MXPA00003438A - Sistema de liberacion de farmaco gastrointestinal de liberacion total retardada - Google Patents

Abstract

Se proporciona un sistema de liberación gastrointestinal. El sistema comprende un fármaco en combinación con un material de núcleo hinchable, el núcleo esta rodeado por un material de recubrimiento insoluble en Agua o relativamente insoluble en agua en el cual esta incluido el material insoluble en agua particulado. Cuando el dispositivo de liberación entra al tracto gastrointestinal, la materia particular absorbe el liquido, formando de este modo canales que interconectan el núcleo que contiene al fármaco con el exterior del dispositivo de liberación.. A través de esos canales entra liquido al núcleo el cual entonces se hincha hasta el punto en el cual se rompe el recubrimiento. Cuando se destruye.. la integridad del recubrimiento, el núcleo se desintegra entonces inmediatamente liberando todo o la mayoría del fármaco en un sitio especifico. Controlando los parámetros en el dispositivo, tales como el material del núcleo, el material portador en el recubrimiento, y la materia parti culada,la localización de la libración del fármaco puede ser controlada cuidadosamente. De este modo, la invención también esta dirigida a un método de uso del dispositivo para el tratamiento de enfermedades mediante la liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal en un lugar y en una forma dependiente del tiempo.

Description

SISTEMA DE LIBERACIÓN DE FÁRMACO GASTROINTESTINAL DE LIBERACIÓN TOTAL RETARDADA Campo de la Invención La invención está dirigida a un sistema de liberación de fármaco para la liberación de compuestos farmacéuticos administrados enteralmente a lugares específicos a lo largo del tracto gastrointestinal mediante la liberación inmediata (no sostenida) de todo o la mayoría del fármaco en el lugar específico. El sistema de liberación de fármaco tiene la capacidad de perder completamente la integridad en un espacio de tiempo muy corto permitiendo la liberación de virtualmente todo el fármaco contenido en él en el lugar de desintegración. Las características que permiten esta capacidad son un recubrimiento que forma canales que permite la entrada controlada del líquido hacia un núcleo y un núcleo capaz de absorber líquido e hincharse lo suficiente para causar el rompimiento de un recubrimiento que rodea el núcleo, el núcleo se desintegra rápidamente después de que se rompe la integridad del recubrimiento.

Antecedentes de la Invención La liberación específica de fármacos a un objetivo seleccionado en el tracto gastrointestinal es deseable para REF.: 33150 el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y condiciones. Es especialmente deseable poder liberar fármacos, de modo que sean dirigidos a, y absorbidos en, regiones específicas del tracto gastrointestinal. La dirección de fármacos a regiones específicas a lo largo del tracto gastrointestinal proporciona la capacidad de tratar localmente enfermedades gastrointestinales, evitando de este modo los efectos laterales sistémicos de fármacos o la liberación directa inconveniente y dolorosa de los fármacos. Tal liberación específica también incrementa potencialmente la eficacia del fármaco y permite una reducción de la dosis mínima efectiva del fármaco. Los sistemas de liberación basados en recubrimientos existen en la técnica. Se ha reportado que algunos sistemas hacen blanco en partes particulares del cuerpo. Por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 5,593,697 describe un implante farmacéutico que contiene un material biológicamente activo, un excipiente comprendido de al menos un material soluble en agua y al menos un material insoluble en agua, y un recubrimiento de película polimérica adaptado para romperse a un periodo de tiempo predeterminado después del implante. En una forma, un recubrimiento de película de dos capas forma una barrera impermeable al fármaco. Una película externa insoluble controla el grado de acceso del fluido fisiológico a una película interna que es soluble al pH fisiológico. Haciendo variar el espesor de la película externa, ocurre el acceso del fluido fisiológico a la película interna, y de este modo el tiempo antes de la falla de la película interna, debe ser controlado. La falla de la película interna permite entonces que un excipiente hinchable (desintegrante) ejerza una fuerza sobre la película externa la cual se rompe entonces liberando el contenido del núcleo. En otra modalidad, se utiliza una película de una sola capa. Se utiliza un recubrimiento de película que comprende una mezcla de etilcelulosa y un copolímero de glicol y ácido láctico. La etilcelulosa es un polímero insoluble y de este modo cuando el polímero de PLGA se hidroliza en la película, la película se vuelve porosa y permite la liberación del fármaco. La velocidad de hidrólisis del PLGA depende de la relación de ácido láctico a glicólico en el polímero. La Patente Estadounidense No. 4,252,786 una tableta de liberación controlada para la administración de agentes medicinales durante un periodo de tiempo prolongado. Esta implica la aplicación de una película que comprende una combinación de polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos a una matriz de liberación retardada del tipo hinchable, insoluble, para modificar la velocidad de liberación del fármaco. Inicialmente cuando la película está intacta, la liberación del fármaco contenido en la matriz es controlada principalmente por la difusión del solvente y las moléculas de soluto a través de la película. Cuando el agua o el fluido gástrico permea a través de la película, se forma el complejo gomoso en el núcleo y la ligera hinchazón del complejo hace que la película se rompa o erosione. La velocidad de liberación es entonces controlada por el complejo gomoso. La aplicación de una película permeable al agua, relativamente insoluble en agua controla principalmente la velocidad de liberación del fármaco mientras está siendo generado el gel de la matriz y se ha reportado que esto genera una velocidad de liberación suave, gradual, más uniforme durante un periodo de aproximadamente 8-12 horas, aproximándose a un patrón de liberación de orden cero. Las Patentes Estadounidenses Nos. 5,260,069 y 5,472,708 describen una forma de dosificación para liberar fármacos, y en particular fármacos que no pueden ser liberados por difusión a través de un recubrimiento poroso, tales como los fármacos insolubles en agua. Se proporcionan granulos en una forma de dosificación unitaria tal como una cápsula o tableta. Los granulos están compuestos de un núcleo que contiene un fármaco y un agente hinchable el cual expande su volumen cuando se expone al agua. El núcleo está encerrado dentro de una membrana o recubrimiento que es permeable al agua. La membrana está compuesta de un polímero que forma una película permeable pero insoluble en agua, un polímero que forma una película soluble en agua y un agente reductor de la permeabilidad. El agua se difunde a través del recubrimiento y hacia el núcleo.

Conforme el agua es liberada por el agente hinclable el núcleo se expande, ejerciendo fuerza sobre el recubrimiento hasta que estalla, liberando el fármaco. El agente que reduce la permeabilidad reduce la velocidad a la cual el agua alcanza el agente hinchable, retardando por lo tanto el tiempo de liberación. El polímero soluble en agua se disuelve, debilitando el recubrimiento, de modo que este estalla pronto. Haciendo variar las proporciones de los tres ingredientes del recubrimiento y/o espesor del recubrimiento, se reporta que el tiempo de liberación puede ser controlado de manera efectiva. La Patente Estadounidense No. 4,897,270 describe una tableta farmacéutica que comprende un núcleo de tableta y un recubrimiento de película para enmascarar el sabor del núcleo. El núcleo se desintegra inmediatamente después de la ruptura del recubrimiento de película. El recubrimiento de película permite la permeación de humedad hacia el núcleo, el cual se rompe muy rápidamente después del contacto con el fluido gastrointestinal. De este modo, el núcleo se desintegra inmediatamente, permitiendo la dispersión y disolución del fármaco. La Patente Estadounidense No. 5,204,121 describe un sistema de liberación de fármaco en forma de granulos donde los granulos consisten de un núcleo que contiene el compuesto activo. El núcleo está rodeado por una camisa que contiene polímero y una capa de laca no digerible que es permeable al agua. La capa externa de laca no se disuelve sino que lleva el agua a la capa de camisa que controla la migración la cual lleva entonces el líquido al contacto con el núcleo que contiene el fármaco. La Patente Estadounidense No. 4,891,223 describe composiciones para la liberación sostenida de una comparación farmacéutica, que comprende un núcleo que contiene un fármaco, un primer recubrimiento que contiene un polímero hínchable tras la penetración de los medios circundantes, y un segundo recubrimiento, envolviendo el primer recubrimiento, que comprende un polímero que es soluble en agua y que forma una barrera semipermeable. El recubrimiento externo permite la difusión de los medios, hacia el primer recubrimiento y a continuación la - difusión del fármaco disuelto hacia los medios circundantes. El segundo recubrimiento puede tener extensibilidad requerida para prevenir la ruptura del segundo recubrimiento debido al hinchamiento del primer recubrimiento hasta un tiempo específico en el patrón de liberación. La Patente Estadounidense No. 4,327,725 describe una variación de un dispositivo osmótico básico para la liberación de fármaco. La estructura del dispositivo es un agente activo encerrado en una capa de hidrogel que está encerrada en una membrana semipermeable. La membrana semipermeable permite la difusión del fluido externo pero no permite la difusión de la solución de agente activo hacia el ambiente circundante. El hidrogel se hincha con la absorción de fluido externo y ejerce presión sobre la solución de agente activo en el fluido externo. La solución del agente activo en el fluido externo es liberada entonces a los medios circundantes a través de un solo pasaje especialmente construido a través de la capa de hidrogel y la membrana.

Liberación del Fármaco en el Canal Alimentario La dirección de fármacos a lugares deseados en el canal alimentario puede ser complicada. Deben ser tomados en consideración varios factores para la liberación a áreas deseables del canal alimentario. Cada segmento del canal alimentario tiene características distintas, las cuales pueden impedir o favorecer la permeación de fármacos a través de la membrana. Las siguientes características deben ser tomadas en cuenta. 1. Anatómicas - Área superficial, epitelio, presencia de células mucosas, drenaje venoso, drenaje linfático; 2. Características fisiológicas - vías de absorción, pH, motilidad y tiempo de tránsito, enzimas; 3. Características bioquímicas - secreción endógena, pH, flora intestinal, enzimas; 4. Características mecánicas - capas de recubrimiento mucoso y acuoso y su velocidad de recambio. 5. Características inmunológicas - estimulación antigénica en la superficie epitelial. En los sistemas de liberación controlada actualmente conocidos en la técnica, los fármacos son liberados por difusión y erosión a través del tracto gastrointestinal. Tras el arribo a un sitio objetivo una gran porción del fármaco puede haber sido ya liberada, dejando únicamente una pequeña porción del fármaco para liberación local, o puede pasar a través del sitio sin liberarse en un grado significativo.

Liberación al Estómago Las técnicas actuales para dirigir fármacos al estómago se basan en el entendimiento de que la liberación sostenida y liberación controlada peroral puede ser de duración limitada por el tiempo de tránsito gastrointestinal, el cual se relaciona estrechamente con la velocidad de vaciado gástrico. Los métodos para la prolongación del tiempo de retención gástrico, incluyen la incorporación de ácidos grasos para reducir el vaciado gástrico fisiológico (Groning R., et al . , Drug Dev. Ind. Pharm, ID: 527-39 (1984)) y el uso de polímeros bioadhesivos . Tales sistemas han sido desarrollados utilizando polímeros tales como el policarbofil, carboximetilcelulosa sódica, goma de tragacanto, acrilatos y metacrilatos, celulosas modificadas y gomas de polisacárido (Smart, J.D. et al . , J. Pharm . Pharmacol . 36: 295 (1984)). Otro sistema para dirigir fármacos al estómago y evitar a la vez el vaciado gástrico se conoce como sistema balanceado hidrodinámicamente. Este sistema se basa con cápsulas o tabletas con densidad aparente menor que la del fluido gástrico. De este modo, la forma de dosificación permanece flotante en el estómago. Esas formas de dosificación están comprendidas de 20-75% de uno o más hidrocoloides (por ejemplo, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa (Sheth, P.R., Drug. Dev. Ind. Pharm . 10:313-39 (1983); Chien, Y.W.y Drug Dev. Ind. Pharm 9:1291-330 (1983); Desai, S. y Bolton, S., Pharm . Res . 10 : 1321-5 (1993)). Banakar (Amer . Pharm . 21 : 39-48 (1987)) describe dispositivos de liberación gastroinflables . El dispositivo contiene una o varias cámaras inflables las cuales son llenadas con un gas a la temperatura corporal (por ejemplo, un líquido de gasificación o un sólido que forme gas, tal como el bicarbonato o carbonato) . Las cámaras se incorporan dentro de una matriz de plástico y se encapsulan en gelatina.

La disolución del recubrimiento gelatinoso infla el dispositivo y ocurre la difusión del fármaco. Ciertos de esos dispositivos incluyen compartimientos de presión osmótica que contienen sales osmóticamente activas. La disolución de esas sales por el fluido gástrico bombea el fármaco. Otros se basan en una matriz comprimida de dos capas, flotante. (Ugani. H.M. et al . , Int . J. Pharmaceut . 35:157-64 (1987)). Una de las capas está comprendida de un polímero hidrofílico y una composición que genera dióxido de carbono. El dióxido de carbono mantiene la flotabilidad y la otra capa hidrofílica libera el fármaco de la matriz. Un método más para dirigir fármaco gástrico implica una forma de retención intragástrica, --hecha de polietileno o una mezcla de polietileno (Cargill, R., et al., Pharm . Res . :533-536 (1988); Cargill, R. , et al . , Pharm . Res . 5:506-509 (1989) ) .

Liberación al Intestino Delgado La liberación de fármacos a sitios más allá del estómago es especialmente deseable para fármacos que son destruidos por las condiciones acidas o enzimas del estómago, o para fármacos que causan irritación local en el estómago. Los mecanismos para dirigir fármacos al estómago son aplicables a la liberación de fármacos al intestino delgado superior. Sin embargo, la dirección a otras áreas del intestino delgado implica varios sistemas adicionales. El pH bajo del estómago y la presencia de enzimas gástricas ha conducido a formas en las cuales el fármaco es provisto con un recubrimiento entérico. Este recubrimiento protege la mucosa gástrica de la irritación del fármaco. El recubrimiento se efectúa con una sustancia selectivamente insoluble, y protege al fármaco de la inactivación por enzimas gástricas y/o pH bajo. Los recubrimientos entéricos más comunes son copolímeros de ácido metacrílico (EudragitsMR) , ftalato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa y copolímeros de ácido estirol maleico (Ritschel, W.A., Angewan te Biopharmazie, Stuttgart (1973), pp . 396-402; Agyilirah, G.A., et al . , "Polymers for Enteric Coating Applications" en Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, P.J. ed., CRC Press, (1991) Boca Ratón, pp. 39-66). La desventaja más significativa de los recubrimientos entéricos es la variabilidad en el tiempo de vaciado gástrico. Esto da como resultado una gran variación en los niveles de fármaco en sangre. Otro método para dirigir fármacos al intestino delgado es la absorción del fármaco vía el sistema linfático. Los vasos capilares y linfáticos son permeables a compuestos solubles en lípidos y porciones de bajo peso molecular (Magersohn, M., Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, New York (1979), pp. 23-85) (Ritchel, W.A., Meth Find Ex . Clin .

Pharmacol 13 (5) : 313-336 (1991)). Las macromoléculas, tales como los péptidos son absorbidos en los vasos linfáticos a través de parches de Peyer, lo cual ocurre igualmente a través de todos los segmentos del intestino delgado. Los parches de Peyer son más prevalecientes en individuos jóvenes y se caracterizan por desaparecer en relación a la edad (Comes, J., Gut 6: 230 (1965)). En los parches de Peyer, los antígenos son procesados para ser presentados a las células T reguladoras.

Las células T activadas migran al tejido inflamado, donde las citocinas supresoras neutralizan las células T y cualesquier otras células inflamatorias. Este método está actualmente bajo investigación (Ermak, T.H., et al . , "Strategies for Oral Immunization and Induction of Gastric Immunity" en Proceed.

Intern . Symp . Control . Reí . Bioact . Ma ter. 22:334 (1995)). La desventaja principal de dirigir fármacos/péptidos a parches de Peyer en su disponibilidad reducida más allá de la edad promedio (Andraesen, Acta Pa trol . Microbiol . Sean . 49 ( Suppl ) :81 (1943)). Por lo tanto, proporcionan un sitio objetivo para la absorción hasta una edad moderada. Hacer blanco en los parches de Peyer en un segmento particular del intestino delgado puede ser útil para limitar reacciones laterales de destructivas. El drenaje linfático del intestino delgado proporciona una ventana dé absorción y tiene el diseño promovido de los sistemas de liberación dirigidos a esta ventana (Norimoto et al . , Internet . J. Pharm . 14:149-157 (1983) ) . Otro método para dirigir fármacos al intestino delgado implica el uso de promotores de la sorción intestinal. Se han llevado a cabo estudios utilizando ácidos grasos de cadena larga, incluyendo el ácido linoleico, acilcarnitinas, y palmitocarnitina (Morimoto, K., et al . , Internet . J. Pharmaceutic. 14 : 49-57 (1983); Fix, J.A. et al . , Aires J. Physiol . 14 :G-332-40 (1986)). También han sido utilizados bioadhesivos para prolongar el tránsito intestinal, como en sistemas de liberación bucales. La adhesión a la mucosa intestinal toma lugar ya sea por entrelazamiento mecánico u otros mecanismos (Longer, M.A. et al . , Pharm . In t . 7:114-7 (1986)). Los excipientes para la prolongación del tiempo de tránsito Gl también están bajo desarrollo. El miristato de trietanolamina ha mostrado incrementar el tiempo de tránsito gastrointestinal y mejorar la absorción de la riboflavina (Gronig, R. y Heun, G., Drug Dev. Ind. Pharm . 10 : 521-539 (1984); Palin, K.J., et al . , Int . J. Pharm . 19: 101-121 (1984) ) . La mayoría de los sistemas de liberación específicos para el intestino delgado están aún en fase experimental excepto para tabletas recubiertas entéricamente. Sin embargo, como se discutió anteriormente, el recubrimiento entérico no puede proporcionar niveles de fármaco en sangre reproducibles. De este modo, existe la necesidad de un sistema que dirija la liberación de un agente deseado al intestino delgado.

Liberación al Colon Debido a su localización en la porción distal del canal alimentario, el colon es de .acceso particularmente difícil. El recubrimiento entérico ha sido utilizado para desviar la absorción en el estómago y liberar el fármaco al intestino delgado. La liberación se basa en las diferencias de pH entre esas dos partes del canal alimentario (Ritchel, W.A. Angewndte Biopharmazio, Syuttgart Wissensec. Verlag (1973), pp 396-02; Agyilirah, G.A. y Banker, G.S., "Polymers for Enteric Coating Applications" en Polymers for Con trolled Drug Delivery, Tarcha, P.J., ed., CRC Press, (1991) Boca Ratón, pp. 39-66) . Sin embargo, se ha demostrado que los niveles en sangre de formas de dosificación entéricas son variables y erráticos debido a las diferencias en la velocidad de vaciado gastrointestinal. También, los recubrimientos entéricos no todos permiten la dirección del fármaco a una parte particular del intestino delgado de manera reproducible (Kenyon, C.J. et al . , Int . J. Pharm . 112 : 201-213 (1994); Ashford, M. Et al . , Pharm . 91 : 241-245 (1993) ) . En las técnicas actuales para dirigir fármacos al colon, las formulaciones sólidas de las moléculas de fármaco deseado son recubiertas con un recubrimiento polimérico resistente al pH. Tales formulaciones son similares a las formulaciones recubiertas entéricamente las cuales pueden ser utilizadas para liberar fármacos al ilio distal. Los recubrimientos entéricos incluyen polímeros biodegradables tales como el shellac y el ftalato de acetato de celulosa (Levine et al . Gastroen terology 92 : 1031 -1044 (1987)). En contraste con las formulaciones recubiertas entéricamente, sin embargo, las formulaciones para la liberación colónica están diseñadas para resistir valores de pH bajos y ligeramente básicos (de alrededor de siete) durante varias horas. Durante este tiempo, se asume que pasan el estómago y el intestino delgado y alcanzan el intestino grueso, donde el recubrimiento se desintegra e inicia el proceso de liberación del fármaco. De esta manera, fármacos tales como el ácido 5-amino salicílico (5-ASA), y algunos esteroides han sido liberados al colon. Los polímeros utilizados para este propósito son comúnmente derivados de ácido acrílico o derivados de celulosa tales como el ftalato de acetato de celulosa, o etil celulosa (Rasmussen, S.N., et al . , Gastroen terology 83 : 1062 (1982); Levine, D.S., et al . , Gastroenterology 92: 1031 (1987); Mardini H., et al . , Gut 25:1084-1089 (1987)). Sin embargo, una limitación importante de esta técnica es la incertidumbre de la localización y ambiente en el cual comienza a degradarse el recubrimiento. Dependiendo del patrón de movilidad gastrointestinal, el cual puede variar ampliamente en pacientes individuales y en diferentes estados de enfermedad, la degradación del recubrimiento puede ocurrir en la parte profunda en el" colon, o dentro del intestino delgado. La presencia de ácidos grasos de cadena corta, dióxido de carbono y otros productos de fermentación, y residuos de ácidos biliares, con frecuencia reduce el pH del colon a aproximadamente seis (Stevens, CE., Amer. J. Clin . Nutr. 31.-S161 (1978); McNeil, N.I., et al . , Gut 28 : 101 (1987) ) . Este cambio en el pH llama la atención hacia la pregunta de la confiabilidad sobre el pH colónico mayor como un disparo .

La capacidad de la flora colónica para degradar sustratos que son resistentes a la digestión del intestino delgado ha sido estudiada como un método alternativo para la liberación colónica de fármacos. Este principio fue utilizado para liberar productos laxantes, principalmente senósidos y compuestos relacionados (Fairbairn., J.W., J. Pharm . Pharmacol 1 : 683 (1949); Hardcastle, J.D., et al . , Gut 11 : 1038 (1970); Cummings, J.H., Gut 15:758 (1974)). Un fármaco tradicionalmente usado en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino es la sulfasalacina. La sulfasalacina está compuesta de sulfapiridina antibacteriana ligada al antiinflamatorio 5-ASA con un enlace azo. El 5-ASA es responsable del efecto clínico (Khna, A.K., et al . , Lancet 2:892 (1977)). La sulfasalacina es un profármaco el cual lleva el 5-ASA activo al colon, donde la reducción bacteriana del grupo azo libera la molécula con las propiedades terapéuticas deseadas (Klotz, U., Clin . Pharma cokin , 10 :285 (1985)). Con los profármacos 5-ASA (sulfasalacina, azodisalicilato y ácido salicilazobenzoico) , la liberación del fármaco original es mediada por enzimas bacterianas localizadas en el órgano objetivo, en lugar de por las enzimas de los tejidos objetivo. Sin embargo, el compuesto azo es potencialmente tóxico.

En la Patente Estadounidense No. 5,525,634, se describe un dispositivo de liberación que contiene un fármaco en combinación con una matriz. La matriz contiene un polímero que contiene sacárido. La combinación matriz-fármaco puede ser recubierta o no recubierta. El polímero puede ser resistente a la degradación química o enzimática en el estómago y susceptible a la degradación enzimática en el colon por bacterias colónicas. Ya sea que la matriz sea resistente o no a la degradación química y enzimática en el estómago, el mecanismo de liberación del fármaco en el colon es debido a la degradación de la matriz por bacterias colónicas y la liberación del fármaco incluido en la matriz como resultado de la degradación de la matriz por enzimas bacterianas colónicas. La patente Europea 485840 (de Rohm GmbH) , la solicitud de la cual fue publicada en Mayo 20, 1992, describe un dispositivo de liberación gastrointestinal que contiene, como un recubrimiento, una mezcla de un polisacárido y EudragitMR. Sin embargo, esta formulación no permite el control de la velocidad de entrada del líquido en la formulación. Por lo tanto, el control del sitio de liberación del fármaco no puede ser alcanzado. Además, el polisacárido no es proporcionado en forma particulada. La W097/25979 describe un dispositivo de liberación de fármaco que permite hacer blanco en varias partes del tracto gastrointestinal. Un núcleo que contiene un fármaco recubierto con un polímero hidrofóbico el cual contiene partículas insolubles en agua, hidrofílicas incluidas en él. Esas partículas sirven como canales para que el medio acuoso entre al núcleo y para la liberación de los fármacos por difusión a través de esos canales. Este sistema de liberación puede hacer blanco en varias partes del tracto gastrointestinal y liberar lentamente superficie carga de fármaco. La Patente Estadounidense No. 4,627,850 (Deter el al . ) describe una cápsula osmótica para la liberación a velocidad controlada de un fármaco que comprende paredes externa e interna cada una formadas de diferente material polimérico, la pared interna define un espacio que contiene el fármaco, con un pasaje a través de las paredes conectando el exterior de la pared externa con el interior de la pared interna. La Patente Estadounidense No. 4,904,474 (Theeuwes et al . ) describe un dispositivo de liberación de fármaco colónica que comprende medios para retardar la liberación en el fármaco y en el intestino delgado y medios para liberar el fármaco en el colon. Este dispositivo comprende medios osmóticos para forzar al agente farmacéutico activo fuera del compartimiento en el cual está contenido a través de una salida proporcionada en tal compartimiento, hacia el colon.

Los medios para retardar la liberación en el estómago o en el intestino delgado son recubrimientos resistentes al pH. El retraso en la liberación del fármaco se basa en el tiempo. La estructura está calculada de modo que el contenido del espacio interno llenado por el fármaco no sea forzado hacia afuera antes de que el dispositivo alcance la región objetivo preseleccionada del tracto gastrointestinal. Aunque existen evidencias de que ciertas proteínas y péptidos tales como la interleucina II, interferón, factor estimulador de la colonia, factor de la necrosis tumoral, y hormona estimulante de los melanocitos pueden crear terapias nuevas y efectivas para enfermedades que hasta ahora son pobremente controladas, la aceptación de esas proteínas como fármacos es actualmente limitada -.por los métodos de liberación. La liberación colónica puede ser una ruta de administración preferida para esos y otros fármacos de proteína y 'péptidos novedosos. Además, la liberación colónica también es importante para dirigir. fármacos para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino y la colitis ulcerativa. Los métodos de tratamiento para otros estados de enfermedad del colon podrían beneficiarse de la liberación inmediata de un fármaco en el colon. La constipación severa ya sea idiopática o causada por fármacos (por ejemplo, morfina, dopamina) o por estados de enfermedad (por ejemplo enfermedad de Parkinson, daño de la médula espinal, esclerosis múltiple, diabetes mellitus) es con frecuencia causada por la disfunción de la movilidad colónica (Sarna, S.K., Digest . Dis . & Sci . 36: 821-882 (1991); Sarna, S.K., Digest Dis . & Sci . 36 998-1018 (1991)). Esas condiciones no son tratadas satisfactoriamente por los fármacos laxantes disponibles. La disfunción de la movilidad del colon puede caracterizarse por (i) incapacidad de la actividad motora colónica para impulsar el contenido fecal hacia la dirección caudal (inercia colónica o gastroparesis) ; y (ii) incapacidad de la actividad motora colónica para proporcionar la fuerza propulsora al momento de la defecación (pseudoobstrucción colónica) . En la mayoría de los casos-, la disfunción en la movilidad colónica se origina en trastornos neurológicos. La terapia en esos casos por lo tanto deberá ser dirigida hacia mejorar el tránsito del contenido intraluminal, modulando los sistemas de control neural. Los agentes procinéticos son agentes que aumentan el tránsito de material a través del tracto Gl. Ellos afectan la movilidad Gl mediante la acción en interacciones celulares fármaco-receptor específicas, pueden interferir con la liberación de uno o más mediadores que afectan la movilidad Gl, tales como la acetilcolina o dopamina, pueden actuar directamente sobre el músculo liso. Como resultado, la movilidad Gl puede ser estimulada por antagonistas de la dopamina, tales como la metoclopramida y domperidona, o por sustancias las cuales aumentan la liberación de acetilcolina, tales como la metoclopramida y cisaprida, o por sustancias que se abren directamente a los receptores muscarínicos sobre el músculo liso, tales como el betanecol. Sin embargo, se ha encontrado que esos agentes causan efectos laterales neuroendócrinos o aceleran el tránsito colónico sin un incremento consistente en la frecuencia de las evacuaciones. Los inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa, tales como la neogstiamina y sus sales, fisostigmina y sus sales y bromuro de piridostigmina, han mostrado incrementar la movilidad del colon y causar defecación y aún diarrea cuando se administran intravenosa u oralmente (Kreis, M.E. et al . Gastroen terology 114 :S0128 (1998); Ponevc R.J., et al . Gastroen terology 114 :G0140 (1998); Turegano-Fuentes, F. , et al . Dis . Colon Rectum 40 : 1353-1351 (1977); Stephenson, B.M., et al . , The Lancet 342:1181-1182 (1993); Keeler, J.R., et al . , J. Am . Med. Assoc . 266: 693-695 (1991); Sadjapour, K., J. Am . Med. Assoc. 249 : 1148 (1983); Anderson, N.E., et al . , Neurology 41: 985-981 (1996); Battle, W.M., et al . , Gastroenterology 19 : 1211-1221 (1980)). Sin embargo, no es ventajoso administrar esos fármacos sistémicamente puesto que afectan a los músculos lisos de todo el cuerpo dando efectos laterales inaceptables. La administración oral es también problemática debido a la biodisponibilidad errática y la posibilidad de que los fármacos causen efectos laterales tampranos en el tracto gastrointestinal. (Breyer-Pfaff, U., et al., Clin. Pharmacol. Ther. 37:495-501 (1985); Aquilonius, S.M., et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 18:423-428 (1980)). También existe la necesidad de liberar al colon fármacos que se reporta son absorbibles en el colon, tales como, inter alia, esteroides y xantinas. Esto podría incrementar la eficiencia y permitir la reducción de la dosis efectiva requerida (Godbillon, J. et al., British Journal of Clinical Pharmacology 19:113S (1985); Antonin, K. et al., British Journal of Clinical Pharmacology 19:131S (1985); Fara, J.W., Third International Conference on Drug Absortion, Edinburgh (1988)). Se sabe que el propanolol, oxiprenolol, metropolol, timolol, y benacepril son absorbidos preferiblemente en el yeyuno mientras se sabe que la cimetidina, furosemida, hidroclotiacida, y amoxicilina son aborbidas preferiblemente en el duodeno. Para una revisión, véase Rubinstein, A., Biopahrm. Drug. Dispos. 11:465-415 (1990) . Las preparaciones administradas enteralmente actualmente disponibles de fármacos diseñados para la liberación colónica no son factibles para utilizarse a largo plazo en humanos, en parte debido a la toxicidad potencial de los compuestos azo. Existe la necesidad de un sistema de liberación colónico mejorado que pueda ser utilizado con una amplia variedad de fármacos y compuestos bioactivos. Especialmente, existe la necesidad de la liberación de fármacos tales como los fármacos mencionados anteriormente y otros fármacos procinéticos al colon y para superficie liberación en forma inmediata para tratar la constipación. Tal liberación sería ventajosa dado que permitiría la liberación del fármaco al sitio de acción, permitiendo por- lo tanto el uso de bajas dosis y evitando los problemas de biodisponibilidad de los efectos laterales sistémicos y de los efectos laterales locales en el tracto gastrointestinal superior. De este modo, existe la necesidad de una versión de liberación inmediata de un sistema de liberación dirigido. La liberación inmediata proporcionaría una ventaja donde es necesaria una alta concentración de fármaco durante un periodo de tiempo relativamente breve, ya sea por razones clínicas o para afectar un gradiente dirigido por la concentración para aumentar la absorción.

Breve Descripción de la Invención La invención está dirigida a un sistema o dispositivo de liberación para la liberación dirigida a uno o más lugares específicos en el canal alimentario. El sistema o dispositivo contiene un núcleo y un recubrimiento. El núcleo contiene un fármaco en combinación con un material portador. Este material portador tiene la propiedad de hincharse al contacto con un medio acuoso tal como el encontrado en el canal alimentario. De este modo, el núcleo tiene las características esenciales de la capacidad de absorber una gran cantidad de medio acuoso y de hincharse considerablemente. Sin embargo, el núcleo tiene la característica esencial adicional de desintegrarse rápidamente después de que se rompe el . recubrimiento. De este modo, el recubrimiento utilizado por la invención previene la liberación del fármaco hasta el tiempo predeterminado cuando las partículas en el recubrimiento se hayan hinchado lo suficiente para permitir la entrada de un medio acuoso al núcleo. El núcleo se hincha y hace estallar el recubrimiento. El núcleo descubierto se desintegra entonces, liberando superficie carga de fármaco. En consecuencia, en una primera modalidad, el núcleo proporciona los siguientes componentes: un polímero insoluble en agua que se hincha considerablemente pero que no forma un gel fuerte (es decir, un hidrogel), un desintegrante y un aumentador de la dureza. Los polímeros insolubles en agua útiles incluyen, pero no se limitan a, una sal de metal insoluble de un polisacárido tal como el pectinato de calcio o alginato de calcio, o un polisacárido fuertemente reticulado tal como la goma guar reticulada con glutaraldehído, pectina, ácido algínico u otras gomas vegetales. En las modalidades preferidas el pectinato de calcio es el polímero insoluble en agua. Los desintegrantes útiles incluyen, pero no se limitan a, Crispovidona. También se conocen otros desintegrantes en la técnica. Los aumentadores de la dureza útiles incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina. En una modalidad preferida, la forma del núcleo incluye tabletas y granulos, especialmente tabletas comprimidas y tabletas en forma de matriz. El recubrimiento comprende un material que no es soluble o mínimamente soluble, en solución acuosa, dentro del cual está incluido un material hidrofílico, no soluble en agua, particulado. Las características esenciales del recubrimiento son un polímero hidrofóbico relativamente rígido, incluido con partículas de un polímero hidrofílico insoluble que permiten la entrada de agua en una forma controlada. Las partículas preferiblemente tienen la capacidad de hincharse. El recubrimiento sirve para controlar la velocidad de entrada de líquido a la tableta. Los factores que tienen influencia sobre la velocidad de absorción del líquido son el por ciento en peso de las partículas hidrofílicas, el tamaño de las partículas, las características del hinchamiento de las partículas, y el grado de hidrofilicidad. El núcleo también tiene influencia sobre la velocidad de absorción de agua para un espesor de recubrimiento dado. Una concentración relativamente alta de sales solubles en agua en el núcleo (en relación al exterior de la tableta) produce un gradiente osmótico alto a través de la membrana de recubrimiento, aumentando la absorción del líquido. Este diseño permite la introducción controlada de agua o medio acuoso, tal como en el tracto gastrointestinal al dispositivo. Cuando el medio acuoso contiene la material particulada, la materia particulada se hincha. Las partículas eventualmente forman canales de la parte externa del dispositivo al núcleo que contiene el fármaco. El núcleo se inunda de fluido y entonces se hincha, rompe el recubrimiento, se desintegra, y todo o la mayoría del fármaco es liberado con un efecto explosivo.

El núcleo puede ser diseñado con velocidades de hinchamiento variables, por ejemplo, hinchamiento rápido, moderadamente rápido, lento, etc. En consecuencia, la localización de la liberación del fármaco es controlada por parámetros específicos variables tales como el espesor del recubrimiento externo, la cantidad de partículas incluidas en el recubrimiento, el tipo de partículas incluidas en el recubrimiento,, la distribución del tamaño de partícula de las partículas incluidas en el recubrimiento, el portador del núcleo, la velocidad de hinchamiento del núcleo, la capacidad de hinchamiento de la materia particulada en el recubrimiento, la hidrofilicidad de la materia particulada en el recubrimiento, la velocidad de hinchamiento del núcleo, y la concentración de sal en el núcleo. De este modo, el sistema de liberación de fármaco de la invención proporciona además un método para administrar enteralmente un fármaco u otro compuesto bioactivo a un paciente que necesite de tal fármaco siempre que sea necesario o se desee que tal fármaco sea proporcionado, de manera específica, localmente en el tracto gastrointestinal. En la invención, el fármaco no es liberado únicamente a través de los canales creados en el recubrimiento, sino que es liberado por un estallido o explosión durante un tiempo predeterminado al cual el recubrimiento se romperá y ocurrirá la desintegración de la tableta con la liberación simultánea de todo o la mayoría del fármaco. La invención de este modo es útil para la liberación local o dirigida de un fármaco donde la liberación lenta es indeseable o de otro modo es necesaria una concentración pico alta. También es ventajoso mejorar la absorción de fármacos pobremente absorbidos proporcionando un gradiente de concentración fuerte a través de la luz en un punto considerado adecuado, ya sea en el intestino delgado o en el colon, aunque en las modalidades preferidas el sitio de liberación del fármaco es el colon. Las áreas de tratamiento preferibles incluyen, pero no se limitan a, el ilio y el colon. El sistema de liberación de fármaco proporciona además un método para liberar niveles eficaces de uno o más fármacos diseñados para el tratamiento local de enfermedades de áreas particulares del tracto alimentario. Esas enfermedades incluyen, pero no- se limitan a, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable (IBS), acción espasmolítica local, ulceración de las mucosas, diarrea, constipación, cólicos, carcinomas, quistes, trastornos infecciosos y trastornos por parásitos. El sistema de liberación de fármaco proporciona además un método para la inmunización oral a través de los parches de Peyer y a través del colon.

El sistema de liberación de fármaco ofrece además la oportunidad de dirigir la liberación local de los agentes para una terapia fotodinámica. El sistema de liberación de fármaco también proporciona un método para la liberación sistémica de niveles eficaces de fármaco a través de un área objetivo del canal alimentario. Los fármacos que son mejor absorbidos y/o muestran menos efectos laterales, en las partes distales del canal alimentario pueden ser dirigidos a esos sitios. El sistema de liberación permite la liberación el duodeno, yeyuno, ilio, colon ascendente, colon transversal y colon descendente como el sitio para la liberación sistémica del fármaco. La invención proporciona además métodos para la preparación del sistema de liberacion-.de fármaco. El método de preparación preferido es mediante la preparación de una suspensión de las partículas insolubles en agua, hidrofílicas, en una solución alcohólica de un polímero hidrofóbico. Esta suspensión es recubierta por rocío sobre la tableta del núcleo o la cápsula utilizando la tecnología de recubrimiento en charola convencional.

Breve Descripción de las Figuras Figura 1. Liberación de diclofenaco de tabletas 29-76/A (10% de CPV) , recubiertas con etilcelulosa/CaP (relación 1:1).

Figura 2. Liberación de diclofenaco de tabletas 229-99/A (5% de CPV), recubiertas con etilcelulosa/CaP (relación 1:1). Figura 3. Liberación de diclofenaco de tabletas 229-93/B (dureza 11-13), recubiertas con etilcelulosa/CaP (relación 1:1). Figura 4. Liberación de diclofenaco de tabletas 229-93/A (dureza 5-6) , recubiertas con etilcelulosa/CaP (relación 1:1). Figura 5. Liberación de salicilato de sodio de tabletas 229-113, recubiertas con etilcelulosa/CaP (relación 1:1) . Figura 6. Liberación de diclofenaco de tabletas 263-129 (CaP + CPV + EC granulado, diclofenaco + CPV + EC granulado; 50% de Emcocel; D=7mm) , recubiertas con etocel 20/CaP (relación 1:1) . Figura 7. Liberación de diclofenaco de tabletas 263-123 (CaP + CPV + EC granulado, diclofenaco + CPV + EC granulado; 50% de Emcocel; D=7mm) , recubiertas con etocel 20/CaP (40% de CaP) . Figura 8. Liberación de diclofenaco de tabletas 263-123 (CaP + CPV + EC granulado, diclofenaco + CPV + EC granulado; 50% de Emcocel; D=7mm) , recubiertas con etocel 20/CaP (45% de CaP) .

Figura 9. Liberación de diclofenaco de tabletas 263-123 (CaP + CPV + EC granulado, diclofenaco + CPV + EC granulado; 50% de Emcocel; D=7mm) , recubiertas con etocel 20/CaP (55% de CaP) . Figura 10. Liberación de diclofenaco de tabletas 229-76/A, recubiertas con etilcelulosa/CaP (relación 3:7). Figura 11. Liberación de Bromuro de Piridostigmina de Tabletas 350-80 (10 mg de fármaco/tableta) recubiertas con etilcelulosa/CaP (relación 1:1).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS DEFINICIONES En la siguiente descripción, un número de los términos utilizados en farmacología son utilizados de manera extensiva para proporcionar una comprensión clara y consistente de la especificación y las reivindicaciones, y el alcance dado a tales términos, se proporcionaron las siguientes definiciones. Donde nos indica específicamente, los términos usados aquí se utilizaron de acuerdo a su significado normal y/o reconocido en la técnica. Por ejemplo, los términos "colon", "intestino grueso", "intestino delgado", "estómago", "recto", "ileo" son todos utilizados de acuerdo a su significado reconocido en la técnica.

El término "dispositivo de liberación" o "sistema de liberación" pretende referirse a una preparación que está ideada para liberar un agente deseado, tal como un fármaco. La preparación puede ser una combinación de formulaciones simples o complejas de compuestos químicos, con o sin excipientes. La liberación puede ser controlada de modo que el sitio, tiempo, velocidad de liberación y/o liberación real y liberación de un agente deseado pueda ser preestablecida por la composición de formulación o preparación. Tal control puede ocurrir por medios físicos y/o químicos. En el contexto de la invención, "dispositivo de liberación" y "sistema de liberación" son intercambiables. Pero el término "fármaco" pretende describir cualquier agente farmacéutico o fisiológico, compuesto bioactivo o combinación de los mismos, útil en el diagnóstico, curación, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad, o para cualquier otro propósito médico. El término "fármaco" pretende ser interpretado ampliamente y no se limita en términos de la composición química o actividad biológica. Por el término "núcleo" se pretende describir la parte central de cualquier cosa. Con respecto a la presente invención, el término "núcleo" se refiere en particular a aquella parte del sistema de liberación de fármaco que esta rodeada por el recubrimiento que contiene partículas y que contiene el fármaco que va a ser liberado del sistema de liberación. Por el término "particulado" se pretende describir una composición compuesta de partículas separadas. En el contexto de la presente invención, esas partículas separadas están incluidas en el material de recubrimiento que rodea al núcleo. Es la absorción del líquido por esas partículas la que crea canales, poros, o redes que permiten el hinchamiento del núcleo. Cuando el polímero insoluble se hincha, las partículas individuales de ese polímero se hinchan pero permanecen como partículas individuales. No coalescen en un gel simple (es decir gel coherente) lo que prevendría que la tableta se desintegrara (es decir, que se comporta como un hidrogel) . En el contexto de la invención, "recubrimiento", "recubrir", "película", "capa", "cubierta" y similares son intercambiables . Por el término "insoluble en agua" se pretende decir que no es susceptible de ser disuelto. Dentro del contexto de la presente invención, la propiedad de insolubilidad en agua es importante como sigue. Tanto la película hidrofóbica como la materia particulada hidrofílica son insolubles en agua e insolubles en los fluidos del tracto gastrointestinal. Esta propiedad es importante para los recubrimientos hidrofóbicos para prevenir la disolución prematura de recubrimiento y la liberación no controlada del fármaco subsecuente. La propiedad es importante además para la materia particulada hidrofílica de modo que los canales formados permanezcan intactos y continúan permitiendo flujo de líquido para controlar la liberación controlada del fármaco. La disolución de la materia particulada daría como resultado canales vacíos que causarían una absorción de agua acelerada indeseable y/o liberación prematura del fármaco. Por el contrario, con el término "soluble en agua" se pretende decir que es susceptible de ser disuelto. El término "hidrofóbico" cuando se aplica a medios de película, además de su definición normal, se refiere a compuestos relativamente no permeables al agua y solubles en agua. El término "hidrofílico", cuando se aplica a una película, significa, además de su definición normal, compuestos relativamente permeables al agua y solubles en agua. Por el término "incluido" o "incrustado" se pretende describir la fijación firme de un material en un medio. Dentro del contexto de la presente invención, este término se refiere a materia particulada fija en el medio de recubrimiento. El término "microcápsula", "micropartícula", y "microesfera" se utiliza en el sentido reconocido en la técnica como partículas esferoidales o parcialmente esferoidales en el intervalo de submicrones hasta aproximadamente 1000 micrones. Los intervalos preferidos son de 1 a 200 micrones, y especialmente de 2 a 100 micrones. Por el término "canal" se pretende describir a un pasaje por el cual fluye algo. En el contexto de la presente invención, es la conexión formada por la absorción de agua y el hinchamiento de la materia particulada en el recubrimiento de modo que exista un contacto continuo entre la materia particulada hinchada para formar conductos a través de los cuales el medio acuoso externo del sistema o dispositivo de liberación es llevado finalmente al contacto con el material del núcleo en el dispositivo. Por el término "administrador" se pretende describir la introducción del sistema o dispositivo de liberación de la presente invención en un sujeto. Cuando la administración es para propósitos de tratamiento, la administración puede ser para propósitos profilácticos o terapéuticos. Cuando se proporciona profilácticamente, la substancia es proporcionada antes de cualquier síntoma. La administración profiláctica de la substancia sirve para prevenir o atenuar cualquier síntoma subsecuente. Cuando se proporciona terapéuticamente, la substancia es proporcionada al (o inmediatamente después) inicio de un síntoma. La administración terapéutica de esta substancia sirve para atenuar cualquier síntoma actual.

Por el término "animal" se pretende describir cualquier criatura viviente que contenga células en la cual los dispositivos de la presente invención pueden ser efectivos. Además entre tales animales están los humanos; sin embargo, la invención no pretende limitarse a éstos, sino que está dentro de la contemplación de la presente invención aplicar las composiciones de la invención a cualquiera o todos los anímales que puedan experimentar los beneficios de la invención. De este modo, el sistema y los métodos de la invención no se limitan a la administración a humanos y son especialmente útiles para la administración veterinaria de fármacos a cualquier animal, incluyendo (pero sin limitarse a) mascotas tales como perro, gatos, caballos, peces y aves, animales de zoológico, control y tratamiento de animales salvajes, y animales de importancia agrícola para la industria de los alimentos y lechera tales como el ganado, vacas lecheras, cerdos y aves de corral. La invención está dirigida a un sistema de liberación o dispositivo de liberación que contiene un recubrimiento insoluble en agua o relativamente soluble en agua alrededor de un fármaco que contiene un núcleo hinchable. El recubrimiento consiste de un polímero hidrofóbico que resiste la entrada de agua hacia la tableta con partículas hidrofílicas no solubles, que son capaces de hincharse (pero no necesariamente) a través de las cuales entra la solución acuosa a la tableta de manera controlada. El recubrimiento sirve para controlar la velocidad de entrada del líquido a la tableta. El diseño es tal que el recubrimiento determina la velocidad de absorción de agua mientras se hincha el núcleo, lo cual depende de la velocidad de absorción de agua y las propiedades de hinchamiento y del núcleo en sí, determina el tiempo ' de rompimiento del recubrimiento. Las propiedades del núcleo dan además la característica de que se desintegra después del rompimiento del recubrimiento, dando una liberación explosiva de fármaco en un sitio predeterminado en un tracto gastrointestinal. El fármaco puede ser incluido en el material del núcleo o de otro modo asociado con el material del núcleo por ejemplo mezclado en seco, o granulación en húmedo. El núcleo puede estar en forma de una tableta en forma de matriz o una cápsula que contenga el fármaco. El núcleo puede estar en forma de granulos de fármaco puro. De manera alternativa, el núcleo puede contener granulos del fármaco recubiertos sobre un material de núcleo separado. De manera alternativa, el núcleo puede contener microcápsulas que contengan el material del fármaco. Pueden estar presentes en más de una de esas formas y puede liberarse más de un fármaco en el mismo sistema de liberación. En todas esas formas la liberación del fármaco del núcleo es efectiva El núcleo tiene las características esenciales de ser capaces de absorber suficiente líquido de modo que se hincha considerablemente, y desintegrarse rápidamente después de que se rompa el recubrimieto. Por "hincharse considerablemente" se pretende describir que ocurre un hinchamiento suficiente para obtener y dar como resultado una presión que inicia y/o de otro modo facilita la desintegración. Por "desintegración rápida" se pretende describir que la desintegración ocurre esencialmente de manera explosiva, pero la explosión o estallido es suficiente para liberar cantidades eficaces del fármaco del dispositivo o sistema de liberación. Los componentes esenciales del núcleo son (1) un polímero insoluble que es capaz de hincharse considerablemente pero que no forman un gel fuerte, (2) un desintegrante, y (3) un aumentador de la dureza. Un ejemplo de un polímero insoluble en agua útil incluye, pero no se limita a, una sal de metal insoluble en agua de un polisacárido. En una modalidad preferida, el polímero es pectinato de calcio o alginato de calcio. En una modalidad altamente preferida, el pectinato de calcio es el más preferido. Cuando se utiliza pectinato de calcio, este preferiblemente está presente en el núcleo en un intervalo de aproximadamente 20-70% (peso/peso) ; de manera más preferible, 30-60%.

Otro ejemplo de un polímero insoluble en agua útil es un polisacárido fuertemente reticulado. Las modalidades preferidas de tales polisacáridos incluyen goma guar reticulada con glutaraldehído, pectina y ácido algínico. Otros polímeros útiles incluyen otras gomas vegetales reticuladas. Si un polímero es reticulado, la reticulación deberá ser tal que el polímero se hinche considerablemente pero no forme un gel coherente. El grado de reticulación apropiado (es decir, "fuerte" dentro del contexto de la invención) significa que un gran porcentaje de las unidades monoméricas están reticuladas, o de manera alternativa, que existen muchas reticulaciones por cadena polimérica. El grado absoluto de reticulación es flexible, y se basa en los resultados deseados como se explicó anteriormente. De este modo, la reticulación puede correlacionarse con la formación del hidrogel por ensayos conocidos en la técnica. Los desintegrantes incluyen, pero no se limitan a, Crospovidona y almidón microcristalino, aunque cualquier desintegrante adecuado es relevante. Esos serían conocidos por aquellos expertos en la técnica. Una referencia que lista desintegrantes y otros tipos de componentes de dosificación puede encontrarse por ejemplo, en Pharmaceuti cal Dosage Forms : Tablets, Vol. 1, Herbert A. Lieberman, et al . , eds., Segunda Edición, Marcell Dekker Inc., New York, NY (1984). En una modalidad altamente preferida, la Crospovidona es el agente preferido. La Crospovidona está preferiblemente presente en el núcleo en un intervalo de aproximadamente 5- 12% (peso/peso) y de manera más preferible alrededor del 10%. El núcleo también incluye un aumentador de la dureza. Los aumentadores de la dureza útiles, incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina (EmcocelMR) , almidón, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa de bajo peso molecular, e hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular. En una modalidad preferida, la celulosa microcristalina (MCC) es el aumentador de la dureza. La MCC está preferiblemente presente en el núcleo en un intervalo de aproximadamente 20-50% (peso/peso) , y de manera más preferible 30-40%. El núcleo contiene opcionalmente lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, lubricantes, tales como la sílice fumante, aglutinantes para granulos, tales como la etilcelulosa, polivinilpirrolidona y- pectina, con la etilcelulosa (NF-7) como aglutinante. Sin embargo, se conocen otros aglutinantes en la técnica ( Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, Vol. 1, Herbert A. Lieberman, et al . , eds., Segunda Edición, Marcell Dekker Inc., New York, NY (1984)). De este modo, el material del núcleo puede incluir aditivos y excipientes farmacéuticos normales. (Véase Handbook of Pharmaceutical Excipien ts , 2a ed., Wade, A. y Wellwem P.J., eds., American Pharmaceutical Association (1994)). También son útiles combinaciones de materiales para el núcleo. Por ejemplo, los materiales de núcleo útiles adicionales incluyen, pero no se limitan a, combinaciones de pectinato de calcio, almidón microcristalino, almidón, polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y goma guar reticulada. En las modalidades preferidas, el material del núcleo incluye una combinación de pectinato de calcio, almidón microcristalino, almidón, celulosa microcristalina y fosfato de calcio. En una modalidad preferida, el material del núcleo incluye pectinato de calcio, Crospovidona, celulosa microcristalina, almidón o almidón microcristalino o cualquier combinación de los mismos. Los materiales de núcleo alternativos incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa, alginato de calcio, goma guar reticulada, polisacárido reticulado, goma vegetal reticulada, polímero hidrofílico reticulado, ácido algínico, alginato de sodio, carragenina, o cualquier otro excipiente de tableta estándar conocido por aquellos expertos en la técnica (Véase Handbook of Pharmaceuti cal Excipien ts, 2a ed. , Wade, A. y Weller P.J., eds., American Pharmaceutical Association (1994) ) .

El recubrimiento es una mezcla de un material particulado hidrofílico insoluble en agua incluido y disperso en un material insoluble en agua. El recubrimiento no necesita ser completamente insoluble en agua. El parámetro importante es que permita la lenta introducción de agua u otro fluido líquido, tal como el encontrado en el tracto intestinal. Cuando el líquido alcanza las partículas hidrofílicas incluidas, las partículas incluyen líquido. Las partículas eventualmente forman canales de la parte externa del dispositivo al núcleo que contiene el fármaco. De este modo, entra medio acuoso a través de los canales de manera controlada, causando el hinchamiento del núcleo. El recubrimiento se rompe en un momento predeterminado, y el núcleo se desintegra entonces. El núcleo se hincha hasta el punto en el cual la integridad del recubrimiento se rompe y todo o la mayoría del fármaco es liberado en la explosión (un período breve) en el sitio de rompimiento. El recubrimiento está diseñado para romperse a un tiempo predeterminado, de modo que el núcleo se desintegre y todo o la mayoría del fármaco sea liberado en el sitio de rompimiento deseado. Las características esenciales del recubrimiento son que contiene (1) un polímero hidrofóbico relativamente rígido, y (2) partículas poliméricas hidrofílicas insolubles, que preferiblemente se hinchan en líquido, y que permiten la entrada del líquido al núcleo en una forma controlada por medio de canales formados por este. El polímero deberá ser suficientemente rígido, de modo que cuando se moldee como una película, que incluya la partícula hidrofílica no soluble, el parámetro "robustez" — la cual es el área bajo la curva de esfuerzo-tensión en la cual el polímero no se desgarra (las unidades son energía/área) — dará valores de 0.009-0.21 Mpa. El polímero hidrofóbico relativamente rígido útil incluye, pero no se limita a etilcelulosa, Eudragit RLMR , Eudragit RSMR, shellac y zeina. La etilcelulosa es el polímero preferido. La etilcelulosa NE-20 es un polímero altamente preferido. El Eudragit RLMR es un copolímero de acrilato de dimetilamina/metacrilato de etilo, un copolímero basado en esteres de acrílico y ácido metacrílics con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario. La relación molar de los grupos amonio a los esteres de ácido (met ) acrílico y neutro restantes es de aproximadamente 1:20. Este polímero corresponde al "Copolímero de Metacrilato de Amonio del Tipo A" USP/NF. El Eudragit RSMR es un copolímero de metacrilato de etilo/metacrilato de clorotrimetil amoniometilo, un copolímero basado en esteres de acrílico y ácido metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternarios. La relación molar de grupos amonio a los esteres de ácido (met) acrílico neutro restantes es de 1:40. El polímero corresponde al "Copolímero de Metacrilato de Amonio del Tipo B" USP/NF. EL Eudragit RSMR es un copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo o acrilato de etilo, un copolímero aniónico basado en ácido metacrílico y metacrilato de metilo o un ácido metacrílico y acrilato de etilo. La relación de grupos carboxilo libres a grupos esteres de aproximadamente 1:1. Este polímero corresponde al "Copolímero de Acido Metacrílico del Tipo A y el Tipo C" USP/NF. Las partículas hidrofílicas insolubles en el recubrimiento son preferiblemente partículas que se hincharán. Los ejemplos de substancias útiles para partículas incluyen, pero no se limitan a polisacáridos. Tales polisacáridos incluyen pero no se limitan a partículas de pectinato de calcio, alginato de calcio, xantato de calcio, cualesquier sales de metal de un polisacárido que contengan un grupo ácido donde la sal vuelve el polisacárido insoluble en agua, almidón microcristalino, almidón insoluble, cualquier polisacárido insoluble en agua, (por ejemplo, celulosa o celulosa microcristalina) , cualquier polisacárido que se vuelva insoluble por la interacción con un policatión o polianión, y cualquier polisacárido reticulado covalentemente donde el reticulante vuelve el polisacárido insoluble en agua. Tales agentes reticulantes se incluyen pero no se limitan a glutaraldehído, formaldehído, y epiclorohidrina, cloruros de diácido, diisocianatos, anhídridos de diácido, y diaminas. En una modalidad altamente preferida, la materia particulada es, o contiene pectinato de calcio. El material de recubrimiento puede opcionalmente contener un plastificante para mejorar sus propiedades como es sabido en la técnica. El recubrimiento que está cerca del núcleo y rodea el núcleo puede ser recubierto opcionalmente consigo mismo, un recubrimiento externo, especialmente un recubrimiento entérico, como es sabido en la técnica. Esto es especialmente útil si el material que recubre el núcleo o las partículas incluidas en él son afectadas de manera adversas por las condiciones acidas del estómago. Los recubrimientos externos adicionales incluyen, pero no se limitan a recubrimientos para facilitar el hinchamiento o enmascarar el sabor. En las modalidades preferidas, el material de recubrimiento que está cerca del núcleo y en el cual las partículas están incluidas contiene pectinato de calcio (como las partículas no solubles hidrofílicas) y Eudragit RLMR o Eudragit RSMR (como la película hidrofóbica) ,. Cospovidona y Eudragit RLMR o Eudragit RSMR o pectinato de calcio y etilcelulosa. En la modalidad más preferida, el material de recubrimiento comprende pectinato de calcio y etilcelulosa, de manera más preferible etilcelulosa NE-20 El portador insoluble puede o no incluir un plastificante de acuerdo a las propiedades normales de una película como es sabido por aquellos expertos en la técnica. En las modalidades alternativas, el recubrimiento incluye, pero no se limita a, ninguna combinación de un polisacárido insoluble en agua, polisacárido reticulado insoluble en agua, una sal de metal de polisacárido insoluble en agua, una proteína o péptido reticulado insoluble en agua, un polímero hidrofílico reticulado insoluble en agua en una forma pulverizada seca como materia particulada y cualquier recubrimiento polimérico hidrofóbico conocido en la técnica como portador insoluble en agua. Los ejemplos específicos de material particulado útil incluyen pero no se limitan a, almidón insoluble, almidón microcristalino, celulosa microcristalina, quitosan, alginato de calcio o zinc, xantato de calcio, complejo de bórax y goma guar, goma guar reticulada con glutaraldehído o formaldehído, dextran reticulado con glutaraldehído o formaldehído, dextran reticulado con epiclorohidrina, almidón soluble reticulado con glutaraldehído o formaldehído, gelatina hidrolizada reticulada con glutaraldehído o formaldehído, gelatina reticulada con glutaraldehído o formaldehído, colágeno reticulado con glutaraldehído o formaldehído, cualquier complejo insoluble de un polisacárido y una proteína o péptido, hidroxipropilcelulosa reticulada con glutaraldehído o formaldehído, hidroxietilcelulosa reticulada con glutaraldehído o formaldehído, hidroxipropilmetilcelulosa reticulada con gutaraldehído o formaldehído, o cualquiera de los carbúmeros (polímeros de ácido acrílico reticulados) . Los ejemplos específicos del portador insoluble en agua incluyen, pero no se limitan a, Eudragit RLMR, Eudragit RSMR, etilcelulosa, shellac y zeina. En una modalidad preferida de la invención, el sistema o dispositivo de liberación es una tableta que contiene un material de núcleo, la cual es una tableta desintegrable. La tableta se hace con las técnicas de granulación y tableteo estándar y se recubre utilizando la tecnología de recubrimiento en charola. En lugar de una solución, se rocía una suspensión de material particulado en una solución o suspensión fina del material de recubrimiento spolimérico sobre las tabletas. La suspensión se agita para mantenerla relativamente homogénea. Se hace fluir aire caliente o frío sobre las tabletas para permitir que se forme una película y se sequen las tabletas. Los solventes adecuados para tales soluciones o suspensiones poliméricas son los solventes típicos conocidos por aquellos expertos en la técnica para recubrir por rocío tabletas, e incluyen, pero no se limitan a, agua, etanol, acetona e isopropanol. El etanol es el solvente preferido.

Deberá reconocerse sin embargo que cualquier material hinchable, es potencialmente útil como el material del núcleo. Los requerimientos funcionales son simplemente el contacto con materia acuosa y en el tracto gastrointestinal y después del contacto con los canales formados por el material particulado gue ha absorbido agua, el núcleo se hincha lo suficiente para romper el recubrimiento y se desintegra lo suficiente para permitir que todo o la mayoría del fármaco presente en el núcleo sea liberado en una explosión o ráfaga. Puede ser utilizado cualquier material que se determine empíricamente que causa la cantidad necesaria de hinchamiento. También deberá reconocerse que cualquier material puede formar las partículas incluidas. El requerimiento funcional es que el material absorba materia acuosa del tracto gastrointestinal después de formar canales o redes por ^los que puede fluir materia acuosa hacia el núcleo y permitir que este se hinche. La liberación del fármaco es controlada por varios de los siguientes parámetros: (1) tamaño de la materia particulada; (2) espesor del recubrimiento; (3) tipo de material que forma la materia particulada; (4) relación de materia particulada; (5) material que forma la película insoluble en . agua; (6) hinchamiento de la materia particulada; (7) hidrofilicidad intrínseca del material particulado; (8) velocidad de hinchamiento del núcleo; y (9) concentración de sal en el núcleo. El diámetro del núcleo puede fluctuar de 1 mm a 15 mm, y es preferiblemente de 6-9 mm. El nivel de recubrimiento puede fluctuar de 2 a 50 mg/cm2, y es preferiblemente de 4 a 20 mg/cm2. El por ciento de materia particulada en el recubrimiento puede fluctuar de 1 a 95%, y es preferiblemente 50-70%. El tamaño de partícula de la materia particulada puede fluctuar de 0.1 micrones a 500 micrones, y es preferiblemente de 1 a 150 micrones. En las modalidades particularmente preferidas, el sistema o dispositivo de liberación es una tableta de 9 mm de un fármaco (por ejemplo, salicilato de sodio o diclofenaco sódico), un polímero que se hinche (por - ejemplo, pectinato de calcio) , un agente que cause la desintegración de la tableta (por ejemplo, Crospovidona) y un aumentador de la dureza (por ejemplo, celulosa microcristalina) recubierto con una suspensión de una parte de pectinato de calcio y una parte de etilcelulosa en 20-30 partes de etanol. Los mejores resultados se obtienen con pectinato de calcio con un tamaño de partícula de <149µ y un recubrimiento de película de 13 mg/cm2. Esta modalidad permite la liberación de un fármaco, soluble al colon puesto que da un retraso aproximado de 4 horas en la liberación del fármaco bajo condiciones in vi tro de TS intestinal USP ( U. S . Pharmacopeia XXII, Na tional Formulary XVII, página 1789 (1990)) cuando se utilizan dos aparatos de disolución ( U. S . Pharmacopeia XXII, Na tional Formulary XVII, página 1579 (1990)). La modalidad preferida se recubre con Eudragit LMR como un recubrimiento entérico para proteger el pectinato de calcio de los efectos del pH ácido del estómago. El recubrimiento entérico se disuelve en la parte superior del intestino delgado. Las partículas de pectinato de calcio comienzan a hincharse lentamente cuando entra fluido intestinal al recubrimiento. Después de aproximadamente 4 horas, se han formado canales, el núcleo se ha hinchado y el fármaco se ha liberado de manera explosiva tras la desintegración de la tableta. Un recubrimiento más delgado reducirá el retraso en la liberación del fármaco y permitirá la liberación del fármaco a la porción distal del intestino delgado. De este modo, el sistema de liberación de fármaco sirve como medio para dirigir fármacos administrados enteralmente a varias regiones del tracto gastrointestinal. En consecuencia, un sujeto que necesite de tratamiento con el agente deseado, puede obtener convenientemente tal tratamiento ingiriendo oralmente la composición de la invención.

Los ejemplos de agentes que son útiles para la liberación colónica incluyen a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) tales como el sulindaco, diclofenaco, flubiprofen, indometacina, y aspirina; fármacos esteroideos tales como la dexametasona, budesonida, beclometasona, fluticasona, tioxocortal, e hidrocortisona; anticonceptivos y hormonas esteroideas tales como estrógenos, estradiol y testosterona; inmunosupresores tales como la ciclosporina; broncodilatadores tales como la tiofilina y salbutamol; antianginales y antihipertensivos tales como el dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, nitroglicerina, nifedipina, oxiprenolol, dilitiazem, captopril, atenolol, benacepril, metoprolol, y vasopril; agentes antiespasmódicos tales como el bromuro de cimetropio.; agentes anticolitis tales como el ácido 5-aminosalicílico; agentes antiarritmia tales como la quinidina, verapamilo, procainamida, y lidocaina; agentes neoplásticos tales como el metotrexato, tamoxifen, ciclofosfamida, mercaptopurina, y etopósido; fármacos proteicos o peptídicos tales como la insulina, hormona del crecimiento humano, interleucina II, interferón, calcitonina, leuprolída, factor de la necrosis tumoral, factor del crecimiento óseo, hormona estimulante de los melanocitos, captopril, somatostatina, análogo del octapéptido de la somatostatina, ciclosporina, inhibidor de la renina, superóxido dismutasa, otras hormonas y vacunas; proteínas o péptidos que contienen antígenos de tejidos bajo ataque autoinmune para la absorción vía parches de Peyer (Cárdenas, L., y Clements, J.D., Clin . Mi crobi ol . Rev. 5/3; 328-342 (1992), anticoagulantes tales como la heparina o heparina de cadena corta, fármacos antimigraña tales como la ergotomina; glibenclamida; agonista del receptor 5- hidroxitriptamina tipo gepiron; antagonista de 5HT ondasteron; metcefamid; mentol; antibióticos tales como la neomicina, ß-lactamas tales como la ampicilina y amoxicilina, cefalosporinas tales como la cefalexina y cloxacilina, y macrólidos tales como la eritromicina; análogos de PGEi para proteger la mucosa gastroduodenal del daño por los NSAID, tales como el misoprostol; fármacos procinéticos tales como la metoclopramida y cisaprida; agonistas colinérgicos tales como el betanecol, carbacol, metacolina y pilocarpina; antagonistas de la dopamina tales como la metoclopramida y domperidona; e inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa, tales como la neostigpíína y sus sales, fisostigmina y sus sales y bromuro de piridostigmina . Los fármacos proteicos, tales como el LH-RH e insulina, pueden sobrevivir más y ser absorbidos mejor del colon que del intestino delgado. Otros fármacos han mostrado poseer absorción colónica, tales como el diclofenaco, quinidina, tiofilina, dinitrato de isosorbida, nifedipina, oxprenolol, metoprolol, glibenclamida, agonista del receptor 5- hidroxitriptamina tipo?A gepiron; antagonista de 5HT3 ondasteron; metcefamid; mentol; benacepril (inhibidor de ACE) . Los ejemplos de fármacos que son útiles para tratar otras varias regiones del canal alimentario son como sigue: Enfermedad de Refl ujo Gastroesofági co - antagonistas del receptor H2 (por ejemplo, Tagamet, Zantac) , inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, Omeprazol); Esofagi tis por candida - nistatina o clotrimazol; Úlcera Duodenal agonistas del receptor de H2, prostaglandinas (por ejemplo, Cytotec, Prostin) , inhibidores de la bomba de protones - (por ejemplo, Prilosec, Omeprazol, Sucralfato) ; Condi ciones Hipersecretoras Patológicas, Síndrome -de Zollinger-Ellison -agonistas del receptor de H2; Gastri tis - agonistas del receptor de H2, análogos de PGEi para proteger la mucosa gastroduodenal del daño por NSAID tales como el misoprostol, fármacos GHR-IH para tratar la pancreatitis tales como la somatostatina, y fármacos antiespasmódicos para tratar la acción espasmolítica local tales como el bromuro de cimetropio. Los beneficios terapéuticos del sistema de liberación dependen de su habilidad para liberar de manera eficaz niveles de fármaco a un sitio específico en el tracto gastrointestinal. Está permite el tratamiento de enfermedades, incluyendo pero sin limitarse a, colitis ulcerativa, enfermedad de Chron, carcinoma del colon, esofagitis, esofagi tis por Candida , úlceras duodenales, úlceras gástricas, síndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma) , gastritis, constipación crónica, diarrea, pancreatitis, espasmos locales, infecciones locales, parásitos y otros cambios dentro del tracto gastrointestinal debido a efectos de trastornos sistémicos (por ejemplo, condiciones inflamatorias vasculares, infecciosas y neoplásticas) . La liberación directa de fármacos a esas regiones aumenta la cantidad de fármaco absorbido en esta región y la cantidad de fármaco a la cual están expuestas las células directamente en esa región. La liberación o dirección directa de fármacos también hace disminuir la distribución sistémica de los fármacos y por lo tanto reduce los efectos laterales potencialmente peligrosos e indeseables. Las altas concentraciones de un fármaco obtenidas por una liberación inmediata del fármaco en una sección predeterminada del tracto gastrointestinal pueden aumentar la absorción de fármacos pobremente absorbibles por medio de un gradiente de mayor concentración. El sistema de liberación o dispositivo de liberación también es útil para propósitos de diagnóstico, tal como la liberación específica a un sitio de agentes de contraste de rayos x (por ejemplo, sulfato de bario, Diatrizoato Sódico, otros agentes de contraste que contienen yodo) agentes de contraste de ultrasonido (por ejemplo, microesferas que contienen aire), agentes de contraste o amplificadores para la formación de imágenes de resonancia magnética, tomografía o agentes de emisión de positrones. El sistema de liberación y el dispositivo de liberación son útiles además para la liberación de marcadores de anticuerpos monoclonales para tumores. Las modalidades específicas de las formulaciones preparadas de la composición de la invención, incluyen, por ejemplo, tabletas de fármaco en forma de matriz, especialmente tabletas preparadas por compresión, granulos de fármaco en forma de matriz, ya sea -libres o empacados en cápsulas de gelatina, o cualesquier otros medios que permitan la administración oral; nanopartículas de fármaco en forma de matriz, ya sea libres o empacadas en cápsulas de gelatina o cualesquier otros medios que permitan la administración oral; y tabletas de capas múltiples, cápsulas recubiertas, microcápsulas recubiertas, granulos o microgránulos recubiertos, granulos o microgránulos recubiertos en una cápsula, granulos o microgránulos recubiertos en una cápsula recubierta, granulos recubiertos, microgránulos o microcápsulas prensadas en una tableta y granulos recubiertos, microgránulos o microcápsulas prensadas en una tableta y recubiertas adicionalmente. Todas las técnicas para la preparación de esas formulaciones son bien conocidas en la técnica . La cantidad de fármaco puede variar según se desea para la liberación eficaz del fármaco deseado y en consideración de la edad, sexo, condición fisiológica, enfermedad y otros criterios médicos del paciente. Además, la cantidad de fármaco liberada por el sistema de la invención dependerá de la eficacia relativa del fármaco. La cantidad de fármaco específica necesaria para resultados eficaces en el sistema de liberación y los métodos de la invención puede determinarse de acuerdo a las técnicas conocidas en la arte preráo. Por ejemplo, las dosis recomendadas tales como aquéllas conocidas en la técnica (por ejemplo, véase the Physicians ' Desk Reference, (E.R. Barnhart, publisher) , The Merck Index, Merck & Co., New Jersey, y The Pharmacologi cal Basis of Therapeuti cs , A.G. Goodman et al . , eds. Pergamon Press, New York) , proporcionan una base para estimar la cantidad de un fármaco que haya sido previamente requerida para proporcionar un nivel eficaz de actividad. Los ejemplos de fármacos cuyas cantidades eficaces para utilizarse en el sistema de liberación de la invención pueden determinarse de esta manera incluyendo los agentes antiinflamatorios, incluyendo los agentes antiinflamatorios no esteroideos y esteroideos, tales como el sulindaco, indometacina, diclofenaco, flurbiprofen, aspirina, dexametasona, budesonida, beclometasona, fluticasona, tioxocortal, e hidrocortisona; inmunosupresores tales como la ciclosporina; broncodilatadores, tales como salbutamol y tiofilina; antianginales y antihipertensivos tales como el diltiacen, captopril, nifedipina, dinitrato de isosorbida, oxiprenolol; agentes antiespasmódicos tales como bromuro cimetropina; agentes antineoplásticos, incluyendo el metotrexato, tamoxifen, ciclofosfamida, .etopósido de mercaptopurina; fármacos anticolitis, tales como el ácido 5-aminosalicílico; y agentes antiarritmia, tales como la quinidina, verapamilo, procainamida, y lidocaina; fármacos proteicos o peptídicos, tales como la insulina, hormona del crecimiento humano, interleucina II, interferon, calcitonina, leuprolida, factor de la necrosis tumoral, factor del crecimiento óseo, hormona estimulante de los melanocitos, captopril, somatostatina, análogo del octapéptido de la somatostatina, ciclosporina, inhibidor de la renina, superóxido dismutasa; otras hormonas; vacunas; anticoagulantes, tales como la heparina o heparina de cadena corta; fármacos antimigraña, tales como la ergotomina; fármacos procinéticos tales como la metoclopramida y cisaprida; antagonistas colinérgicos tales como el betanecol, carbacol, metacolina y pilocarpina; antagonistas de la dopamina tales como la metoclopramida y domperidona; inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa, tales como la neogstimina y sus sales, fisostigmina y sus sales y bromuro de piridostigmina . Las tabletas y cápsulas pueden ser preparadas y probadas por técnicas bien conocidas en la técnica, por ejemplo, como se describe en Remington ' s Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Company, y especialmente en el capítulo 89, la preparación farmacéutica y manufactura de "Tabletas, Cápsulas y Pildoras". En todas las modalidades, si se desea, puede suministrarse más de un fármaco al paciente en la misma matriz. En las modalidades de tableta, por ejemplo, las composiciones de la invención pueden proporcionar una amplia gama de cantidades de fármaco, por ejemplo, la cantidad de fármaco puede variar de aproximadamente 0.01-95% en peso. En otra modalidad, se formula una tableta comprimida que contiene niveles eficaces de los fármacos o compuestos farmacéuticos deseados como en la modalidad de la tableta, y una cantidad de los componentes de la invención que permitiría la desintegración de la tableta y la liberación de los fármacos después de la exposición de la tableta a uno o más microorganismos presentes en el colon. Otras modalidades adecuadas serán conocidas por aquellos expertos en la técnica.

Los ejemplos describen mejor los materiales y métodos utilizados para llevar a cabo la invención. Los ejemplos no pretenden limitar la invención de ninguna manera.

Ejemplos 1-7 Materiales y Métodos El polvo de pectinato de calcio que contenía 4% de calcio (grado alimenticio) fue distribuido por Genu- Copenhagen Pectin (Dinamarca) . Para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el pectinato de calcio fue sometido a fraccionación utilizando un tamiz con agitación (Levy Laboratory Equipment, LTD) y un tamiz de 149µ (ASTM 100, diámetro de 8" (20.32 cm) ) para obtener la fracción con un tamaño de partícula de <149µ. El Emcocel 90M (celulosa microcristalina) (grado BP) , Eudragit E 100 (Eud.E), etilcelulosa EC-N100 NF 0100 (EC) , estearato de magnesio (grado USP) , polivinilpirrolidiona reticulada (grado UPS) (CPVP o Crospovidona) , diclofenaco sódico (grado BP) y salicilato de sodio (grado USP) se obtuvieron de Mendel, Rohm Pharma (Alemania), Aqualon (Holanda), Merck (Alemania), Basf, Amoli Organics (India) y Merck (Alemania), respectivamente. El bromuro de Piridostigmina se obtuvo de Orgasynth Industries (Francia) . El alcohol etílico fue grado USP.

Se utilizó el método de granulación o mezclado en seco para preparar las mezclas para comprimir una tableta por prensado. Para el mezclado en seco, todos los componentes de una formulación excepto el estearato de magnesio se mezclaron manualmente durante 20 a 30 minutos en una bolsa de polietileno. Se agregó al estearato de magnesio y la mezcla se sometió a un mezclado adicional durante aproximadamente 2 a 3 minutos. La granulación será descrita para cada experimento individual. Se comprimieron núcleos biconvexos de 8 mm de diámetro automáticamente utilizando una prensa de tabletas -de un solo punzón Korsh EK 0 operada por una unidad de accionamiento Erweka (AR 400) . Los pesos de los núcleos fluctuaron entre 220 a 300 mg dependiendo de la formulación del núcleo. La dureza del núcleo se probó utilizando un probador de dureza Schleninger-2E. Los núcleos biconvexos de 9 mm de diámetro también se comprimieron automáticamente utilizando una prensa de tabletas de 15 punzones Kilian RLS-15 equipada con una unidad de control tipo ROF-M. La dureza de los núcleos finales se midió utilizando un probador de dureza Vankel VK200RC. La suspensión de recubrimiento se preparó disolviendo etilcelulosa (4% en peso/peso) (8g de EC/200 g de solución) , en etanol y a continuación se le agregó pectinato de calcio en polvo, a la relación en peso deseada. La suspensión de recubrimiento se mantuvo entonces agitando vigorosamente a través del proceso de recubrimiento para prevenir la deposición del pectinato de calcio. El sistema de recubrimiento consistió de un recubridor de charola de polietileno (~12 cm de diámetro) , un motor de accionamiento Heidolph (RZR 2051, electrónico), una bomba peristáltica (Masterflex, Digital Consolé Drive, Cole-Palmer Instrument Comany) y una boquilla compuesta de un tubo conector en "Y" fijo a un extremo del sistema de suministro de aire y sobre el otro a la suspensión de recubrimiento a través de la bomba peristáltica y una punta de acero inoxidable de 1.2 mm fija a la cabeza del tubo conector en "Y". Las condiciones de recubrimiento son tales que la temperatura, velocidad de rocío (velocidad de flujo de la suspensión) , presión de aire (para el rocío de la suspensión), y flujo de aire del ventilador, y la velocidad de rotación del ventilador se mantuvieron constantes a través del proceso de recubrimiento. Se efectuaron estudios de disolución en fluido intestinal TS (amortiguador de fosfato, pH 7.5 sin enzimas) utilizando un probador de disolución Vankel 7000. Una vez colocada la tableta en 900 ml de fluido intestinal TS se agitó con una paleta a 50 RPM. Las soluciones se mantuvieron a 37 °C con un calentador/circulador de Vankel VK650A. Se tomaron muestras de 3 ml utilizando un Dispositivo de toma de muestras automático Vankel VK8000, a intervalos de 30 minutos hasta 4 horas, seguidos por intervalos de 1 hora hasta 12 horas y finalmente intervalos de 2 horas hasta 20 horas. Las determinaciones reales de la liberación de los fármacos (resultados de disolución) para tabletas recubiertas y no recubiertas se llevaron a cabo utilizando un Espectrofotómetro de Arreglo de Diodos HP 8452A. Los fármacos liberados de tabletas recubiertas y no recubiertas se cuantificaron utilizando una curva de calibración obtenida a partir de la solución estándar, en la solución intestinal TS, en el intervalo de concentración de 0-50ppm.

Ejemplo 1 Control del Tiempo de Estallido por el Peso (Espesor) del Recubrimiento Se produjeron tabletas utilizando el mezclado en seco de los componentes. La formulación del núcleo se da en la Tabla I (229-76A) . Los núcleos fueron de 8 mm de diámetro y tuvieron una dureza de 11-12 Kp. El núcleo no recubierto experimentó desintegración en TS intestinal dentro de varios segundos liberando todo el diclofenaco. Los núcleos fueron recubiertos por rocío con diferentes cantidades de etilcelulosa:pectinato de calcio (1:1 peso/peso). Los resultados se muestran en la Figura 1. Un receptor de 8 mg por tableta dio un retraso de 2 horas; 11 mg dieron un retraso de 4 horas; 17 mg un retraso de 9 horas; 20 mg dieron un retraso de 12 horas. En cada caso las tabletas se desintegraron completamente después del tiempo de retraso. La reducción de la cantidad de Crospovidona al 5% (formulación 229-99A) dio resultados esencialmente idénticos. En la Figura 2, 7 mg por recubrimiento de tableta dieron como resultado un retraso de 2 horas; 12 mg dieron como resultado un retraso de 4 horas; y 17 mg dieron como resultado un lx retraso de 8 horas, antes de que el fármaco fuese liberado en una ráfaga o estallido. Las formulaciones sin Crospovidona no proporcionaron una ráfaga o estallido del todo.

Tabla 1 : Formulaciones del Núcleo de la Tableta 15 Tabla 1 : Formulaciones del Núcleo de la Tableta (continuación) Ejemplo 2 Efecto de la Dureza de la Tableta Los núcleos de las tabletas se hicieron utilizando el método de mezclado en seco y comprimiendo a diferentes fuerzas de compresión para crear tabletas con diferentes durezas. La formulación fue idéntica a la de la 229-76A (Tabla 1) . Los núcleos de la tableta 229-93B dieron una dureza de 11-13 kp mientras que los núcleos de la tableta 229-93A dieron una dureza de 5-8 kp. Los núcleos fueron recubiertos por rocío con etilcelulosa :pectinato de calcio a una relación en peso/peso de 1:1 como en el Ejemplo 1. Los estudios de disolución de tabletas recubiertas 229-93B, mostrados en la Figura 3 mostraron que una recubrimiento de 12 mg por tableta dio un retraso de 5 horas antes de que el fármaco fuera liberado en forma de estallido o ráfaga. Las tabletas recubiertas 229-93A no mostraron una explosión o ráfaga de liberación de fármaco. Después de un retraso de 7-8 horas para un nivel de recubrimiento de aproximadamente 10 mg por tableta, el fármaco fue liberado de forma lenta (Figura 4).

Ejemplo 3 Efecto del A?mentador de la Dureza (Emcocel) y Componente Hinchable (Pectinato de Calcio) Los núcleos de tableta fueron formulados sin Emcocel (formulación 229-99B, véase la Tabla 2), o sin el polímero hinchable de pectinato de calcio (formulación 229- 99C, véase la Tabla 2) . Las tabletas se produjeron bajo condiciones de compresión que les dieron durezas casi idénticas Tabla 2 : Formulaciones del Núcleo de la Tableta Tabla 2 : Formulaciones del Núcleo de la Tableta (continuación) Las tabletas fueron recubiertas por rocío como el en Ejemplo 1. En ambos casos, las tabletas no mostraron una liberación del fármaco en forma de estallido o ráfaga. Después de un retraso la liberación del fármaco que depende del peso del recubrimiento, el fármaco fue liberado en una ráfaga o estallido y parte del contenido del fármaco restante se liberó lentamente.

Ejemplo 4 Efecto de la Solubilidad del Fármaco sobre el Sistema Se formularon tabletas utilizando el fármaco salicilato de sodio altamente soluble en lugar del diclofenaco sódico parcialmente soluble. La formulación utilizada se describe en la Tabla 3. Las tabletas fueron recubiertas por rocío con espesores variables de etilcelulosa:pectinato de calcio (1:1) como en el Ejemplo 1. La Figura 5 muestra los resultados de la disolución de esas tabletas en TS intestinal. El salicilato de sodio, siendo más soluble, produce una entrada más rápida del agua en la 5 tableta provocando una disminución en los tiempos de retraso para un espesor de recubrimiento dado (comparar las Figura 1 y 5) . Un recubrimiento de 15 mg dio únicamente un tiempo de retraso de 1 hora, un recubrimiento de 19 mg por tableta dio un retraso de 2 horas a la ráfaga o estallido de fármaco, lj- mientras que un recubrimiento de 24 mg dio un retraso de 2.5- 3 horas. La acción osmótica para gue el agua de entrada es alta si el fármaco (una sal) está presente en concentraciones mayores en la tableta. Para probar esta explicación obtuvimos resultados similares formulando tabletas de diclofenaco 5- sódico con la adición de cloruro de calcio (Tabla 3) . Esas tabletas también fueron recubiertas por rocío como en el Ejemplo 1. Un recubrimiento de 19 mg dio un retraso hasta el estallido o ráfaga de una hora cuando se comparó con un retraso de 9 horas para un recubrimiento de 17 mg observado ? en el Ejemplo 1.

Tabla 3 : Formulaciones del Núcleo de la Tableta Tabla 3: Formulaciones del Núcleo de la Tableta (continuación) Ejemplo 5 Núcleos Hechos con Granulación Se produjeron núcleos de tableta utilizando un método de granulación húmeda. La ventaja de la granulación húmeda sobre el mezclado en seco es la de la uniformidad mejorada del contenido para fármacos potentes, de baja concentración, y de una mayor reproducibilidad de lote a lote del proceso. La granulación también mejora la capacidad de flujo del polvo y la dureza de las tabletas obtenidas. La granulación se llevó a cabo como sigue: se disolvieron 5.4 g de etilcelulosa de baja viscosidad (por ejemplo nf-7) en un 90 ml de etanol, se mezclaron 265 g de pectinato de calcio con 15.75 g de Crospovidona. Se agregó lentamente la solución de etilcelulosa. La mezcla se mezcló bien en un mortero con pistilo y a continuación se secó a 60-65 grados durante 1.5 horas y a 40 grados durante la noche. La etilcelulosa de baja viscosidad (0.9 g) se disolvió en 15 ml de etanol. El diclofenaco (45 g) se mezcló con 2.7 g de Crospovidona y se agregó la solución de etilcelulosa. La mezcla se mezcló con un mortero y pistilo y seco durante la noche a 40 grados. Los -. granulos se mezclaron entonces con el resto de los componentes y se pesaron las tabletas .

Tabla 4 : Formulaciones del Núcleo de la Tableta Tabla 4: Formulaciones del Núcleo de la Tableta (continuación) El pectinato de calcio granulado se hincha más eficiente que el pectinato de calcio pulverizado permitiendo una disminución del porcentaje de pectinato de calcio en la formulación. Las tabletas de la formulación 263-129 (Tabla 4) se comprimieron y recubrieron con etilcelulosa; pectinato de calcio (1:1). La disolución se estudió en TS intestinal. Los resultados se muestran en la Figura 6. Las tabletas recubiertas con 8 mg por tableta dieron un retraso de 1 hora hasta el estallido o ráfaga. Las tabletas recubiertas con 11 mg dieron un retraso de 2.5-3 horas. Las tabletas recubiertas con 17 mg dieron un retraso de 4-4.5 horas. 25 mg dieron un retraso de 7.5 a 8 horas.

Ej mplo 6 Control del Tiempo del Estallido Cambiando la Relación de EC: CaP Un método alternativo para controlar el espesor del recubrimiento para controlar el tiempo de retraso hasta la liberación en forma de estallido o ráfaga del fármaco, es controlar la cantidad de pectinato de calcio en el recubrimiento. Los núcleos de tableta de la formulación 263- 129 (Tabla 4) fueron recubiertos con etilcelulosa : pectinato de calcio, con un contenido de pectinato de calcio variable de 40% a 55%. La Figura 7 muestra los resultados obtenidos para un recubrimiento con un contenido de 40% de pectinato de calcio, la Figura 8 para 45%, la Figura 29 para 50% y la Figura 9 para 55%. Los resultados muestran que para cada tipo de recubrimiento, la duración del retraso hasta la liberación en forma de estallido del fármaco puede ser controlada por el espesor del recubrimiento. Los resultados muestran que para un espesor del recubrimiento dado, existe un retraso más corto cuando existe un mayor porcentaje de pectinato de calcio en el recubrimiento. La Tabla 5 es una colección de datos para el tiempo de retraso como función del % de pectinato de calcio.

Tabla 5: Retraso de la Liberación de Fármaco como Función de % de CaP en el Recubrimiento Además, las tabletas de la formulación 229-76A (Tabla 1) fueron recubiertas con películas de pectinato de calcio con un contenido del 50% y el 70%. Los resultados del retraso en la liberación del fármaco para el pectinato de calcio al 50% en el recubrimiento se muestran en la Figura 1, y para el 70% en la Figura 10. Con el 70% del pectinato de calcio en el recubrimiento se necesita un recubrimiento grueso que sea capaz de obtener un retraso de 4 horas.

Ejemplo 7 Tabletas de Bromuro de Piridostigmina de Liberación Total Retrasada (Lote 350-80) Se disolvieron 1.6 gramos de Eudragit S100, en 10 ml de etanol. Se agregaron 2.5 gm de bromuro de piridostigmina a la solución de etanol, la cual se agitó hasta una dilución completa. Se mezclaron 40 gm de pectinato de calcio con 2.4 gm de Crospovidona en un mortero con pistilo mientras se agregaba lentamente la solución etanólica de Eudragit S100 y bromuro de piridostigmina. Después de que la mezcla fue bien mezclada, se secó a 40°C durante 16 horas y a continuación a 80°C durante 8 horas. Los granulos se tamizaron y se usó la fracción de <420 µ. Los granulos que consistían de piridostigmina con 1.4 gm de dióxido de silicio, Aerosil R972, durante 5 minutos para mejorar sus propiedades de flujo. La mezcla fue transferida a una bolsa de polietileno a la cual se agregaron 14 gm de crosspovidona y 68.6 gm de celulosa microcristalina, Emcocel 90 M. La mezcla se mezcló durante 20-30 minutos. Se agregó estearato de magnesio, 1-24 gm, y la mezcla se mezcló durante otros 2-3 minutos. Se prensaron núcleos biconvexos de 8 mm automáticamente en un prensa para tabletear de un solo punzón Wick Ges.mbh. Los núcleos pesaron 250 mg y tuvieron una dureza de 10 Kp. Los núcleos fueron recubiertos con etilcelulosa:pectinato de calcio 1:1 como se describió en los ejemplos anteriores y se probaron para determinar su disolución en solución TS intestinal. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Figura 11. Las tabletas recubiertas con 21.5 g de recubrimiento dieron un retraso de 4 horas hasta la liberación inmediata del contenido de fármaco. Las tabletas recubiertas con 31 mg dieron un retraso de 6.5 horas hasta la liberación del fármaco en forma de estallido o ráfaga, mientras que aquellas recubiertas con 44.2 mg dieron 13 horas hasta la liberación del fármaco en forma de estallido o ráfaga.

Discusión del Material Ejemplar Las partículas de pectinato de calcio en una película de etilcelulosa son capaces de alterar dramáticamente las propiedades de la película de barrera y dar una nueva dimensión al control de la liberación de fármacos solubles de una matriz. Una tableta desintegrable es incapaz de dirigir la liberación de un fármaco sin un recubrimiento apropiado. Este recubrimiento debe prevenir la difusión del fármaco de la tableta y controlar la absorción del líquido hacia el núcleo para controlar el tiempo y colocación de la desintegración de la tableta. El núcleo debe ser capaz de romper el recubrimiento a un tiempo predeterminado y a continuación desintegrarse. Para permitir la liberación dirigida de un fármaco soluble es necesaria una barrera de difusión. Esta barrera debe permitir el control sobre la Liberación del fármaco en un punto sincronizado, de modo que no se libere o sea liberado poco fármaco antes de lo deseado. La combinación de partículas insolubles en agua, pero hidrofílicas, en un recubrimiento hidrofóbico permite el control de la entrada de agua en la tableta y por lo tanto el tiempo de desintegración controlado. Se ha mostrado que controlando varios parámetros (el por ciento de las partículas, el tamaño de partícula, el espesor de la película, la identidad del polímero, la identidad del material particulado y la composición del núcleo) , puede ser controlado el tiempo de liberación del fármaco de una tableta desintegrable de liberación inmediata. La tendencia general es la siguiente. 1. Composición del núcleo: A más solubles los componentes, ya sea el fármaco o la sal, en el núcleo, mayor la presión osmótica del líquido a través de la membrana, y más rápido el líquido cruza a través de los canales en la membrana hacia el núcleo. 2. Por ciento de partículas: A mayor el por ciento de partículas no solubles, hidrofílicas, incluidas en el polímero hidrofóbico, más pronta la liberación del fármaco. Se piensa que esto se debe a que forman más canales a través de los cuales el líquido puede entrar al núcleo. 3. Tamaño de partícula de las partículas: A más pequeño el tamaño de partícula, más rápida la liberación del fármaco para un por ciento de dado de partículas. Las partículas más pequeñas significa que son partículas más numerosas para un porcentaje de peso dado. Las partículas también tienen un área superficial total grande, de modo que es posible una mayor interacción entre las partículas incluidas en la película, conduciendo posiblemente a más canales para la entrada de líquido al núcleo. 4. Espesor de la película: A más espesa la película, más lenta la liberación del fármaco soluble. Las películas más espesas requieren un tiempo de hinchamiento más prolongado de las partículas insolubles hidrofílicas a través de toda la sección transversal de la película de barrera hidrofóbica. 5. Identidad del polímero y las partículas: A más hidrofóbico el polímero, más prolongado el tiempo de liberación cuando todos los parámetros se mantienen iguales. Tardará más tiempo la formación de canales hidrofílicos cuando el polímero sea más hidrofóbico. A más hidrofílicas e hinchables las partículas, más rápida la liberación cuando todos los otros parámetros sigan siendo los mismos, puesto que el líquido entra al núcleo a través de los canales hidrofílicos hinchados haciendo que el núcleo se hinche y rompa el recubrimiento. A más hinchadas las partículas más grandes los canales. A más hidrofílicas las partículas, más rápido se forman los canales y proporcionan más eficiencia a la difusión del líquido a través de ellos. Es importante tener muchos parámetros que permitan el control de la liberación total inmediata de un fármaco puesto que cada fármaco - combinación de matriz es única y las características de los diferentes sitios en el tracto gastrointestinal también son únicas. La presente invención permitirá al diseñador ójasarrollar el recubrimiento de película que se ajusta a las necesidades de cualquier sistema. Habiendo ahora descrito completamente la invención, será comprendido por aquellos expertos en la técnica que la invención puede efectuarse con una amplia gama de condiciones, parámetros y similares equivalentes, sin afectar el espíritu o alcance de la invención o cualquier modalidad de la misma. Todas las referencias citadas aquí se incorporan completamente como referencia por sus enseñanzas relevantes.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (37)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un dispositivo de liberación para la liberación localizada inmediata de un agente deseado en el tracto gastrointestinal de un animal, el dispositivo se caracteriza porque comprende: a. un núcleo que comprende el agente y un material de núcleo que se hincha cuando se expone a un líquido acuoso; y b. un recubrimiento rodeando el núcleo, el recubrimiento tiene una superficie externa, el recubrimiento comprende materia particulada hidrofílica, insoluble en agua, incluida en un portador insoluble en agua, donde la materia particulada forma canales en el recubrimiento en presencia del líquido de la superficie externa del recubrimiento hacia el núcleo, para absorber el líquido por el núcleo, donde la materia particulada en los canales controla la velocidad de entrada del líquido acuoso al núcleo; donde tras la exposición al líquido acuoso, el material de núcleo se hincha, rompe el recubrimiento y se desintegra rápidamente; donde la desintegración del núcleo es suficiente para liberar inmediatamente cantidades eficaces del agente del dispositivo en un área localizada del tracto gastrointestinal .

2. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el núcleo se selecciona del grupo que consiste de una tableta, cápsula y granulo.

3. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el portador insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste de: un copolímero de acrilato de dimetilaminoetilo/metacrilato de etilo, un copolímero a base de esteres de acrílico y ácido metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternarios, donde la relación molar de grupos amonio a esteres de ácido (met ) acrílico neutros restantes es de aproximadamente 1:20; y copolímero de metacrilato de etilo/metacrilato de clorotrimetilamonioetilo, un copolímero basado en esteres de acrílico y ácido metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternarios donde la relación molar de los grupos amonio a los esteres de ácido (met) acrílico neutros restantes es 1:40, etilcelulosa; shellac; y zeina.

4. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la superficie externa del recubrimiento (b) está recubierta además con un recubrimiento entérico.

5. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el material del núcleo hinchable se selecciona del grupo que consiste de polisacárido, ácido poliacrílico reticulado, y celulosa modificada.

6. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el polisacárido • se selecciona del grupo que consiste de sales de metal insolubles o derivados reticulados de alginato, pectina, goma de xantama, goma guar, goma de tragacanto y goma de frijol, carragenina, almidón, almidón microcristalino, celulosa microcristalina, sales de metales de los mismos, y derivados reticulados covalentemente de los mismos.

7. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la celulosa modificada se selecciona del grupo que consiste de derivados reticulados de hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa y sales de metal de carboximetilcelulosa .

8. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la materia particulada comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de un polisacárido insoluble en agua, un polisacárido reticulado insoluble en agua, una sal de metal de polisacárido insoluble en agua, una proteína reticulada insoluble en agua, un péptido reticulado insoluble en agua, proteína insoluble en agua: complejo de polisacárido, un péptido insoluble en agua: complejo de polisacárido, un polisacárido o una proteína o péptido hecho insoluble por la interacción con un policatión o un polianión y un polímero hidrofílico reticulado insoluble en agua en forma de polvo seco.

9. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el polisacárido se selecciona del grupo que consiste de una sal de metal insoluble de pectina, goma de xantama. carragenina, goma de tragacanto, goma de frijol, y ácido algínico; un derivado reticulado insoluble de goma de xantama, goma guar, dextran, carragenina, goma de tragacanto, goma de frijol, pectina, almidón, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y ácido algínico, celulosa, celulosa microcristalina, almidón insoluble y almidón microcristalino.

10. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la sal de metal insoluble de ácido algínico se selecciona del grupo que consiste de alginato de calcio, alginato de zinc, alginato de aluminio, alginato férrico y alginato ferroso.

11. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la sal de metal insoluble de pectina se selecciona del grupo que consiste de pectinato de calcio, pectinato de zinc, pectinato de aluminio, pectinato férrico y pectinato ferroso.

12. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la reticulación es por medio de un agente reticulante seleccionado del grupo que consiste de formaldehído, glutaraldehído, epiclorohidrina, cloruro diácido, anhídrido diácido, diisocianatos, diaminas y bórax.

13. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la proteína reticulada insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste de gelatina hidrolizada reticulada con glutaraldehído, gelatina hidrolizada reticulada con formaldehído, gelatina reticulada con glutaraldehído, gelatina hidrolizada reticulada con formaldehído, colágeno reticulado con glutaraldehído y colágeno reticulado con formaldehído.

14. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el polímero hidrofílico reticulado insoluble en agua es un carbómero.

15. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el polímero hidrofílico reticulado insoluble en agua es Crospovidona.

16. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el portador insoluble en agua es etilcelulosa, las partículas hidrofílicas insolubles en agua son de pectinato de calcio, y el recubrimiento entérico es un copolímero de ácido metacrílico/acrilato de metilo o acrilato de etilo aniónico basado en i) ácido metacrílico y metacrilato de metilo o ii) ácido metacrílico y acrilato de etilo, donde la relación., de grupos carboxilo libres a los grupos esteres es de aproximadamente 1:1.

17. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente deseado es un agente de diagnóstico o terapéutico.

18. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) , un esteroide, un anticonceptivo, una hormona esteroidea, un inmunosupresor, un broncodilatador, un antianginal, un antihipertensivo, un agente antiespasmódico, un agente anticolitis, un agente antiarritmia, un agente neoplástico, una proteína, un péptido, una hormona, una vacuna, un anticoagulante, un agente antimigraña, glibenclamida, un agonista del receptor de la 5-4?ú±XD?trip_p?na tipo.., un aitagcnis a reaeptrr, un apfcagcrásta de 5H ., metcepiamida, mentol, un antibiótico, un análogo de la prostaglandina Ei, un fármaco procinético, un agente colinérgico, un antagonista de la dopamina y un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa.

19. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el agente terapéutico se selecciona de un grupo que consiste de un fármaco procinético, un agonista colinérgico, un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa.

20. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el agente terapéutico es el inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa.

21. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa se selecciona del grupo que consiste de bromuro de piridostigmina, neostigmina brcsnuro de neostigmina, metilsulfato de neostigmina, fisosistigmina, salicilato de fisostigmina y sulfato de fisostigmina .

22. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el agente terapéutico es un agente antiinfamatorio no esteroideo.

23. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el agente antiinflamatorio no esteroideo se selecciona del grupo que consiste de diclofenaco, flurbiprofen y sulindaco.

24. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el agente activo terapéutico es útil para el tratamiento de la colitis, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, gastritis, pancreatitis, hipertensión, angina, artritis, artritis reumatoide, asma, arritmia, acción espasmolítica local, ulceración de las mucosas, diarrea, constipación, pólipos, carcinoma, quistes, y trastornos infecciosos o un trastorno parasitario.

25. Un método para liberar un agente deseado al tracto gastrointestinal de un animal, caracterizado porque el método comprende la administración oral del dispositivo de liberación de fármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16.

26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el agente es un agente de diagnóstico o un agente terapéutico.

27. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el agente es el agente de diagnóstico.

28. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el agente es el agente de terapéutico.

29. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la porción del tracto gastrointestinal donde el agente es liberado se selecciona del grupo que consiste del estómago, el intestino delgado, el colon y el recto.

30. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el animal ha sido diagnosticado como que tiene una condición seleccionada del grupo que consiste de colitis, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, gastritis, pancreatitis, hipertensión, angina, artritis, artritis reumatoide, asma, arritmia, acción espasmolítica local, ulceración de las mucosas, diarrea, constipación, pólipos, carcinoma, quistes, trastornos infecciosos y trastornos parasitarios...

31. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la condición es la constipación.

32. Un método para liberar un agente deseado al tracto gastrointestinal de un animal, donde el método se caracteriza porque comprende la administración oral del dispositivo de liberación de conformidad con la reivindicación 17.

33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el agente se selecciona del grupo que consiste de un fármaco procinético, un agonista colinérgico, y un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa .

34. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el agente es un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa.

35. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa se selecciona del grupo que consiste de bromuro de piridostigmina, neostigmina, bromuro de neostigmina, metilsulfato de neostigmina, fisosistigmina, salicilato de fisostigmina o sulfato de fisostigmina .

36. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el agente es un agente antiinflamatorio no esteroideo.

37. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el agente antiinflamatorio no esteroideo se selecciona del grupo que consiste de diclofenaco, flurbiprofen y sulindaco. SISTEMA DE LIBERACIÓN DE FÁRMACO GASTROINTESTINAL DE LIBERACIÓN TOTAL RETARDADA RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporciona un sistema de liberación gastrointestinal. El sistema comprende un fármaco en combinación con un material de núcleo hinchable, el núcleo esta rodeado por un material de recubrimiento insoluble en agua o relativamente insoluble en agua en el cual esta incluido el material insoluble en agua particulado. Cuando el dispositivo de liberación entra al tracto gastrointestinal, la materia particular absorbe el líquido, formando de este modo canales que interconectan el núcleo que contiene al fármaco con el exterior del dispositivo de liberación. A través de esos canales entra líquido al núcleo el cual entonces se hincha hasta el punto en el cual se rompe el recubrimiento. Cuando se destruye • la integridad del recubrimiento, el núcleo se desintegra entonces inmediatamente liberando todo o la mayoría del fármaco en un sitio específico. Controlando los parámetros en el dispositivo, tales como el material del núcleo, el material portador en el recubrimiento, y la materia particulada, la localización de la liberación del fármaco puede ser controlada cuidadosamente. De este modo, la invención también esta dirigida a un método de uso del dispositivo para el tratamiento de enfermedades mediante la liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal en un lugar- y en una forma dependiente del tiempo