CN1285333C - 结肠定位释放的口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及结肠定位释放的口服制剂及其制备方法。

Description

结肠定位释放的口服制剂及其制备方法

本发明涉及结肠定位释放的口服制剂及其制备方法

许多药物由于各种原因不能通过胃肠道尤其结肠很好的释放。举例讲，人体结肠部位的病变或症状通常为结肠炎，溃疡性结肠炎或结肠癌等，由于上述疾病或症状部位背处于胃肠道深部，口服给药时药物通常在小肠上端吸收，结肠处药物浓度很低甚至没有，灌肠或栓剂给药只能作用到直肠或乙状结肠，不能到达升结肠和横结肠且用药不方便。E.Itzbak lerner等人在美国专利5,840,332中披露了包括结肠的肠胃道给药系统，其中使用了水不溶性材料果胶钙，其中钙在果胶中的含量为2-4％(w/w)。该文献仅给出使用果胶钙制备水杨酸钠片剂实施方案及所制备的片剂的体外释放结果，并没有给出含果胶钙的胶囊制剂的具体实施方案。

因此，寻找并开发于结肠定位释放的口服制剂是非常重要的。

本发明的目的在于寻找并开发于结肠定位释放的口服制剂。

本发明人经广泛深入的研究，现已出人意料地发现含有金属含量5-12％(w/w)的果胶金属盐的口服制剂在结肠中有很好的定位释放效果，本发明基于上述发现得以完成。

根据本发明，本发明中的口服制剂是指片剂或胶囊。

本发明第一方面涉及结肠定位释放的胶囊制剂，其包括药物，金属含量为5-12％(w/w)的果胶金属盐及其它药用添加剂或赋形剂。

本发明再一方面涉及结肠定位释放的片剂，其包括含有药物的片芯和金属含量为5-12％(w/w)的果胶金属盐颗粒。

本发明再一方面涉及制备本发明胶囊制剂的方法，其包括：

a)将药物与药用赋形剂或添加剂混合，并制成微丸；

b)将a)中形成的微丸用就地生成的金属含量5-12％(w/w)的果胶金属盐包衣；

c)将b)中包衣用丙烯酸聚合物的乙醇熔液喷雾包衣，然后装入明胶胶囊，或

a′)首先制备金属含量5-12％(w/w)的果胶金属盐的胶囊壳，

b′)将药物粉末或药物颗粒或含药小片装入a′)制备的胶囊壳中。

本发明再一方面涉及制备结肠定位释放的片剂的方法，其包括将含有药物的片芯与金属含量5-12％(w/w)的果胶金属盐颗粒通过干压法压制成包芯片剂；或将药物与金属含量5-10wt％的果胶金属盐及适量其它赋形剂压成片芯后，再以包衣剂如丙烯酸聚合物的乙醇溶液喷雾包衣成片剂。

根据本发明，本发明胶囊制剂中的药物选自抗炎药，抗菌剂，抗癌剂，免疫抑制剂，心血管药、抗结肠炎剂，各种中药等。

根据本发明，术语“抗炎药”包括甾类或非甾类抗炎药，例如消炎痛，氢化可的松等。

根据本发明，术语“免疫抑制剂”包括例如环孢菌素等。

根据本发明，术语“心血管药”包括例如硝苯地平等。

根据本发明，术语“抗癌药”包括例如5-氟尿嘧啶等。

根据本发明，术语“抗结肠炎剂”包括例如5-氨基水杨酸等。根据本发明，术语“中药”包括治疗或预防各种疾病或症状的中药，例如调节免疫功能和抗菌消炎的中药，治疗糖尿病的中药和治疗高血压的中药等。

本发明涉及结肠定位释放的胶囊制剂，其包括药物，金属含量为5-12％(w/w)的果胶金属盐，药用载体或赋形剂及普通胶囊壳。

本发明还涉及结肠定位释放的胶囊制剂，其包括药物，药用载体或赋形剂及含有金属含量为5-12％(w/w)的果胶金属盐且水含量6-10％(w/w)的胶囊壳。

更具体讲，本发明的结肠定位释放的胶囊制剂包括：含药物和药用赋形剂或添加剂的微丸，金属含量5-12％(w/w)的果胶金属盐包衣及丙烯酸聚合物包衣，和普通胶囊壳。

根据本发明，优选结肠定位释放的胶囊剂包括含5-氨基水杨酸的微丸，钙含量5-12％(w/w)的果胶钙包衣，丙烯酸聚合物包衣及普通胶囊壳。

根据本发明，优选结肠定位释放胶囊制剂含5-氨基水杨酸，药用载体或赋形剂，及钙含量5-12％(w/w)的果胶钙且水含量6-10％(w/w)胶囊壳。

根据本发明，本发明还涉及结肠定位的口服片剂，其包括含有药物的片芯及金属含量5-12％(w/w)的果胶金属盐颗粒。

更具体讲，本发明的结肠定位释放的口服片剂，其包括含5-氨基水杨酸的片芯及钙含量5-12％(w/w)的果胶钙颗粒。

根据本发明，本发明的口服片剂包括含金属含量如钙含量5-12％(w/w)的果胶金属盐(果胶钙)的药物(如5-氨基水杨酸)片芯及包衣剂。

根据本发明，本发明还涉及制备结肠定位释放的胶囊制剂的方法，其包括：

a)将药物与药用载体或赋形剂混合并制成微丸；

b)将a)中的微丸用就地生成的果胶金属盐包衣，包衣后的果胶金属盐中的金属含量为5-12％(w/w)；

c)将b)中的包衣用丙烯酸聚合物的乙醇溶液喷雾包衣，然后装入普通明胶胶囊，或

a′)制备含有金属含量5-12％(w/w)的果胶金属盐且水含量为6-10％(w/w)的胶囊壳，

b′)将药物粉末或药物颗粒或含药小片装入a′)中制备的胶囊壳中。

本发明还涉及制备结胞定位释放的口服片剂的方法，其包括含药物的片芯与金属含量5-12％(w/w)的果胶金属盐颗粒通过干压法压制成包芯片剂；或将药物与金属含量5-10wt％的果胶金属盐及适量其它赋形剂压成片芯后，再以包衣剂如丙烯酸聚合物的乙醇溶液喷雾包衣成片剂。

本发明还涉及由上述方法制备的结肠定位释放的胶囊制剂。

根据本发明，本发明胶囊制剂或片剂中的药物优选是5-氨基水杨酸。

根据本发明，本发明中所用的果胶金属盐选自果胶钙，果胶铁或果胶锌，优选果胶钙。

根据本发明的方法，其中步骤a)中的药用载体或赋形剂可选自下面至少一种例如淀粉，微晶纤维素，蔗糖，乳糖、甘露醇，水，乙醇-水，聚乙烯吡咯烷酮乙醇液，羟丙甲基纤维素浆液，低取代羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠等，其中的微丸可通过离心造粒法或挤压法或高速搅拌制粒法制得。在步骤b)中，果胶金属盐对微丸的包衣是如下进行的，微丸在滚动下，往上喷金属盐如CaCl₂乙醇液(浓度1-8％(w/w))，然后将带有CaCl₂的微丸浸入果胶水溶液15-60分钟，然后再浸入温热的金属盐如CaCl₂乙醇液中。在步骤C中，所用的丙烯酸聚合物选自Eudragit L或Eudragit S。

根据本发明方法，步骤a′)中含有金属含量5-12％(w/w)的果胶金属盐且含水量为6-10％(w/w)的胶囊壳是如下制备的：

i)将低甲氧基果胶与选自至少一种甲醛、戊二醛，海藻酸钠，明胶，阿拉伯胶，桃胶，甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙甲基纤维素，壳聚糖或丙烯酸树酯的交联剂，选自丙二醇、甘油、苯二甲酸二乙酯，癸二酸二丁酯，柠檬酸三丁酯或蓖麻油的增塑剂及水混合，50℃保温脱气，形成胶液；

ii)往洁净模棒上涂作为润滑剂的液体石蜡，然后浸入i)胶液15秒至1分钟后从胶液提出

iii)将ii)中模棒浸入0.1-10％(w/w)金属盐如CaCl₂乙醇溶液中固化，于40-80℃保温10分钟至5小时；

iv)将iii)中固化模棒于温度40-60℃，相对湿度30-40％条件下吹风干燥，控制含水量在6-10％(w/w)；

v)如需要，将iv)所得模棒浸入1-10％(重量/体积)聚乙烯吡咯烷酮溶液片刻后取出热风吹干，再浸入1-10％(重量/体积)丙烯酸树脂片刻后，取出热风吹干，脱模、按所需大小分割为所要胶囊壳。

根据本发明制备口服片剂的方法，其中片芯如下制备：将药物如5一氨基水杨酸与一种或多种选自微晶纤维素，淀粉，乳糖等药物载体混合，往其中加入淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮乙醇液或50％乙醇制成软材，过筛制粒，干燥，整粒，加1％崩解剂如硬脂酸镁混匀压片得所要片芯。果胶钙颗粒的制备如下：首先通过离子酸换法或酸化醇法处理市售果胶，从而纯化果胶，然后通过用酸和碱处理纯化果胶，得脱酯化的果胶，即低甲氧基果胶，将低甲氧果胶钙配成水溶液，并滴加到一定浓度钙离子乙醇溶液中，得果胶钙沉淀，将所得沉淀洗涤，干燥和粉碎后，用选自淀粉浆、明胶浆、桃胶液、HPMC浆、MC浆或EC浆剂粒得所要果胶钙颗粒。

下面的实施例用以进一步说明本发明，但应明白本发明并不仅限于此。

实施例1

5-氨基水杨酸的结肠定位释放胶囊

成分               量

5-氨基水杨酸       125g

淀粉               25g

糊精               3.6g

3％氯化钙乙醇液    适量

将上述成分按本发明前述方法的步骤a)-c)处理制得5-氨基水杨酸的结肠定位释放胶囊。

实施例2  含果胶钙胶囊壳的制备

成分                         量

15％低甲氧基果胶(LMP)水溶    100ml

液

5％CaCl₂乙醇-水(7∶3)溶液  100ml

5％PVP乙醇液                 100ml

8％丙烯酸II号树脂醇液        100ml

往洁净模棒上涂液状石蜡，然后浸入15％LMP液30秒后提出，再浸入5％CaCl₂乙醇(70％)液，钙化(60℃)1小时，置于35％、RH35％条件下吹干，再浸入5％PVP  醇液2分钟，提出置35℃、RH35％条件下吹至近干，后浸入8％丙烯酸II号树脂醇液1分钟，提出吹干即成果胶钙胶囊壳。

实施例3  含果胶钙的胶囊壳制备

成分                            量

15％低甲氧基果胶(LMP)水溶液，   100ml

阿拉伯胶或 胶                   2g

丙二醇                          2ml

5％CaCl₂乙醇-水(7∶3)溶液     100ml

5％PVP乙醇液                    100ml

8％丙烯酸II号树脂醇液           100ml

将阿拉拍胶或桃胶溶于LMP液，或分别将LMP与阿拉伯胶或桃胶溶于适量水中后混匀，加丙二醇混匀作胶液，其余操作与实施例2相同。

实施例4  含果胶钙的胶囊壳制备

成分                                       量

15％低甲氧基果胶(LMP)水溶液，              100ml

明胶或甲基纤维素或羟丙甲纤维素或海藻酸钠   2g

甘油                                       2g

5％CaCl₂乙醇-水(7∶3)溶液                100ml

5％PVP乙醇液                               100ml

8％丙烯酸II号树脂醇液                      100ml

制法同实施例3

实施例5  含果胶钙的胶囊壳制备

成分                               量

15％低甲氧基果胶(LMP)水溶液，      100ml

5％乙基纤维素乙醇液                100ml

苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯       1.25g

5％CaCl₂乙醇-水(7∶3)溶液        100ml

5％PVP乙醇液                       100ml

往洁净模榛上涂液状石蜡，然后浸入15％LMP液1分钟后取出，再浸入5％CaCl₂乙醇(70％)液，60℃钙化1小时，置于30℃、RH75％条件下吹干，浸入5％PVP乙醇液2分钟，提出置35℃RH35％条件下吹至近干，再浸入加有苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯的乙基纤维素乙醇液30秒，提出吹干即成果胶钙胶囊壳。

实施例6

果胶钙的制备：

成分：

    果胶                 15g

    氨水                 250ml

    乙醇                 400ml

    CaCl₂           80g

    蒸馏水            适量

果胶均匀混悬于乙醇氨水混合液中搅拌6小时，抽滤，滤渣以乙醇洗涤，60℃干燥，过100目筛，置60℃水浴溶于2000ml蒸馏水中，将5％CaCl₂溶液1000ml加入搅匀1小时，抽滤后，滤渣用蒸馏水洗至无Cl止，80℃干燥，粉碎成100目细粉，用原子吸收光谱法测得钙含量9.43wt％。

实施例7  5-氨基水杨酸的结肠定位释放胶囊

成分                   量

5-氨基水杨酸           125g

L-HPC                  5g

滑石粉                 3.9g/1000粒

制备：上述各组份混匀后装入实施例2-5制备的胶囊即可。

实施例8  5-氨基水杨酸的结肠定位释放片剂

成分                   量

5-氨基水杨酸           125g

果胶钙                 200g

5％乙基纤维素乙醇液    适量

HPMC                   50g

滑石粉                 3％/1000片

制备：将5-氨基水杨酸、果胶钙、HPMC混匀加5％乙基纤维醇液制软材，过筛制粒，50℃干燥、整粒加滑石粉混匀压片，以8％丙烯酸树脂III号醇液包衣。

实施例9  结肠定位释放片剂的制备

成分          量      成分                量

5-氨基水杨酸  125g    果酸钙              375g

乳糖          25g     HPMC                100g

10％淀粉浆    适量    10％基纤维素醇液    100g

滑石粉        30％    硬脂酸镁            适量

将5-氨基水杨酸与乳糖混匀加10％淀粉浆制软材，过筛、制粒、50℃干燥、整粒，加滑石粉混匀压片(7mm冲)即为片芯；另将果胶钙与HPMC混匀后，10％乙基纤维素醇液制软材，过筛制粒，60℃干燥后，整粒，加滑石粉混匀后，在φ11mm冲模中将上述片芯压制成干压包衣片。

实施例10

5-氨基水杨酸(5-ASA)的结肠定位释放片(1000片)

成分                    量

5-氨基水杨酸            125g

羟丙甲纤维素(HPMC)      25g

卡波姆(Carbopol)        10g

乙基纤维素(EC)          10g

果胶钙(Cap)             200g

95％乙醇                适量

包衣液为6％丙烯酸树脂肠包衣液

按所述量称取5-ASA、HPMC、Carbopol、EC、Cap细粉混匀后，以80％乙醇制软材，过22目筛制后，50℃烘干，整粒，加适量滑石粉混匀后以φ9mm浅凹冲压片，用上述包衣液包衣。

实施例11

5-氨基水杨酸的结肠定位释放干压包芯片(1000片)

成分                     量

5-氨基水杨酸             125g

羧甲基淀粉钠             10g

4％HPMC液五彩缤纷        适量

滑石粉                   4.0g

5-ASA与CMS-Na混匀以4％HPMC液制软材，过20目筛制粒，50℃烘干，整粒，加滑石粉混匀后以φ7mm浅凹冲压片，作片芯用。

成分                  量

果胶钙                200g

HPMC                  30g

阿拉伯胶              20g

10％乙基纤维素醇液    适量

滑石粉                7.5g

果胶钙、HPMC、阿拉伯胶混匀，以10％乙基纤维素醇液制软材，过18目筛制粒，50℃烘干，整粒，加滑石粉混匀，(每个片芯用约0.3g-Cap颗粒)以φ11mm浅凹冲压片。

实施例12

实施例8的片剂中5-氨基水杨酸的体外释放度

采用中国药典95版溶出度二法测定。0-2小时介质为pH1.2水溶液，3-7小时更换pH6.8的磷酸缓冲液，8-24小时采用果胶酶溶液或大鼠盲肠内容物溶液。转速为50r/min，温度为37±0.5℃，结果见图1与图2。

由图1、2可知实施例8片剂在pH1.2的介质中2小时内释药为1％⁺，在pH6.8介质中5小时内释药10％^±，即在0-7小时内释药量未超过15％，而在8-23小时间，无论以果胶酶还是以大鼠盲肠内容物，释药量均＞85％，表明已达结肠定位释药之要求。

实施例13

^99mTcO₄片在人体内靶向验证

类似于实施例8片剂的制备方法，用浓缩后的^99mTcO₄水溶液代替5-氨基水杨酸制成了^99mTcO₄-cap片，让两名健康志愿者空腹口服^99mTcO₄-cap片，分别于2、5、23小时用γ-闪烁照相进行人体静位显像。结果表明，^99mTcO₄-果胶钙片在人体胃和小肠中能基本保持片剂原形，防止^99mTcO₄的泄漏，能安全通过胃和小肠，而在结肠中完全释放，从23小时^99mTcO₄-果胶钙片从体闪烁照相图中看出^99mTcO₄已几乎弥散地分布于整个结肠，故可认为所制备的果胶钙具有结肠靶向释药性能，制备的^99mTcO₄-果胶钙片符合人体靶向给药的要求，^99mTcO₄果胶钙片剂在2、5、23小时的γ-闪烁照相图见图3、4、5。

注：2小时人体γ-闪烁照相图未作定位标记、5小时、23小时上方小亮点即为定位标记物。服后2小时在胃内片形完整，无任何变化；5小时已进入小肠，片形略有胀大，但基本保持了片形；23小时片剂完全崩散，而且放射性同位素^99mTcO₄已弥散分布在整个升结肠、横结肠、降结肠。

Claims (10)

1.结肠定位释放的胶囊制剂，其包括药物，金属含量为5-12w/w％的果胶金属盐，及药用载体或赋形剂，其中果胶金属盐选自果胶钙，果胶铁或果胶锌。

2.权利要求1的胶囊制剂，其中果胶金属盐为果胶钙，药物为5-氨基水杨酸。

3.权利要求1或2的胶囊制剂，其包括含有5-氨基水杨酸的微丸，钙含量5-12w/w％的果胶钙包衣，丙烯酸聚合物包衣及普通胶囊壳。

4.权利要求1或2的胶囊制剂，其包括选自5-氨基水杨酸的药物，药用载体或赋形剂，及钙含量5-12w/w％果胶钙且水含量6-10w/w％的胶囊壳。

5.结肠定位释放的口服片剂，其包括含有药物的片芯，金属含量5-10w/w％的果胶金属盐颗粒，其中果胶金属盐为果胶钙，果胶铁或果胶锌。

6.权利要求5的口服片剂，其中药物选自5-氨基水杨酸，果胶金属盐为果胶钙。

7.结肠定位释放的口服片剂，其包括由药物、金属含量5-12w/w％果胶金属盐、药用载体或赋形剂组成的片芯，和包衣剂，其中果胶金属盐选自果胶钙，果胶铁或果胶锌。

8.权利要求1-4任一要求的胶囊制剂的制备方法，其包括：

a)将药物与药用赋形剂或添加剂混合，并制成微丸；

b)将a)中形成的微丸用就地生成的金属含量5-12w/w％的果胶金属盐包衣，其中果胶金属盐选自果胶钙，果胶铁或果胶锌；

c)将b)中包衣用丙烯酸聚合物的乙醇溶液喷雾包衣，然后装入明胶胶囊，或

a′)首先制备含有金属含量为5-12w/w％的果胶金属盐且水含量为6-10w/w％的胶囊壳，其中，果胶金属盐选自果胶钙，果胶铁或果胶锌.

b′)将药物装入a′)制备的胶囊壳中。

9.适用于结肠定位释放胶囊制剂的胶囊壳，其特征在于：该胶囊壳含有金属含量为5-12w/w％的果胶金属盐且含水量为6-10w/w％，其中，果胶金属盐选自果胶钙，果胶铁或果胶锌。

10.权利要求9的胶囊壳的制备方法，其包括

i)将低甲氧基果胶与选自甲醛，戊二醛，海藻酸钠，明胶，阿拉伯胶，桃胶，甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙甲基纤维素，壳聚糖或丙烯酸树酯的交联剂，选自丙二醇，甘油，苯二甲酸二乙酯，癸二酸二丁酯，柠檬酸三丁酯或蓖麻油的增塑剂及水混合，50℃保温脱气，形成胶液；

ii)往洁净模棒上涂作为润滑剂的液体石蜡，然后浸入i)胶液15秒至1分钟后从胶液提出；

iii)将ii)中模棒浸入0.1-10％金属盐乙醇溶液中钙化，于40-80℃保温10分钟-5小时；

iv)将iii)中钙化模棒于温度40-60℃，相对湿度30-40％条件下吹风干燥，控制含水量在6-10w/w％；

v)将iv)所得模棒浸入1-10重量/体积％聚乙烯吡咯烷酮溶液片刻后取出热风吹干，再浸入1-10重量/体积％丙烯酸树脂片刻后，取出热风吹干，脱模、按所需大小分割为所要胶囊壳。

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