ES2198756T3

ES2198756T3 - Sistema de administracion de farmacos de liberacion total retardada en el tracto gastrointestinal.

Info

Publication number: ES2198756T3
Application number: ES98949742T
Authority: ES
Inventors: E. Itzhak Lerner; Moshe Flashner; Adel Penhasi
Original assignee: Dexcel Pharma Technologies Ltd
Current assignee: Dexcel Pharma Technologies Ltd
Priority date: 1997-10-09
Filing date: 1998-10-01
Publication date: 2004-02-01
Anticipated expiration: 2018-10-01
Also published as: EP1021171B1; CA2305762C; IL135502A0; KR20010031034A; DE69814122T2; JP2001519379A; HUP0004945A3; HUP0004945A2; NO20001829L; PL203733B1; DK1021171T3; NO20001829D0; NZ503820A; CZ301028B6; ATE238774T1; CN1274280A; EP1021171A1; PL339861A1; AU9600198A; CA2305762A1

Abstract

Un mecanismo de administración para la liberación inmediata y localizada de un determinado agente en el tracto gastrointestinal de un animal. Dicho mecanismo comprende: a. un núcleo que contiene dicho agente y un material del núcleo que se infla cuando se expone a un líquido acuoso; y b. un recubrimiento que envuelve dicho núcleo, teniendo dicho recubrimiento una superficie externa y estando formado por partículas hidrofílicas no hidrosolubles e incrustadas en un transportador no hidrosoluble, en el que la materia de dichas partículas forma canales que van desde la superficie externa de dicho recubrimiento a dicho núcleo en presencia de dicho líquido acuoso para que dicho núcleo absorba dicho líquido, en el que la materia de dichas partículas en dichos canales controla la velocidad de entrada del líquido en dicho núcleo; en el que, al exponerse a dicho líquido acuoso, dicho material del núcleo se infla, hace reventar dicho recubrimiento y se desintegra rápidamente; y en el que dicha desintegración de dicho núcleo basta para que dicho agente libere inmediatamente eficaces cantidades de dicho agente en una determinada zona de dicho tracto gastrointestinal.

Description

Sistema de administración de fármacos de liberación total retardada en el tracto gastrointestinal.

Ámbito del invento

El invento está destinado a un sistema de administración de fármacos para la administración de productos farmacéuticos administrados enteramente en unas determinadas ubicaciones del tracto gastrointestinal gracias a la inmediata liberación (no continuada) de la totalidad del fármaco o de su mayor parte en esta determinada ubicación. El sistema de administración de fármacos ofrece la posibilidad de completar la pérdida de integridad en muy poco tiempo permitiendo así la administración de virtualmente todo el fármaco contenido en éste en la ubicación de la desintegración. Las características que permiten esta posibilidad son un recubrimiento que forma canales que permiten la entrada controlada de líquido en un núcleo, y un núcleo capaz de absorber el líquido y henchirse lo suficiente para romper el recubrimiento que rodea el núcleo, desintegrándose rápidamente una vez se ha roto el recubrimiento.

Antecedentes del invento

La administración específica de fármacos en el objetivo elegido del tracto gastrointestinal es enormemente eficaz para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y condiciones. Es realmente eficaz poder administrar fármacos que puedan dirigirse, y ser absorbidos, por unas determinadas partes del tracto gastrointestinal. Dirigir fármacos a unas determinadas partes del tracto gastrointestinal ofrece la posibilidad de tratar localmente las enfermedades gastrointestinales evitando así los efectos secundarios de los fármacos y la incómoda y dolorosa administración directa de los fármacos. Dicha administración aumenta la eficacia del fármaco y permite la reducción de la dosis mínima efectiva del fármaco.

Ya existen sistemas de administración basados en recubrimientos. Se tiene información sobre algunos sistemas que se dirigen a determinadas partes del cuerpo. Por ejemplo, la patente estadounidense n° 5,593,697 describe un implante farmacéutico que contiene una materia biológica activa, un excipiente formado por al menos una materia hidrosoluble y como mínimo una materia no hidrosoluble, y un recubrimiento de polímero que se rompe en un predeterminado plazo de tiempo tras la implantación. De esta manera, el recubrimiento con capa de dos láminas forma una barrera impermeable frente al fármaco. Una capa externa insoluble controla el grado de acceso del líquido fisiológico a una capa interior, que es soluble en un pH fisiológico. Si se modifica el grosor de la capa exterior, puede controlarse el acceso del líquido fisiológico a la capa interior y, por consiguiente, el tiempo previo a la rotura de la capa interior. La rotura de la capa interior permite que un excipiente hinchable (desintegrante) ejerza una presión en la capa exterior que provoque su rotura y libere el contenido del núcleo. Otra presentación utiliza una capa de una sola lámina. Utiliza un recubrimiento que comprende una mezcla de etilcelulosa y un copolímero de ácido glicólico y láctico. La etilcelulosa es un polímero insoluble y, por ello, cuando el polímero PLGA se hidroliza en la capa, la capa se vuelve porosa y libera el fármaco. El grado de hidrólisis del PLGA depende de la relación de ácido láctico-glicólico presente en el polímero.

La patente estadounidense n° 4,252,786 describe un comprimido de liberación controlada para la administración de agentes medicinales durante un largo periodo de tiempo. Incluye la aplicación de una capa que comprende una combinación de polímeros hidrofóbicos e hidrofilicos en una matriz insoluble de tipo hinchable y de liberación retardada para modificar la velocidad de liberación del fármaco. Inicialmente, cuando la capa está intacta, la liberación del fármaco contenido en la matriz es controlada principalmente por la difusión de moléculas de disolventes y de solutos a través de la capa. Debido a que el agua o el fluido gástrico penetra en la capa, las formas pegajosas del complejo en el núcleo y la ligera hinchazón del complejo hace que la capa se rompa o se desgaste. La velocidad de liberación es controlada entonces por el complejo pegajoso. La aplicación de una capa relativamente hidrosoluble e hidropermeable controla primordialmente la velocidad de liberación del fármaco mientras se regenera el gel de la matriz, lo que se refleja en una velocidad de liberación más suave, gradual, y más uniforme durante un plazo de 8-12 horas, aproximándose a un modelo de liberación de orden cero.

Las patentes estadounidenses n° 5,260,069 y 5,472,708 describen una dosificación para la administración de fármacos y, en particular, de fármacos que no pueden liberarse mediante su difusión a través de un recubrimiento poroso, tales como los fármacos no hidrosolubles. Se presentan en forma de unos gránulos de administración única tales como cápsulas o comprimidos. Los gránulos están compuestos por un núcleo que contiene el fármaco y el agente hinchante, el cual aumenta de volumen cuando se expone al agua. El núcleo está encerrado en una membrana o recubrimiento que es permeable al agua. La membrana está compuesta por un polímero que forma una capa no hidrosoluble aunque permeable, un polímero que forma una capa hidrosoluble y un agente reductor de la permeabilidad. El agua se propaga a través del recubrimiento y en el interior del núcleo. Debido a que el agua sube por el efecto del agente hinchante, el núcleo se expande y ejerce una presión en el recubrimiento hasta que éste revienta y libera el fármaco. El agente reductor de la permeabilidad reduce la velocidad a la que el agua llega al agente hinchante, debilitando así el recubrimiento hasta que revienta con mayor rapidez. Si se modifican las proporciones de los tres elementos del recubrimiento y/o el grosor del recubrimiento, se observará que el tiempo de liberación se puede controlar perfectamente.

La patente estadounidense n° 4,897,270 describe un comprimido farmacéutico que comprende un núcleo del comprimido y un recubrimiento para enmascarar el sabor del núcleo. El núcleo se desintegra inmediatamente después de que se rompa el recubrimiento. El recubrimiento permite una permeabilidad de humedad en el núcleo, que se rompe muy rápido al entrar en contacto con el fluido gastrointestinal. Por consiguiente, el núcleo se desintegra rápidamente y permite la dispersión y la disolución del fármaco.

La patente estadounidense n° 5,204,121 describe un sistema de liberación del fármaco en forma de gránulo, en el que los gránulos disponen de un núcleo que contiene el componente activo. El núcleo está rodeado por una envoltura formada por un polímero y una capa de laca no asimilada permeable al agua. La capa de laca externa no disuelve, sino que transporta el agua a la capa de la envoltura que controla la migración, la cual pone al líquido en contacto con el núcleo que contiene el fármaco.

La patente estadounidense n° 4,891,223 describe las composiciones para la liberación controlada de un fármaco formada por un núcleo que comprende el fármaco, una primera capa que contiene un polímero que se hincha cuando penetra el medio que lo rodea, y una segunda capa, que envuelve el primer recubrimiento, formado por un polímero hidrosoluble y que forma una barrera semipermeable. El recubrimiento externo permite la difusión del medio en el interior del primer recubrimiento y después la difusión del fármaco disuelto en el medio circundante. El segundo recubrimiento debe ofrecer unas características de preste destinadas a evitar la rotura de un segundo recubrimiento debido a la hinchazón del primer recubrimiento hasta el determinado momento de la liberación.

La patente estadounidense n° 4,327,725 describe una variación de un aparato osmótico básico para la liberación de fármacos. La estructura del aparato es un agente activo encerrado en una capa de hidrogel que, a su vez, está encerrada en una membrana semipermeable. La membrana semipermeable permite la difusión de un líquido externo, pero no permite la difusión de la solución del agente activo al entorno circundante. El hidrogel se hincha al absorber el líquido externo y ejerce una presión en la solución del agente activo del líquido externo. La solución del agente activo en el líquido externo es administrada al medio circundante a través de un pasillo construido especialmente que pasa por la capa de hidrogel y la membrana.

Administración de fármacos en el conducto alimentario

Destinar fármacos a unas determinadas ubicaciones del conducto alimentario puede resultar complicado. Para la administración a unas determinadas zonas del conducto alimentario deben tenerse en cuenta varios factores. Todos los segmentos del conducto alimentario presentan unas características distintas, que pueden dificultar o favorecer la permeabilidad de los fármacos a través de la membrana. Estas son las características que deben tenerse en cuenta:

: 1. Anatómicas - Zonas superficiales, epitelio, presencia de células mucosas, drenaje en vena, drenaje linfático;

: 2. Características fisiológicas: vías de absorción, pH, tiempo de motilidad y tránsito, enzimas;

: 3. Características bioquímicas - secreción endógena, pH, flora digestiva, enzimas;

: 4. Características mecánicas - capas de recubrimiento de moco y agua y su índice de renovación;

: 5. Características inmunológicas - estimulación antigénica en la superficie epitelial.

En los sistemas de liberación controlada actualmente conocidos, los fármacos se liberan por difusión y erosión a través del tracto gastrointestinal. Cuando llegan a un lugar objetivo, puede que una gran parte del fármaco ya haya sido liberada, dejando sólo una pequeña parte del fármaco para la administración local, o puede que incluso haya pasado por el lugar sin haberse liberado.

Administración en el estómago

Las técnicas actuales para los fármacos dirigidos al estómago se basan en la concepto de que la liberación peroral controlada y la liberación controlada pueden tener una duración limitada por el tiempo de tránsito gastrointestinal, que está estrechamente relacionado con la velocidad del vaciado gástrico. Las perspectivas para la prolongación del tiempo de retención gástrica incluyen la incorporación de ácidos grasos para reducir el vaciado gástrico fisiológico (Groning R. et al., Drug Dev. Ind. Pharm, ID:527-39 (1984)) y el uso de polímeros bioadhesivos. Estos sistemas han sido desarrollados utilizando polímeros tales como policarbofilo, carboximetilcelulosa sódica, goma adragante, acrilatos y metacrilatos, celulosas modificadas y polisacáridos (Smart, J.D., et al., J. Pharm. Pharmacol, 36:295 (1984)).

Otro sistema para los fármacos dirigidos al estómago en tanto que evita el vaciado gástrico es conocido como un sistema hidrodinámicamente equilibrado. Este sistema se basa en cápsulas o comprimidos con una densidad aparente menor que la del fluido gástrico. Por consiguiente, la forma de administración se queda flotando en el estómago. Estas formas de administración están formadas en un 20-75% por uno o varios hidrocoloides (ej. hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa (Sheth, P.R., Drug Dev, Ind. Pharm. 10:313-39 (1983); Chien, Y.W., Drug Dev. Ind. Pharm 9:1291-330 (1983); Desai, S y Bolton, S., Pharm. Res. 10:1321-5 (1993)).

Banakar (Amer. Pharm. 27:39-48 (1987)) describe los elementos de administración gastrohinchables. Los elementos contienen una o varias cámaras hinchables llenas de gas a la temperatura del cuerpo (ej. un líquido gasificante o un sólido formador de gas tal como el bicarbonato o el carbonato). Las cámaras se encuentran dentro de una matriz de plástico y encapsuladas en gelatina. La disolución del recubrimiento de gelatina infla el elemento y se produce la difusión del fármaco.

Algunos de estos elementos incluyen compartimientos con presión osmótica que contienen sales osmóticamente activas. La disolución de estas sales por los fluidos gástricos libera el fármaco. Otros están basados en una matriz comprimida con recubrimiento de dos capas. (Ugani, H.M., et al., Int J. Pharmaceut. 35:157-64 (1987). Una de las capas está formada por un polímero hidrofílico y una composición que genera dióxido de carbono. El dióxido de carbono mantiene la flotabilidad y la otra capa hidrofílica libera el fármaco de la matriz.

Otro de los métodos utilizados para los fármacos dirigidos al sistema gástrico incluye un forma intragástrica de retención, hecha de polietileno o mezcla de polietileno (Cargill, R., et al., Pharm. Res 5:533-536 (1988); Cargill, R., et al., Pharm. Res. 5:506-509 (1989)).

Administración en el intestino delgado

La administración de fármacos a lugares situados más allá del estómago resulta especialmente deseada en el caso de los fármacos que son destruidos por las condiciones ácidas o las enzimas del estómago, o por fármacos que producen irritaciones locales en el estómago. Los mecanismos para dirigir los fármacos al estómago pueden aplicarse también a la administración de fármacos al intestino delgado superior. No obstante, su destino a otras zonas del intestino delgado implica otros sistemas adicionales. El bajo pH del estómago y la presencia de enzimas gástricas han comportado unas formas en las que el fármaco lleva un recubrimiento entérico. Este recubrimiento protege a la mucosa gástrica de la irritación que produce el fármaco. El recubrimiento está formado por una sustancia selectivamente insoluble y evita la inactivación de los fármacos por parte de las enzimas gástricas y/o el pH bajo.

Los recubrimientos entéricos más habituales son los copolímeros de ácido metacrílico (Eudragits), el acetato de ftalato de celulosa, el succinato de acetato de celulosa y los copolímeros ácido maleico-estirol (Ritschel, W.A., Angewante Biopharmazie, Stuttgart (1973), pp 396-402; Agyilirah, G.A., et al., "Polymers for Enteric Coating Applications" ("Polímeros para aplicaciones entérico cubiertas") en Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, P.J. ed., CRC Press, (1991) Boca Ratón, pp. 39-66). El mayor inconveniente del recubrimiento entérico es la variabilidad del tiempo de vaciado gástrico. Esto conlleva una amplia variación de los niveles del fármaco en sangre.

Otro método para dirigir un fármaco al intestino delgado es la absorción del fármaco a través del sistema linfático. Los vasos capilares y linfáticos son permeables a los compuestos solubles en lípidos y a las fracciones con un peso molecular bajo (Magersohn, M. Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Nueva York (1979), pp. 23-85) (Ritchel, W.A., Meth Find Ex. Clin. Pharmacol 13(5):313-336 (1991)). Las macromoléculas, como los péptidos, son absorbidas en los tejidos linfoides a través de las placas de Peyer, lo cual sucede también en todos los segmentos del intestino delgado. Los individuos jóvenes tienen una gran cantidad de placas de Peyer, que se caracterizan por desaparecer con la edad. (Comes, J., Gut 6:230 (1965)).

En las placas de Peyer se procesan los antígenos para su presentación a las células T reguladoras. Las células T activadas emigran al tejido inflamado, en el cual las citokinas del supresor neutralizan las células T y otras células inflamatorias. Este método está investigándose actualmente (Ermak, T.H., et al., "Strategies for Oral Immunization and Induction of Gastric Immunity" ("Estrategias para la inmunización y la inducción oral de la inmunidad gástrica") en Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bloact. Mater. 22:334 (1995)). El principal inconveniente de dirigir los fármacos/péptidos a las placas de Peyer es su escasa disponibilidad a partir de la madurez. (Andreasen, Acta Patrol. Microbio. Scan. 49 (suppl):81 (1953)). Por consiguiente, proporcionan un lugar objetivo para la absorción hasta la madurez. Dirigir las placas de Peyer a un determinado segmento del intestino delgado puede resultar eficaz para limitar las reacciones secundarias destructivas. El drenaje linfático del intestino delgado ofrece un ventanal absorbente y ha estimulado el diseño de sistemas de administración dirigidos a este ventanal (Norimoto et al., Int. J. Pharm. 14:149-157 (1983)).

Otro planteamiento para dirigir los fármacos al intestino delgado implica el uso de promotores de la absorción intestinal. Se han realizado estudios utilizando ácidos grasos de cadena larga, incluido el ácido linoleico, las acilcarnitinas y la palmitocarnitina (Morimoto K., et al., Int. J. Pharmaceut. 14:49-57 (1983); Fix, J.A., et al., Aires J. Physiol. 14:G-332-40 (1986)).

También se han utilizado bioadhesivos para prolongar el tránsito intestinal, al igual que en los sistemas de administración oral. La adhesión a la mucosa intestinal se produce tanto por enclavamiento mecánico como por otros mecanismos (Longer, M.A., et al., Pharm. Int. 7:114-7 (1986)).

También se están desarrollando excipientes para la prolongación del tiempo de tránsito GI. El miristato de trietanolamina ha demostrado aumentar el tiempo de tránsito gastrointestinal y mejorar la absorción de la riboflavina. (Gronig, R. Y Jun, G., Drug. Dev. Ind. Pharm. 10:527-539 (1984); Palin, K.J., et al., Int. J. Pharm. 19:107-127 (1984)).

Muchos de los pequeños sistemas de administración específicamente intestinales están todavía en fase experimental, salvo los comprimidos entérico cubiertos. No obstante, tal como se ha mencionado anteriormente, el recubrimiento entérico no puede proporcionar niveles reproducibles del fármaco en sangre. Por ello, es necesario disponer de un sistema que dirija la administración de un determinado agente al intestino delgado.

Administración en el colon

Debido a su ubicación en la parte distal del conducto alimentario, el colon ofrece un acceso difícil. Se ha utilizado el recubrimiento entérico para eludir la absorción en el estómago y administrar el fármaco al intestino delgado. La administración se basa en la diferencia de pH entre estas dos partes del conducto alimentario (Ritchel, W.A., Angewndte Biopharmazio, Stuttgart Wissensec. Verlag (1973), pp. 396-402; Agyilirah, G.A. y Banker, G.S., "Polymers for Enteric Coating Applications" en Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, P.J., ed., CRC Press (1991) Boca Ratón, pp. 39-66). No obstante, se ha demostrado que los niveles sanguíneos de las formas de administración entéricas son variables e irregulares debido a las diferencias en la velocidad de vaciado gástrico. De igual modo, los recubrimientos entéricos no permiten dirigir el fármaco a una determinada parte del intestino delgado de manera reproducible. (Kenyon, C.J., et al., Int. J. Pharm. 112:207-213 (1994); Ashford, M., et al., Int. J. Pharm. 91:241-245 (1993)).

Con las técnicas actuales para dirigir fármacos al colon, las formulaciones sólidas de las moléculas del fármaco elegido están revestidas con un recubrimiento polimérico resistente al pH. Dichas formulaciones son parecidas a las formulaciones entérico cubiertas que pueden utilizarse para administrar fármacos al íleo distal. Los recubrimientos entéricos incluyen polímeros bioerosionables tales como la goma laca y el acetato de ftalato de celulosa (Levine et al., Gastroenterology 92:1037-1044 (1987)).

Sin embargo, en contraste con las formulaciones entérico cubiertas, las formulaciones para la administración colónica están diseñadas para resistir valores del pH bajos y ligeramente básicos (alrededor del siete) durante varias horas. Durante este tiempo, se supone que pasan el estómago y el intestino delgado y llegan al intestino grueso, dónde se desintegra la capa y se inicia el proceso de liberación del fármaco. De esta manera, fármacos tales como el ácido 5-amino salicílico (5-ASA) y algunos esteroides son administrados al colon. Los polímeros utilizados para ello son normalmente los derivados del ácido acrílico o los derivados de la celulosa tales como el acetato de ftalato de celulosa o la celulosa de etilo (Rasmussen, S.N., et al., Gastroenterology 83:1062 (1982); Levine, D.S., et al., Gastroenterology 92:1037 (1987); Mardini H., et al., Gut 28:1084-1089 (1987)).

No obstante, una destacada limitación de esta técnica es la incertidumbre de la ubicación y del entorno en el que la capa empieza a degradarse. Dependiendo del modelo de motilidad gastrointestinal, que puede variar mucho según el paciente y la fase de la enfermedad, la degradación del recubrimiento puede producirse tanto en el colon como en el intestino delgado.

La presencia de ácidos grasos de cadena corta, de dióxido de carbono y de otros productos de fermentación y restos de ácidos bílicos, disminuyen muchas veces el pH del colon a aproximadamente un seis (Stevens, C.E., Amer. J. Clin. Nutr. 31:S161 (1978); McNeil, N.I., et al., Gut 28:707 (1987)). Este cambio en el pH cuestiona la dependencia en un pH colónico más elevado en calidad de desencadenante.

Se ha estudiado la capacidad de la flora colónica para degradar sustratos resistentes a la digestión del intestino como un método alternativo para la administración colónica de fármacos. Este principio se utilizó en la administración de productos laxantes, principalmente senósidos y compuestos derivados (Fairbaim, J.W., J. Pharm. Pharmacol. 1:683 (1949); Hardcastle, J.D., et al., Gut I J:1038 (1970); Cummings, J.H., Gut I 5:758 (1974)).

Un fármaco tradicionalmente utilizado en el tratamiento del intestino inflamado es la sulfasalazina. La sulfasalazina está compuesta por sulfapiridina antibacteriana unida al 5- ASA antiinflamatorio a través de un enlace azo. El 5-ASA es el responsable del efecto clínico (Khan, A.K., et al., Lancet 2:892 (1977)). La sulfasalazina es un profármaco que lleva el activo 5-ASA al colon, dónde la reducción del azo bacteriano libera la molécula con las propiedades terapéuticas deseadas (Klotz, U., Clin. Pharmacokin. 10:285 (1985)). Con los profármacos 5-ASA (sulfasalazina, azodisalicilato y ácido salicilazobenzoico) la liberación del fármaco precursor es transmitida por las enzimas bacterianas localizadas en el órgano objetivo, más que por las enzimas de los tejidos objetivo. No obstante el compuesto azoico es potencialmente tóxico.

La patente estadounidense n° 5,525,634 presenta un mecanismo de administración que contiene un fármaco en combinación con una matriz. La matriz incluye un polímero que contiene un sacárido. La combinación matriz-fármaco puede estar revestida o no. El polímero puede resistir la degradación química y enzimática en el estómago y ser susceptible a la degradación enzimática por parte de las bacterias colónicas en el colon. Tanto si la matriz resiste como si no la degradación química y enzimática en el estómago, el mecanismo de liberación del fármaco en el colon se produce por la degradación de la matriz por parte de las bacterias colónicas y el fármaco insertado en la matriz se libera como resultado de la degradación de la matriz por parte de la enzimas colónicas bacterianas.

La patente europea 485840 (de Röhm GMBH), cuya aplicación se publicó el 20 de mayo de 1992, presenta un mecanismo de administración gastrointestinal que contiene, como recubrimiento, una mezcla de un polisacárido con Eudragir. Sin embargo, esta formulación no permite controlar la velocidad de entrada del líquido en la formulación. Por consiguiente, no puede controlarse el lugar de la liberación del fármaco. Además, el polisacárido no se presenta en forma de partículas.

El WO97/25979 describe un mecanismo de administración de fármacos que permite dirigirlos a varias partes del tracto gastrointestinal. El núcleo que contiene el fármaco está recubierto por un polímero hidrofóbico que lleva insertadas partículas hidrofílicas no hidrosolubles. Estas partículas actúan de canales para el medio acuoso que entra en el núcleo y así liberar el fármaco por difusión a través de estos canales. Este sistema de administración puede dirigirse a varias partes del tracto gastrointestinal y liberar lentamente su carga de medicamento.

La patente estadounidense n° 4,627,850 (Deters et al.) presenta una cápsula osmótica para la administración de un fármaco con velocidad controlada que incluye paredes externas e internas, formadas cada una de ellas por diversos materiales poliméricos. La pared interna delimita el espacio que contiene el fármaco, con un pasillo a través de las paredes que conecta el exterior de la pared externa con el interior de la pared interna.

La patente estadounidense n° 4,904,474 (Theeuwes et al.) presenta un mecanismo de administración colónica de fármacos que incluye los medios para retrasar la administración del fármaco en el estómago y en el intestino delgado y los medios para administrar el fármaco en el colon. Este mecanismo está compuesto por medios osmóticos para echar el agente farmacéutico activo del compartimiento en el que está contenido a través de una salida existente en dicho compartimiento y soltarlo en el colón. Los medios para retrasar la administración en el estómago o en el intestino delgado son unas capas resistentes al pH. La estructura se ha calculado de manera que los contenidos del espacio que contiene el fármaco no salgan antes de que el mecanismo llegue a la zona objetivo preseleccionada del tracto gastrointestinal.

Aunque es evidente que determinadas proteínas y péptidos, como la interleukina-II, el interferón, el factor estimulador de colonias, el factor de necrosis de los tumores y la hormona estimuladora de melanocitos pueden crear nuevas y eficaces terapias para las enfermedades que ahora están poco controladas, la aceptación de estas proteínas como fármacos está actualmente limitada por los métodos de administración. La administración colónica puede ser una ruta preferente de administración para los fármacos con estas y otras nuevas proteínas y péptidos. Asimismo, la administración colónica tiene también mucha importancia en el caso de los fármacos destinados al tratamiento del intestino inflamado y de la colitis ulcerosa.

Los métodos de tratamiento para otras enfermedades del colon podrían beneficiarse de la inmediata liberación de un fármaco en el colon. El estreñimiento agudo, tanto si es idiopático como si es provocado por otros medicamentos (ej. morfina, dopamina) o por otras enfermedades (ej. Parkinson, lesiones en la médula espinal, esclerosis múltiple, diabetes mellitus) está causado normalmente por la disfunción de la motilidad colónica. (Sama, S.K., Digest. Dis. & Sci. 36:827-882 (1991); Sama, S.K., Digest. Dis. & Sci. 36:998-1018 (1991)). Estas condiciones no se tratan satisfactoriamente con los fármacos laxantes actualmente disponibles.

La disfunción de la motilidad del colon puede caracterizarse por (i) la incapacidad de la actividad motora colónica para impulsar el contenido fecal en la dirección anal (inercia colónica o gastroparesis); y (ii) incapacidad de la actividad motora colónica para proporcionar la fuerza propulsora en el momento de la defecación (seudo-obstrucción colónica).

En la mayoría de los casos, la disfunción de la motilidad colónica tiene su origen en trastornos neurológicos. En estos casos, la terapia debe dirigirse a la mejora del tránsito de los contenidos intraluminales mediante la modulación de los sistemas de control neurales. Los agentes prokinéticos son agentes que aumentan el tránsito de la materia a través del tracto GI. Afectan a la motilidad GI gracias a la acción en unas determinadas interacciones celulares fármaco-receptor, pueden obstaculizar la liberación de uno o varios mediadores que afecten a la motilidad GI, como la acetilcolina o la dopamina, o pueden actuar directamente en el músculo de contracción involuntaria. Por consiguiente, puede estimularse la motilidad GI con la ayuda de antagonistas de la dopamina tales como la metoclopramida y la domperidona, o con sustancias que aumenten la liberación de acetilcolina, como puede ser la metoclopramida y la cisaprida, o mediante sustancias que aglutinen directamente los receptores muscarínicos al músculo de contracción involuntaria, como es el betanecol. No obstante, se descubrió que estos agentes producían efectos colaterales neuroendocrinos o aceleraban el tránsito colónico sin aumentar demasiado la frecuencia de las evacuaciones.

Los inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa tales como la neostigmina y sus sales, la fisostigmina y sus sales y el bromuro de piridostigmina, han demostrado que aumentan la motilidad del colon y estimulan la defecación, e incluso la diarrea, cuando se administran por vía intravenosa u oral (Kreis, M.E., et al., Gastroenterology 11:S0128 (1998); Poneve R.J., et al., Gastroenetrology 114:G0140 (1998); Turgano-Fuentes, F:, et al., Dis. Colon Rectum 40:1353-1357 (1997); Stephenson, B.M., et al., The Lancet 342:1181-1182 (1993); Keeler, J.R., et al., J. Am. Med. Assoc. 266:693- 695 (1991); Sadjapour, J., J. Am. Med. Assoc. 249:1148 (1983); Anderson, N.E., et al., Neurology 47:985-987 (1996); Battle, W.M., et al., Gastroenterology 79:1217-1221 (1980)). Sin embargo, administrar sistemáticamente estas drogas no ofrece ninguna ventaja ya que afectan a los músculos de contracción involuntaria de todo el cuerpo causando unos efectos secundarios inaceptables. La administración oral también es problemática debido a la irregular biodisponibilidad y a la posibilidad de que los fármacos causen efectos secundarios en el tracto gastrointestinal (Breyer-Pfaff, U., et al., Clin. Pharmacol. Ther. 37:495-501 (1985); Aquilonius, S.M., et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 18:423-428 (1980)).

Existe también la necesidad de administrar en el colon fármacos que sean absorbibles por el colon como pueden ser, inter. alias, los esteroides y las xantinas. Esto aumentaría la eficacia y permitiría reducir la dosis efectiva necesaria (Goldbillon, J., et al., British Journal of Clinical Pharmacology 19:113S (1985); Antonin, K., et al., British Journal of Pharmacology 19:137S (1985); Fara, J.W., Third International Conference on Drug Absorption (Tercera Conferencia Internacional sobre la absorción de fármacos), Edimburgo (1988)). El propranolol, el oxiprenolol, el metropolol, el timolol y el benzaprilo son conocidos por ser preferentemente absorbidos en el yeyuno, mientras que la cimetidina, la furosemida, la hidroclotiazida y la amoxicilina son conocidas por ser preferentemente absorbidas por el duodeno. Para su revisión, véase Rubinstein, A. Biopharm. Drug. Dispos. I 1:465-475 (1990).

Las preparaciones de fármacos administrados enteramente que están disponibles actualmente y diseñados para la administración colónica, ya no resultan fiables para su uso a largo plazo en los humanos, en parte debido a la potencial toxicidad de los compuestos de azo. Se precisa un sistema de administración colónica mejor que pueda utilizarse con una amplia variedad de fármacos y compuestos bioactivos. En particular, se precisa la administración de fármacos tales como los anteriormente mencionados y otros fármacos prokinéticos para el colon y su liberación en él en un plazo inmediato para tratar el estreñimiento tenaz. Dicha administración debería ofrecer la ventaja de permitir administrar el fármaco en el lugar de acción, y por ende, permitir el uso de pequeñas dosis y así evitar los problemas de biodisponibilidad, tanto de los efectos secundarios sistémicos como de los efectos secundarios locales en el tracto gastrointestinal superior.

Así pues, es necesaria una versión inmediata de administración de un sistema de administración dirigida. La administración inmediata proporcionaría una ventaja cuando sea necesaria una elevada concentración del fármaco durante un período de tiempo relativamente corto, tanto por razones clínicas como para aplicar un gradiente de concentración destinado a aumentar la absorción.

Resumen del invento

El invento va destinado a un sistema o mecanismo de administración para la administración dirigida a una o varias localizaciones concretas del conducto alimentario. El sistema o mecanismo de administración contiene un núcleo y un recubrimiento. El núcleo contiene un fármaco en combinación con un material transportador. Este material transportador tiene la propiedad de inflarse al contacto con un medio acuoso como el que se encuentra en el conducto alimentario. Por ello, el núcleo ofrece las características esenciales de poder absorber una gran cantidad de medio acuoso y de inflarse considerablemente. No obstante, el núcleo tiene además otra característica esencial que es la de desintegrarse rápidamente una vez se ha roto el recubrimiento. Así pues, el recubrimiento utilizado en el invento evita que el fármaco se libere hasta el momento previamente determinado, cuando las partículas del recubrimiento se han inflado lo suficiente para permitir la entrada del medio acuoso en el núcleo. El núcleo se infla y revienta el recubrimiento. A continuación el núcleo descubierto se desintegra y libera su carga farmacológica.

En consecuencia, en una primera incorporación, el núcleo presenta los siguientes componentes: un polímero no hidrosoluble que se infla considerablemente pero que no forma un gel sólido (ej. hidrogel), un desintegrador y un fuerte potenciador.

Los útiles polímeros insolubles en agua incluyen, aunque no se limitan, a una sal metálica insoluble de un polisacárido como el pectinato de calcio o el alginato de calcio, o un polisacárido muy reticulado como es la goma guar entrecruzada con glutaraldehído, la pectina, el ácido algínico u otra goma vegetal. En las incorporaciones preferentes, el pectinato de calcio es el polímero no hidrosoluble.

Los útiles desintegradores incluyen, pero no se limitan, a la Crospovidona. Se conocen también otros desintegradores.

Los útiles potenciadores incluyen, pero no se limitan, a la celulosa microcristalina.

En una incorporación preferente, la forma del núcleo incluye pastillas y granulados, en especial comprimidos y cápsulas.

El recubrimiento incluye un material no soluble, o mínimamente soluble, en solución acuosa, dentro del cual se incorpora una partícula hidrofílica no hidrosoluble. Las principales características del recubrimiento son un polímero hidrofóbico relativamente rígido, incrustado de partículas de un polímero hidrofílico insoluble que permite la entrada de agua de una manera controlada. Las partículas tienen la capacidad de inflarse. El recubrimiento sirve para controlar la velocidad de entrada del líquido en el comprimido. Los factores que influyen en la velocidad de la toma de líquido son el porcentaje de peso de las partículas hidrofílicas, el tamaño de las partículas, las características de hinchazón de las partículas y el grado de hidrofilicidad. El núcleo también puede influir en la velocidad de toma de agua en un determinado grosor del recubrimiento. Una concentración relativamente elevada en el núcleo de sales solubles en agua (relativa al exterior del comprimido) produce un gradiente osmótico elevado a través de la membrana de recubrimiento, aumentando la absorción de líquido.

Este diseño permite la introducción controlada de agua o de medio acuoso en el mecanismo, de la misma manera que en el tracto gastrointestinal. Cuando el medio acuoso entra en contacto con la materia de la partícula, ésta se infla. Las partículas pueden formar canales desde la parte externa del mecanismo al núcleo que contiene el fármaco. El núcleo se empapa del líquido y después se infla, rompe el recubrimiento, se desintegra, y libera la totalidad o la mayor parte del fármaco al reventar.

El núcleo puede diseñarse con diversas velocidades de hinchado, por ej. hinchado rápido, moderadamente rápido, lento, etc.

\newpage

En consecuencia, se controla la ubicación de la liberación del fármaco mediante varios parámetros específicos tales como el grosor del recubrimiento exterior, la cantidad de partículas incrustradas en el recubrimiento, el tipo de partículas incrustadas en el recubrimiento, la distribución del tamaño de las partículas incrustadas en el recubrimiento, el transportador del núcleo, la velocidad de hinchado del núcleo, la propiedad de hincharse de la materia de las partículas del recubrimiento, la hidrofilicidad de la materia de las partículas del recubrimiento, la velocidad de hinchado del núcleo y la concentración de sales en el núcleo.

Por consiguiente, el sistema de administración de fármacos del invento ofrece un método para la administración enteral de un fármaco o de otro componente bioactivo a un paciente que necesite este fármaco en el lugar concreto del tracto gastrointestinal en el que deba administrarse dicho fármaco. En el invento, el fármaco no se libera únicamente a través de los canales creados en el recubrimiento, si no que se libera mediante una explosión en un momento previamente establecido en el que el recubrimiento se romperá y se desintegrará el comprimido con la simultánea liberación de la totalidad o de la mayor parte del fármaco.

El invento, por consiguiente, es útil para la administración local o dirigida de un fármaco cuando no se desea una liberación lenta o cuando se precisa una concentración máxima. También ofrece la ventaja de aumentar la absorción de los fármacos escasamente absorbidos proporcionando un gradiente de gran concentración a través del lumen en un punto concreto, tanto en el intestino delgado como en el colon, aunque en las incorporaciones preferentes el lugar de liberación del fármaco es el colon.

Las zonas de preferencia del tratamiento incluyen, aunque no se limitan, al íleo y al colon.

El sistema de administración de fármacos ofrece también un método para administrar eficazmente uno o varios fármacos diseñados para el tratamiento local de enfermedades en zonas concretas del tracto alimentario. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan, a la enfermedad de Crohn, colitis, síndrome de intestino irritable (SII), acción espasmolítica local, úlcera de la mucosa, diarrea, estreñimiento tenaz, pólipos, carcinomas, quistes, trastornos infecciosos y trastornos parasíticos. El sistema de administración de fármacos ofrece también un método para la inmunización oral a través de las placas de Peyer o del colon.

Asimismo, el sistema de administración de fármacos ofrece la oportunidad de dirigir la administración local de agentes para la terapia fotodinámica.

El sistema de administración de fármacos presenta también un método para la administración sistémica eficaz de fármacos a través de una zona específica del conducto alimentario. Los fármacos que son mejor absorbidos, y/o muestran menos efectos secundarios en las partes distales del conducto alimentario pueden ser dirigidos a estos lugares. El sistema de administración permite la administración al duodeno, al yeyuno, al íleo, al colon ascendente, al colon transversal y al colon descendente como lugares para la administración sistémica del fármaco.

De igual modo, el invento ofrece unos métodos para la preparación del sistema de administración del fármaco. El método preferente de preparación es la preparación de una suspensión de la partícula hidrofílica no hidrosoluble en una solución alcohólica de un polímero hidrofóbico. Se rocía el comprimido o la cápsula del núcleo con esta suspensión utilizando la tecnología convencional de recubrimiento del molde.

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Liberación de diclofenaco de los comprimidos 229-76/A (CPV 10%), revestidos con etilcelulosa/CaP (relación 1:1).

Figura 2. Liberación de diclofenaco de los comprimidos 229-99/A (CPV 5%), revestidos con etilcelulosa/CaP (relación 1:1).

Figura 3. Liberación de diclofenaco de los comprimidos 229-93/A (dureza 11-13), revestidos con etilcelulosa/CaP (relación 1:1).

Figura 4. Liberación de diclofenaco de los comprimidos 229-936/A (dureza 5-6), revestidos con etilcelulosa/CaP (relación 1:1).

Figura 5. Liberación de salicilato sódico de los comprimidos 229-113, revestidos con etilcelulosa/caP (relación 1:1).

Figura 6. Liberación de diclofenaco de los comprimidos 263-129 (CaP + CPV + EC granulado, diclofenaco granulado + CPV + EC; Emcocel 50%; D=7 mm), revestidos con etocel 20/CaP (relación 1:1).

Figura 7. Liberación de diclofenaco de los comprimidos 263-123 (CaP + CPV + EC granulado, diclofenaco granulado + CPV + EC; Emcocel 50%; D=7 mm), revestidos con etocel 20/CaP (CaP 40%).

Figura 8. Liberación de diclofenaco de los comprimidos 263-123 (CaP + CPV + EC granulado, diclofenaco granulado + CPV + EC; Emcocel 50%; D=7 mm), revestidos con etocel 20/CaP (CaP 45%).

Figura 9. Liberación de diclofenaco de los comprimidos 263-123 (CaP + CPV + EC granulado, diclofenaco granulado + CPV + EC; Emcocel 50%; D=7 mm), revestidos con etocel 20/CaP (CaP 55%).

Figura 10. Liberación de diclofenaco de los comprimidos 229-76/A, revestidos con etilcelulosa/CaP (relación 3:7).

Figura 11. Liberación de bromuro de piridostigmina de los comprimidos 350-80 (fármaco/comprimido 10 mg.) revestidos con etilcelulosa/CaP (relación 1:1).

Descripción detallada de las incorporaciones preferentes Definiciones

En la siguiente descripción se utilizan ampliamente un número de términos usados en farmacología. Con el objeto de ofrecer una comprensión clara y consistente de las especificaciones y reivindicaciones y del alcance de dichos términos se ofrecen las siguientes definiciones. Salvo que se indique específicamente, los términos utilizados en este documento se utilizarán con arreglo a su significado habitual y/o reconocido.

Por ejemplo, los términos "colon", "intestino grueso", "intestino delgado", "estómago", "recto" e "íleo" se utilizan de conformidad con sus significados reconocidos.

Por el término "mecanismo de administración" o "sistema de administración" se entiende una preparación diseñada para administrar un determinado agente, como puede ser un fármaco. La preparación puede ser una combinación de formulaciones sencillas o complejas de productos químicos, con o sin excipientes. La administración puede controlarse en lo que se refiere al lugar, al tiempo, a la velocidad de liberación y/o puede preestablecerse la liberación y administración real de un determinado agente mediante la composición de la formulación o preparación. Dicho control puede efectuarse por medios físicos y/o químicos. En el contexto del invento, los términos "mecanismo de administración" y "sistema de administración" son intercambiables.

Por el término "fármaco" se entiende cualquier agente farmacéutico o fisiológico, composición, compuesto bioactivo o combinación de estos, útil para el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad, o con cualquier otro propósito médico. El término "fármaco" debe interpretarse con total amplitud y no se limita a los términos de composición química o de actividad biológica.

Por el término "núcleo" se entiende la parte central de algo. Con relación al presente invento, el término "núcleo" se refiere, en particular, a esta parte del sistema de administración de fármacos que está rodeada por el recubrimiento de partículas y que contiene el fármaco que va a ser liberado por el sistema de administración.

Por el término "partícula" se entiende una composición formada por diversas partículas. En el contexto del presente invento, estas partículas individuales están incrustadas en el material de recubrimiento que rodea el núcleo. Es la absorción de líquido por parte de estas partículas lo que crea canales, poros o redes que permiten que el núcleo se infle. Cuando el polímero insoluble se infla, las partículas individuales de este polímero también se hinchan pero se mantienen como partículas individuales. No se fusionan en un único gel (por ej. el gel coherente) que evitaría que el comprimido se desintegrara (por ej. actuando como un hidrogel).

En el contexto del invento, los términos "capa" y "recubrimiento" son intercambiables.

Por el término "no hidrosoluble" se entiende que no es capaz de disolverse. En el contexto del presente invento, la propiedad de la no hidrosolubilidad es importante. Tanto la capa hidrofóbica como el material hidrofílico de las partículas son no hidrosolubles e insolubles en los líquidos del tracto gastrointestinal. Esta propiedad es de gran importancia para la capa hidrofóbica ya que evita la prematura disolución de la capa y la subsiguiente liberación no controlada del fármaco. La propiedad también resulta importante para el material hidrofílico de las partículas, para que los canales formados permanezcan intactos y sigan permitiendo que fluya el líquido para controlar la liberación prevista del fármaco. La disolución de la sustancia de las partículas tendría como resultado unos canales vacíos que producirían una acelerada e inesperada absorción de agua y/o una liberación prematura del fármaco.

Por el contrario, por el término "hidrosoluble" se entiende que es capaz de disolverse. El término "hidrofóbica", cuando se aplica a una capa significa, aparte de su definición habitual, que tiene unos componentes relativamente impermeables al agua e hidrosolubles. El término "hidrofílica", cuando se aplica a una capa significa, aparte de su definición habitual, que tiene unos componentes relativamente permeables al agua e hidrosolubles.

Por el término "incrustadas" o "insertadas" se entiende la sólida sujeción de un material en un medio. En el contexto del presente invento, este término se refiere a la sustancia de las partículas fijada en el medio del recubrimiento.

El término "microcápsula", "micropartícula" y "microesfera" se utilizan en el sentido reconocido como las partículas esferoidales o parcialmente esferoidales en la gama que comprende desde la submicra a aproximadamente 1000 micras. Las gamas preferentes comprenden de 1 a 200 micras y, en particular, de 2 a 100 micras.

\newpage

Por el término "canal" se entiende el lugar por el que fluye algo. Con arreglo al presente invento, es la conexión formada desde la entrada del agua y el hinchado de la sustancia de las partículas del recubrimiento de manera que exista un contacto continuo entre la sustancia de las partículas hinchadas para formar conductos a través de los cuales el medio acuoso ajeno al sistema o mecanismo de administración se pone posteriormente en contacto con el material del núcleo del mecanismo.

Por el término "administrar" se entiende el significado de introducir el sistema o mecanismo de administración del presente invento en un sujeto. Cuando la administración es a efectos de tratamiento, la administración puede aplicarse con propósitos profilácticos o terapéuticos. Si es profilácticamente, la sustancia se suministra antes de que aparezcan los síntomas. La administración profiláctica de la sustancia sirve para prevenir o atenuar los síntomas subsiguientes. Si es a efectos terapéuticos, la sustancia se suministra en el momento (o poco después) de la aparición de un síntoma. La administración terapéutica de esta sustancia sirve para atenuar los síntomas reales.

Por el término "animal" se entiende toda criatura viva que contenga células en las que el mecanismo del presente invento pueda ser demostrar su eficacia. Entre dichos animales se encuentran los humanos; no obstante, el invento no debe entenderse como tan limitativo, contemplándose la posibilidad de utilizar el presente invento para la aplicación de las composiciones del invento en todos y cada uno de los animales que puedan beneficiarse del invento. Por consiguiente, el sistema de administración y los métodos del invento no se limitan a la administración en humanos, y resultan especialmente útiles para la administración veterinaria de fármacos a los animales incluidos (aunque no limitados a) mascotas como perros, gatos, caballos, peces, pájaros, animales de zoológicos, para el control y tratamiento de animales salvajes y animales agrícolamente importantes para la industria alimentaria y láctea tales como el ganado, las vacas, los cerdos y las aves de corral.

El invento va destinado a un sistema de administración o un mecanismo de administración que contiene un recubrimiento no hidrosoluble o relativamente no hidrosoluble que contiene un núcleo inflable que, a su vez, contiene un fármaco. El recubrimiento consiste en un polímero hidrofóbico resistente a la entrada de agua en el comprimido con partículas hidrofílicas no solubles que pueden inflarse (pero que no lo hacen necesariamente) a través de las cuales entra la solución acuosa en el comprimido de una manera controlada. El recubrimiento sirve para controlar la velocidad de entrada del líquido en el comprimido. El diseño es tal que el recubrimiento determina la velocidad de la absorción de agua mientras que el hinchado del núcleo, que depende de la velocidad de absorción del agua y de las propiedades hinchables del propio núcleo, determina el tiempo de rotura del recubrimiento.

Las propiedades del núcleo ofrecen también la característica de que éste se desintegra después de romperse el recubrimiento, liberando así el fármaco en un lugar predeterminado del tracto gastrointestinal. El fármaco puede estar incrustrado en el material del núcleo o puede estar asociado de otro modo con el material del núcleo, por ejemplo mediante un aditivo seco o una granulación húmeda. El núcleo puede tener la forma de comprimido o de cápsula con el fármaco dentro. El núcleo puede tener la forma de granulados del fármaco puro. Alternativamente, el núcleo puede contener granulados del fármaco en forma de capas en un material del núcleo aparte. También, el núcleo puede incluir microcápsulas que contengan el material del fármaco. En un mismo sistema de administración pueden presentarse más de una de estas formas y puede administrarse más de un fármaco. En todas estas formas, se procede eficazmente a la liberación del fármaco desde el núcleo.

El núcleo ofrece la importante característica de ser capaz de absorber el líquido suficiente para que inflarse considerablemente y desintegrarse rápidamente después de que se rompa el recubrimiento. Por "inflarse considerablemente" se entiende que se hincha lo suficiente para que se produzca una presión que inicie y/o facilite la desintegración. Por "desintegrarse rápidamente" se entiende que la desintegración se produzca mediante una explosión, siendo la explosión lo suficientemente fuerte para liberar la cantidad necesaria del fármaco desde el mecanismo o sistema de administración.

Los elementos esenciales del núcleo son (1) un polímero insoluble capaz de inflarse considerablemente pero sin formar un gel sólido, (2) un desintegrador, y (3) un potenciador de la dureza. Un ejemplo de un buen polímero no hidrosoluble incluye, aunque no se limita, a una sal metálica no hidrosoluble de un polisacárido. En una incorporación preferente, el polímero es pectinato de calcio o alginato de calcio. En una incorporación mucho más preferente, el pectinato de calcio es el preferido. Cuando se utiliza pectinato de calcio, es preferible que se encuentre presente en el núcleo en una gama comprendida alrededor del 20-70% (peso/peso/) y con mayor preferencia, entre el 30-60%.

Otro ejemplo de un buen polímero no hidrosoluble es un polisacárido muy reticulado. Las incorporaciones preferentes de dichos polisacáridos incluyen goma guar entrecruzada con glutaraldehído, pectina y ácido algínico. Otros polímeros útiles incluyen otras gomas vegetales entrecruzadas.

Si un polímero está entrecruzado, el entrecruzamiento deberá ser tal que el polímero se infle considerablemente pero no forme un gel coherente. El grado adecuado de entrecruzamiento ("muy" en el contexto del invento) significa que un gran porcentaje de las unidades del monómero están entrecruzadas o, alternativamente, que hay muchos entrecruzamientos por cadena de polímeros. El grado absoluto de entrecruzamiento es flexible y se basa en el resultado deseado, tal como se ha explicado anteriormente. Por consiguiente, por los ensayos conocidos, el entrecruzamiento puede relacionarse con la formación del hidrogel.

\newpage

Los desintegradores incluyen, pero no están limitados, a la Crospovidona y el almidón microcristalino, aunque puede utilizarse cualquier desintegrador adecuado. Un especialista cualificado los conocerá. Puede encontrarse, por ejemplo, una lista de referencia de desintegradores y otros tipos de componentes de la dosificación en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Formas de Administración Farmacéutica: Comprimidos) Vol. 1, Herbert A. Lieberman, et al., eds. Second Edition, Marcell Dekker Inc. New York, NY (1984). En una incorporación enormemente preferente, la Crospovidona es el agente preferido. La Crospovidona se encuentra presente en el núcleo en una gama comprendida entre el 5-12% (peso/peso) y con mayor preferencia alrededor del 10%.

El núcleo incluye también un potenciador de la dureza. Los potenciadores de la dureza eficaces incluyen, aunque no se limita, a la celulosa microcristalina (Emcocel), el almidón, la polivinilpirrodolina, la hidroxipropilcelulosa de bajo peso molecular y la hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular. En una incorporación preferente, la celulosa microcristalina (CMC) es el potenciador de la dureza. La CMC está presente en el núcleo en una gama comprendida entre el 20-50% (peso/peso), y con mayor preferencia entre el 30-40%.

El núcleo puede incluir lubricantes, como el estearato de magnesio o talco, deslizantes, como la sílice pirógena, conglomerantes para los granulados, como la etilcelulosa, la polivinilpirrolidona y la pectina, con la etilcelulosa

\hbox{(NF-7)}

como conglomerante. No obstante, se conocen otros conglomerantes (Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, Herbert A. Lieberman, et al., eds. Second Edition, Marcell Dekker Inc. New York, NY (1984). Por consiguiente, el material del núcleo puede incluir aditivos y excipientes farmacéuticos habituales. (Véase Handbook of Pharmaceutical Excipients (Manual de Excipientes Farmacéuticos) 2nd ed. Wade, A. Y Séller, P.J., eds., American Pharmaceutical Association (1994)).

Hay otras combinaciones de material que también resultan útiles para el núcleo. Por ejemplo, los materiales útiles adicionales para el núcleo incluyen, pero no se limitan a, combinaciones de pectinato de calcio, almidón microcristalino, almidón, polivinilpirrodolina, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y goma guar entrecruzada. En las incorporaciones preferentes, el material del núcleo incluye una combinación de pectinato de calcio; almidón microcristalino, almidón; celulosa microcristalina y fosfato de calcio.

En una incorporación preferente, el material del núcleo incluye pectinato de calcio, Crosprovidona, celulosa microcristalina, almidón, almidón microcristalino o cualquier combinación de ellos. Los materiales del núcleo alternativos incluyen, pero no se limitan, a carboximetilcelulosa, alginato de calcio, goma guar entrecruzada, polisacárido entrecruzado, goma vegetal entrecruzada, polímero hidrofílico entrecruzado, ácido algínico, alginato de sodio, carragenano, o cualquier otro excipiente estándar para los comprimidos conocidos por los expertos. (Véase Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd ed. Wade, A. Y Séller, P.J., eds., American Pharmaceutical Association (1994)).

El recubrimiento es una mezcla de una sustancia de las partículas hidrofílicas y no hidrosolubles incrustadas y dispersas en un material no hidrosoluble. El recubrimiento no debe ser completamente no hidrosoluble. El parámetro importante es que permita la lenta introducción del agua o de otro líquido acuoso, como el que se encuentra en el tracto gastrointestinal. Cuando el líquido alcanza a las partículas hidrofílicas incrustadas, las partículas embeben el líquido. Las partículas pueden formar canales desde la parte externa del mecanismo al núcleo que contiene el fármaco. Por consiguiente, el medio acuoso penetra en los canales de manera controlada, haciendo que se infle el núcleo. El recubrimiento se rompe en un predeterminado momento, y el núcleo se desintegra. El núcleo se infla hasta el punto en que la integridad del recubrimiento se rompe y se libera la totalidad o la mayor parte del fármaco en una explosión (un breve periodo) en el lugar de rotura. El recubrimiento está diseñado para que se rompa en un momento predeterminado para que el núcleo se desintegre y libere la totalidad o la mayor parte del fármaco en el lugar de rotura deseado.

Las principales características del recubrimiento son que contiene (1) un polímero hidrofóbico relativamente rígido, y (2) partículas del polímero hidrofílico insolubles, que preferiblemente se inflan con el líquido y que permiten la entrada de líquido en el núcleo de una manera controlada por medio de canales formados para ello. El polímero debería ser lo suficientemente rígido para que cuando se moldeara como una capa, incluidas las partículas hidrofílicas no solubles, el parámetro "resistencia", que es el área por debajo de la curva tensión-deformación en la que el polímero no se rompe (las unidades son energía/área), tuviera unos valores comprendidos entre 0,009-0,21 MP.

Los polímeros útiles hidrofóbicos relativamente rígidos incluyen, pero no se limitan, a la etilcelulosa, el Eudragit RL, el Eudralgit RS, la goma laca y la ceína. La etilcelulosa es el polímero preferente. La etilcelulosa NE-20 es un polímero altamente preferente. El Eudragit RL es un copolímero dimetilaminetilacrilato/etilmetracrilato, un copolímero basado en éteres ácidos acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario. La relación molar de los grupos de amonio con los éteres ácidos (met)acrílicos neutrales restantes es aproximadamente 1:20. Este polímero corresponde al USP/NF "Copolímero de metacrilato de amonio Tipo A".

El Eudragit RS es un copolímero metacrilato etilmetacrilato/clorotrimetilamoniometilo, un copolímero basado en éteres ácidos acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido en grupo de amonio cuaternario. La relación molar de los grupos de amonio con los éteres ácidos (met)acrílicos neutrales restantes es aproximadamente 1:40. Este polímero corresponde al USP/NF "Copolímero de metacrilato de amonio Tipo B".

El Eudragit L es un copolímero metacrílico metilmetacrilato o etilacrilato, un copolímero aniónico basado en ácido metacrílico y metilmetacrilato o en ácido metacrílico y etilacrilato. La relación de los grupos carboxilo libres con los grupos de éteres es aproximadamente 1:1. Este polímero corresponde al USP/NF "Copolímero de metacrilato de amonio Tipo A y Tipo C".

Las partículas hidrofílicas insolubles del recubrimiento son preferentemente partículas hinchables. Ejemplos de sustancias útiles para dichas partículas incluyen, pero no se limitan, a los polisacáridos. Dichos polisacáridos incluyen, aunque no se limitan, a partículas de pectinato de calcio, alginato de calcio, xantato de calcio, cualquier sal metálica de un polisacárido que contenga un grupo ácido en el que la sal convierta al polisacárido en no hidrosoluble, almidón microcristalino, almidón insoluble, cualquier polisacárido no hidrosoluble (celulosa o celulosa microcristalina), cualquier polisacárido convertido en insoluble al interactuar con un policatión o un polianión, y cualquier polisacárido covalentemente entrecruzado en el que dicho entrecruzamiento convierta al polisacárido en no hidrosoluble. Dichos agentes de entrecruzamiento incluyen, pero no se limitan, al glutaraldehído, el formaldehído, la epiclorhidrina, los cloruros diácidos, los diisocianatos, los anhídridos diácidos y las diaminas. En una incorporación preferente, la sustancia de las partículas es, o contiene, pectinato de calcio.

El material del recubrimiento puede contener un plastificante para mejorar sus propiedades.

El recubrimiento próximo al núcleo y que rodea a éste puede estar revestido con su propio recubrimiento externo, en particular puede estar entérico cubierto. Esto resulta especialmente útil si el material de recubrimiento del núcleo o las partículas incrustadas en él se ven afectadas negativamente por las condiciones ácidas del estómago. Los recubrimientos externos adicionales incluyen, pero no se limitan, a recubrimientos que se inflan fácilmente o que enmascaran el sabor.

En las incorporaciones preferentes, el material de recubrimiento que está próximo al núcleo y en el que están incrustadas las partículas contiene pectina de calcio (al igual que las partículas hidrofílicas no solubles) y Eudragit RL® o Eudragit RS® (al igual que la capa hidrofóbica), Crospovidona y Eudragit RL® o Eudragit RS®, o pectinato de calcio y etilcelulosa. En la incorporación más preferente, el material del recubrimiento incluye pectinato de calcio y etilcelulosa, con mayor preferencia etilcelulosa NE.-20.

El transportador insoluble al agua puede o no incluir un plastificante, de conformidad con las propiedades habituales de una capa tal como la que conocen los expertos en la materia.

En otras incorporaciones, el recubrimiento incluye, pero no se limita, a cualquier combinación de un polisacárido no hidrosoluble, un polisacárido entrecruzado no hidrosoluble, una sal metálica de un polisacárido no hidrosoluble, una proteína o un péptido de un polisacárido no hidrosoluble, un polímero hidrofílico entrecruzado no hidrosoluble en forma de polvo seco como sustancia de las partículas y cualquier recubrimiento de polímero hidrofóbico conocido como transportador no hidrosoluble. Ejemplos concretos de una eficaz sustancia para las partículas incluyen, pero no se limitan, al almidón insoluble, almidón microcristalino, celulosa microcristalina, citosan, alginato de calcio o de zinc, xantato de calcio, complejo de bórax de goma guar, goma guar entrecruzada con glutaraldehído o formaldehído, dextrano entrecruzado con glutaraldehído o formaldehído, dextrano entrecruzado con epiclorohidrina, almidón soluble entrecruzado con glutaraldehído o formaldehído, gelatina hidrolizada entrecruzada con glutaraldehído o formaldehído o gelatina entrecruzada con formaldehído, colágeno entrecruzado con glutaraldehído o formaldehído, cualquier complejo insoluble de un polisacárido y una proteína o péptido, hidroxipropilcelulosa entrecruzada con glutaraldehído o formaldehído, hidroxietilcelulosa entrecruzada con glutaraldehído o formaldehído, hidroxipropimetilcelulosa entrecruzada con glutaraldehído o formaldehído, o cualquier carbómero (entrecruzado con polímeros de ácido acrílico). Ejemplos específicos del transportador no hidrosoluble incluyen, pero no se limitan, a Eudragit RL®, Eudragit RS®, etilcelulosa, goma laca y ceína.

En una incorporación preferente del invento, el sistema o mecanismo de administración es una comprimido que contiene un material del núcleo que es un comprimido desintegrador. El comprimido está hecho con la granulación y las técnicas de confección de comprimidos estándares y ha sido revestido según las técnicas de recubrimiento. En lugar de una solución, en los comprimidos se rocía una suspensión de la sustancia de las partículas en una solución o fina suspensión del material de recubrimiento polimérico. La suspensión es removida para mantenerla relativamente homogénea. Se ventila aire frío y caliente en los comprimidos para permitir que se forme la capa y se sequen los comprimidos. Los disolventes adecuados para dichas soluciones o suspensiones poliméricas son los típicos disolventes conocidos por los especialistas para rociar los comprimidos e incluyen, pero no se limitan, al agua, etanol, acetona e isopropanol. El etanol es el disolverte preferente.

Debe reconocerse, no obstante, que cualquier material hinchable puede resultar adecuado como material del núcleo. El requisito es que simplemente al contacto con el medio acuoso del tracto gastrointestinal y después de entrar en contacto con los canales formados por la sustancia de las partículas que han absorbido agua, el núcleo se infle lo suficiente para romper el recubrimiento y se desintegre lo suficiente para permitir que la totalidad o la mayor parte del fármaco presente en el núcleo sea liberado. Puede utilizarse cualquier material que empíricamente se considere capaz de hincharse lo suficiente.

También debe reconocerse que puede utilizarse cualquier material para formar las partículas incrustadas. El requisito es que el material absorba la sustancia acuosa del tracto gastrointestinal y posteriormente forme canales o redes por los que pueda fluir la sustancia acuosa y así llegar al núcleo y conseguir que se hinche.

\newpage

La liberación del fármaco se controla variando los siguientes parámetros: (1) el tamaño de la sustancia de las partículas; (2) el grosor del recubrimiento; (3) el tipo de material que forma la sustancia de las partículas; (4) la proporción de la sustancia de las partículas; (5) el material que forma la capa no hidrosoluble; (6) la propiedad de hincharse de la sustancia de las partículas; (7) la intrínseca hidrofilicidad de la sustancia de las partículas; (8) la velocidad a la que se infla el núcleo; y (9) la concentración de sales en el núcleo.

El diámetro del núcleo puede estar comprendido entre 1 a 15 mm, y preferentemente entre 6-9 mm. El nivel de recubrimiento puede variar de 2 a 50 mg/cm^{2}, y preferiblemente de 4 a 20 mg/cm^{2}. El porcentaje de la sustancia de las partículas en el recubrimiento puede variar del 1 al 95%, y preferiblemente del 50-70%. El tamaño de la sustancia de las partículas puede variar de 0,1 micras a 500 micras, y preferiblemente de 1 a 150 micras.

En las incorporaciones preferentes, el sistema o mecanismo de administración es un comprimido de 9 mm de un fármaco (salicilato sódico o diclofenaco sódico), un polímero que se infla (pectinato de calcio), un agente que provoca la desintegración del comprimido (Crospovidona) y un potenciador de la dureza (celulosa microcristalina) revestido con una suspensión de una parte de pectinato de calcio y una parte de etilcelulosa en 20-30 partes de etanol. Los mejores resultados se obtienen con el pectinato de calcio con un tamaño de las partículas <149\mu y un recubrimiento de 13 mg/cm^{2}. Esta incorporación permite administrar un fármaco soluble al colon ya que permite un plazo de aproximadamente cuatro horas para liberar el fármaco en condiciones in vitro del TS Intestinal USP (U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulary XVII, página 1789 (1990) cuando se utiliza el aparato de disolución 2 (U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulary XVII, página 1579 (1990).

La incorporación preferente está revestida con Eudragit L® como recubrimiento entérico para proteger al pectinato de calcio de los efectos del pH ácido del estómago. La capa entérica se disuelve en la parte superior del intestino delgado. El pectinato de calcio de las partículas empieza a inflarse lentamente a medida que el líquido intestinal penetra en el recubrimiento. Al cabo de unas cuatro horas aproximadamente, los canales ya se han formado, el núcleo se ha inflado y el fármaco se libera tras desintegrarse el comprimido. Una capa más delgada reducirá el plazo de liberación del fármaco y permitirá la administración del fármaco en la parte distal del intestino delgado.

Por consiguiente, el sistema de administración del fármaco sirve como medio para dirigir enteralmente los fármacos administrados a varias zonas del tracto gastrointestinal. En consecuencia, un sujeto que necesite un tratamiento con un determinado agente, puede obtener convenientemente dicho tratamiento mediante la ingestión oral de la composición del invento.

Ejemplos de agentes útiles para la administración colónica incluyen los fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAID) tales como el sulindaco, el diclofenaco, el flurbiprofeno, la indometacina y la aspirina; fármacos esteroides tales como la dexametasona, el budesonido, la beclometasona, la flucticasona, el tioxocortal y la hidrocortisona; contraceptivos u hormonas esteroidales tales como el estrógeno, el estradiol y la testosterona; inmunosupresores como la ciclosporina; broncodilatadores como la teofilina y el salbutamol; anti-angina y antihipertensivos tales como el dinitrato de isosorbido, el mononitrato de isosorbido, la nitroglicerina, la nifedipina, el oxiprenolol, el diltiazem, el captopril, el atenolol, el benzepril, el metoprolol y el vasopril; agentes antiespasmódicos como el bromuro de cimetropio; agentes anticolitis como el ácido 5-aminosalicílico; agentes anti-arritmia como la quinidina, el verapamil, la procainamida y la lidocaína; agentes antineoplásticos tales como el metotrexato, el tamoxifeno, la ciclofosfamida, la mercaptopurina y la etoposida; proteínas o péptidos tales como la insulina, la hormona de crecimiento humano, el interleukin-II, el interferón, la calcitonina, el leuprolido, el factor de necrosis tumoral, el factor de crecimiento humano, la hormona estimuladora de melanocitos, el captopril, la somatostatina, el análogo octapéptido de la somoatostatina, la ciclosporina, el inhibidor de la renina, la dismutrasa superóxida, otras hormonas y vacunas; proteínas o péptidos que contienen antígenos de tejidos para el ataque autoinmune por absorción a través de las placas de Peyer (Cardenas, L y Clements, J.D., Clin Microbiol. Rev. 5/3:328-342 (1992), anticoagulantes como la heparina o la heparina de cadena corta, fármacos para la migraña como la ergotamina; glibenclamida; gepirón agonista del receptor 5-hidroxitriptamina tipo_{iA}; ondasteron antagonista 5HT3; metkefamida; mentol; antibióticos tales como la neomicina, \beta-lactamos como la ampicilina y la amoxicilina, cefalosporinas como la cefalexina y la cloxaxilina, y macrólidos como la erytomicina; análogos del PGE para proteger la mucosa gastroduodenal de los daños de los NSAID tales como el misoprostol; fármacos prokinéticos tales como la metoclopramida y la cisaprida; agonistas colinérgicos como el betanecol, el carbacol, la metacolina y la pilocarpina; antagonistas de la dopamina como la metoclopramida y la domperidona; e inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa tales como la neostigmina y sus sales, la fisostigmina y sus sales, y el bromuro de piridostigmina Las proteínas tales como la LH-RH y la insulina pueden sobrevivir más tiempo y ser mejor absorbidas por el colon que por el intestino delgado. Otros fármacos han demostrado poseer absorción colónica, como el diclofenaco, la quinidina, la teofilina, el dinitrato de isosorbido, la nifedipina, el oxprenolol, el metoprolol, la glibenelamida, el gepiron agonista del receptor 5-hidroxitriptamina tipo_{1A}, el 5HT3, el ondasteron antagonista, la metkefamida, el mentol, el benzepril (inhibidor del ACE).

Ejemplos de fármacos que son útiles para tratar otras zonas del conducto alimentario: Reflujo gastroesofágico - anatagonistas del receptor de H2 (Tagamet, Zantac), inhibidor de la bomba de protones (Omeprazole); Esofagitis por Cándida - niastina o clotrimazola; Úlcera duodenal - agonistas del receptor H2, prostaglandinas (Cytotec, Prostin) inhibidores de la bomba de protones (prilosec, Omeprazole, Sucralfate); Condiciones hipersecretorias patológicas, Síndrome Zollinger-Ellison - agonistas del receptor H2; Gastritis - agonistas receptor H2, PGE, análogos para proteger la mucosa gastroduodenal de los daños producidos por los NSAID, tales como el misoprostol, los fármacos GHR-IH para tratar la pancreatitis, tales como la somatostatina y los fármacos antiespasmódicos para tratar la acción espasmolítica como el bromuro de cimetropio.

Los beneficios terapéuticos del sistema de administración dependen de su capacidad para administrar eficazmente los fármacos en un lugar concreto del tracto gastrointestinal. Esto permite el tratamiento local de las enfermedades incluidas, pero no limitadas, a la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, el carcinoma de colon, la esofagitis, la esofagitis por Cándida, las úlceras duodenales, las úlceras gástricas, el Síndrome Zollinger-Ellison (gastrinoma), la gastritis, el estreñimiento crónico, la diarrea, la pancreatitis, los espasmos locales, las infecciones locales, los parásitos y otros cambios en el tracto gastrointestinal debidos a los efectos de los trastornos sistémicos (condiciones inflamatorias vasculares, infecciosas y neoplásticas).

La administración directa de los fármacos a estas zonas aumenta la cantidad de fármaco absorbida en esta zona y la cantidad de fármaco a la que están expuestas directamente las células de la zona. La administración directa o la dirección de los fármacos reduce también la distribución sistémica y, por consiguiente, disminuye los indeseables efectos secundarios potencialmente dañinos.

Unas elevadas concentraciones de un fármaco obtenidas gracias a una inmediata liberación del fármaco en una parte predeterminada del tracto gastrointestinal pueden aumentar la absorción de fármacos escasamente absorbidos por medio de un mayor gradiente de concentración.

El sistema o mecanismo de administración resulta también útil a efectos de diagnóstico, como la administración en un lugar concreto de los agentes de contraste de rayos X (el sulfato de bario, el Diatrizoato sódico, otros yodos que contengan agentes de contraste) los agentes de contraste de ultrasonido (microesferas que contienen aire) agentes de contraste o aumento para las imágenes de resonancia magnética, la tomografía o los agentes de emisión de positrones. El sistema o mecanismo de administración también resulta útil para la administración de marcadores anticuerpos monoclonales para tumores.

Las incorporaciones específicas de las formulaciones preparadas de las composiciones del invento incluyen, por ejemplo, comprimidos especialmente preparados por compresión; granulados, tanto sueltos como empaquetados en cápsulas de gelatina, o cualquier otro medio que permita la administración oral; partículas, tanto sueltas como empaquetadas en cápsulas de gelatina o cualquier otro medio que permita la administración oral; y comprimidos multicapas, cápsulas revestidas, microcápsulas revestidas, granulados revestidos, microgranulados o microcápsulas comprimidas en un comprimido y después revestidas. Todas las técnicas para la preparación de dichas formulaciones son perfectamente conocidas.

La cantidad de fármaco puede variar según la necesidad de administración del fármaco deseado y según la edad del paciente, el sexo, el estado físico, la enfermedad y otros criterios médicos. Además, la cantidad de fármaco administrada por el sistema del invento dependerá de la relativa eficacia del fármaco. La cantidad de fármaco necesaria para obtener unos resultados eficaces con el sistema y métodos de administración del invento puede determinarse en función de las técnicas conocidas. Por ejemplo, las dosificaciones recomendadas (véase por ejemplo the Physicians' Desk Reference (E.R. Barnhart, editor), The Merck Index, Merck & Co, New Jersey, y The Pharmacological Basis of Therapeutics (La Base farmacológica de la Terapéutica) A.G. Goodman et al., eds., Pergamon Press, New York) ofrecen una base sobre la que estimar la cantidad necesaria de fármaco previamente requerido para proporcionar una actividad eficaz.

Los ejemplos de fármacos cuyas cantidades eficaces para su uso con el sistema de administración del invento puede determinarse de esta manera incluyen los agentes antiinflamatorios, incluidos los agentes antiinflamatorios no esteroidales y esteroidales tales como el sulindaco, la indometacina, el diclofenaco, el flurbiprofeno, la aspirina, la dexametasona, el budesonido, la beclametasona, la flucticasona, el tioxocortal y la hidrocortisona; inmunosupresores tales como la ciclospirina; broncodilatadores como el salbutamol y la teofilina; anti-angina y antihipertensivos tales como el diltiazem, el captopril, la nifedipina, el dinitrato de isosorbido, el oxiprenolol; agentes antiespasmódicos como el bromuro de cimetropio; agentes antineoplásticos tales como el metotrexato, el tamoxifeno, la ciclofosfamida, la mercaptopurina y el etopósido; agentes anti-colitis como el ácido 5-aminosalicílico; agentes anti-arritmia como la quinidina, el verapamil, la procainamida y la lidocaína; proteínas o péptidos tales como la insulina, la hormona de crecimiento humano, el interleukin-II, el interferón, la calcitonina, el leuprolido, el factor de necrosis tumoral, el factor de crecimiento humano, la hormona estimuladora de melanocitos, el captopril, la somatostatina, el análogo octapéptido de la somoatostatina, la ciclosporina, el inhibidor de la renina, la dismutrasa superóxida; otras hormonas; vacunas; anticoagulantes como la heparina o la heparina de cadena corta; fármacos para la migraña como la ergotamina; fármacos prokinéticos tales como la metoclopramida y la cisaprida; agonistas colinérgicos como el betanecol, el carbacol, la metacolina y la pilocarpina; antagonistas de la dopamina como la metoclopramida y la domperidona; e inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa tales como la neostigmina y sus sales, la fisostigmina y sus sales, y el bromuro de piridostigmina.

Las comprimidos y cápsulas pueden prepararse y probarse mediante técnicas perfectamente conocidas, por ejemplo, las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, y en especial el capítulo 89, la preparación farmacéutica y la fabricación de "Comprimidos, Cápsulas y Píldoras". En todas las incorporaciones, si se desea, puede administrarse al paciente más de un fármaco con la misma matriz.

\newpage

En las incorporaciones de los comprimidos, por ejemplo, las composiciones del invento pueden ofrecer una amplia gama de cantidades de fármaco, por ejemplo, la cantidad de fármaco puede variar desde 0,01-95% por peso.

En otra incorporación, se formula un comprimido destinado a contener unos niveles eficaces del fármaco(s) deseado(s) o del componente(s) farmacéutico(s) al igual que en la incorporación del comprimido, y una cantidad de los componentes del invento que permitirían la desintegración del comprimido y la liberación de los fármacos tras la exposición del comprimido a uno o varios microorganismos presentes en el colon. También existen otras incorporaciones adecuadas conocidas por los especialistas.

Ejemplos 1-7

Materiales y Métodos

El polvo de pectinato de calcio que contiene un 4% de calcio (grado alimentario) fue suministrado por Genu-Copenhagen Pectin (Dinamarca). Para la preparación de la suspensión del recubrimiento, el pectinato de calcio fue fraccionado utilizando unos sacudidores de cedazos (Levy Laboratory Equipment, LTD) y un cedazo de 149\mu (ASTM 100, diámetro 8'') para obtener la fracción de un tamaño de partícula <149\mu. Se compró Emcocel 90M (celulosa microcristalina) (grado BP), Eudragit E 100 (Eud.E), etilcelulosa EC-N100 NF 0100 (CE), estearato de magnesio (grado USP), polivinilpirrolidona entrecruzada (grado USP) (CPVP o Crospovidona), diclofenaco sódico (grado BP) y salicilato sódico (grado USP) a Mendel, Rolan Pharma (Alemania), Aqualon (Países Bajos), Merck (Alemania), Basf, Amoli Organics (India) y Merck (Alemania), respectivamente. El bromuro de piridostigmina fue comprado a Orgasynth Industries (Francia). El alcohol etílico fue de grado USP.

Para preparar las mezclas para comprimirlo en un comprimido se utilizó el método de granulación o mezcla seca. En el caso de la mezcla seca, todos los componentes de una formulación, excepto el estearato de magnesio, fueron mezclados manualmente durante 20 ó 30 minutos en una bolsa de polietileno. Se añadió el estearato de magnesio y se procedió a una mezcla adicional durante 2 ó 3 minutos. La granulación se describirá para cada experimento individual.

Los núcleos biconvexos con un diámetro de 8 mm se comprimieron automáticamente utilizando una prensa de comprimidos con un único taladro Korsh EK 0 operada por la estación motriz Erweka (AR 400). Los pesos de los núcleos estaban comprendidos entre 200 y 300 mg según la formulación del núcleo. Se probó la dureza de los núcleos con un probador de dureza Schleninger-2E.

Los núcleos biconvexos con un diámetro de 9 mm también se comprimieron automáticamente utilizando una prensa de comprimidos de 15 taladros Kilian RLS-15 equipada con una estación de control del tipo ROF-M.. Se probó su dureza utilizando un probador de dureza Vankel VK200RC.

La suspensión del recubrimiento se preparó disolviendo etilcelulosa (4% w/w) (8 g solución EC/200g) en etanol y después se añadió el polvo de pectinato de calcio a la proporción del peso deseado. La suspensión del recubrimiento se removió constante y enérgicamente durante el proceso de recubrimiento para evitar la deposición del pectinato de calcio. El sistema del recubrimiento consistió en una capa de polietileno (diámetro \sim 12 cm), un motor Heidolph (RZR 2051, electrónico), una bomba peristáltica (Masterflex, Digital Console Drive, Cole-Palmer Instrument COMPANY) y una boquilla formada por un tubo conector en forma de Y sujetado en un extremo al sistema de suministro de aire y en el otro a la suspensión del recubrimiento a través de la bomba peristáltica y una punta de acero inoxidable de 1,2 mm sujeta al cabezal del tubo conector en forma de Y. Las condiciones del recubrimiento tales como la temperatura, la velocidad de pulverización (velocidad del flujo de la suspensión), la presión del aire (para la pulverización de la suspensión), la velocidad del flujo de aire del ventilador y la velocidad de rotación del ventilador se mantuvieron constantes durante todo el proceso de recubrimiento.

Se realizaron estudios de la disolución en el líquido intestinal TS (tampón fosfato, pH 7,5 sin enzimas) utilizando un probador de disolución Vankel 7000. Se colocó un comprimido en 900 ml de líquido intestinal TS y se removió con una paleta a 50 RPM. Las soluciones se mantuvieron a 37°C con la ayuda de un calentador/circulador Vankel VK650A. Se tomaron muestras de 3 ml con la ayuda de un Automuestreador Vankel VK8000, a intervalos desde 30 minutos hasta 4 horas, seguidos por intervalos de 1 hora hasta 12 horas y finalmente intervalos de 2 horas hasta 20 horas. Las determinaciones reales de la liberación de los fármacos (resultados de la disolución) de ambos comprimidos revestidos y no revestidos se llevaron a cabo con la ayuda de un Espectrofotómetro de Diodos-Rayos HP 8452ª. Los fármacos liberados de los comprimidos revestidos y no revestidos se cuantificaron utilizando una curva de calibración obtenida a partir de la solución estándar, en la solución intestinal TS, en una escala de concentración de 0-50 ppm.

Ejemplo 1 Control del tiempo de explosión por peso (grosor) del recubrimiento

Los comprimidos fueron elaborados utilizando una mezcla seca de componentes. En la Tabla 1 (229-76a) se muestra la formulación del núcleo. Los núcleos tenían un diámetro de 8 mm y una dureza de 11-12 Kp. El núcleo no revestido se desintegró en el TS intestinal en pocos segundos liberando todo el diclofenaco. Los núcleos se revistieron mediante pulverización de diferentes cantidades de etilcelulosa:pectinato de calcio (1:1 w/w). En la Figura 1 se muestran los resultados. Un recubrimiento de 8 mg por tableta ofreció un plazo de 2 horas; el de 11 mg ofreció un plazo de 4 horas; el de 17 mg presentó un plazo de 9 horas; el de 20 mg ofreció un plazo de 12 horas. En todos los casos, los comprimidos se desintegraron totalmente después del plazo mencionado.

La reducción de la cantidad de Crospovidona al 5% (formulación 229-99A) dio idénticos resultados. En la Figura 2, un recubrimiento de 7 mg por comprimido ofreció un plazo de 8 horas antes de que se explotara y se liberara el fármaco. Las formulaciones sin Crospovidona no explosionaron.

TABLA 1 Formulaciones del núcleo de los comprimidos

	229-76A	229-99A
Pectinato de calcio %	59	59
Emcocel %	20	25
CPVP%	10	5
Diclofenaco sódico %	10	10
Estearato de magnesio %	1	1
Diámetro mm	8	8
Dureza kp	12	12
Peso mg	259,4	256,5

Ejemplo 2 Efecto de la dureza de los comprimidas

Los núcleos de los comprimidos se confeccionaron utilizando el método de la mezcla seca y se comprimieron con diversas fuerzas de compresión para así crear comprimidos con diferentes durezas. La formulación fue idéntica a la de la 229-76A (Tabla 1). Los núcleos de los comprimidos 229-93B ofrecieron una dureza de 11-13 kp mientras que los núcleos de los comprimidos 229-93A ofrecieron una dureza de 5-8 kp. Los núcleos se revistieron mediante pulverización con etilcelulosa:pectinato de calcio a una proporción peso/peso de 1:1, como en el Ejemplo 1.

Los estudios de disolución de los comprimidos revestidos 229-23B, mostrados en la Figura 3, mostraron que un recubrimiento de 12 mg por comprimido presentó un plazo de cinco horas antes de reventar y liberar el fármaco. Los comprimidos revestidos 229-93A no reventaron. Al cabo de 7-8 horas para un recubrimiento de aproximadamente 10 g por comprimido, el fármaco se liberó lentamente (Figura 4).

Ejemplo 3 Efecto del potenciador de la dureza (Emcocel) y del componente de hinchado (Pectinato de calcio)

Los núcleos de los comprimidos se formularon sin el Emcocel (formulación 229-99B, véase Tabla 2) o sin el pectinato de calcio del polímero de hinchado (formulación 229-99C, véase Tabla 2). Los comprimidos se elaboraron en unas condiciones de compresión que les proporcionó una dureza prácticamente idéntica.

TABLA 2 Formulaciones de los núcleos de los comprimidos

	229-99B	229-99C
Pectinato de calcio %	79	0
Emcocel %	0	79
CPVP %	10	10

TABLA 2 (continuación)

	229-99B	229-99C
Diclofenaco sódico %	10	10
Estearato de magnesio %	1	1
Diámetro mm	8	8
Dureza kp	12	12,5
Peso mg	255,4	224,1

Los comprimidos se revistieron mediante pulverización, al igual que en el Ejemplo 1. En ambos casos, los comprimidos no mostraron una explosión evidente para la liberación del fármaco. Tras un tiempo para la liberación del fármaco que depende del peso del recubrimiento, se liberó una parte del contenido del fármaco mediante una explosión y el resto se liberó lentamente.

Ejemplo 4 Efecto de la solubilidad del fármaco en el sistema

Los comprimidos se formularon utilizando el altamente soluble salicilato sódico en lugar del parcialmente soluble diclofenaco sódico. La formulación utilizada se describe en la Tabla 3. Los comprimidos se revistieron mediante pulverización con varios grosores de etilcelulosa; pectinato de calcio (1:1), al igual que en el Ejemplo 1. La Figura 5 muestra los resultados de la disolución de estos comprimidos en el TS intestinal. El salicilato sódico, al ser más soluble, permitió una entrada más rápida de agua en el comprimido, lo que conllevó una reducción en los tiempos de espera en un determinado grosor del recubrimiento (compárense Figuras 1 y 5). Un recubrimiento de 15 mg ofreció solamente un plazo de 1 hora, un recubrimiento de 19 mg presentó un plazo de dos horas mientras que un recubrimiento de 24 mg ofreció un plazo de 2,5-3 horas antes de reventar. El conducto osmótico para la entrada del agua es mayor si el fármaco (una sal) está presente en mayor concentración en el comprimido. Para demostrar esta explicación, obtuvimos resultados similares al formular comprimidos de diclofenaco sódico con el añadido del cloruro de calcio (Tabla 3). Estos comprimidos también se revistieron mediante pulverización, al igual que en el Ejemplo 1. Un recubrimiento de 19 mg ofreció un tiempo de espera antes de reventar de una hora cuando se comparó con el plazo de 9 horas para un recubrimiento de 17 mg del Ejemplo 1.

TABLA 3 Formulaciones de los núcleos de los comprimidos

	229-113	229-85B
Pectinato de calcio %	59	59
Emcocel %	20	25
CPVP %	10	0
Diclofenaco sódico %	0	5
Salicilato sódico %	10	0
Estearato de magnesio %	1	1
Diámetro mm	8	8
Dureza kp	12	12
Peso mg	259,4	293,8

Ejemplo 5 Núcleos elaborados con granulación

Los núcleos de los comprimidos se elaboraron utilizando un método de granulación húmeda La ventaja de la granulación húmeda frente a la mezcla seca es la mayor uniformidad del contenido en concentraciones bajas, unos fármacos potentes y la mayor reproductibilidad lote a lote del proceso. La granulación mejora también la fluencia del polvo y la dureza de los comprimidos obtenidos. La granulación se llevó a cabo de la siguiente manera: 5,4 g de etilcelulosa de poca viscosidad (nf-7) se disolvieron en 90 ml de etanol, 265 g de pectinato de calcio se mezclaron con 15,75 g de Crospovidona. Se añadió lentamente la solución de etilcelulosa. La mezcla se removió perfectamente en una mano de mortero y después se secó durante 1,5 horas a 60-65°C y durante toda la noche a 40°C.

La etilcelulosa de poca viscosidad (0,9 g) se disolvió en 15 mg de etanol. El diclofenaco (45 g) se mezcló con 2,7 g de Crospovidona y se le añadió la etilcelulosa. La mezcla se mezcló en una mano de mortero y se secó durante toda la noche a 40°C. A continuación se mezclaron los granulados con el resto de los componentes y los comprimidos prensados.

TABLA 4 Formulación de los núcleos de los comprimidos

	263-129
Pectinato de calcio %	28,3
Emcocel (90M) %	50
CPVP %	10
Granulado de Diclofenaco sódico %	10,7
Estearato de magnesio %	1
Diámetro mm	7
Dureza kp	10
Peso mg	204,7

El granulado de pectinato de calcio se infla mejor que el polvo de pectinato de calcio, lo que permite una reducción del porcentaje de pectinato de calcio en la formulación. Los comprimidos de la formulación 263-129 (Tabla 4) fueron prensados y revestidos con etilcelulosa:pectinato de calcio (1:1). La disolución se estudió en el TS intestinal. En la Figura 6 se muestran los resultados. Los comprimidos revestidos con 8 mg ofrecieron un plazo de 1 hora antes de reventar. Los comprimidos revestidos con 11 mg presentaron un plazo de 2,5-3 horas. Los comprimidos revestidos con 17 mg ofrecieron un plazo de 44,5 horas y los revestidos con 25 mg tardaron 7,5-8 horas.

Ejemplo 6 Control del tiempo de explosión mediante el cambio del EC: proporción del CaP

Un método alternativo del grosor del recubrimiento para controlar el tiempo de espera para la explosión y la liberación del fármaco es mediante el control de la cantidad de pectinato de calcio en el recubrimiento. Los núcleos de los comprimidos de la formulación 263-129 (Tabla 4) se revistieron con etilcelulosa:pectinato de calcio, con un contenido de pectinato de calcio comprendido entre un 40 y un 55%. La Figura 7 muestra el resultado obtenido en un recubrimiento que contiene un 40% de pectinato de calcio, la Figura 8 muestra el resultado para un contenido del 45%, la Figura 29 para un contenido del 50% y la Figura 9 para un contenido del 55%. Los resultados demuestran que para cada tipo de recubrimiento, la duración del tiempo de espera para la explosión y la liberación del fármaco puede ser controlada por el grosor del recubrimiento. Los resultados muestran que para un determinado grosor del recubrimiento, el tiempo de espera es más breve cuanto mayor es el porcentaje de pectinato de calcio en el recubrimiento. La Tabla 5 recoge los datos para el tiempo de espera en función del % de pectinato de calcio.

TABLA 5 Tiempo de espera para la liberación del fármaco en función del % de CaP en el recubrimiento

Peso del recubrimiento (mg)	% pectinato de calcio	Tiempo de espera (horas)
12	40	7
12	45	6
11	50	3
12	55	1,5
15	40	10
14	45	9
17	40	4
15	55	3,5
25	50	8
23	55	5

Además, los comprimidos de la formulación 229-76A (Tabla 1) se revistieron con capas con un contenido de pectinato de calcio del 50% y del 70%. En la Figura 1 figuran los resultados del tiempo de espera para la liberación del fármaco con un 50% de pectinato de calcio en el recubrimiento y en la Figura 10 figuran los resultados correspondientes al 70%. Con un 70% de pectinato de calcio en el recubrimiento se necesita un recubrimiento grueso para obtener un tiempo de espera de 4 horas.

Ejemplo 7 Comprimidos de bromuro de pirisdogtimina con liberación total retardada (Lote 350-80)

Se disolvieron 1,6 gramos de eudragit S100 en 10 ml de etanol. Se añadieron 2,5 g de bromuro de piridostigmina a la solución de etanol, y se removió hasta completarse la disolución. Se mezclaron 40 g de pectinato de calcio con 2,4 g de crospovidona en un mortero y una mano de mortero mientras se añadía lentamente la solución etanólica de eudragit S100 y de bromuro de piridostigmina. Una vez perfectamente ligada la mezcla, se secó durante 16 horas a 40ºC y después durante 8 horas. Se tamizaron los gránulos y se utilizó la fracción <420\mu a 80ºC.

Los gránulos compuestos por la piridostigmina se mezclaron con 1,4 g de dióxido de silicona, Aerosil R972, durante 5 minutos para aumentar sus propiedades de flujo. La mezcla se trasladó a una bolsa de polietileno a la que se añadieron 14 g de crospovidona y 68,6 g de celulosa microcristalina, Emcocel 90 M. Se ligó la mezcla durante 20-30 minutos. Se añadió 1,24 g de estearato de magnesio y se volvió a ligar la mezcla durante otros 2-3 minutos. Los núcleos biconvexos de 8 mm se prensaron automáticamente en una prensa de comprimidos Wick Ges.mbh con un único taladro. Los núcleos pesaron 250 mg y tenían una dureza de 10 Kp.

Los núcleos se revistieron con etilcelulosa:pectinato de calcio 1:1, tal como se describe en los anteriores ejemplos y se probó su disolución en la solución intestinal TS. En la Figura 11 se indican los resultados de la prueba de disolución. Los comprimidos revestidos con 21,5 mg ofrecieron un tiempo de espera de 4 horas hasta la inmediata liberación del contenido del fármaco. Los comprimidos revestidos con 31 mg ofrecieron un tiempo de espera de 6,5 horas hasta la liberación del fármaco, mientras que los revestidos con 44,2 mg ofrecieron un tiempo de 13 horas hasta la liberación del fármaco.

Discusión de la materia ejemplar

Las partículas de pectinato de calcio en una capa de etilcelulosa son capaces de alterar enormemente las propiedades de la capa protectora y dar una nueva dimensión al control de la liberación de los fármacos solubles a partir de una matriz. Un comprimido que se desintegre no puede dirigir la administración de un fármaco sin un recubrimiento adecuado. Este recubrimiento evita la difusión del fármaco desde el comprimido y controla la entrada de líquido en el núcleo con el objeto de controlar el tiempo y el lugar de la desintegración del comprimido. El núcleo debe poder romper el recubrimiento en el momento previamente determinado y a continuación debe desintegrarse.

\newpage

Para permitir la administración dirigida de fármacos solubles, es necesaria una barrera para la difusión. Esta barrera debe permitir controlar la liberación del fármaco en un determinado momento para que no se libere el fármaco antes de lo deseado. La combinación de partículas no solubles en agua, sino hidrofílicas en un recubrimiento hidrofóbico permite controlar la entrada de agua en el comprimido y, por consiguiente, el tiempo controlado de desintegración. Se ha demostrado que controlar varios parámetros (el porcentaje de las partículas, el tamaño de las partículas, el grosor de la capa, la identidad del polímero, la identidad del material de las partículas y la composición del núcleo) permite controlar el tiempo de liberación del fármaco de un comprimido de administración inmediata que se desintegra.

La tendencia general es la siguiente:

1. Composición del núcleo

Cuanto más solubles sean los componentes, tanto si se trata de un fármaco como de sales, mayor será la presión osmótica del líquido a través de la membrana y más rápidamente atravesará el líquido los canales formados a través de los cuales podrá penetrar en el núcleo.

2. Porcentaje de las partículas

Cuanto mayor sea el porcentaje de las partículas hidrofílicas y no hidrosolubles incrustradas en el polímero hidrofóbico, antes se producirá la liberación del fármaco. Esto se debe a que se forman un mayor número de canales a través de los cuales el líquido penetra en el núcleo.

3. Tamaño de las partículas

Cuanto más pequeño sea el tamaño de las partículas, más rápida será la liberación del fármaco en un determinado número de partículas. Unas partículas más pequeñas significa que hay un mayor número de partículas en un determinado porcentaje de peso. Las partículas tienen también un área total de superficie de manera que pueda haber más interacción entre las partículas incrustadas en la capa, lo que posiblemente resulte en un mayor número de canales para que el líquido penetre en el núcleo.

4. Grosor de la capa

Cuanto más gruesa es la capa, más lenta será la liberación del fármaco soluble. Las capas más gruesas precisan más tiempo para inflar las partículas hidrofílicas insolubles a lo largo de toda la sección transversal de la capa protectora hidrofóbica.

5. Identidad del polímero y de las partículas

Cuanto más hidrofóbico sea el polímero, mayor será el tiempo de liberación si todos los demás parámetros siguen siendo los mismos. Tardarán más tiempo en formarse los canales hidrofílicos cuanto más hidrofóbico sea el polímero. Cuando más hidrofílicas y más hinchables sean las partículas, más rápida será la liberación si los demás parámetros siguen siendo los mismos, ya que el líquido penetra en el núcleo a través de los canales hidrofílicos hinchados haciendo que el núcleo se hinche y haga que reviente el recubrimiento. Cuanto más se inflen las partículas más largos serán los canales. Cuanto más hidrofílicas sean las partículas, más rápidamente se formarán los canales y serán más eficaces para permitir que el líquido pase por ellos.

Es importante disponer de muchos parámetros que permitan controlar la inmediata y total liberación de un fármaco ya que cada combinación fármaco-matriz es única y las características de las diversas ubicaciones del tracto gastrointestinal son también únicas. El presente invento permite adaptar el diseño del recubrimiento a las necesidades de cualquier sistema.

Claims

1. Un mecanismo de administración para la liberación inmediata y localizada de un determinado agente en el tracto gastrointestinal de un animal. Dicho mecanismo comprende:

a.: un núcleo que contiene dicho agente y un material del núcleo que se infla cuando se expone a un líquido acuoso; y

b.: un recubrimiento que envuelve dicho núcleo, teniendo dicho recubrimiento una superficie externa y estando formado por partículas hidrofílicas no hidrosolubles e incrustadas en un transportador no hidrosoluble, en el que la materia de dichas partículas forma canales que van desde la superficie externa de dicho recubrimiento a dicho núcleo en presencia de dicho líquido acuoso para que dicho núcleo absorba dicho líquido,

en el que la materia de dichas partículas en dichos canales controla la velocidad de entrada del liquido en dicho núcleo;

en el que, al exponerse a dicho líquido acuoso, dicho material del núcleo se infla, hace reventar dicho recubrimiento y se desintegra rápidamente; y

en el que dicha desintegración de dicho núcleo basta para que dicho agente libere inmediatamente eficaces cantidades de dicho agente en una determinada zona de dicho tracto gastrointestinal.

2. El mecanismo de la reivindicación 1 en el que dicho núcleo se selecciona entre el grupo formado por una comprimido, una cápsula o un granulado.

3. El mecanismo de la reivindicación 1 y de la reivindicación 2, en el que dicho transportista no hidrosoluble es seleccionado entre el grupo formado por: un copolímero dimetilaminoetilacrilato/etilmetacrilato, un copolímero basado en éteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternarios en el que la relación molar de los grupos de amonio con los restantes éteres neutrales del ácido (met)acrílico es de aproximadamente 1:20; un copolímero metacrilato etilmetacrilato/clorotrimetilamonioetilo, un copolímero basado en éteres de ácido acrílico o metacrílico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternarios en los que la relación molar de los grupos de amonio con los restantes éteres neutrales de ácido (met)acrílicos es de 1:40; etilcelulosa; laca y ceína.

4. El mecanismo de las reivindicaciones 1, 2 y 3, en el que dicha superficie externa de dicho recubrimiento está además revestida por un cubierto entérico.

5. El mecanismo de todas las reivindicaciones anteriores, en el que dicho material del núcleo se selecciona entre el grupo formado por polisacáridos, ácidos poliacrílicos entrecruzados y celulosa modificada.

6. El mecanismo de la reivindicación 5, en la que dicho polisacárido se selecciona entre el grupo formado por sales metálicas insolubles o derivados entrecruzados del alginato, pectina, goma xantam, goma guar, goma adragante y goma garrofin, carragenano, almidón, almidón microcristalino, celulosa microcristalina, sus sales metálicas y sus derivados covalentemente entrecruzados.

7. El mecanismo de la reivindicación 5, en la que dicha celulosa modificada se selecciona entre el grupo formado por derivados entrecruzados de hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa y sales metálicas de carboximetilcelulosa.

8. El mecanismo de todas las reivindicaciones anteriores, en las que la materia de dichas partículas está formada por un polímero seleccionado entre el grupo formado por un polisacárido no hidrosoluble, un polisacárido entrecruzado no hidrosoluble, una sal metálica de un polisacárido no hidrosoluble, una proteína entrecruzada no hidrosoluble, un péptido entrecruzado no hidrosoluble, una proteína no hidrosoluble: un complejo de polisacáridos, un péptido no hidrosoluble: un complejo de polisacáridos, un polisacárido o una proteína o un péptido convertido en insoluble por la interacción con un policatión o un polianión y un polímero entrecruzado no hidrosoluble en forma de polvo seco.

9. El mecanismo de la reivindicación 8, en el que dicho polisacárido se selecciona entre un grupo formado por un metal insoluble de pectina, goma xantam, carragenano, goma adragante, goma de garrofin y ácido algínico; un derivado entrecruzado insoluble de goma xantam, goma guar, dextrano, carragenano, goma adragante, goma de garrofin, pectina, almidón, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y ácido algínico, celulosa, celulosa microcristalina, almidón insoluble y almidón microcristalino.

10. El mecanismo de la reivindicación 9, en el que dicha sal metálica insoluble del ácido algínico se selecciona entre el grupo formado por alginato de calcio, alginato de zinc, alginato de aluminio, alginato férrico y alginato ferroso.

\newpage

11. El mecanismo de la reivindicación 9, en el que dicha sal metálica insoluble de pectina se selecciona entre el grupo formado por pectinato de calcio, pectinato de zinc, pectinato de aluminio, pectinato férrico y pectinato ferroso.

12. El mecanismo de la reividicación 8, en el que dicho entrecruzamiento es mediante un agente de entrecruzamiento seleccionado entre el grupo formado por el formaldehído, el glutaraldehído, la epicloridrina, el cloruro diácido, el anhídrido diácido, los diisocionatos, las diaminas y el bórax.

13. El mecanismo de la reivindicación 8, en el que dicha proteína entrecruzada no hidrosoluble se selecciona entre el grupo formado por gelatina hidrolizada entrecruzada con glutaraldehído, gelatina hidrolizada entrecruzada con formaldehído, gelatina entrecruzada con glutaraldehído, gelatina entrecruzada con formaldehído, colágeno entrecruzado con glutaraldehído y colágeno entrecruzado con formaldehído.

14. El mecanismo de la reivindicación 8, en el que dicho polímero hidrofílico entrecruzado no hidrosoluble es un carbómero.

15. El mecanismo de la reivindicación 8, en el que dicho polímero hidrofílico entrecruzado no hidrosoluble es la Crospovidona.

16. El mecanismo de la reivindicación 4, en el que dicho transportador no hidrosoluble es la etilcelulosa, dichas partículas hidrofílicas insolubles en agua es el pectinato de calcio, y dicho recubrimiento entérico es un ácido metacrílico/metilmetacrilato o un copolímero aniónico etilacrilato basado en i) ácido metacrílico y metilmetacrilato o ii) en ácido metacrílico y etilacrilato, en el que la relación de los grupos carboxilo libres con los grupos éster es aproximadamente 1:1.

17. El mecanismo de cualquier reivindicación anterior, en el que el agente elegido es un diagnóstico o un agente terapéutico.

18. El mecanismo de la reivindicación 17, en el que dicho agente terapéutico se selecciona entre el grupo formado por un agente antiinflamatorio no esteroide (NSAID), un esteroide, un contraceptivo, una hormona esteroidal, un inmunosupresor, un broncodilatador, un anti-angina, un anti-hipertensión, un ácido antiespasmódico, un agente anti-colitis, un agente anti-arritmia, un agente antineoplástico, una proteína, un péptido, una hormona, una vacuna, un anticoagulante, un agente anti-migraña, una glibenclamida, un agonista receptor del tipo 5-hidroxitriptamina, una metkefamida, un antagonista 5HT_{3}, mentol, un antibiótico, un análogo de la prostaglandina E1, un fármaco prokinético, un agonista colinérgico, un antagonista de la dopamina, y un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa

19. El mecanismo de la reivindicación 18, en el que dicho agente se selecciona entre el grupo formado por un fármaco prokinético, un agonista colinérgico y un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa.

20. El mecanismo de la reivindicación 19, en el que dicho agente es un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa.

21. El mecanismo de la reivindicación 20, en el que dicho inhibidor reversible de la acelticolinesterasa se selecciona entre un grupo formado por bromuro de piridostigmina neostigmina, bromuro de neostigmina, metilsulfato de neostigmina, fisostigmina, salicilato de fisostigmina y sulfato de fisostigmina.

22. El mecanismo de la reivindicación 18, en el que dicho agente es un agente antiinflamatorio no esteroideo.

23. El mecanismo de la reivindicación 22, en el que dicho agente antiinflamatorio no esteroideo se selecciona entre el grupo formado por el diclofenaco, el flurbiprofeno y el sulindaco.

24. El mecanismo de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, en las que dicho agente terapéutico es útil para el tratamiento de la colitis, la enfermedad de Crohn, el síndrome del intestino irritable, la gastritis, la pancreatitis, la hipertensión, la angina, la artritis, la artritis reumatoide, el asma, la arritmia, la acción espasmódica local, la ulceración de la mucosa, la diarrea, el estreñimiento tenaz, los pólipos, el carcinoma, los quistes, un trastorno infeccioso o un trastorno parasítico.

25. Un mecanismo de administración de fármacos, tal como se define en las reivindicaciones anteriores para su uso en medicina.

26. El mecanismo, tal como se reivindica en la reivindicación 25, destinado a la administración de un determinado agente en el tracto gastrointestinal de un animal.

27. El uso de un mecanismo de administración de fármacos, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 24 en la fabricación de un medicamento para administrar un determinado agente en el tracto gastrointestinal de un animal.

28. El uso de la reivindicación 27, en la que la parte del tracto gastrointestinal en la que se libera dicho agente se selecciona del grupo formado por el estómago, el intestino delgado, el colon y el recto.

29. El uso de la reivindicación 27 o de la reivindicación 28, en la que a dicho animal se le ha diagnosticado una condición seleccionada entre el grupo formado por colitis, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, gastritis, pancreatitis, hipertensión, angina, artritis, artritis reumatoide, asma, arritmia, acción espasmódica local, ulceración de la mucosa, diarrea, estreñimiento tenaz, pólipos, carcinoma, quistes, trastorno infeccioso o trastorno parasítico.

30. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en las que el mecanismo se destina a la administración oral.