PL196814B1

PL196814B1 - Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty

Info

Publication number: PL196814B1
Application number: PL353989A
Authority: PL
Inventors: Janina Piechaczek; Magdalena Glice; Urszula Frączek; Jadwiga Serafin; Wiesław Szelejewski; Krzysztof Sołtysiak
Original assignee: Inst Farmaceutyczny
Priority date: 2002-05-17
Filing date: 2002-05-17
Publication date: 2008-02-29
Also published as: EP1509531A1; US20050239772A1; WO2003097650A1; AU2003251247A1; US7538213B2; PL353989A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny, znamienny tym, ze surow a olan- zapin e otrzyman a w rekcji kondensacji nadmiaru molowego N-metylopiperazyny z chlorowodorkiem 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny prowadzonej w dimetylosulfotlenku, wyodr eb- nia si e z mieszaniny reakcyjnej i oczyszcza stosuj ac jeden i ten sam rozpuszczalnik stanowi acy chlo- rek metylenu. 4. Solwat (1) olanzapiny z chlorkiem metylenu i wod a w stosunku 4 cz asteczki olanzapi- ny : 1 cz asteczka chlorku metylenu : 8 cz asteczek wody. 8. Solwat (2) olanzapiny z dimetylosulfotlenkiem i wod a w stosunku 4 cz asteczki olanzapi- ny : 1 cz asteczka dimetylosulfotlenku : 2 cz asteczki wody. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196814 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 353989 ^{(51) Int.Cl.}

C07D 495/04 (2006.01) A61K 31/55 (2006.01) A61P 25/18 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 17.05.2002 (54) Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty

(43) Zgłoszenie ogłoszono:	(73) Uprawniony z patentu: Instytut Farmaceutyczny,Warszawa,PL (72) Twórca(y) wynalazku:
01.12.2003 BUP 24/03	Janina Piechaczek,Warszawa,PL
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	Magdalena Glice,Warszawa,PL Urszula Frączek,Marki,PL Jadwiga Serafin,Warszawa,PL Wiesław Szelejewski,Warszawa,PL
29.02.2008 WUP 02/08	Krzysztof Sołtysiak,Warszawa,PL
	(74) Pełnomocnik: Krzywdzińska Ewa, Instytut Farmaceutyczny

⁽⁵⁷⁾ 1. Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny, znamienny tym, że surową olanzapinę otrzymaną w rekcji kondensacji nadmiaru molowego N-metylopiperazyny z chlorowodorkiem 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny prowadzonej w dimetylosulfotlenku, wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej i oczyszcza stosując jeden i ten sam rozpuszczalnik stanowiący chlorek metylenu.

4. Solwat (1) olanzapiny z chlorkiem metylenu i wodą w stosunku 4 cząsteczki olanzapiny : 1 cząsteczka chlorku metylenu : 8 cząsteczek wody.

8. Solwat (2) olanzapiny z dimetylosulfotlenkiem i wodą w stosunku 4 cząsteczki olanzapiny : 1 cząsteczka dimetylosulfotlenku : 2 cząsteczki wody.

PL 196 814 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty.

Olanzapina, 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepina, wykazuje silne działanie antypsychotyczne i w postaci wolnej zasady lub soli chlorowodorkowej stanowi składnik aktywny preparatów farmaceutycznych mających zastosowanie w psychiatrii.

Olanzapina jako związek chemiczny znana jest z opisu Patentu Europejskiego 0454436 B. W opisie tym ujawniono sposób wytwarzania olanzapiny i sposoby jej wyodrę bniania w czystej postaci krystalicznej. Jeden ze sposobów wyodrębniania olanzapiny (Przykład 1, pkt. 4) polega na krystalizacji z acetonitrylu surowego produktu otrzymanego w reakcji kondensacji chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny z N-metylopiperazyną, prowadzonej w roztworze dimetylosulfotlenku i toluenu, do którego na koniec, w celu wydzielenia produktu, dodaje się wodę. W drugim sposobie (Przykład 2, pkt. 3) surowy produkt, otrzymany w wyniku reakcji zamknięcia pierścienia 1-{[2-amino-anilino)-5-metylotiofen-3-ylo]karbonylo}-4-metylopiperazyny prowadzonej w środowisku N-metylo-piperazyny i anizolu, a wydzielony przez działanie amoniakiem, izopropanolem i octanem etylu, poddaje się oczyszczaniu. Stosuje się technikę chromatografii kolumnowej, z zastosowaniem żywicy Florisil, eluowanej octanem etylu i krystalizuje z acetonitrylu. W obydwu sposobach otrzymuje się identyczny produkt scharakteryzowany temperaturą topnienia i widmem NMR (¹H i ¹³C) oraz widmem masowym.

W europejskim zgł oszeniu patentowym EP 0733635 A i odpowiadają cym mu patencie polskim nr 183723 ujawniono, że olanzapina występować może w dwu różnych odmianach polimorficznych. Odmianę polimorficzną otrzymywaną według patentu EP 0454436 (krystalizacja z acetonitrylu) określono tam jako formę I i stwierdzono, że jest ona metastabilna i nie nadaje się do stosowania w preparatach farmaceutycznych ze względu na jej zabarwienie, które ulega zmianie w czasie pod działaniem powietrza.

W tym samym opisie zastrzeżono bardziej trwałą odmianę polimorficzną II, którą otrzymuje się przez rozprowadzanie surowej olanzapiny w octanie etylu w warunkach bezwodnych i krystalizację z tego roztworu. Istnienie dwu odmian polimorficznych olanzapiny potwierdzono wynikami badań rentgenograficznych (widmo dyfrakcji proszkowej), które obrazują występowanie linii dyfrakcyjnych o różnych przesunięciach i intensywnościach.

Kolejne trzy odmiany polimorficzne olanzapiny i sposoby ich otrzymywania w środowisku wodnym opisane są w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 01/47933.

Opisane w wielu opisach patentowych i zgłoszeniowych (m.in. w patencie 183723) sposoby otrzymywania olanzapiny technicznej wykorzystują reakcję kondensacji 6-krotnego nadmiaru molowego N-metylopiperazyny z chlorowodorkiem 4-amino-2-metylo-10H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepiny w rozpuszczalniku organicznym, np. dimetylosulfotlenku, do którego po zako ń czeniu reakcji dodaje się alkohol i nadmiar wody w celu usunięcia nie przereagowanych substratów i produkt wydziela się w postaci solwatu z alkoholem. Zależnie od sposobu oczyszczania surowej olanzapiny, otrzymuje się formę polimorficzną I albo II.

Wskazane metody wymagają stosowania kilku różnych rozpuszczalników na kolejnych etapach wydzielania i oczyszczania technicznej olanzapiny. Ponadto sposoby te są w większości trudne do odtworzenia i nie prowadzą do uzyskania żądanej odmiany.

Stosując tryb postępowania opisany w Przepisie 1 polskiego zgłoszenia patentowego P323785, w którym olanzapinę techniczną zawiesza się w bardzo małej ilości chlorku metylenu, odsącza się i maceruje osad z chlorkiem metylenu, otrzymuje się po wysuszeniu solwat, jak twierdzi zgłaszający, odmiany krystalicznej II z chlorkiem metylenu. Podana charakterystyka odpowiada jednak dyfraktogramowi odmiany I, ujawnionemu w patencie 183723.

W tym samym zgł oszeniu P-323785 podano metodykę otrzymywania formy okreś lonej przez zgłaszającego jako odmiana I, przez krystalizację z acetonu (Przepis 5), tetrahydrofuranu (Przepis 6), octanu butylu (Przepis 7), t-butanolu (Przepis 8) i przez przekształcenie odmiany I w toluenie.

Prowadząc prace eksperymentalne stwierdziliśmy, iż zastosowanie do krystalizacji surowej olanzapiny dowolnego rozpuszczalnika, acetonitrylu, tetrahydrofuranu, acetonu, toluenu lub octanu etylu, zawsze prowadzi do otrzymania odmiany krystalicznej II, identyfikowanej na podstawie rentgenogramu dyfrakcji proszkowej opisanego w EP 733635. Jedynie krystalizacja olanzapiny surowej

PL 196 814 B1 lub występującej w postaci odmiany krystalicznej II z chlorku metylenu prowadzi do otrzymania olanzapiny w postaci krystalicznej I.

Próby odtworzenia znanych ze stanu techniki metod wydzielania i oczyszczania olanzapiny wskazują ponadto, że uzyskany produkt zawiera zwykle po etapie kondensacji od 10 do 15% zanieczyszczeń, których usunięcie wymaga trzykrotnej krystalizacji z różnych rozpuszczalników w celu uzyskania olanzapiny o czystości farmaceutycznej.

Z opisanego stanu techniki wynika ponadto, ż e jakkolwiek pozyskiwanie substancji aktywnych farmakologicznie w postaci krystalicznej jest zazwyczaj bardziej korzystne z punktu widzenia przydatności do wytwarzania gotowych form leków niż na przykład postaci amorficznej, to w pewnych przypadkach polimorfizm (krystalizacja z tworzeniem różnych struktur krystalograficznych) może stanowić cechę niekorzystną. Poszczególne odmiany polimorficzne mogą różnić się między sobą stabilnością chemiczną oraz reaktywnością w stosunku do substancji pomocniczych i wypełniaczy w formie gotowej leku. W niektórych przypadkach obserwuje się również znaczne różnice w ich rozpuszczalności. Możliwość przemiany jednej formy polimorficznej w inną zależnie od warunków otrzymywania, przechowywania czy stosowania preparatu farmaceutycznego zawierającego jako składnik czynny jedną z odmian polimorficznych danego związku powoduje trudności z przewidzeniem stabilności i biodostępnoś ci składnika czynnego, warunkującej efekt terapeutyczny.

W świetle istniejących dokumentów patentowych wskazujących na istnienie co najmniej pięciu różnych odmian polimorficznych olanzapiny, otrzymywanych w dodatku sposobami, które nie nadają się do odtworzenia, istnieje silna potrzeba opracowania takiego sposobu wytwarzania olanzapiny, który niezawodnie prowadziłby do otrzymania trwałej i pozbawionej domieszek innych form, zasadniczo czystej odmiany krystalicznej substancji i nadawałby się do zastosowania w skali technicznej.

Cel ten osiągnięto w sposobie wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny według wynalazku, gdzie surową olanzapinę wydziela się z mieszaniny poreakcyjnej i oczyszcza stosując jeden i ten sam rozpuszczalnik, a mianowicie chlorek metylenu.

Za zasadniczo czystą odmianę polimorficzną olanzapiny uważa się postać pozbawioną innych odmian krystalicznych w ilościach dających się wykryć typowo stosowanymi metodami spektralnymi, czyli poniżej 5%, korzystnie poniżej 2%, jeszcze bardziej korzystnie poniżej 1%. Obecność innych form krystalicznych określano poddając otrzymany produkt analizie na podstawie widma w podczerwieni oraz dyfraktogramu proszkowego.

Widma w podczerwieni (IR) odmian polimorficznych olanzapiny, wykonane techniką prasowanych tabletek z bromkiem potasu (na spektrometrze FTIR Impact 400 firmy Nicolet), wyraźnie różnią się między sobą, szczególnie w zakresie drgań N-H.

Analizując widma IR odmian polimorficznych I i II olanzapiny stwierdzono, że największe zmiany w widmach manifestują się w zakresach 3320-3000, 1680-1490, 980-950, 920-860, 780-730 cm^-1, a w szczególności w zakresie 920-860 cm^-1. Zwią zane jest to z występowaniem w kryształach róż nych form polimorficznych olanzapiny wiązań wodorowych o różnej sile. Przykładowe widmo w podczerwieni odmiany polimorficznej I olanzapiny przedstawiono na Fig. 1.

Dyfraktogramy proszkowe odmian polimorficznych I i II olanzapiny otrzymane metodą dyfrakcji rentgenowskiej, na przykład na aparacie typu MINI FLEX firmy Rikagaku, w postaci zależności intensywności względnych linii dyfrakcyjnych CuKa, wartości ugięcia θ i odległości międzypłaszczyznowych d, przy zakresie kąta 2θ od 3-40°, szybkości skanowania 0,5 deg/min i próbkowaniu co 0,03 deg, również wykazują zasadnicze różnice pod względem przesunięcia i intensywności względnej linii dyfrakcyjnych.

Przyjęto, że odmianę polimorficzną I olanzapiny stanowi odmiana wykazująca w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące odległości międzypłaszczyznowe d i intensywności względne:

d (m^-10)	I / lo
1	2
9,9497	56
8,5644	16
8,2304	9
6,8779	10

PL 196 814 B1 cd.

1	2
4,9731	11
4,8333	100
4,7511	41
4,6283	26
4,5391	35
4,4622	8
4,2387	27
4,0919	45
3,8209	15
3,7478	39
3,7017	56
3,5842	9
3,5090	18
3,3482	12
3,2406	8
3,1121	13
2,9511	6
2,8219	8
2,7575	8
2,5975	11
2,4648	11
2,3816	6
2,3328	12

W sposobie według wynalazku surową olanzapinę, otrzymaną na przykład w reakcji kondensacji N-metylopiperazyny z chlorowodorkiem 4-amino-2-metylo-10H-tienylo[2,3-b][1,5]benzodiazepiny wprowadzonej w dimetylosulfotlenku, ekstrahuje się z rozcieńczonej chlorkiem metylenu i wodą mieszaniny poreakcyjnej, stosując chlorek metylenu i wodę w stosunku objętościowym ok. 2:1. Oddzieloną warstwę organiczną przemywa się wodą, ponownie rozdziela warstwy, warstwę organiczną zatęża się i po schłodzeniu do temperatury około 0-5°C odsącza się z niej wytrącony osad, przemywając go i macerują c z chlorkiem metylenu. Badania metodą dyfrakcji rentgenowskiej wykazują , ż e otrzymany osad stanowi solwat (1) surowej olanzapiny z chlorkiem metylenu i wodą. Solwat (1), zawierający poniżej 5% zanieczyszczeń poreakcyjnych, suszy się pod próżnią i poddaje krystalizacji z chlorku metylenu, otrzymując czystą odmianę polimorficzną I olanzapiny. Dla uzyskania produktu o czystości farmaceutycznej wystarcza jednokrotna krystalizacja solwatu (1) z chlorku metylenu.

Wydzielony solwat (1) surowej olanzapiny w stosunku 4 cząsteczki olanzapiny : 1 cząsteczka CH2Cl2 : 8 cząsteczek wody, posiada charakterystykę przedstawioną na Fig. 2 i Fig. 3.

Solwat (1) olanzapiny z CH2Cl2 i wodą w stosunku 4 cząsteczki olanzapiny : 1 cząsteczka DMSO : 8 cząsteczek wody posiada charakterystykę przedstawioną na Fig. 1 i 2.

Solwat ten wykazuje w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym (wykonanym na aparacie MINI FLEX firmy Rikagaku w sposób opisany powyżej) następujące odległości międzypłaszczyznowe d i intensywności względne:

PL 196 814 B1

d (m^-10)	I / lo
10,0857	100
8,3466	4
6,8726	3
6,2625	5
6,1329	4
4,8359	32
4,7061	6
4,5832	18
4,5071	5
4,4139	6
4,3182	4
4,0938	3
3,9071	5
3,8470	13
3,7556	16
3,6157	6
3,5434	13
3,4345	4
3,3286	2
3,2257	2
3,1850	4
3,1324	4
2,9587	5
2,8914	3
2,8696	4
2,7962	5
2,7633	2
2,6742	5
2,4454	2
2,3671	3

W widmie IR solwatu (1) olanzapiny (wykonanym na spektometrze FTIR Impact 400 firmy Nicolet, w tabletce KBr, przy rozdzielczości 4 cm^-1) występują pasma przy następujących częstościach (w cm^-1): 3406, 3238, 2933, 2844, 1591, 1467, 1409, 1366, 1282, 1265, 1220, 1148, 1004, 970, 849, 779, 754, 740. Widmo znacząco różni się od widm IR odmiany polimorficznej olanzapiny I i II.

W drugiej odmianie sposobu wedł ug wynalazku, surową olanzapinę otrzymaną na przykład w reakcji kondensacji N-metylopiperazyny z chlorowodorkiem 4-amino-2-metylo-10H-tienylo[2,3-b]-[1,5]benzodiazepiny, wydziela się z mieszaniny poreakcyjnej po jej uprzednim rozcieńczeniu wodą w postaci solwatu (2) surowej olanzapiny z dimetylosulfotlenkiem i wodą. Solwat (2), zawierający około 5% zanieczyszczeń poreakcyjnych, poddaje się krystalizacji z chlorku metylenu, otrzymując olanzapinę w czystej odmianie polimorficznej I.

PL 196 814 B1

Solwat (2), w stosunku 4 cząsteczki olanzapiny : 1 cząsteczka DMSO : 2 cząsteczki wody, posiada charakterystykę przedstawioną na Fig. 4 i Fig. 5.

Solwat ten wykazuje w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym (wykonanym na aparacie MINI FLEK firmy Rikagaku w sposób opisany powyżej) następujące odległości międzypłaszczyznowe d i intensywności względne:

d (m^-10)	I / Io
10,0172	90
6,9047	13
6,3565	26
6,1841	25
4,8755	100
4,7285	48
4,5974	64
4,5003	14
4,4270	26
4,3496	17
4,2387	8
4,1333	16
3,8718	60
3,7888	63
3,6508	24
3,5771	45
3,4502	8
3,2604	9
3,1884	9
2,9673	20
2,8696	12
2,6883	13
2,3798	12

W widmie IR solwatu (2) olanzapiny (wykonanym na spektometrze FTIR Impact 400 firmy Nicolet, w tabletce KBr, przy rozdzielczości 4 cm^-1) występują pasma przy następujących częstościach (w cm^-1): 3358, 3233, 2922, 2848, 1591, 1467, 1412, 1366, 1282, 1263, 1219, 1149, 1004, 970, 851, 754. Widmo to nieznacznie różni się od widma IR solwatu (1) olanzapiny, natomiast znacząco różni się od widm IR odmian polimorficznych olanzapiny I i II.

Wyodrębnione solwaty (1) i (2), nie opisane dotychczas w literaturze, stanowią również istotę obecnego wynalazku.

Wydzielanie i oczyszczanie surowej olanzapiny sposobem według wynalazku pozwala uniknąć powstawania niekorzystnego zabarwienia odmiany polimorficznej 1, występującego w rozwiązaniach znanych ze stanu techniki. Do oczyszczenia produktu wystarcza jednokrotna krystalizacja z tego samego rozpuszczalnika organicznego, który stosuje się do wydzielenia surowej olanzapiny z mieszaniny reakcyjnej. Zastosowanie jednego i tego samego rozpuszczalnika organicznego zarówno do wydzielania jak i oczyszczania surowego produktu jest korzystne z punktu widzenia surowych norm jakościowych, jakim powinien odpowiadać finalny produkt farmaceutyczny.

Odmiana polimorficzna I olanzapiny otrzymana sposobem według wynalazku charakteryzuje się wysoką trwałością w typowych warunkach przechowywania w temperaturze pokojowej oraz w warunkach

PL 196 814 B1 przyspieszonego starzenia. W widmie IR i dyfraktogramie proszkowym nie obserwuje się różnic w zakresie i intensywności pasm po 2 latach przechowywania próbek w temperaturze 25°C przy wilgotności względnej 60%.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.

P r z y k ł a d 1

Mieszaninę reakcyjną zawierającą 25 g chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tienylo[2,3-b][1,5]benzodiazepiny i 72 g N-metylopiperazyny w 63 g dimetylosulfotlenku utrzymywano przez 8-10 godzin w temperaturze 115-120°C. Po zakończeniu reakcji (oznaczenie HPLC) mieszaninę schłodzono do temperatury otoczenia i wlano do niej chlorek metylenu (300 g, 400 ml) i wodę (200 ml). Całość mieszano przez 15 minut, pozostawiono na 20 minut do rozdzielenia faz. Oddzielono warstwę wodną, a warstwę organiczną przemyto wodą (ok. 85 ml) i zatężono pod próżnią w temperaturze ok. 35°C. Pozostałość po zatężeniu, w ilości ok. 170 g, schłodzono do temperatury ok. 0°C i utrzymywano w niej przez ok. 5 godzin. Osad odwirowano na wirówce i przemyto, macerując, 5 ml zimnego chlorku metylenu. Otrzymano ok. 20 g wilgotnego osadu, który zidentyfikowano jako solwat (1) olanzapina-CH2Cl2-woda. Osad krystalizowano z chlorku metylenu, rozpuszczono, zatężono i schłodzono. Otrzymano produkt o t.t. 195°C, z wydajnością sumaryczną (synteza i oczyszczanie) zidentyfikowany na podstawie dyfraktogramu proszkowego i widma w podczerwieni jako odmiana polimorficzna I olanzapiny.

P r z y k ł a d 2

Mieszaninę 335,8 g chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny (w przeliczeniu ok. 82% wolnej zasady), 960 g N-metylopiperazyny i 880 g DMSO ogrzewano w temperaturze 120°C w atmosferze azotu przez 8-10 godzin. Reakcję prowadzono do zaniku plamy substratu kontrolując jej przebieg analitycznie (TLC). Po zakończeniu reakcji mieszaninę ochłodzono, dodano 3,6 l wody i po ok. 3 godzinach mieszania przesączono, osad przemyto wodą. Otrzymano 500 g surowego wilgotnego produktu, który suszono w temp. 50°C. Otrzymany solwat olanzapina-DMSO-woda krystalizowano z chlorku metylenu z węglem. Wydzielony po zatężeniu roztworu i oziębieniu do ok. 0°C wilgotny produkt ponownie krystalizowano z chlorku metylenu. Otrzymano 225 g olanzapiny w czystej odmianie polimorficznej I, t.t. 195°C.

Zastrzeżenia patentowe

Claims

1. Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny, znamienny tym, że surową olanzapinę otrzymaną w rekcji kondensacji nadmiaru molowego N-metylopiperazyny z chlorowodorkiem 4amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny prowadzonej w dimetylosulfotlenku, wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej i oczyszcza stosując jeden i ten sam rozpuszczalnik stanowiący chlorek metylenu.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że surową olanzapinę ekstrahuje się z rozcieńczonej chlorkiem metylenu i wodą mieszaniny poreakcyjnej, po czym oddzieloną warstwę organiczną przemywa się wodą, zatęża i po schłodzeniu do temperatury około 0-5°C odsącza z niej wytrącony solwat (1) olanzapiny, przemywa go i maceruje z chlorkiem metylenu, a następnie wilgotny osad poddaje się jednokrotnej krystalizacji z chlorku metylenu.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że surową olanzapinę ekstrahuje się z mieszaniny reakcyjnej rozcieńczonej chlorkiem metylenu i wodą w stosunku objętościowym 2:1.

5. Solwat (1) olanzapiny według zastrz. 4, wykazujący w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące odległości międzypłaszczyznowe d i intensywności względne:

d (m^-10) I / Io 1 2 10,0857 100 8,3466 4 6,8726 3 6,2625 5

PL 196 814 B1 cd.

1 2 6,1329 4 4,8359 32 4,7061 6 4,5832 18 4,5071 5 4,4139 6 4,3182 4 4,0938 3 3,9071 5 3,8470 13 3,7556 16 3,6157 6 3,5434 13 3,4345 4 3,3286 2 3,2257 2 3,1850 4 3,1324 4 2,9587 5 2,8914 3 2,8696 4 2,7962 5 2,7633 2 2,6742 5 2,4454 2 2,3671 3

6. Solwat (1) olanzapiny według zastrz. 4, wykazujący w widmie IR w tabletce KBr pasma przy następujących częstościach (w cm^-1): 3406, 3238, 2933, 2844, 1591, 1467, 1409, 1366, 1282, 1265, 1220, 1148, 1004, 970, 849, 779, 754, 740.

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że surową olanzapinę wydziela się z mieszaniny poreakcyjnej po jej uprzednim rozcieńczeniu wodą w postaci solwatu (2) olanzapiny, a następnie wilgotny solwat (2) poddaje się dwukrotnej krystalizacji z chlorku metylenu.

PL 196 814 B1

9. Solwat (2) olanzapiny według zastrz. 8, wykazujący w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące odległości międzypłaszczyznowe d i intensywności względne:

10. Solwat (2) olanzapiny według zastrz. 8, wykazujący w widmie IR w tabletce KBr pasma przy następujących częstościach (w cm^-1): 3358, 3233, 2922, 2848, 1591, 1467, 1412, 1366, 1282, 1263, 1219, 1149, 1004, 970, 851, 754.

PL 196 814 B1

Rysunki

Fig. 1. Widmo IR formy polimorficznej I olanzapiny (pastylka KBr)

Wayenumbers (cm-1)

PL 196 814 B1

Fig. 2. Widmo IR solwatu (1) olanzapiny z CH₂CI₂ i H₂O (pastylka KBr)

3000 2000 1500 1000 500 _ Wayenumbers (cm-1)___

PL 196 814 B1

Fig. 3. Dyfraktogram proszkowy solwatu (1) olanzapiny z CH₂CI₂ i H₂O (sdo) |

2 theta (deg.)

PL 196 814 B1

Fig. 4. Widmo IR solwatu (2) olanzapiny z DMSO i H₂O (pastylka KBr)

3000 2000 1500 1000 500 ___Wayęnumbers (cm-1)_

PL 196 814 B1

Fig. 5. Dyfraktogram proszkowy solwatu (2) olanzapiny z DMSO i H2O

2 theta (deg.)