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EP1100779A1 - Substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number
EP1100779A1
EP1100779A1 EP99926454A EP99926454A EP1100779A1 EP 1100779 A1 EP1100779 A1 EP 1100779A1 EP 99926454 A EP99926454 A EP 99926454A EP 99926454 A EP99926454 A EP 99926454A EP 1100779 A1 EP1100779 A1 EP 1100779A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
methyl
substituted
alkyl
indolinone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99926454A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Armin Heckel
Rainer Walter
Wolfgang Grell
Jacobus C. A. Van Meel
Norbert Redemann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1100779A1 publication Critical patent/EP1100779A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Definitions

  • the present invention relates to new substituted indolines of the general formula
  • the above compounds of general formula I in which R 2 represents a hydrogen atom or a prodrug residue, have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on various kinases, especially on complexes of CDK's (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9) with their specific cyclins (A, Bl, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I and K) and on viral cyclin (see L. Mengtao in J Virology ZI (3), 1984-1991 (1997)) and the other compounds of the general formula I above, in which R represents no hydrogen atom and no prodrug residue, are valuable intermediates for the preparation of the compounds mentioned above.
  • the present invention thus relates to the above compounds of the general formula I, the compounds in which R x represents a hydrogen atom or a prodrug residue provides valuable pharmacological properties, the pharmacologically active compounds containing drugs, their use and methods for their preparation.
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • R x is a hydrogen atom, a C 1 _ 4 -alkoxy-carbonyl or C 2 _ 4 -alkanoyl group,
  • R 2 is a carboxy or C 1 _ 4 alkoxy-carbonyl group or an aminocarbonyl group which is optionally substituted by one or two C 1 _ 3 alkyl groups, it being possible for the substituents to be the same or different,
  • a C 2 . 3 alkoxy group in the 2- or 3-position by a C 1 _ 3 alkylamino, di- (C 1. 3, alkyl) -amino or 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group may be substituted in each case additionally an alkyl part in the above-mentioned alkylamino and dialkylamino groups may be substituted by a phenyl group,
  • a carbonyl group which is substituted by a hydroxy, C ⁇ alkoxy, amino, C - ⁇ - alkylamino or N- (C ⁇ alkyl) - C ⁇ alkylamino group, each additionally having an alkyl part in the above groups mentioned by a carboxy, C ⁇ alkoxycarbonyl or phenyl group or in the 2- or 3-position by a di- (C ⁇ alkyl) amino, piperazino, N- (C ⁇ alkyl) - piperazino or 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group can be substituted,
  • C 1-3 alkyl group which is replaced by an amino, C 1 . 7- alkylamino-, C s _ 7 -cycloalkylamino-, C 5 . 7- cycloalkyl-C 1 . 3 -alkylamino or phenyl-C ⁇ 3 -alkylamino group, each of which is additionally substituted on the amine nitrogen atom by a C ⁇ -alkyl group in which the hydrogen atoms are partially or completely replaced by fluorine atoms, by a C 5 .
  • C 2 _ 4 -alkenyl or C x _ 4 -alkyl group may be substituted, where the C 1-4 alkyl substituent mentioned above is in each case additionally substituted by a cyano, carboxy, , Pyridyl, imidazolyl, benzo [1, 3] dioxole or phenyl group, the phenyl group being mono-, di.
  • fluorine, chlorine or bromine atoms by methyl, methoxy, trifluoromethyl, cyano or nitro group - or can be trisubstituted and the substituents can be the same or different, or can be substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxyl group,
  • a 5-membered heteroaromatic group which contains an imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group, an oxygen or sulfur atom and one or two nitrogen atoms, or
  • a 6-membered heteroaromatic group which contains one, two or three nitrogen atoms, it being possible for the abovementioned 5- and 6-membered heteroaromatic groups to be additionally substituted by a chlorine or bromine atom or by a methyl group or to which the above-mentioned 5- and 6-membered heteroaromatic groups can be fused to a phenyl ring via 2 adjacent carbon atoms, and
  • R s is a hydrogen atom or a C ⁇ alkyl group.
  • carboxy, amino or imino groups present in a compound of the above general formula I can be substituted by residues which can be split off in vivo.
  • residues which can be split off in vivo such as an acyl group such as the benzoyl, pyridinoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C 1 .
  • 16 -alkoxycarbonyl group such as the pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl group, a phenyl -C 1-6 -alkoxycarbonyl group such as the benzylethoxycarbonyl, phenyl or phenylpropoxycarbonyl group, a C 1-3 alkylsulfonyl -C 2 _ 4 alkoxycarbonyl, C 1 . 3 -alkoxy-C 2 .
  • R c is C ⁇ alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl, phenyl or phenyl-C 1 _ 3 -alkyl group,
  • R e is a hydrogen atom, a C 1 _ 3 alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl or phenyl group and
  • R d represents a hydrogen atom or a C _ 3 alkyl group or the R c CO-0- (R d CR e ) -O radical
  • ester residues can also be used as a group which can be converted into a carboxy group in vivo.
  • Preferred compounds of general formula I are those in which
  • X is an oxygen atom
  • R x is a hydrogen atom
  • R 2 is an aminocarbonyl group
  • a phenyl group that by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • a C 2 _ 3 alkoxy group which is substituted in the 2- or 3-position by a methylamino, dimethylamino or 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, in each case additionally a methyl group in the above-mentioned amino groups by a phenyl group can be substituted
  • C x _ 3 alkyl group which is replaced by an amino, C ⁇ alkylamino, C 5 . 7- cycloalkylamino-, C 5 . 7- Cycloalkyl-C 1 _ 3 alkylamino or phenyl C _ 3 alkylamino group, each of which is additionally substituted on the amine nitrogen atom by a C 1 . 3 -alkyl group, in which the hydrogen atoms are partially or completely replaced by fluorine atoms, by a C 5 . 7- cycloalkyl-, C 2 . 4 -alkenyl- or C x . 4 alkyl group may be substituted, wherein the above-mentioned C 1 .
  • a C 1 . 3 -alkyl group which is replaced by a hydroxyl, carboxy, thiomorpholino, 1-oxidothiomorpholino, 1,1-dioxidothiomorpholino, piperazino, N- (C 1, 3- alkyl) -piperazino or N -Phenyl-piperazino group, by a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group or by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the abovementioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups being substituted by one or two C 1 .
  • a pyridyl group optionally substituted by a chlorine or bromine atom or by a methyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C x _ 3 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group or a C 5 optionally substituted by a C 1-4 alkyl group.
  • 7- cycloalkyl group in which a methylene group in the 3- or 4-position, based on the carbon atom of the R 3 -C (R 4 NR 5 ) group, can be replaced by an imino group which is optionally substituted by a C 1-4 -alkyl group,
  • a phenyl or naphthyl group by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C ⁇ - j alkoxy, amino, C. 1 3- alkylamino-, di- (C x _ 3 -alkyl) -amino-, C 2 _ 5 -alkanoylamino-, N- (C ⁇ -alkylamino) -C 2 _ 5 -alkanoylamino-, C 1 _ 5- alkylsulfonylamino-, N- (C - ⁇ - alkyl) -C 1 .
  • Particularly preferred compounds of the general formula I are those in which R x to R 5 are defined as mentioned above and R 2 is in position 5,
  • X is an oxygen atom
  • R ⁇ is a hydrogen atom
  • R 2 in the 5-position is an aminocarbonyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1 . 4 -alkyl group, which may be terminally substituted by a chlorine or bromine atom or by a phenylsulfonyl group,
  • a methyl or ethyl group each by a phenyl group which is substituted by a 5 to 7-membered cycloalkyleneimino group, a phenyl ring being additionally fused to the above-mentioned cycloalkyleneimino groups via 2 adjacent carbon atoms,
  • a methyl or ethyl group which are substituted by an amino, methylamino or ethylamino group, each of which is additionally substituted on the amine nitrogen atom by a benzyl or phenylethyl group
  • the phenyl part of the above-mentioned groups in each case by a fluorine, chlorine or bromine atom, monosubstituted by a methyl, methoxy, cyano, trifluoromethyl or nitro group or by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl or methoxy groups may be di- or tri-substituted and the substituents may be the same or different
  • phenyl groups may be substituted, in addition the above-mentioned monosubstituted phenyl groups may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or nitro group, and
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • Very particularly preferred compounds of general formula I are those in which X is an oxygen atom,
  • R ⁇ is a hydrogen atom
  • R 2 in the 5-position is an aminocarbonyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 4 is a phenyl group which
  • a methyl or ethyl group each by a phenyl group which is substituted in the 4-position by a 5 to 7-membered cycloalkyleneimino group, a phenyl ring being additionally fused to the above-mentioned cycloalkyleneimino groups via 2 adjacent carbon atoms,
  • a methyl or ethyl group which are substituted by an amino, methylamino or ethylamino group, each of which is additionally substituted on the amine nitrogen atom by a benzyl group and in which the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl -, Methoxy, cyano, trifluoromethyl or nitro group monosubstituted, disubstituted by methyl or methoxy groups or by Methyl or methoxy groups can be trisubstituted and the substituents can be the same or different,
  • phenyl groups may be substituted, in addition the above-mentioned monosubstituted phenyl groups may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or nitro group, and
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • the new compounds are obtained, for example, by the following processes which are known in principle from the literature:
  • R 2 ' has the meanings mentioned for R 2 at the outset
  • R 6 is a hydrogen atom or a protective group for the nitrogen atom of the lactam group
  • one of the radicals R 2 ' or R can also represent a bond to a solid phase which may be formed via a spacer and the other of the radicals R 2 'or R 6 has the meanings mentioned above
  • Z represents a halogen atom, a hydroxyl, alkoxy or aralkoxy group, for example a chlorine or bromine atom , a methoxy, ethoxy or benzyloxy group,
  • R 4 and R 5 are defined as mentioned at the beginning, and if necessary subsequent cleavage of a protective group used for the nitrogen atom of the lactam group or from a solid phase.
  • a protective group for the nitrogen atom of the lactam group is, for example, an acetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. - Butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group and
  • a resin such as a 4- (2 ', 4' -dimethoxyphenylamino-methyl) -phenoxy resin, the binding advantageously taking place via the amino group, or a p-benzyloxybenzyl alcohol resin, the binding advantageously via an intermediate member such as a 2, 5- Dimethoxy-4-hydroxy-benzyl derivative is considered.
  • the reaction is conveniently carried out in a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, diethyl sulfoxide, methylene chloride or mixtures thereof, optionally in the presence of an inert base such as triethylamine, N-ethyldiisopropylamine or sodium hydrogen carbonate at temperatures between 20 and 175 ° C. , where a protective group used can be split off simultaneously as a result of transamidation.
  • Z x in a compound of the general formula II denotes a halogen atom
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an inert base at temperatures between 20 and 120 ° C.
  • Z ⁇ _ in a compound of the general formula II denotes a hydroxyl, alkoxy or aralkoxy group
  • the reaction is preferably carried out at temperatures between 20 and 200 ° C.
  • the subsequent splitting off of a protective group that may be required is advantageously carried out either hydrolytically in an aqueous or alcoholic solvent, e.g. in methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water, dioxane / water, dirnethylformamide / water, methanol or ethanol in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C,
  • Umamidierung with an organic base such as ammonia, methylamine, butylamine, dimethylamine or piperidine in a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof or in an excess of the amine used at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C performed.
  • organic base such as ammonia, methylamine, butylamine, dimethylamine or piperidine
  • solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof or in an excess of the amine used at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C performed.
  • the cleavage from a solid phase used is preferably carried out using tri luoroacetic acid and water at temperatures between 0 and 35 ° C., preferably at room temperature.
  • R x and R 3 to R 5 are defined as mentioned above, or their reactive derivatives with an amine of the general formula
  • R 7 and R 8 which may be the same or different, are hydrogen atoms or C 1 . 3 -alkyl groups.
  • the amidation is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • the amidation with a corresponding acid is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride , N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N '-Di- cyclohexylcarbodiimide / l-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1, 1, 3,3-ramethyluronium-t rafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3-
  • the subsequent hydrolysis is preferably carried out in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetra- hydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, tetra- hydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • the subsequent reductive alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically excited hydrogen, e.g. of hydrogen in the presence of Raney nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
  • a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide
  • an acid such as hydrochloric acid
  • catalytically excited hydrogen e.g. of hydrogen
  • the subsequent alkylation is carried out using an alkylating agent such as an alkyl halide or dialkyl sulfate such as methyl iodide, dimethyl sulfate or propyl bromide, preferably in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or dimethylaminopyridine, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • an alkylating agent such as an alkyl halide or dialkyl sulfate such as methyl iodide, dimethyl sulfate or propyl bromide
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride,
  • the subsequent acylation is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used .
  • a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • the acylation with an appropriate acid is preferably carried out in the presence of a water pulling agent, for example in the presence of chloroformate isobutyl ester, orthocarbonic acid tetraethyl ester, orthoacetic acid trimethyl ester, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-hexodimodiodicyclide - carbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N '-dicyclohexylcarbodimide / l-hydroxy-benzotriazole, 2- (IH-benzotriazol-l-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (IH -Benzotriazol-l-yl) - 1,1,3,3-tetramethyluron
  • the subsequent esterification or amidation is advantageously carried out by reacting a reactive corresponding carboxylic acid derivative with a corresponding alcohol or amine as described above.
  • the subsequent reduction of a nitro group is preferably carried out hydrogenolytically, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • any reactive groups present such as carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a carboxyl group
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the phthalyl group into consideration.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 10 and 50
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at Room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at Room
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate Solvents such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate Solvents such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, ethyl acetate or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • chiral compounds of the general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, with the racemic compound, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the mixture of diastereomeric salts or derivatives obtained in this way , for example due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, N-acetylglutamic acid, aspartic acid, N-acetyl-aspartic acid or Quinic acid.
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or methanesulfonic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I in which R ⁇ represents a hydrogen atom or a prodrug residue, have valuable pharmacological properties, in particular inhibitory effects on various kinases and cyclin / CDK complexes, on the proliferation of cultured human tumor Cells and after oral administration for the growth of tumors in nude mice that had been infected with human tumor cells.
  • the active holoenzyme was isolated by affinity chromatography on glutathione-Sepharose.
  • Recombinant GST-tagged pRB (aa 379-928) was produced in E. coli and purified by affinity chromatography on glutathione-Sepharose.
  • the substrates used for the kinase assays depended on the specific kinases.
  • Histone Hl Sigma was used as a substrate for Cyclin E / CDK2, Cyclin A / CDK2, Cyclin B / CDK1 and for v-Cyclin / CDK6.
  • GST-tagged pRB (aa 379-928) was used as a substrate for Cyclin D1 / CDK4, Cyclin D3 / CDK4, Cyclin D1 / CDK6 and for Cyclin D3 / CDK6.
  • Lysates of the insect cells infected with recombinant baculovirus or also recombinant kinases were combined with radioactively labeled ATP in the presence of a suitable substrate with various concentrations of the inhibitor in a 1% DMSO solution (dimethyl sulfoxide) 45 Incubated for minutes at 30 ° C.
  • the substrate proteins with associated radioactivity were precipitated with 5% TCA (trichloroacetic acid) in hydrophobic PVDF multi-well microtiter plates (Millipore) or with 0.5% phosphoric acid solution on Whatman P81 filters. After adding scintillation fluid, the radioactivity was measured in a Wallace 1450 Microbeta liquid scintillation counter. Double measurements were carried out per concentration of the substance; IC50 values for enzyme inhibition were calculated.
  • SK-UT-1B obtained from the American Type Culture Collection (ATCC)
  • ATCC American Type Culture Collection
  • SK-UT-1B obtained from the American Type Culture Collection (ATCC)
  • ATCC American Type Culture Collection
  • the SK-UT-IB cells were then introduced into Cytostar® multi-well plates (Amersham) with a density of 4000 cells per well and incubated overnight in an incubator.
  • Different concentrations of the compounds dissolved in DMSO; final concentration: ⁇ 1%
  • 14 C-thymidine (Amersham) was added to each well and incubation was continued for 24 hours.
  • the amount of 14 C-thymidine which was incorporated into the tumor cells in the presence of the inhibitor and which represents the number of cells in the S phase was measured in a Wallace 1450 Microbeta liquid scintillation counter.
  • SK-UT-IB non-small cell lung tumor NCI-H460 (obtained from ATCC)
  • a kinase inhibitor was administered orally (by gavage) for a period of 2 to 4 weeks.
  • the tumor size was measured three times a week with a digital caliper.
  • the effect of a kinase inhibitor on tumor growth was determined as a percent inhibition compared to a control group treated with placebo.
  • the new compounds of general formula I, their isomers and their physiologically tolerable salts are suitable for the treatment of diseases which are characterized by excessive or abnormal cell proliferation.
  • Such diseases include (without claim to completeness): viral infections (eg HIV and Kaposi's sarcoma); Inflammation and autoimmune diseases (eg colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing); bacterial, fungal and / or parasitic infections; Leukemia, lymphoma and solid tumors; Skin diseases (eg psoriasis); Bone diseases; cardiovascular diseases (e.g. restenosis and hypertrophy). They are also useful as protection of proliferating cells (e.g. hair, intestinal, blood and progenitor cells) against DNA damage from radiation, UV treatment and / or cytostatic treatment.
  • the new compounds can also be used for the short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases, if appropriate in combination with other "state-of-art" compounds such as other cytostatics.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration, and 0.1 to 100 mg / kg, preferably 0.3 to for oral administration 30 mg / kg, 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g.
  • Rink resin (MBHA resin, Novobiochem) is allowed to swell in 330 ml of dimethylformamide. Then 330 ml of 30% piperidine in dimethylformamide are added and the mixture is shaken for 7 minutes in order to remove the 9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonyl group. Then the resin is washed several times with dimethylformamide. Finally, 7.3 g of 10.5 g of 2-indolinone-5-carboxylic acid (preparation analogous to Ogawa, Hidenori et al. Chem. Pharm.
  • Example IV The following coated resins are produced analogously to Example IV: (1) Resin coated with 3-Z- (1-ethoxy-methylene] -5-amido-2-indolinone by reaction of the product from Example I and triethyl orthoformate

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Indolinone der allgemeinen Formel (I), in der R1 bis R5 und X wie im Anspruch (1) definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen und Cyclin/CDK-Komplexe sowie auf die Proliferation verschiedener Tumorzellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

SUBSTITUIERTE INDOLINONE , IHRE HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
Die vorliegende Erfindung betrif ft neue substituierte Indoli - none der allgemeinen Formel
deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffato oder einen Prodrugrest darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Komplexe von CDK's (CDK1, CDK2 , CDK3 , CDK4 , CDK6 , CDK7 , CDK8 und CDK9) mit ihren spezifischen Cyclinen (A, Bl, B2 , C, Dl, D2 , D3 , E, F, Gl, G2, H, I und K) und auf virales Cyclin (siehe L. Mengtao in J. Virology ZI (3), 1984-1991 (1997)), und die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der R, kein Wasserstoffatom und keinen Prodrugrest darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen dar.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Verbindungen, in denen Rx ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest dar- stellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Rx ein Wasserstoffatom, eine C1_4-Alkoxy-carbonyl- oder C2_4-Al- kanoylgruppe ,
R2 eine Carboxy- oder C1_4-Alkoxy-carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1_3-Alkylgruppen substituierte Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C _6-Alkylgruppe, die ab Position 2 bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Hydroxy- , C^j-Alkoxy- , C1_3-Alkylsulfenyl- , C1_3-Alkylsulfinyl- , C^-Al- kylsulfonyl- , Phenylsulfenyl- , Phenylsulfinyl- , Phenylsulfo- nyl-, Amino-, C1.3-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- , C2_5-Alkanoylamino- oder N- (C1.3-Alkylamino) -C2_5-alkanoyl- aminogruppe substituiert sein kann,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Cλ_6-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Cx_3-Alkylgruppe substituierte C5_7-Cyclo- alkylgruppe, in der eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine C _3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe ,
durch eine C2.3-Alkoxygruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine C1_3-Alkylamino- , Di- (C1.3-Alkyl) -amino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Trifluormethyl- , Amino-, C1.3-Alkylamino- , Di- (C1.3-Alkyl) -amino- , C2_5-Alkanoylamino- , N- (C1_3-Alkyl) - C2.5-alkanoylamino- , C1.5-Alkylsulfonylamino- , N- (C1.3-Alkyl) - C^-alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- , N- (C-^-Alkyl) - phenylsulfonylamino- , Aminosulfonyl- , C^-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1_3-Alkyl) -aminosulfonylgruppe, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Carbonylgruppe, welche durch eine Hydroxy- , C^-Alkoxy- , Amino-, C-^-Alkylamino- oder N- (C^-Alkyl) - C^-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Gruppen durch eine Carboxy- , C^-Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C^-Alkyl) -amino- , Pipera- zino-, N- (C^-Alkyl) -piperazino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
durch eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C1.7-Alkyl- amino-, Cs_7-Cycloalkylamino- , C5.7-Cycloalkyl-C1.3-alkylamino- oder Phenyl-C^3-alkylaminogruppe substituiert ist, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C^-Alkyl- gruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sind, durch eine C5.7-Cycloalkyl- , C2_4-Al- kenyl- oder Cx_4-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei der vorstehend erwähnte C1-4-Alkylsubstituent jeweils zusätzlich durch eine Cyano-, Carboxy- , , Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzo [1 , 3] dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy- , Trifluormethyl- , Cyano- oder Ni- trogruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
durch eine C2.3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy- , Carboxy-, Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1,1-Dioxido- thiomorpholino- , Piperazino-, N- (C1_3-Alkyl) -piperazino- oder N-Phenyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7-gliedrige Cyc- loalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylenimino- gruppen durch eine oder zwei C1_3-Alkylgruppen, durch eine C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, durch eine C-^-Alkyl-, C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl-, Carboxy- oder C^-Alkoxy-car- bonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogrup- pen eine zu dem Stickstof atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine C^-Alkylgruppe , die durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogrup- pen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Meth- oxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- Brom- oder Jodatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe subsituierte Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo- , Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe ankondensiert ist, substituiert sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitro- gruppe substituiert sein können,
eine 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine Iminogrup- pe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen zusätzlich durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituiert sein können oder an die die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, und
Rs ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe .
Desweiteren können die in einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen durch in-vivo abspaltbare Reste substituiert sein.
Hierbei kommen zusätzlich zu den bereits vorstehend erwähnten Alkoxycarbonyl- und Alkanoylgruppen in-vivo abspaltbare Reste wie eine Acylgruppe wie die Benzoyl-, Pyridinoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe , eine AIlyloxycarbonylgruppe, eine C1.16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Pentoxycarbonyl- , Hexyloxy- carbonyl-, Octyloxycarbonyl- , Nonyloxycarbonyl- , Decyloxycarbo- nyl-, Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyl- oxycarbonylgruppe, eine Phenyl -C1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl- , Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxy- carbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl -C2_4-alkoxycarbonyl- , C1.3-Alkoxy-C2.4-alkoxy-C2_4-alkoxycarbonyl- oder RcCO-0- (RdCRe) - O-CO-Gruppe, in der Rc eine C^-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl -C1_3-alkylgruppe,
Re ein Wasserstoffatom, eine C1_3-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom oder eine C _3-Alkylgruppe oder der RcCO-0- (RdCRe) -O-Rest darstellen,
zu verstehen, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
Rx ein Wasserstoffatom,
R2 eine Aminocarbonylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe, die ab Position 2 bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Phenylsulfonyl - gruppe substituiert sein kann,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Cx_3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclopentyl- und Cyclohe- xylgruppe eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe ,
durch eine C2_3-Alkoxygruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine Methylamino- , Dimethylamino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei jeweils zusätzlich eine Methylgruppe in den vorstehend erwähnten Amino- gruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Trifluormethyl- , Amino-, C2.5-Alkanoylamino- , N- (C1.3-Alkyl) -C2_5-alkanoylamino- , C1_5-Alkylsulfonylamino- , N- (C1„3-Alkyl) -C^-alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- , N- (C^-Alkyl) -phenylsulfonylamino- oder Aminosulfonylgruppe, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Carbonylgruppe, welche durch eine Hydroxy- , C-L.-j-Alkoxy- , Amino-, C1.3-Alkylamino- oder N- (C1_5-Alkyl) - C1.3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei jeweils ein Alkylteil der vorstehend erwähnten Gruppen zusätzlich durch eine Carboxy-, C1_3-Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1.3-Alkyl) -amino- , Piperazino-, N- (C1.3-Alkyl) -piperazino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
durch eine Cx_3-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C^-Alkyl- amino- , C5.7-Cycloalkylamino- , C5.7-Cycloalkyl-C1_3-alkylamino- oder Phenyl- C _3-alkylaminogruppe substituiert ist, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C1.3-Alkyl- gruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sind, durch eine C5.7-Cycloalkyl- , C2.4-Al- kenyl- oder Cx.4-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei der vorstehend erwähnte C1.4-Alkylsubstituent jeweils zusätzlich durch eine Cyano-, Carboxy-, C _3-Alkoxycarbonyl - , Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzo [1 , 3] dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor- , Chloroder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
durch eine C1.3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy- , Carboxy-, Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1,1-Dioxido- thiomorpholino- , Piperazino-, N- (C1.3-Alkyl) -piperazino- oder N-Phenyl-piperazinogruppe , durch eine 5- bis 7-gliedrige Cyc- loalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylenimino- gruppen durch eine oder zwei C1.3-Alkylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine C1_3-Alkyl-, Cyclo- hexyl-, Phenyl-, Carboxy- oder C1_4-Alkoxy-carbonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo- nylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine C1.3-Alkylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch eine A inogruppe subsituierte Pyrazino- oder Thiazologruppe ankondensiert ist, substituiert sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitro- gruppe substituiert sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Pyridylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Oxa- zolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl- oder Thiazolylgruppe, an die über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, und
R5 ein Wasserstoffatom eine Cx_3-Alkylgruppe bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I,in denen R bis R3 und R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R4 ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituiert C5.7-Cyclo- alkylgruppe, in der eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C^-j-Alkoxy- , Amino-, C1.3-Alkyl- amino-, Di- (Cx_3-Alkyl) -amino- , C2_5-Alkanoylamino- , N- (C^-Al- kylamino) -C2_5-alkanoylamino- , C1_5-Alkylsulfonylamino- , N- (C-^-Alkyl) -C1.5-alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- oder N- (C1_3-Alkyl) -phenylsulfonylaminogruppe oder durch eine C.^-Alkylgruppe, die durch eine Cα.5-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino-, Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1 , 1-Dioxido-thio- morpholino- , Piperazino-, N- (C^-Alkyl) -piperazino- , -Phenyl- piperazino- , Cs_7-Cycloalkenyleniminogruppe oder durcn eine C4.7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten C5.7-Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen, durch eine C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, durch eine C^-Alkyl- , C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl-, Carboxy- oder C1.4-Alkoxy-carbonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, bedeutet,
deren Isomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen Rx bis R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind und R2 in Position 5 steht,
insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
Rλ ein Wasserstoffatom,
R2 in 5 -Stellung eine Aminocarbonylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1.4 -Alkylgruppe, die endständig durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Phenylsulfo- nylgruppe substituiert sein kann,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Cλ_3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclohexylgruppe eine Methylengruppe in 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C1.3-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- , Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1, 1-Dioxido-thiomorpholino- , N-Phenyl- piperazino- , 5- bis 6-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5 bis 7-gliedri- gen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, oder
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Phenylgruppe, die durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Amino-, Methylamino- oder Ethylaminogruppe substituiert sind, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine Benzyl- oder Phenylethylgruppe substituiert ist, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Tri- fluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxy- gruppen di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
substituiert sein kann, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen X ein Sauerstoffatom,
Rλ ein Wasserstoffatom,
R2 in 5-Stellung eine Aminocarbonylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C^,,-Alkylgruppe,
R4 eine Phenylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C-^-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- , Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1 , 1-Dioxido-thiomorpholino- , N-Phenyl- piperazino-, 5 bis 6-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, oder
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Phenylgruppe, die in 4 -Stellung durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Amino-, Methylamino- oder Ethylaminogruppe substituiert sind, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine Benzyl - gruppe substituiert ist und in der der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert , durch Methyl- oder Methoxygruppen disubstituiert oder durch Methyl- oder Methoxygruppen trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
substituiert sein kann, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :
(a) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-methyl-methylen] 5-amido-2 - indolinon,
(b) 3-Z- [1- (4-Brom-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2-indolinon,
(c) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-butyl-methylen] - 5 -amido-2 - indolinon,
(d) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2 -indolinon,
(e) 3-Z- (1-Phenylamino-methylen] -5-amido-2-indolinon,
(f) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon,
(g) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Chlorbenzyl) -aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] - 5-amido-2 -indolinon, (h) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl) -phenylamino] - 1-methyl -methylen] -5-amido-2 - indolinon ,
(i) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl- methylen] -5-amido-2-indolinon,
(j) 3-Z-[l-(4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - methylen] -5-amido-2-indolinon,
(k) 3-Z-[l-(4-(2,3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl -methyl) phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon,
(1) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-3-nitro-phenylamino) -1-methyl- methylen] -5-amido-2-indolinon und
(m) 3-Z- [1- (4-Methyl-3-nitro-phenylamino) -1-methyl-methylen) - 5-amido-2 -indolinon
sowie deren Isomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispielsweise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, R2 ' die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, R6 ein Wasserstof atom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe, wobei einer der Reste R2 ' oder R, auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann und der andere der Reste R2 ' oder R6 die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, und Z ein Halogenatom, eine Hydroxy- , Alkoxy- oder Aralkoxygruppe , z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase.
Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- , tert . - Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und
als Festphase ein Harz wie ein 4- (2 ' , 4 ' -Dimethoxyphenylamino- methyl) -phenoxyharz , wobei die Bindung zweckmäßigerweise über die Aminogruppe erfolgt, oder ein p-Benzyloxybenzylalkoholharz , wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischenglied wie ein 2 , 5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt, in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol , Acetonitril, Tetrahydrofuran, Di e- thylsulfoxid, Methylenchlorid oder deren Gemischen gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 175 °C durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abgespalten werden kann. Bedeutet Zx in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 20 und 120 °C, durchgeführt .
Bedeutet Zη_ in einer Verbindung der allgemeinen Formel II eine Hydroxy- , Alkoxy- oder Aralkoxygruppe , dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchgeführt .
Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser , Dirnethylformamid/Wasser , Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C,
oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer organischen Base wie Ammoniak, Methylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50 °C, durchgeführt .
Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vorzugsweise mittels Tri luoressigsäure und Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 35 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die R2 eine der eingangs erwähnten Aminocarbonylgruppe darstellt:
Amidierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Rx und R3 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - (R7NRB (V) ,
in der
R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C1.3-Alkylgruppen bedeuten.
Die Amidierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt . Hierbei wird die Amidierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisen- säureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester , Ortho- essigsäuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetrameth- oxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortri- chlorid, Phosphorpentoxid, N, N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Di- cyclohexylcarbodiimid/l-Hydroxy-benztriazol , 2- (lH-Benzo- triazol-1-yl) -1, 1, 3, 3 -te ramethyluronium-te rafluorborat , 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluronium-tetra- fluorborat/l-Hydroxy-benztriazol , N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl- diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100 °C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkylaminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- gruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylver- bindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden.
Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra- hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50 °C.
Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney- Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80 °C, durchgeführt .
Die anschließende Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel wie eimem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder Propylbromid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethyl- formamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl- diisopropylamin oder Dimethylaminopyridin, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
Die anschließende Acylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Acylierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserent- ziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureiso- butylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäure- trimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thio- nylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphor- pentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N, N' -Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodi- imid/l-Hydroxy-benztriazol, 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) -1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat , 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) - 1,1,3, 3 -tetramethyluronium-tetrafluorborat/l-Hydroxy-benztria- zol , N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlor- kohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Py- ridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entsprechenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchgeführt .
Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester , Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-, Alkyl- amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl- , Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl- , Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- , tert .Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl-, Methoxy- benzyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra- hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50 °C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Es- sigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetoni- tril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2 , 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol .
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50 °C.
Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden .
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen .Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato- men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diastereo- merer Salze oder Derivate, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di- benzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglutaminsäure , Aspa- raginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+) - oder ( - ) -Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure in Betracht .
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanol- amin in Betracht.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder werden in den Beispielen beschrieben.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rα ein Wasserstofatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere inhibierende Wirkungen auf verschiedene Kinasen und Cyclin/CDK-Komplexe, auf die Proliferation kultivierter humaner Tumor-Zellen sowie nach oraler Gabe auf das Wachstum von Tumoren in Nacktmäusen, die mit humanen Tumorzellen infiziert worden waren.
Beispielsweise wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft :
Test 1
Inhibierung von yπl i n/CDK-Enzym . -Aktivität in vi ro High Five™ Insekten-Zellen (BTI-TN-5B1-4) , die mit einem hohen Titer an rekombinantem Baculovirus infiziert waren, wurden für die Produktion von aktiven humanen Cyclin/CDK Holoenzymen benutzt. Durch die Verwendung eines Baculovirus -Vektors , der zwei Promoter enthielt (polyhedrin enhancer pro oter, PlO-enhancer Promoter), wurden GST-tagged Cycline (z.B. Cyclin Dl oder Cyclin D3 ) mit der entsprechenden Hisg-tagged CDK-Untereinheit (z.B. für CDK4 oder CDK6) in derselben Zelle exprimiert . Das aktive Holoenzym wurde durch Affinitäts-Chromatographie an Glu- tathion-Sepharose isoliert. Rekombinantes GST-tagged pRB (aa 379-928) wurde in E. coli produziert und durch Affinitäts-Chromatographie an Glutathion-Sepharose gereinigt.
Die Substrate, die für die Kinase-Assays verwendet wurden, hingen von den spezifischen Kinasen ab. Histone Hl (Sigma) wurde verwendet als Substrat für Cyclin E/CDK2, Cyclin A/CDK2 , Cyclin B/CDK1 und für v-Cyclin/CDK6. GST-tagged pRB (aa 379-928) wurde verwendet als Substrat für Cyclin D1/CDK4, Cyclin D3/CDK4, Cyclin D1/CDK6 und für Cyclin D3/CDK6. Lysate der mit rekombinanten Baculovirus-infizierten Insekten- Zellen oder auch rekombinante Kinasen (erhalten aus den Lysaten durch Reinigung) wurden zusammen mit radioaktiv markiertem ATP in Gegenwart eines geeigneten Substrates mit verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors in einer l%igen DMSO-Lösung (Dimethylsulfoxid) 45 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Die Substrat Proteine mit assoziierter Radioaktivität wurden mit 5%iger TCA (Trichloressigsäure) in hydrophoben PVDF multi-well Mikrotiter Platten (Millipore) oder mit 0.5%iger Phosphorsäure-Lösung auf Whatman P81 Filtern ausgefällt. Nach Zugabe von Scintillations- Flüssigkeit wurde die Radioaktivität in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig-Scintillations-Zähler gemessen. Pro Konzentration der Substanz wurden Doppel -Messungen durchgeführt; IC50- Werte für die Enzym- Inhibition wurden berechnet.
Test ■?.
Inhibierung der Profileration von kultivierten humanen Tumor- zel 1 er.
Zellen der Leiomyosarcoma Tumorzell -Linie SK-UT-1B (erhalten von der American Type Culture Collection (ATCC) ) wurden in Minimum Essential Medium mit nicht -essentiellen Aminosäuren (Gibco) , ergänzt mit Natrium-Pyruvat (1 mMol) , Glutamin (2 mMol) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) kultiviert und in der log-Wachstumsphase geerntet . Anschließend wurden die SK-UT- lB-Zellen in Cytostar® multi-well Platten (Amersham) mit einer Dichte von 4000 cells per well eingebracht und über Nacht in einem Inkubator inkubiert. Verschiedene Konzentrationen der Verbindungen (gelöst in DMSO; Endkonzentration: <1%) wurden zu den Zellen zugegeben. Nach 48 Stunden Inkubation wurde 14C- Thymidin (Amersham) zu jedem well zugesetzt, und es wurde weitere 24 Stunden inkubiert. Die Menge an 14C-Thymidin, die in Gegenwart des Inhibitors in die Tumorzellen eingebaut wurde und die die Zahl der Zellen in der S-Phase repräsentiert, wurde in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig Scintillations Zähler gemessen. IC5Q- erte für die Inhibierung der Proliferation (= In- hibierung von eingebautem 14C-Thymidin) wurden - unter Korrektur für die Hintergrundstrahlung - berechnet. Alle Messungen wurden zweifach ausgeführt.
Test 3
In vivo Effekte an Tumor-tragenden Nacktm nsen
106 Zellen [SK-UT-IB, oder non-small cell Lungen-Tumor NCI-H460 (erhalten von ATCC) ] in einem Volumen von 0.1 ml wurden in männliche und/oder weibliche Nacktmäuse (NMRI nu/nu; 25-35 g; N = 10-20) subkutan injiziert; alternativ wurden kleine Stückchen von SK-UT-IB- oder NCI-H460-Zellklumpen subkutan implantiert. Eine bis drei Wochen nach Injektion bzw. Implantation wurde ein Kinase- Inhibitor täglich für die Dauer von 2 bis 4 Wochen oral (per Schlundsonde) appliziert. Die Tumor-Größe wurde dreimal pro Woche mit einer digitalen Schieblehre gemessen. Der Effekt eines Kinase-Hemmers auf das Tumor-Wachstum wurde als Prozentinhibierung im Vergleich zu einer mit Placebo behandelten Kontroll-Gruppe bestimmt.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse des in vitro-Tests 2 :
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Isomere und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Erkrankungen, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind.
Zu solchen Erkrankungen gehören (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) : Virale Infektionen (z.B. HIV und Kaposi Sarkoma); Entzündung und Autoimmun-Erkrankungen (z.B. Colitis, Arthritis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wund-Heilung) ; bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen; Leukämien, Lymphoma und solide Tumore ; Haut-Erkrankungen (z.B. Pso- riasis) ; Knochen-Erkrankungen; kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Restenose und Hypertrophie). Ferner sind sie nützlich als Schutz von proliferierenden Zellen (z.B. Haar-, Intestinal-, Blut- und Progenitor-Zellen) gegen DNA-Schädigung durch Strahlung, UV-Behandlung und/oder zytostatischer Behandlung. Die neuen Verbindungen können zur Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten auch gegebenenfalls in Kombination mit anderen "State-of -art " Verbindungen wie anderen Cytostatika verwendet werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat , Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol , Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol , Propylenglykol , Cetyl- stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Zäpfchen oder als Lösungen für Injektionen oder Infusionen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Be i spi el 1
I -Acetyl -2- (iol i non-5-carbonsäuremethyl ester
10,5 g 2-Indolinon-5-carbonsäuremethylester (Herstellung analog Ogawa, Hidenori et al . in Chem. Pharm.Bull 36, 2253-2258 (1988)) werden in 30 ml Acetanhydrid 4 Stunden bei 140°C gerührt. Anschließend läßt man abkühlen, gießt auf Eiswasser und saugt den Niederschlag ab. Das Produkt wird nochmals mit Wasser gewaschen, dann in Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt . Ausbeute: 11 g (86 % der Theorie), Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50:1)
Beispi ] U
l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-butyl-methylen] -2-indolinon-5-carbon- säuremethyl t r
II g l-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester werden in 110 ml Acetanhydrid und 30 ml Orthovaleriansäuretriethylester 2 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird einrotiert, der Rückstand mit Ether gewaschen und abgesaugt .
Ausbeute: 11,5 g (67 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Petrolether/Essig- ester = 4:5:1)
Analog Beispiel II werden folgende Verbindugen hergestellt:
(1) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure- methylester
Hergestellt aus l-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester und Orthoameisensäuretrimethylester
(2) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-methyl-methylen] -2-indolinon-5-car- bonsäuremethylester
Hergestellt aus l-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester und Orthoessigsäuretriethylester (3) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-ethyl-methylen] -2-indolinon-5-car- bonsäuremethylester
Hergestellt aus l-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester und Orthopropionsäuretriethylester
Beispi l 111
28,0 g Rink-Harz (MBHA-Harz, Firma Novobiochem) läßt man in 330 ml Dimethylformamid quellen. Anschließend gibt man 330 ml 30%iges Piperidin in Dimethylformamid zu und schüttelt 7 Minuten, um die 9H-Fluoren- 9-yl-methoxycarbonyl-Gruppe abzuspalten. Dann wird das Harz mehrmals mit Dimethylformamid gewaschen. Schließlich gibt man 7,3 g 10,5 g 2-Indolinon-5-car- bonsäure (Herstellung analog Ogawa, Hidenori et al . Chem.Pharm. Bull 3_£, 2253-2258 (1988)), 5,6 g Hydroxybenzotriazol , 13,3 g 0- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethyl-uronium-tetra- fluorborat und 5,7 ml N-Ethyl-diisopropylamin in 300 ml Dimethylformamid zu und schüttelt 1 Stunde. Dann wird die Lösung abgsaugt und das Harz fünfmal mit 300 ml Dimethylformamid und dreimal mit 300 ml Methylenchlorid gewaschen. Zum Trocknen wird Stickstoff durch das Harz geblasen. Ausbeute: 20 g beladenes Harz
Beispiel TV
0,4 g des gemäß Beispiel III hergestellten belegten Harzes werden mit 2,5 ml Acetanhydrid bei 90°C 1 Stunde gerührt. Dann gibt man 2,5 ml Orthovaleriansäuretrimethylester zu und schüttelt weitere 3 Stunden bei 110°C. Danach wird das Harz abgesaugt und mit Dimethylformamid, Methanol und schließlich mit Methylenchlorid gewaschen. Ausbeute: 0,6 g feuchtes Harz
Analog Beispiel IV werden folgende belegte Harze hergestellt : (1) Mit 3-Z- (1-Ethoxy-methylen] -5-amido-2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und Ortho- ameisensäuretriethylester
(2) Mit 3-Z- (1-Methoxy-l-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und Orthoessigsäuretrimethylester
(3) Mit 3-Z- (1-Methoxy-l-ethyl-methylen] -5 -amido- 2 -indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und Orthopropionsäuretrimethylester
(4) Mit 3-Z- (1 -Methoxy- 1-propyl -methylen] -5-amido-2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und Orthobuttersäuretrimethylester
(5) Mit 3-Z- (1-Methoxy-l-ethenyl-methylen] -5-amido-2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und 3,3,3 -Triethoxyprop-1-en
(6) Mit 3 -Z- (1-Methoxy-l- (3-brom-propyl) -methylen] -5-amido- 2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und 4-Brom-orthobuttersäuretrimethylester
(7) Mit 3 -Z- (1-Methoxy-l- (2-phenylsulfonyl-ethyl) -methylen] - 5-amido-2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und 3 -Phenylsulfonyl -orthopropionsäuretriethyl- ester
Beispiel V
4- (N-Fthyl -ami omethyl ) -n robenzol
6 g 4-Nitrobenzylbromid werden in 25 ml Ethanol gelöst, mit 25 ml 10%iger ethanolischer Ethylaminlösung versetzt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung einrotiert, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter Na- tronlauge gewaschen. Schließlich wird die organische Phase eingeengt .
Ausbeute: 2.3 g (46 % der Theorie), Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen hergestellt :
4- [N- (4 -Chlorphenyl-methyl) -aminomethyl] -nitrobenzol
N-Cyclohexyl -aminomethyl) -nitrobenzol
N-Isopropyl-aminomethyl) -nitrobenzol
N-Butyl -aminomethyl) -nitrobenzol
N-Methoxycarbonylmethyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- (N-Benzyl-aminomethyl) -nitrobenzol
Pyrrolidino-methyl ) -nitrobenzol .
Morpholino-methyl) -nitrobenzol
Piperidino-methyl) -nitrobenzol.
Hexamethylenimino-methyl ) -nitrobenzol
4 -Hydroxy-piperidino-methyl ) -nitrobenzol
4- (4 -Methyl -piperidino-methyl) -nitrobenzol
4- (4 -Ethyl -piperidino-methyl) -nitrobenzol
4 - Isopropyl -piperidino-methyl ) -nitrobenzol
4 -Phenyl -piperidino-methyl) -nitrobenzol 4- (4-Benzyl-piperidino-methyl) -nitrobenzol
4- (4 -Ethoxycarbonyl -piperidino-methyl) -nitrobenzol
4- (Dimethylamino-methyl) -nitrobenzol
4- (Di-n-propylamino-methyl) -nitrobenzol
4- (4-tert .Butoxycarbonyl-piperazino-methyl) -nitrobenzol
3- (Dimethylamino-methyl) -nitrobenzol
4- (2-Diethylamino-ethyl) -nitrobenzol
4- (2-Morpholino-ethyl) -nitrobenzol
4- (2-Pyrrolidino-ethyl) -nitrobenzol
4- (2-Piperidino-ethyl) -nitrobenzol
4- (N-Ethyl -N-benzyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- (N-n-Propyl-N-benzyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- [N-Methyl-N- (4-chlorphenylmethyl) -aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N-Methyl-N- (4-bromphenylmethyl) -aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N-Methyl-N- (3-chlorphenylmethyl) -aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N-Methyl-N- (3 , 4 -dimethoxyphenylmethyl ) -aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N-Methyl-N- (4 -methoxyphenylmethyl) -aminomethyl) -nitrobenzol
4- [N- (2 , 2 , 2-Trifluorethyl) -N-benzyl-aminomethyl] -nitrobenzol 4- [N- (2,2, 2 -Trifluorethyl) -N- (4-chlorphenylmethyl) -aminomethyl] -nitrobenzol
4- (2 , 6-Dimethyl-piperidino-methyl) -nitrobenzol
4- (Thiomorpholino-methyl) -nitrobenzol
4- (S-Oxido-thiomorpholino-methyl) -nitrobenzol
4- (S, S-Dioxido-thiomorpholino-methyl) -nitrobenzol
4- (Azetidino-methyl) -nitrobenzol
4- (2 , 5 -Dihydropyrrol-1-yl-methyl) -nitrobenzol
4- (3 , 6-Dihydro-2H-pyridin-l-yl-methyl) -nitrobenzol
4- (2-Methoxycarbonyl-pyrrolidino-methyl) -nitrobenzol
4- (3 , 5 -Dimethyl -piperidino-methyl) -nitrobenzol
4- (4-Phenyl-piperazinyl-methyl) -nitrobenzol
4- (4-Phenyl-4-hydroxy-piperidino-methyl) -nitrobenzol
4- [N- (3,4, 5-Trimethoxy-benzyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (3 , 4-Dimethoxy-benzyl) -N-ethyl -aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (3-Chlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (2 , 6-Dichlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (4 -Trifluormethylbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- (N-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl) -nitrobenzol 4- (N-Benzyl-N-tert . butyl -aminomethyl) -nitrobenzol
4- (Diisopropylamino-methyl) -nitrobenzol
4- (Di-n-propylamino-methyl) -nitrobenzol
4- (Diisobutylamino-methyl) -nitrobenzol
4- (2,3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl -methyl) -nitrobenzol
4- (2 , 3-Dihydro-isoindol-2-yl-methyl) -nitrobenzol
4- (6 , 7-Dimethoxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) - nitrobenzol
4- (1,2,3, 4-Tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) -nitrobenzol
4- [N- (2-Hydroxyethyl) -N-benzyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (1-Ethyl -pentyl) -N- (pyridin-2 -yl -methyl) -aminomethyl] - nitrobenzol
4- (N-Phenethyl -N-methyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- [N- (3 , 4-Dihydroxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (3 , 4 , 5-Trimethoxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (3 , 4-Dimethoxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (4-Nitro-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- (N-Phenethyl-N-benzyl-aminomethyl) -nitrobenzol 4- (N-Phenethyl -N-cyclohexyl -aminomethyl) -nitrobenzol
4- [N- (2- (Pyridin-2-yl) -ethyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (2- (Pyridin-4-yl) -ethyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N- (Pyridin-4-yl-methyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- (Dibenzylamino-methyl) -nitrobenzol
4- [N- (4-Nitro-benzyl) -N-propyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- [N-Benzyl-N- (3 -cyano-propyl ) -aminomethyl] -nitrobenzol
4- (N-benzyl-N-allyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- [N- (Benzo (1, 3) dioxol-5-yl-methyl ) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol
4- (7-Chlor-2, 3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl-methyl) -nitrobenzol
4- (7, 8-Dichlor-2 ,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl -methyl) - nitrobenzol
4- (7-Methoxy-2 ,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -nitrobenzol
4- (7-Methyl -2 ,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl -methyl) -nitrobenzol
4- (7 , 8-Dimethoxy-2 ,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl-methyl) -nitrobenzol
4- (6 , 7-Dichlor-l, 2,3, 4 -tetrahydro-isochinolin-2 -yl -methyl ) -nitrobenzol 4- (6, 7-Dimethyl-l, 2, 3 , 4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) -nitrobenzol
4- ( 6 -Chlor-1, 2, 3 , 4-tetrahydro-isochinolin-2 -yl-methyl) -nitrobenzol
4- (7-Chlor-l, 2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) -nitrobenzol
4- (6-Methoxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) -nitrobenzol
4- (7-Methoxy-l, 2,3, 4 -tetrahydro-isochinolin-2-yl -methyl) -nitrobenzol
4- (2,3,4, 5-Tetrahydro-azepino (4 , 5-b) pyrazin-3-yl) -methyl) -nitrobenzol
4- (7 -Amino-2 ,3,4, 5-tetrahydro-azepino (4 , 5-b) pyrazin-3 -yl-methyl) -nitrobenzol
4- (2 -Amino-5 ,6,7, 8-tetrahydro-azepino (4, 5-d) thiazol-6-yl-methyl) -nitrobenzol
4- (5,6,7, 8-Tetrahydro-azepino (4, 5-d) thiazol-6-yl-methyl) -nitrobenzol
Beispiel VT
4- (N-Ethyl -N-t.ert . but xvcarbonyl -ami omethyl ) -nitrobenzol 2,2 g 4- (N-Ethyl-aminomethyl) -nitrobenzol werden in 50 ml Essigester gelöst und mit 2,6 g Di-tert .butyl-dicarbonat 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt . Anschließend wird die Lösung mit Wasser gewaschen und eingeengt . Ausbeute: 3,4 g (97 % der Theorie), Rf-Wert: 0,90 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen hergestellt :
4- [N- (4-Chlorphenylmethyl) -N-tert .butoxycarbonyl -aminomethyl] - nitrobenzol
4- (N-Cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonyl -aminomethyl) -nitrobenzol
4- (N-Isopropyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- (N-Butyl -N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- (N-Methoxycarbonylmethyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) - nitrobenzol
4- (N-Benzyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -nitrobenzol
4- (N-Ethyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -nitrobenzol
Beispiel VTT
4- (N-Ethyl -N-tert..butoxycarbonyl -aminomethy ) -anilin 6,4 g 4- (N-Ethyl-N-tert .butoxycarbonyl -aminomethyl) -nitrobenzol werden in 60 ml Methanol gelöst und mit 1,5 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 3 bar hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingeengt. Ausbeute: 4,78 g Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50:1)
Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen hergestellt:
4- [N- (4-Chlorphenylmethyl) -N-tert .butoxycarbonyl -aminomethyl) - anilin
4- (N-Cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonyl -aminomethyl) -anilin
4- (N-Isopropyl-N-tert .butoxycarbonyl -aminomethyl) -anilin 4- (N-Butyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -anilin
4 - (N-Methoxycarbonylmethyl -N-tert . butoxycarbonyl-aminomethyl ) anilin
4- (N-Benzyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -anilin
4- (Pyrrolidino-methyl) -anilin
4- (Morpholino-methyl) -anilin
4- (Piperidino-methyl) -anilin
4- (Hexamethylenimino-methyl) -anilin
4- (4-Hydroxy-piperidino-methyl) -anilin
4- (4-Methyl-piperidino-methyl) -anilin
4- (4 -Ethyl -piperidino-methyl) -anilin
4- (4 -Isopropyl -piperidino-methyl) -anilin
4- (4 -Phenyl -piperidino-methyl) -anilin
4- (4 -Benzyl -piperidino-methyl) -anilin
4- (4-Ethoxycarbonyl-piperidino-methyl) -anilin
4- (Dimethylamino-methyl) -anilin
4- (Di-n-propylamino-methyl) -anilin
4- (4 -tert . Butoxycarbonyl -piperazino-methyl) -anilin
3- (Dimethylamino-methyl) -anilin 4- (2-Diethylamino-ethyl) -anilin
4- (2-Morpholino-ethyl) -anilin
4- (2-Pyrrolidino-ethyl) -anilin
4- (2-Piperidino-ethyl) -anilin
4- (N-Ethyl-N-benzyl-aminomethyl) -anilin
4- (N-Propyl-N-benzyl-aminomethyl) -anilin
4- (N-Methyl-N- (4-chlorphenylmethyl) -aminomethyl) -anilin
4- (N-Methyl-N- (4-bromphenylmethyl) -aminomethyl) -anilin
4- (N-Methyl-N- (3-chlorphenylmethyl) -aminomethyl) -anilin
4- (N-Methyl-N- (3 , 4 -dimethoxyphenylmethyl) -aminomethyl) -anilin
4- (N-Methyl-N- (4 -methoxyphenylmethyl ) -aminomethyl) -anilin
4- [N- (2, 2, 2 -Trifluorethyl) -N-benzyl-aminomethyl] -anilin
4- [N- (2,2, 2 -Trifluorethyl) -N- (4-chlorphenylmethyl) -aminomethyl] -anilin
4 - (2 , 6-Dimethyl-piperidino-methyl ) -anilin
4- (Thiomorpholino-methyl) -anilin
4- (S-Oxido-thiomorpholino-methyl) -anilin
4 - (S , S-Dioxido-thiomorpholino-methyl ) -anilin
4- (Azetidino-methyl) -anilin 2 , 5-Dihydropyrrol-1-yl -methyl) -anilin
3 , 6-Dihydro-2H-pyridin-l-yl-methyl ) -anilin
- (2-Methoxycarbonyl-pyrrolidino-methyl ) -anilin
3 , 5-Dimethyl -piperidino-methyl) -anilin
4 -Phenyl -piperazino-methyl) -anilin
4 -Phenyl -4 -hydroxy-piperidino-methyl) -anilin
N- (3 , 4 , 5-Trimethoxybenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
- [N- (3 , 4-Dimethoxybenzyl) -N-ethyl-aminomethyl] -anilin
N-Benzyl -N-ethyl-aminomethyl) -anilin
N- (3 -Chlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
N- (2 , 6-Dichlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
N- (4 -Trifluormethylbenzyl) -N-methyl-aminomethyl) -anilin
N-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl) -anilin
N-Benzyl-N-tert . butyl-aminomethyl) -anilin
Diisopropylamino-methyl) -anilin
Di-n-propylamino-methyl ) -anilin
Diisobutylamino-methyl ) -anilin
- (2,3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl -methyl) -anilin 4- (2 , 3-Dihydro-isoindol-2-yl-methyl) -anilin
4- (6, 7-Dimethoxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) - anilin
4- (1,2,3, 4-Tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) -anilin
4- [N- (2-Hydroxyethyl) -N-benzyl-aminomethyl] -anilin
4- [N- (1-Ethyl-pentyl) -N- (pyridin-2 -yl -methyl) -aminomethyl] - anilin
4- (N-Phenethyl -N-methyl-aminomethyl) -anilin
4- [N- (3 , 4-Dihydroxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl) -anilin
4- [N- (3 , 4 , 5-Trimethoxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
4- [N- (3 , 4-Dimethoxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl) -anilin
4- [N- (4-Nitro-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl) -anilin
4- (N-Phenethyl-N-benzyl-aminomethyl) -anilin
4- (N-Phenethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl) -anilin
4- [N- (2- (Pyridin-2-yl) -ethyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
4- [N- (2- (Pyridin-4-yl) -ethyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
4- [N- (Pyridin-4-yl -methyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
4- (Dibenzylamino-methyl) -anilin
4- [N- (4-Nitro-benzyl) -N-propyl-aminomethyl] -anilin
4- [N-Benzyl-N- (3 -cyano-propyl ) -aminomethyl) -anilin 4- (N-Benzyl-N-allyl-aminomethyl) -anilin
4- [N-Benzyl-N- (2,2, 2-trifluorethyl) -aminomethyl] -anilin
4- [N- (Benzo (1,3) dioxol-5 -yl-methyl) -N-methyl-aminomethyl] - anilin
4- (7-Chlor-2 ,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) - anilin
4- (7, 8 -Dichlor-2 ,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl -methyl) - anilin
4- (7-Methoxy-2 ,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl -methyl) - anilin
4- (7-Methyl-2 , 3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) - anilin
4- (7, 8-Dimethoxy-2 ,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-me- thyl) -anilin
4- (6 , 7-Dichlor-l, 2,3, 4 -tetrahydro-isochinolin-2 -yl -methyl ) - anilin
4- (6, 7-Dimethyl-l, 2,3, 4 -tetrahydro-isochinolin-2-yl -methyl ) - anilin
4- (6-Chlor- 1 ,2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) -anilin
4- (7-Chlor-l, 2,3, 4 -tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl ) -anilin
4- (6 -Methoxy-1 ,2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-2 -yl -methyl) -anilin
4- (7-Methoxy-1, 2,3, 4 -tetrahydro-isochinolin-2-yl -methyl) -anilin 4- (2 , 3 , 4 , 5-Tetrahydro-azepino (4 , 5-b) pyrazin-3-yl-methyl) -anilin
4- (7-Amino-2 ,3,4, 5-tetrahydro-azepino (4 , 5-b) pyrazin-3-yl-me- thyl) -anilin
4- (2 -Amino- 5, 6,7, 8-tetrahydro-azepino (4 , 5-d) thiazol -6-yl-methyl) -anilin
4- (5,6,7, 8 -Tetrahydro-azepino (4 , 5-d) thiazol- 6 -yl -methyl) -anilin
Herstellung der Endprodukte :
Beispiel 1
3-Z- (1 -Phenyl mino-l-butyl -methylen) -5-amido- 2- i ndol inon 600 mg eines gemäß Beispiel IV hergestellten Harzes werden in 3 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 0,4 g Anilin 10 Stunden bei 70°C geschüttelt. Anschließend wird abfiltriert und das Harz mehrmals mit Methylenchlorid, Methanol und Dimethylformamid gewaschen. Anschließend gibt man für 2 Stunden 3 ml methanolischen Ammoniak zu, um die Acetylgruppe abzuspalten. Schließlich gibt man nach weiterem Waschen mit Dimethylformamid und Methylenchlorid 4 ml 10%ige Trifluoressigsäure in Methylenchlorid während 90 Minuten zu, trennt das Harz ab und engt die Lösung ein. Der Rückstand wird mit wenig IN Natronlauge aufgenommen und mit wenig Methylenchlorid extrahiert . Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert .
Ausbeute: 37 mg
Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C20H21N3O2 Massenspektrum: m/z = 335 (M+)
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 3-Z- (1-Phenylamino-methylen) -5-amido-2-indolinon Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (1) hergestellten Harz und Anilin
Rf-Wert: 0,59 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C16H13N302
Massenspektrum: m/z = 279 (M+)
(2) 3-Z- [1- (4 -Methyl -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido- 2 -indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Methylanilin
Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C18H17N302
Massenspektrum: m/z = 307 (M+)
(3) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Chloranilin
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C17H14C1N302
Massenspektrum: m/z = 327/329 (M+)
(4) 3-Z- [1- (4 -Ethyl -phenylamino) -1 -methyl -methylen] -5-amido- 2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4-Ethylanilin
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C19H19N302
Massenspektrum: m/z = 321 (M+)
(5) 3-Z- [1- (4-Methoxy-phenylamino) -1 -methyl -methylen] -5-amido- 2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4-Methoxyanilin
Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C18H17N303
Massenspektrum: m/z = 323 (M+)
(6) 3-Z- [1- (4-Jod-phenylamino) -1 -methyl -methylen] -5-amido-2-in- dolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4-Jodanilin
R£ -Wert : 0 , 36 ( Kieselgel , Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1 )
C17H14 IN302
Massenspektrum : m/z = 419 (M+) (7) 3-Z- [1- (4-Fluor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Fluoranilin
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C17H14FN302
Massenspektrum: m/z = 311 (M+)
(8) 3-Z- [1- (4-Brom-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Bromanilin
Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C17H14BrN302
Massenspektrum: m/z = 371/373 (M+)
(9) 3-Z- (1-Phenylamino-l-methyl-methylen) -5-amido-2-indolinon Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und Anilin
Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C17H15N302
Massenspektrum: m/z = 293 (M+)
(10) 3-Z- (1 -Amino- 1 -methyl -methylen) -5-amido-2-indolinon Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und Ammoniak
R£-Wert: 0,23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C11H11N302
Massenspektrum: m/z = 217 (M+)
(11) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl -phenylamino) -1 -methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (Piperidino-methyl) -anilin
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C23H26N402
Massenspektrum: m/z = 390 (M+) (12) 3-Z- [1- (4-Pyrrolidinomethyl-phenylamino) -1-methyl-methy- len] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV(2) hergestellten Harz und
4- (Pyrrolidino-methyl) -anilin
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
C22H24N402
Massenspektrum: m/z = 376 (M+)
(13) 3-Z- [1- (4 -Dipropylaminomethyl -phenylamino) -1-methyl-methy- len] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel 11(2) hergestellten Harz und
4- (Di-n-propylamino-methyl) -anilin
Rf-Wert: 0,71 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
C24H30N4O2
Massenspektrum: m/z = 406 (M+)
(14) 3-Z- [1- [4- (2-Piperidinoethyl) -phenylamino] -1-methyl-me- thylen] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (2-Piperidino-ethyl) -anilin
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
C24H2eN402
Massenspektrum: m/z = 404 (M+)
(15) 3-Z- [1- [4- (2-Diethylaminoethyl) -phenylamino] -1-methyl - methylen] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (2-Diethylaminoethyl) -anilin
Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
C23H28N402
Massenspektrum: m/z = 393 (M+)
(16) 3-Z- [1- (4 -Hexamethyleniminomethyl -phenylamino) - 1 -methyl - methylen] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (Hexamethylenimino-methyl ) -anilin Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
Massenspektrum: m/z = 404 (M+)
(17) 3-Z- [1- [4- (N-Methyl-N-methansulfonyl-amino) -phenylamino] - 1-methyl-methylen] -5-amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (N-Methyl-N-methansulfonyl-amino) -anilin
Rf-Wert: 0,36 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C19H20N4O4S
Massenspektrum: m/z = 400 (M+)
(18) 3-Z- [1- (4-Methansulfonylamino-phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5-amido-2 -indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (Methansulfonylamino) -anilin
Rf-Wert: 0, 31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C18H18N404S
Massenspektrum: m/z = 386 (M+)
(19) 3-Z- [1- (4-Bromphenylamino) -1-ethyl-methylen] -5-amido-2-in- dolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (3) hergestellten Harz und
4 -Bromanilin
Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C18H16BrN302
Massenspektrum: m/z = 385/387 (M+/ +2+)
(20) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl -phenylamino) -1-ethyl-methylen] - 5-amido-2 -indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (3) hergestellten Harz und
4- (Piperidino-methyl) -anilin
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
C24H28N402
Massenspektrum: m/z = 404 (M*) (21) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-propyl -methylen] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (4) hergestellten Harz und
4- (Piperidino-methyl) -anilin
Rf-Wert: 0,49 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
C25H30N4O2
Massenspektrum: m/z = 418 (M+)
(22) 3-Z- [1- (4-Bromphenylamino) -1-propyl-methylen] -5-amido- 2 -indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (4) hergestellten Harz und
4 -Bromanilin
Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C19H18BrN302
Massenspektrum: m/z = 399/401 (M+/ +2+)
(23) 3-Z- [ (4-Bromphenylamino) -methylen] -5-amido-2-indolinon Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (1) hergestellten Harz und 4 -Bromanilin
C16H12BrN302
Massenspektrum: m/z = 357/359 (M+/ +2+)
(24) 3-Z- [ (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -methylen] -5-amido- 2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (1) hergestellten Harz und
4- (Piperidino-methyl) -anilin
C22H24N402
Massenspektrum: m/z = 376 (M+)
(25) 3-Z- [1- (4-Bromphenylamino) -1-butyl-methylen] -5-amido-2-in- dolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV hergestellten Harz und
4 -Bromanilin
Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C20H20BrN3O2
Massenspektrum: m/z = 413/415 (M+/M+2+) (26) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-butyl-methylen] - 5-amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV hergestellten Harz und
4- (Piperidino-methyl) -anilin
R£-Wert: 0,48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
C26H32N402
Massenspektrum: m/z = 432 (M+)
(27) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-ethenyl-methy- len] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (5) hergestellten Harz und 4- (Piperidino-methyl) -anilin
(28) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl -phenylamino) -1- (3 -brompropyl) - methylen] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (6) hergestellten Harz und 4- (Piperidino-methyl) -anilin
(29) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl -phenylamino) -1- (2-phenylsulfo- nylethyl) -methylen] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (7) hergestellten Harz und 4- (Piperidino-methyl) -anilin
(30) 3-Z- [1- [4- (2 , 6-Dimethylpiperidinomethyl) -phenylamino] - 1-methyl-methylen] -5 -amido- 2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (2 , 6-Dimethylpiperidinomethyl) -anilin
(31) 3-Z- [1- (4 -Thiomorpholinomethyl -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (Thiomorpholino-methyl) -anilin
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C22H24N402S
Massenspektrum: m/z = 408 (M+) (32) 3-Z- [1- [ (4-Thiomorpholino-S-oxid-methyl) -phenylamino] - 1 -methyl-methylen] - 5 -amido- 2 -indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (Thiomorpholino-S-oxid-methyl ) -anilin
Rf-Wert: 0,21 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C22H24N403S
Massenspektrum: m/z = 425 (M+H*)
(33) 3-Z- [1- [4- (Thiomorpholino-S, S-dioxid-methyl) -phenylamino] - 1-methyl -methylen] -5-amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4 - (Thiomorpholino-S , S-dioxid-methyl ) -anilin
(34) 3-Z- [1- (4 -Azetidinomethyl -phenylamino) -1-methyl-methyien] - 5-amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (Azetidino-methyl) -anilin
(35) 3-Z-[l-[4-(2, 5 -Dihydropyrrol- 1 -yl -methyl) -phenylamino] - 1-methyl-methylen] -5-amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (2 , 5 -Dihydropyrrol-1-yl -methyl) -anilin
Rf-Wert : 0,10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C22H22N402
Massenspektrum: m/z = 375 (M+H+)
(36) 3-Z- [1- [4- (3, 6-Dihydro-2H-pyridin-l-yl-methyl) -phenylamino] -1-methyl-methylen] -5-amido-2 -indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (3 , 6 -Dihydro-2H-pyridin- 1-yl -methyl) -anilin
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C23H24N402
Massenspektrum: m/z = 389 (M+H+)
(37) 3-Z- [1- [4- (2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidinomethyl ) -phenylamino] -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidino-methyl) -anilin
R£-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C24H26N404
Massenspektrum: m/z = 435 (M+H+)
(38) 3-Z- [1- [4- (3 , 5-Dimethyl-piperidino-methyl) -phenylamino] - 1-methyl-methylen] -5-amido-2- indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (3 , 5-Dimethyl-piperidino-methyl) -anilin
Rf-Wert: 0,16 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C25H30N4O2
Massenspektrum: m/z = 418 (M+)
(39) 3-Z- [1- [4- (4-Phenyl-piperazino-methyl) -phenylamino] -l-me- thyl -methylen] - 5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (4-Phenyl-piperazino-methyl) -anilin
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C28H29N502
Massenspektrum: m/z = 468 (M+H+)
(40) 3-Z- [1- [4- (4-Phenyl-4-hydroxy-piperidino-methyl) -phenylamino] -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz 4- (4-Phenyl-4-hydroxy-piperidino-methyl) -anilin
C29H30N4O3
Massenspektrum: m/z = 483 (M+H+)
(41) 3-Z- [1- (3-Methoxy-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido- 2 -indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
3 -Methoxy-anilin
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C1BH17N303
Massenspektrum: m/z = 323 (M+) (42) 3-Z- [1- (3 -Ethoxycarbonyl -phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5 -amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
3 -Amino-benzoesäureethylester
C20H19N3O4
Massenspektrum: m/z = 365 (M+)
(43) 3-Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1-methylmethy- len] -5-amido-2 -indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Dimethylaminomethyl -anilin
C20H22N4O2
Massenspektrum: m/z = 351 (M+H+)
(44) 3-Z- [1- [4- (4-Cyclohexyl-piperidino-methyl) -phenylamino] - 1-methyl -methylen] - 5 -amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (4 -Cyclohexyl -piperidino-methyl) -anilin
(45) 3-Z- [1- (4-Morpholino-phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4-Morpholino-anilin
C21H22N403
Massenspektrum: m/z = 378 (M+)
(46) 3-Z- [1- (N-Methyl-piperidin-4-yl-amino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2- indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4-Amino-N-methyl-piperidin
C17H22N402
Massenspektrum: m/z = 314 (M+)
(47) 3-Z- [1- (4-Methylcyclohexylamino) -1-methyl -methylen] -5-ami- do-2 -indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4 -Methyl-cyclohexylamin C18H23N302
Massenspektrum: m/z = 313 (M+)
(48) 3-Z- (1-Cyclopentylamino-l-methyl-methylen) -5-amido-2-in- dolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
Cyclopentylamin
R£-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
C16H19N302
Massenspektru : m/z = 285 (M+)
(49) 3-Z- (1-Isopropylamino-l-methyl-methylen) -5-amido-2-indoli- non
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
Isopropylamin
C14H17N302
Massenspektrum: m/z = 259 (M+)
(50) 3-Z- [1- (4 -Ethoxycarbonylmethylaminomethyl -phenylamino) - 1-methyl -methylen] - 5-amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (Ethoxycarbonylmethyl-N-tert .butyloxycarbonyl-aminomethyl) - anilin
C21H22N404
Massenspektrum: m/z = 394 (M+)
(51) 3-Z- [1- (4 -Benzylaminomethyl -phenylamino) -1-methyl-methy- len] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (N-Benzyl-N-tert .butyloxycarbonyl -aminomethyl) -anilin
R£-Wert: 0,24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C2SH24N402
Massenspektrum: m/z = 412 (M+) (52) 3-Z- [1- (4 -Butylaminomethyl-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (N-Butyl-N-tert .butyloxycarbonyl -aminomethyl) -anilin
R£-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
C22H26N402
Massenspektrum: m/z = 378 (M+)
(53) 3-Z- [1- (4 -Ethylaminomethyl -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (N-Ethyl-N-tert . butyloxycarbonyl -aminomethyl ) -anilin
R£-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1 )
C20H22N4O2
Massenspektrum: m/z = 351 (M+H+)
(54) 3-Z- [1- (4 -Cyclohexylaminomethyl -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- [Cyclohexyl- (N-tert .butyloxycarbonyl -aminomethyl] -anilin
C24H28N402
Massenspektrum: m/z = 405 (M+H+)
(55) 3-Z- [1- (4-Isopropylaminomethyl-phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (N-Isopropyl-N-tert .butyloxycarbonyl -aminomethyl ) -anilin
C21H24N402
Massenspektrum: m/z = 365 (M+H+)
(56) 3-Z- [1- (4-Trifluormethoxy-phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV(2) hergestellten Harz und
4 -Trifluormethoxy-anilin
CιeH14F3N303
Massenspektrum: m/z = 377 (M+) (57) 3-Z- [1- (4-Difluormethoxy-phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5-amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4-Difluormethoxy-anilin
R£-Wert: 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
C18H15F2N303
Massenspektrum: m/z = 359 (M+H+)
(58) 3-Z- [1- (4-Brom-3-chlor-phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5-amido-2 -indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Brom-3 -chlor-anilin
C17H13BrClN302
Massenspektrum: m/z = 405/407/409 (M+/ +2 + /M+4 + )
(59) 3-Z- [1- (4-Trif luormethyl-3 -brom-phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Trif luormethyl- 3 -brom- anilin
C18H13BrF3N302
Massenspektrum: m/z = 439/441 (M+/M+2 + )
(60) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -methylen] -5-amido-2-indolinon Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (1) hergestellten Harz und 4 -Chlor -anilin
C16H12C1N302
Massenspektrum: m/z = 312/314 (M+)
(61) 3-Z- [1- (3 -Brom-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido- 2 -indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV(2) hergestellten Harz und
3-Brom-anilin
C17H14BrN302
Massenspektrum: m/z = 371/373 (M+) (62) 3-Z- [1- (3-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2 -indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
3 -Chlor-anilin
C17H14C1N302
Massenspektrum: m/z = 327/329 (M+)
(63) 3-Z- [1- (2-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2 -indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
2 -Chlor-anilin
C17H14C1N302
Massenspektrum: m/z = 327/329 (M+)
(64) 3-Z- [1- (4-Brom-3-methyl-phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Brom-3 -methyl-anilin
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
C18H16BrN302
Massenspektrum: m/z = 385/387 (M+)
(65) 3-Z- [1- (4-Brom-3-methoxy-phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5 -amido-2 -indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Brom- 3 -methoxy-anilin
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
C18H16BrN303
Massenspektrum: m/z = 401/403 (M+)
(66) 3-Z- [1- (4-Fluor-3 -nitro-phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Fluor-3 -nitro-anilin
R£-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
C17H13FN404
Massenspektrum : m/z = 356 (M+ ) (67) 3-Z- [1- (4-Brom-3-nitro-phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5 -amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Brom-3 -nitro-anilin
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
C17H13BrN404
Massenspektrum: m/z = 416/418 (M+)
(68) 3-Z- [1- (4-Ethyl-3-nitro-phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5-amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Ethyl -3 -nitro-anilin
Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
C19H18N404
Massenspektrum: m/z = 366 (M+)
(69) 3-Z- [1- (4-Chlor-3-nitro-phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5 -amido-2 -indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Chlor-3 -nitro-anilin
C17H13C1N404
Massenspektrum: m/z = 371/373 (M+)
(70) 3-Z- [1- (3-Nitro-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido- 2 -indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
3 -Nitro-anilin
C17H14N404
Massenspektrum: m/z = 338 (M+H+)
(71) 3-Z- [1- (4-Methyl-3-nitro-phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5-amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Methyl -3 -nitro-anilin
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
C18H16N404 Massenspektrum: m/z = 352 (M+)
(72) 3-Z- [1- (4 -Brom-3-methoxycarbonyl -phenylamino) -1-methyl - methylen] -5 -amido-2 -indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
2-Brom-5-amino-benzoesäuremethylester
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
C19H16BrN304
Massenspektrum: m/z = 429/431 (M+H+)
(73) 3-Z- [1- (4 -Carbamoyl -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-ami- do-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Aminobenzamid
R£-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
CιeH16N403
Massenspektrum: m/z = 336 (M+)
(74) 3-Z- [1- (4- (Piperidino-carbonyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
1- (4-Amino-benzoyl) -piperidin
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
C23H24N403
Massenspektrum: m/z = 404 (M+)
(75) 3-Z- [1- (4- (2- (Diethylamino) -ethyl -carbamoyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4-Amino-N- [2- (Diethylamino) -ethyl] -benzamid
R£-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
C24H29Ns03
Massenspektrum: m/z = 436 (M+H+) (76) 3-Z- [1- (4-Trifluormethyl-phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5 -amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Trifluormethyl -anilin
C18H14F3N302
Massenspektrum: m/z = 361 (M+)
(77) 3-Z- [1- ( 3 -Hydroxymethyl-phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5-amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
3 -Aminobenzylalkohol
C18H17N303
Massenspektrum: m/z = 323 (M+)
(78) 3-Z- [1- (4- (Hydroxycarbonyl-phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2- indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Aminobenzoesäure
R£-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1 )
C18H15N304
Massenspektrum: m/z = 336 (M-H+)
(79) 3-Z- [1- (4-Ethoxycarbonylmethyl-3-nitro-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4-Amino-2-nitro-phenylessigsäureethylester
R£-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
C21H20N4O6
Massenspektrum: m/z = 424 (M+)
(80) 3-Z-[l- (3 -Methoxycarbonyl-4 -methyl -phenylamino) - 1-methyl - methylen] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
3-Amino-6-methyl-benzoesäuremethylester
R£-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
C20H19N3O4
Massenspektrum: m/z = 365 (M+) (81) 3-Z- [1- (3 -Diethylcarbamoyl-4 -methyl -phenylamino) -1-methyl - methylen] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
3 -Amino- 6 -methyl-benzoesäurediethylamid
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )
C23H26N403
Massenspektrum: m/z = 406 (M+)
(82) 3-Z- [1- (3-Ethylcarbamoyl-4-methyl-phenylamino) -1-methyl - methylen] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
3 -Amino-6 -methyl -benzoesäureethylamid
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C21H22N403
Massenspektrum: m/z = 378 (M+)
(83) 3-Z- [1- (3-Sulfamoyl -4 -methyl -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2- indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
3 -Amino- 6 -methyl-phenylsulfonsäureamid
R£-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C18H18N404S
Massenspektrum: m/z = 386 (Mτ)
(84) 3-Z- [1- ( 3 -Acetylamino-4 -methyl -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4 -Amino-2 -acetylamino-toluol
R£-Wert: 0,65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C20H20N4O3
Massenspektrum: m/z = 364 (M+)
(85) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -phenylamino) -1-methyl - methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -anilin Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1 )
C21H24N403
Massenspektrum: m/z = 380 (M+)
(86) 3-Z- [1- (4- (2-Piperidino-ethoxy) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] - 5 -amido- 2 - indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (2-Piperidino-ethoxy) -anilin
Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1 )
C24H28N403
Massenspektrum: m/z = 420 (M+)
(87) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propoxy) -phenylamino) -1-methyl - methylen] -5-amido-2- indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (3-Dimethylamino-propoxy) -anilin
Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1 )
C22H26N403
Massenspektrum: m/z = 394 (M+)
(88) 3-Z- [1- (4- (3 -Piperidino-propoxy) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (3 -Piperidino-propoxy) -anilin
R£-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1 )
C25H3CN403
Massenspektrum: m/z = 434 (M+)
(89) 3-Z- [1- (4- (3- (N-Benzyl-N-methylamino) -propoxy) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- [3- (N-Benzyl-N-methylamino) -propoxy] -anilin
R£-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1 )
C2BH30N4O3
Massenspektrum: m/z = 470 (M*) (90) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-aminomethyl) -phenylamino) -methylen] - 5-amido-2 -indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (1) hergestellten Harz und
4- (N-Benzyl-N-tert .butoxcarbonyl-aminomethyl ) -anilin
C24H22N402
Massenspektrum: m/z = 399 (M+H*)
(91) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Chlorbenzyl) -aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- [N- (4 -Chlorbenzyl -N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -anilin Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C25H23C1N402
Massenspektrum: m/z = 446/448 (M+)
(92) 3-Z- [1- (4- (N- (3,4, 5-Trimethoxybenzyl ) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon-tri- fluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- [N- ( (3,4, 5-Trimethoxy-benzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C29H32N405
Massenspektrum: m/z = 516 (M+)
(93) 3-Z- [1- (4- (N- (3,4-Dimethoxy-benzyl) -N-methyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon- trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- [N- (3 , 4-Dimethoxy-benzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C28H30N4O4
Massenspektrum: m/z = 486 (M+)
(94) 3-Z- [1- (4- (N- (3,4-Dimethoxy-benzyl) -N-ethyl-aminomethyl ) - phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- [N- (3 , 4-Dimethoxy-benzyl) -N-ethyl-aminomethyl] -anilin
R£-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C29H32N404
Massenspektrum: m/z = 500 (M+)
(95) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl) -anilin
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C27H28N402
Massenspektrum: m/z = 440 (M+)
(96) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] -5-amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -anilin
R£-Wert: 0,55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C26H26N402
Massenspektrum: m/z = 426 (M+)
(97) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-ethyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus gemäß Beispiel IV (3) hergestellten Harz und 4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -anilin
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C27H28N402
Massenspektrum: m/z = 440 (M+)
(98) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-propyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus gemäß Beispiel IV (4) hergestellten Harz und 4- (N-Benzyl-N-methyl-amino-methyl) -anilin
R£-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C28H30N4O2
Massenspektrum: m/z = 454 (M+) (99) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Chlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- [N- (4-Chlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C26H25C1N402
Massenspektrum: m/z = 460/462 (M+)
(100) 3-Z- [1- (4- (N- (3-Chlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- [N- (3-Chlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
R£-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C26H25C1N402
Massenspektrum: m/z = 460/462 (M+)
(101) 3-Z- [1- (4- (N- (2, 6-Dichlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- [N- (2 , 6-Dichlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
R£-Wert: 0,38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C26H24C12N402
Massenspektrum: m/z = 494/496/498 (M+2+/M+4+)
(102) 3-Z- [1- (4- (N- (4 -Trifluormethylbenzyl) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon-tri- fluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- [N- (4 -Trifluormethylbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin
R£-Wert: 0,38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C27H25F3N402
Massenspektrum: m/z = 494 (M+) (103) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N- isopropyl -aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (N-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl) -anilin
R£-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C28H30N4O2
Massenspektrum: m/z = 454 (M+)
(104) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-tert .butyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (N-Benzyl-N-tert .butyl-aminomethyl) -anilin
R£-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C29H32N402
Massenspektrum: m/z = 468 (M+)
(105) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (1) hergestellten Harz und
4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -anilin
C25H24N402
Massenspektrum: m/z = 413 (M+H+)
(106) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -5 -amido-2-indolinon- rifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (1) hergestellten Harz und 4- (N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl) -anilin
C26H26N402
Massenspektrum: m/z = 427 (M+H+)
(107) 3-Z- [1- (4- (Diisopropylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2- indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (Diisopropylamino-methyl) -anilin
R£-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
C24H30N4O2
Massenspektrum: m/z = 406 (M+) (108) 3-Z- [1- (4- (Di-n-propylamino-methyl) -phenylamino) -methylen] - 5 -amido- 2 -indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (Di-n-propylamino-methyl) -anilin
C23H28N402
Massenspektrum: m/z = 393 (M+H+)
(109) 3-Z- [1- (4- (Diisobutylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl - methylen] - 5-amido-2- indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (Diisobutylamino-methyl) -anilin
R£-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C26H34N402
Massenspektrum: m/z = 434 (M+)
(110) 3-Z-[l-(4-(2,3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2 -indolinon- trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (2,3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl -methyl) -anilin
R£-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C28H28N402
Massenspektrum: m/z = 452 (M+)
(111) 3-Z- [1- (4- (1, 3-Dihydro-isoindol-2-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (1 , 3-Dihydro-isoindol-2-yl-methyl) -anilin
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C26H24N402
Massenspektrum: m/z = 425 (M+H+)
(112) 3-Z-[l-(4-(6, 7-Dimethoxy-l, 2, 3 , -tetrahydro- isochinolin- 2-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2 -indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (6 , 7-Dimethoxy-l, 2,3, 4 -tetrahydro- isochinolin-2-yl -methyl ) - anilin
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C29H30N4O4
Massenspektrum: m/z = 499 (M+H+)
(113) 3-Z-[l-(4- ( 1,2, 3, 4 -Tetrahydro-isochinolin-2 -yl -methyl) - phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (1,2,3, 4 -Tetrahydro-isochinolin-2 -yl-methyl) -anilin
(114) 3-Z- [1- (4- (N- (Ethoxycarbonylmethyl) -N-benzyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon- trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- [N- (Ethoxycarbonylmethyl) -N-benzyl-aminomethyl) -anilin
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C29H30N4O4
Massenspektrum: m/z = 498 (M+)
(115) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Hydroxyethyl) -N-benzyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- [N- (2 -Hydroxyethyl) -N-benzyl-aminomethyl) -anilin
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C27H28N403
Massenspektrum: m/z = 456 (M+)
(116) 3-Z- [1- (4- (N- (1-Ethyl-pentyl) -N- (pyridin-2-yl-methyl) - aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indo- 1inon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- [N- (1 -Ethyl-pentyl) -N- (pyridin-2 -yl-methyl) -aminomethyl] -anilin R£-Wert: 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C31H37N502
Massenspektrum: m/z = 511 (M+)
(117) 3-Z- [1- (4- (Piperidino-methyl) -3 -nitro-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2 - indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und
4- (Piperidino-methyl) -3-nitro-anilin
R£-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C23H2SN504
Massenspektrum: m/z = 436 (M+H+)
(118) 3-Z- [1- (4- (N-Phenethyl -N-methyl -aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (N-Phenethyl-N-methyl-aminomethyl) -anilin
R£-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
^27^28^02
Massenspektrum: m/z = 441 (M+H+)
(119) 3-Z- [1- (4- (N-Phenethyl-N-ethyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -5 -amido-2 - indolinon
(120) 3-Z- [1- (4- (N- (3,4-Dihydroxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2- indolinon
(121) 3-Z- [1- (4- (N- (3,4, 5-Trimethoxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon
(122) 3-Z- [1- (4- (N- (3 , 4 -Dimethoxy-phenethyl ) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon
(123) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Nitro-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon (124) 3-Z- [1- (4- (N-Phenethyl-N-benzyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2 -indolinon
C33H32N402
Massenspektrum: m/z = 517 (M+H+)
R£-Wert: 0,43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(125) 3-Z- [1- (4- (N-Phenethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2 -indolinon
(126) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Nitro-phenethyl) -N- isopropyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon
(127) 3-Z- [1- (4- (N- (2- (Pyridin-2-yl) -ethyl) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon C26H27N502
Massenspektrum: m/z = 441 (M+)
Rf-Wert: 0,51 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
(128) 3-Z- [1- (4- (N- (2- (Pyridin-4-yl) -ethyl) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon
(129) 3-Z- [1- (4- (N- (Pyridin-2 -yl-methyl) -N-methyl-aminomethyl) phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon
(130) 3-Z- [1- (4- (N- (Pyridin-3 -yl-methyl) -N-methyl-aminomethyl) phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon
(131) 3-Z- [1- (4- (N- (Pyridin-4-yl-methyl) -N-methyl-aminomethyl) phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2 -indolinon
(132) 3-Z- [1- (4- (Dibenzylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl- methylen] -5-amido-2-indolinon
C32H30N4O2
Massenspektrum: m/z = 503 (M+H+)
R£-Wert: 0,47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) (133) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Nitro-benzyl) -N-propyl -aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2- indolinon
(134) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N- (3-cyano-propyl) -aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon
(135) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-allyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -5 -amido-2-indolinon
C28H26N402
Massenspektrum: m/z = 451 (M+H+)
R£-Wert: 0,53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(136) 3-Z- [1- (4- (Imidazol-1-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl - methylen] -5 -amido-2- indolinon
C21H20N6O2
Massenspektrum: m/z = 389 (M+H+)
Rf-Wert : 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
(137) 3-Z- [1- (4- (Imidazol-2-yl-amino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2-indolinon
(138) 3-Z-[l-(4- (N-Benzyl-N- (2 , 2 , 2 -trifluorethyl) -aminomethyl) • phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5 -amido-2-indolinon
(139) 3-Z- [1- (4- (N- (Benzo (1, 3) dioxol-5-yl-methyl) -N-methyl- aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indo- linon C27H26N404
Massenspektrum: m/z = 470 (M+H+) Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(140) 3-Z-[l-(4- (7-Chlor-2,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin- 3 -yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5-amido-2-indolinon (141) 3-Z-[l-(4-(7, 8-Dichlor-2,3,4, 5 -tetrahydro-benzo (d) azepin- 3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indoli- non
(142) 3-Z-[l-(4- (7-Brom-2, 3,4, 5 -tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl- methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2- indolinon
(143) 3-Z-[l-(4- (7-Fluor-2, 3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin- 3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indo- linon
(144) 3-Z-[l-(4- (7-Methoxy-2, 3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin- 3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indo- linon
(145) 3-Z-[l-(4- (7-Methyl-2, 3, 4, 5 -tetrahydro-benzo (d) azepin- 3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indo- linon
(146) 3-Z-[l-(4-(7, 8-Dimethoxy-2, 3,4, 5 -tetrahydro-benzo (d) aze- pin-3 -yl -methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2 -indolinon
(147) 3-Z-[l-(4-(6, 7-Dichlor-l, 2, 3 , 4 -tetrahydro-isochinolin- 2-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon
(148) 3-Z- [1- (4- (6, 7-Dimethyl-l, 2 , 3 , 4-tetrahydro-isochinolin- 2-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indo- linon
(149) 3-Z-[l-(4-(6, 7-Difluor-l,2, 3 , 4 -tetrahydro- isochinolin-
2-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indo- linon
C27H26N402
Massenspektrum : m/z = 439 (M+H+ )
Rf -Wert : 0 , 43 (Kieselgel , Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1 ) (150) 3-Z-[l-(4- ( 6 -Chlor-1, 2, 3 , 4-tetrahydro- isochinolin-2 -yl- methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon
(151) 3-Z- [1- (4- (7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl- methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon
(152) 3-Z-[l-(4- (6 -Methoxy-1,2, 3 , 4 -tetrahydro- isochinolin-2-yl- methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon
(153) 3-Z-[l-(4- (7-Methoxy-1, 2, 3 , 4 -tetrahydro- isochinolin-2-yl- methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon
(154) 3-Z- [1- (4- (2,3,4, 5-Tetrahydro-azepino (4, 5-b) pyrazin-3 -yl- methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon
(155) 3-Z-[l-(4- (7-Amino-2, 3,4, 5-tetrahydro-azepino (4, 5-b)pyra- zin-3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-in- dolinon
(156) 3-Z- [1- (4- (2-Amino-5, 6,7, 8-tetrahydro-azepino (4, 5-d) thiazol-6 -yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-in- dolinon
(157) 3-Z-[l-(4-(5,6,7, 8-Tetrahydro-azepino (4, 5-d) thiazol-6-yl- methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2- indolinon
(158) 3-Z- [1- (Pyridin-3 -yl-amino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2-indolinon
(159) 3-Z- [1- (Thiazol-2-yl-amino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2 -indolinon
(160) 3-Z- [1- (Benzimidazol-2-yl-amino) -1-methyl-methylen] - 5-amido-2 -indolinon (161) 3-Z- [1- (5-Methyl-isoxazol-3-yl-amino) -1-methyl -methylen] ■ 5 -amido-2 -indolinon
(162) 3-Z- [1- (Imidazol-2-yl-amino) -1-methyl -methylen] -5-amido- 2 -indolinon
(163) 3-Z- [1- (5-Methyl-pyridin-2-yl-amino) -1-methyl -methylen] - 5-amido-2 - indolinon
(164) 3-Z- [1- (5-Brom-pyridin-2-yl-amino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2 -indolinon
(165) 3-Z- [1- (2-Chlor-pyridin-5-yl-amino) -1-methyl-methylen] - 5-amido-2-indolinon
(166) 3-Z- [1- (4- (N-Butyl-N-methyl -aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon
C23H28N402
Massenspektrum: m/z = 392 (M+)
(167) 3-Z- [1- (4- (N-Isobutyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl- methylen] -5 -amido-2- indolinon
C22H2βN402
Massenspektrum: m/z = 378 (M+)
(168) 3-Z- [1- (4- (N-Cyclohexylmethyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] -5 -amido-2- indolinon
C2SH30N4O2
Massenspektrum: m/z = 418
Rf-Wert: 0,26 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
Beisp .e] 2
3-Z- [1- (4 -Diethylcarbamoyl -phenylamino) -1-methyl -methylen] -
5 -ami o-2 -indolinon
2 g Harz aus dem gemäß Beispiel IVb hergestelltem Harz werden analog Beispiel 1 mit 2 g 4-Aminobenzoesäureethylester in Di- methylformamid bei 110°C umgesetzt. Das feuchte beladene Harz wird in 15 ml Dioxan und 15 ml Methanol suspendiert und mit 12 ml IN Natronlauge 40 Stunden gerührt. /Anschließend wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid, Methanol und Dimethylformamid gewaschen. Anschließend werden 300 mg des Harzes in 3 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 0,2 ml Diethylamin, 0,5 g TBTU (0-Benzotriazol-l-yl-N,N, N" , N^ - tetramethyluronium-tetrafluoroborat) , und 0,8 ml N-Ethyl-diiso- propylamin 40 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Schließlich spaltet man das Produkt wie in Beispiel 1 beschrieben vom Harz . Ausbeute: 61 mg,
R£-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C22H24N403 Massenspektrum: m/z = 392 (M+)
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 3-Z- [1- (4 -Benzylcarbamoyl -phenylamino) -1-phenyl -methylen] - 5 -amido-2 - indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 mit Benzylamin
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C2EH22N403
Massenspektrum: m/z = 426 (M+)
(2) 3-Z-[l-(4- (N-Methoxycarbonylmethyl -carbamoyl) -phenylamino) - 1-phenyl -methylen] -5-amido-2 -indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 mit Glycinethylester
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C21H20N4O5
Massenspektrum: m/z = 408 (M+)
(3) 3-Z- [1- (4-Dimethylcarbamoyl-phenylamino) -1 -phenyl -methylen] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 mit Dimethylamin
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C20H20N4O3 Massenspektrum: m/z = 364 (M+)
(4) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Piperidino-ethyl) -carbamoyl) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] -5-amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt analog Beispiel 2 mit 1- (2 -Amino-ethyl) -piperidin Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1) C25H29N503
Massenspektrum: m/z = 448 (M+H+)
(5) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-piperazino-carbamoyl) -phenylamino) - 1-phenyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt analog Beispiel 2 mit N-Methyl-piperazin Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1) C23H25N503
Massenspektrum: m/z = 419 (M+)
(6) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -N-methyl -carbamoyl) - phenylamino) -1 -phenyl -methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 2 mit N, N-Diethyl-N' -methyl-ethy- lendiamin
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
C25H31N503
Massenspektrum: m/z = 449 (M+)
(7) 3-Z- [1- (4 -Butylcarbamoyl-phenylamino) -1-phenyl -methylen] - 5-amido-2 - indolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 mit Butylamin
Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
C22H24N403
Massenspektrum: m/z = 392 (M+)
Beispiel 3
3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-benzoyl-amino) -phenylamino) -1-methyl - ethyl nl - -ami do-2 - i ol inon
4,5 g eines gemäß Beispiel IVb hergestellten Harzes werden analog Beispiel 1 mit 3,4 g 4- (9H-Fluoren-9-yl-methoxycar- bonyl) -methylamino) -anilin in Dimethylformamid umgesetzt. Anschließend wird die 9H-Fluoren- 9 -yl-methoxycarbonyl -Gruppe mit 40 ml 30%igem Piperidin in Dimethylformamid abgespalten und das Harz mehrfach gewaschen. Anschließend werden 400 mg des Harzes in 4 ml Dimethylformamid und 0,3 ml Triethylamin suspendiert und mit 0,3 ml Benzoylchlorid eine Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt. Schließlich spaltet man das Produkt wie in Beispiel 1 beschrieben mit Trifluoressigsäure vom Harz . Ausbeute: 25 mg,
Rf-Wert: 0,51 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C30H24N4O3 Massenspektrum: m/z = 426 (M+)
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-propionyl-amino) -phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5 -amido-2 -indolinon
Hergestellt analog Beispiel 3 mit Propionsäurechlorid
R£-Wert: 0,52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C21H22N403
Massenspektrum: m/z = 378 (M+)
(2) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-butyryl -amino) -phenylamino) - 1-methyl - methylen] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 3 mit Buttersäurechlorid
Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C22H24N403
Massenspektrum: m/z = 392 (M+)
(3) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-ethansulfonyl-amino) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -5-amido-2 -indolinon
Hergestellt analog Beispiel 3 mit Ethansulfonsäurechlorid
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C20H22N4O4S
Massenspektrum: m/z = 413 (M-H+) (4) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-propansulfonyl-amino) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] - 5 -amido-2 - indolinon
Hergestellt analog Beispiel 3 mit Propansulfonsäurechlorid
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C21H24N404S
Massenspektrum: m/z = 451 (M+Na+)
(5) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-phenylsulfonylamino) -phenylamino- 1 -methyl -methylen] - 5 -amido- 2 - indolinon
Hergestellt analog Beispiel 3 mit Phenylsulfonsäurechlorid
Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C24H22N404S
Massenspektrum: m/z = 462 (M+)
(6) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-acetyl-amino) -phenylamino) -1-methyl - methylen] -5-amido-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 3 mit Acetylchlorid
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) 2oH20N403
Massenspektrum: m/z = 364 (M+)
(7) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-phenylmethylsulfonyl-amino) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido- 2 -indolinon Hergestellt analog Beispiel 3 mit Phenylmethansulfonsäurechlorid
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C25H24N404S
Massenspektrum: m/z = 475 (M-H+)
Beispiel 4
3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-me- thyl -methyl enl -2- i n olinon-5-carbonsänremethyl.ester
8.0 g (28 mMol) l-Acetyl-3 - ( 1-ethoxy- 1-methyl -methylen) -2-in- dolinon-5-carbonsäuremethylester werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst und mit 6,3 g (28 mMol) 4- (N-Benzyl-N-methyl- aminomethyl) -anilin 6 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend gibt man 30 ml konz . Ammoniak zu und läßt 2 Stunden bei 45°C stehen. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit
Ethanol und Ether gewaschen. Dann wird über eine kleine Kiesel- gelsäule mit Essigsäureethylester/Ethanol (9:1) chromatogra- phiert .
Ausbeute: 8,6 g (70 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 150-152 °C
C27H27N303
Massenspektrum: m/z = 442 (M+)
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 3-Z- [1- (4- (Piperidino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -2 -indolinon-5-carbonsäuremethylester
C24H27N303
Massenspektrum: m/z = 406 (M+H+)
(2) 3-Z- [1- (4 -Brom-phenylamino) -1-methyl -methylen] -2-indolinon- 5-carbonsäuremethylester
C18HιεBrN203
Massenspektrum: m/z = 386/388 (M+)
(3) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl -methylen] -2-indoli- non- 5 -carbonsäuremethylester
C18H15C1N203
Massenspektrum: m/z = 342/344 (M+)
(4) 3-Z- [l- (4- (N-Methyl-N-methylsulfonyl- amino) -phenylamino) - 1 -ethyl -methylen] - 2 - indolinon- 5 - carbonsäuremethylester C20H21N3O5S
Massenspektrum: m/z = 415 (M+)
(5) 3-Z- [l-(4-(2,3,4, 5 -Tetrahydro-benzo (d) azepin- 3 -yl -methyl) - phenylamino) -1-methyl -methylen] -2-indolinon-5-carbonäureme- thylester
C29H29N302
Massenspektrum: m/z = 467 (M+) Be i sp i el 5
3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-me- thyl -methylen] -2- ndolinon-5-carbonsäure
2,3 g (5 mMol) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäuremethyl- ester werden in 50 ml Methanol und 50 ml Dioxan gelöst und mit 25 ml IN Natronlauge 1 Stunde bei 70°C gerührt. /Anschließend neutralisiert man mit 25 ml IN Salzsäure und engt zur Trockene ein. Der Rückstand wird mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet .
Ausbeute: 1.9 g (85 % der Theorie), C26H25N303 Massenspektrum: m/z = 428 (M+H+)
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 3-Z-[l-(4- (Piperidino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure
C23H25N303
Massenspektrum: m/z = 392 (M+H+)
(2) 3-Z- [1- (4 -Brom-phenylamino) -1-methyl -methylen] -2-indolinon- 5 -carbonsäure
(3) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -2-indoli- non-5-carbonsäure
C17 H13C1N203
Massenspektrum: m/z = 327/329 (M-H+)
(4) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-methylsulfonyl -amino) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -2 - indolinon- 5 -carbonsäure
C19H19N3OsS
Massenspektrum: m/z = 401 (M+) (5) 3-Z- [l-(4-(2,3,4, 5 -Tetrahydro-benzo (d) azepin- 3 -yl -methyl ) - phenylamino) -1-methyl -methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure C28H27N303 Massenspektrum: m/z = 453 (M+)
Beisp l 6.
3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-me- thyl -methy nl -2- indol i on-5-diethylcarbamoyl -2 -indol i on 0,3 g 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -2 -indolinon-2 - indolinon- 5 -carbonsäure werden mit 1,2 g N-Ethyl-diisopropylethylamin in 8 ml Dimethylformamid gelöst. Dann gibt man 0,1 g Diethylamin und 0.4 g TBTU (O-Ben- zotriazol-l-yl-N,N,N",N" -tetramethyluronium-tetrafluoroborat ) zu und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird eingeengt und der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Ethanol (19:1) chromatographiert .
Ausbeute: 0,2 g (68% der Theorie),
Rf-Wert: 0,36 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) C30H34N4O2 Massenspektrum: m/z = 482 (M+)
Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 3-Z- [1- (4- (Piperidino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methy- len] - 2 - indolinon- 5 -diethylcarbamoyl - 2 - indolinon Hergestellt aus der gemäß Beispiel 5(1) hergestellten Verbindung und Diethylamin
C27H34N402
Massenspektrum: m/z = 446 (M+)
(2) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-methylsulfonyl -amino) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] -2 - indolinon- 5 -diethylcarbamoyl - 2 - indolinon Hergestellt aus der gemäß Beispiel 5(4) hergestellten Verbindung und Diethylamin C23H28N404S
Massenspektrum : m/z = 457 (M+H+ )
( 3 3-Z-[l-(4-(2,3,4, 5 -Tetrahydro-benzo (d) azepin- 3 -yl -methyl) - ph nylamino) -1-methyl -methylen] -5-diethylcarbamoyl-2-indolinon
( 4 3-Z- [1- (4- (2,3,4, 5 -Tetrahydro-benzo (d) azepin- 3 -yl -methyl) - phenylamino) - 1 -methyl -methylen] - 5 -dimethylcarbamoyl -2 - indolinon
(5 3-Z- [1- (4- (N-Phenylmethyl-N-methylamino-methyl) -phenylami- no - 1 -methyl -methylen] - 5 -methylcarbamoyl - 2 - indolinon
(6 3-Z- [1- (4- (N-Phenylmethyl-N-methylamino-methyl) -phenylami- no - 1 -methyl -methylen] - 5 -dimethylcarbamoyl - 2 - indolinon
(7 3-Z- [1- (4- (N-Phenylmethyl-N-methylamino-methyl) -phenylami- no - 1 -methyl -methylen] - 5 -diethylcarbamoyl - 2 - indolinon
(8 3-Z- [1- (4- (N-Phenylmethyl-N-methylamino-methyl) -phenylami - no - 1 -methyl -methylen] - 5 -propylcarbamoyl - 2 - indolinon
(9 3-Z- [1- (4- (N-Phenylmethyl-N-methylamino-methyl) -phenylami- no - 1-methyl -methylen] - 5 -dipropylcarbamoyl - 2 - indolinon
(10) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl - methylen] -5 -methylcarbamoyl -2 -indolinon
(11) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] - 5 -dimethylcarbamoyl -2 - indolinon
(12) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] - 5-diethylcarbamoyl-2 - indolinon
(13) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] - 5 -propylcarbamoyl- 2 - indolinon (14) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5 -dipropylcarbamoyl-2 -indolinon
(15) 3-Z- [1- (3- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] - 5 -methylcarbamoyl -2 -indolinon
(16) 3-Z- [1- (3- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5-dimethylcarbamoyl-2 -indolinon
(17) 3-Z- [1- (3- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5 -diethylcarbamoyl-2 -indolinon
(18) 3-Z- [1- (3- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino- 1-methyl -methylen] - 5 -propylcarbamoyl-2 -indolinon
(19) 3-Z- [1- (3- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5 -dipropylcarbamoyl-2 -indolinon
(20) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-methyl- carbamoyl-2 - indolinon
(21) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-dime- thylcarbamoyl-2- indolinon
(22) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-diethyl- carbamoyl -2 -indolinon
(23) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-propyl- carbamoy1-2 - indolinon
(24) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-dipro- pylcarbamoyl-2 -indolinon
(25) 3-Z- (1-Phenylamino-l-methyl-methylen) - 5-methylcarbamoyl - 2 -indolinon (26) 3-Z- (1-Phenylamino- 1-methyl -methylen) -5 -dimethylcarbamoyl - 2 -indolinon
(27) 3-Z- (1-Phenylamino- 1-methyl -methylen) - 5 -diethylcarbamoyl - 2-indolinon
Beispie.] 2
3-Z- [1- (4-Methyl-3-amino-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-ami- do-2-indol inon
130 mg 3-Z- [1- (4-Methyl-3-nitro-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon werden in 9 ml Methanol gelöst und mit 50 mg Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff- druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingeengt .
Ausbeute: 97 mg (70 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) CιeH18N402 Massenspektrum: m/z = 322 (M+)
Analog Beispiel 7 wird folgende Verbindung hergestellt :
(1) 3-Z- [1- (4- (Piperidino-methyl) -3 -amino-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon
Hergestellt aus 3 -Z- [1- (4- (Piperidino-methyl) -3 -nitro-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2 -indolinon Rf-Wert: 0,15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) C23H27N502 Massenspektrum: m/z = 406 (M+H+)
Beispiel 8
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung :
Wirkstoff 75,0 mg Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst . Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Bei spi l 2.
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung :
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst . Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet .
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 10
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215, 0 mg Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispie] Ll
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4 , 0 mg
600,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispie] 1 2
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat . mg
160, 0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 13
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4 , 0 mg
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.
Bei πpi el _
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält :
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840 , 0 mg
2 000 , 0 mg
Herst l hing:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40 °C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel
in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R-L ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkoxy-carbonyl- oder C2.4-Al- kanoylgruppe ,
R2 eine Carboxy- oder Cx_4-Alkoxy-carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituierte Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1.6-Alkylgruppe, die ab Position 2 bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Hydroxy-, C^-Alkoxy- , C-^-Alkylsulfenyl- , C^-Alkylsulfinyl- , C1.3-Al- kylsulfonyl- , Phenylsulfenyl- , Phenylsulfinyl- , Phenylsulfo- nyl-, Amino-, C1.3-Alkylamino- , Di- (C-^-Alkyl) -amino- , C2.5-Alkanoylamino- oder N- (C-^-Alkylamino) -C2_5-alkanoyl- aminogruppe substituiert sein kann,
R4 ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C^.,-Alkylgruppe substituierte C5.7-Cyclo- alkylgruppe, in der eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe,
durch eine C2.3-Alkoxygruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine C1.3-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Trifluormethyl- , Amino-, C1_3-Alkylamino- , Di- (C-^-Alkyl) -amino- , C2_5-Alkanoylamino- , N- (C1.3-Alkyl) - C2.5-alkanoylamino- , C1_E-Alkylsulfonylamino- , N- (C1.3-Alkyl) - Cx.s-alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- , N- (C1.3-Alkyl) - phenylsulfonylamino- , Aminosulfonyl- , C-^-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C^-Alkyl) -aminosulfonylgruppe , wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Carbonylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , Amino-, C1_3-Alkylamino- oder N- (C1.5-Alkyl) - C1.3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Gruppen durch eine Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C1_3-Alkyl) -amino- , Piperazino-, N- (C^-Alkyl) -piperazino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, durch eine C1.3-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C^-Alkyl- amino- , C5.7-Cycloalkylamino- , C5_7-Cycloalkyl-C1.3-alkylamino- oder Phenyl -C1_3-alkylaminogruppe substituiert ist, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C^-Alkyl- gruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sind, durch eine Cs.7-Cycloalkyl- , C2.4-Al- kenyl- oder C1_i-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei
der vorstehend erwähnte C^-Alkylsubstituent jeweils zusätzlich durch eine Cyano-, Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzo [1, 3] dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- , Cyano- oder Nitrogruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
durch eine C-^-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1,1-Dioxido- thiomorpholino- , Piperazino-, N- (C1_3-Alkyl) -piperazino- oder N-Phenyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei C1_3-Alkylgruppen, durch eine C5_7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, durch eine Cα_3-Alkyl-, Cs_7-Cycloalkyl- , Phenyl-, Carboxy- oder C^-Alkoxy- carbonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine C^-Alkylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- Brom- oder Jodatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe subsitu- ierte Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino- , Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe ankondensiert ist,
substituiert sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können,
eine 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen zusätzlich durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituiert sein können oder an die die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cλ_3-Alkylgruppe bedeuten,
wobei vorhandene Carboxy- , Amino- oder Iminogruppen durch in- vivo abspaltbare Reste substituiert sein können,
deren Isomere und deren Salze.
2. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
X ein Sauerstoffatom, Rx ein Wasserstoffatom,
R2 eine Aminocarbonylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C2_4-Alkylgruppe, die ab Position 2 bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Phenylsulfonyl - gruppe substituiert sein kann,
R4 ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclopentyl- und Cyclohe- xylgruppe eine Methylengruppe in 3 - oder 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe,
durch eine C2_3-Alkoxygruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine Methylamino- , Dimethylamino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei jeweils zusätzlich eine Methylgruppe in den vorstehend erwähnten Amino- gruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Trifluormethyl- , Amino-, C2_s-Alkanoylamino- , N- (C1-3-Alkyl) -C2_5-alkanoylamino- , C1-5-Alkylsulfonylamino- , N- (C-L.-j-Alkyl) -C1.5-alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- , N- (C1-3-Alkyl) -phenylsulfonylamino- oder Aminosulfonylgruppe , wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend er- wähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
durch eine Carbonylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, C-t.-j-Alkoxy- , Amino-, C^-Alkylamino- oder N- (C^-Alkyl) - ^3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei jeweils ein Alkylteil der vorstehend erwähnten Gruppen zusätzlich durch eine Carboxy-, Cx_3-Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C^-Alkyl) -amino- , Piperazino-, N- (C1_3-Alkyl) -piperazino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
durch eine C^-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C1_7-Alkyl- amino-, C5_7-Cycloalkylamino- , C5_7-Cycloalkyl-C1.3-alkylamino- oder Phenyl-C1.3-alkylaminogruppe substituiert ist, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C^-Alkyl- gruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sind, durch eine C5_7-Cycloalkyl- , C2_4-Al- kenyl- oder C^-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei
der vorstehend erwähnte C-^-Alkylsubstituent jeweils zusätzlich durch eine Cyano-, Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzo [1, 3] dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
durch eine C1_3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1,1-Dioxido- thiomorpholino- , Piperazino-, N- (C1.3-Alkyl) -piperazino- oder N-Phenyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenylenimmogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine C1.3-Alkyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Carboxy- oder C^-Alkoxy-carbonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
durch eine C1_3-Alkylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch eine Aminogruppe subsituierte Pyra- zino- oder Thiazologruppe ankondensiert ist,
substituiert sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Pyridylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Oxa- zolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl- oder Thiazolylgruppe, an die über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, und
R5 ein Wasserstoffatom eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
3. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 , in denen
R2 in Position 5 steht,
deren Isomere und deren Salze.
4. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
X ein Sauerstoffatom,
Rλ ein Wasserstoffatom,
R2 in 5 -Stellung eine Aminocarbonylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Phenylsulfo- nylgruppe substituiert sein kann,
R4 ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclohexylgruppe eine Methylengruppe in 4-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R3-C(R4NR5)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine , Di- (C1_3-Alkyl) -amino- , Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1 , 1-Dioxido-thiomorpholino- , N-Phenyl- piperazino-, 5- bis 6-gliedrige Cycloalkenylenimmogruppe oder durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5 bis 7-gliedri- gen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, oder
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Phenylgruppe, die durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Amino-, Methylamino- oder Ethylaminogruppe substituiert sind, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine Benzyl - oder Phenylethylgruppe substituiert ist, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
substituiert sein kann, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
5. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R, ein Wasserstoffatom, R2 in 5-Stellung eine Aminocarbonylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,
R4 eine Phenylgruppe, die
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C^-Alkylamino- , Di- (C1-3-Alkyl) -amino- , Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1, 1-Dioxido-thiomorpholino- , N-Phenyl- piperazino-, 5 bis 6-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, oder
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Phenylgruppe, die in 4 -Stellung durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Amino-, Methylamino- oder Ethylaminogruppe substituiert sind, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine Benzyl- gruppe substituiert ist und in der der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert, durch Methyl- oder Methoxygruppen disubstituiert oder durch Methyl- oder Methoxygruppen trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
6. Folgende substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(a) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2 - indolinon,
(b) 3-Z- [1- (4 -Brom-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido- 2-indolinon,
(c) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-butyl -methylen] - 5-amido-2 -indolinon,
(d) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido- 2 -indolinon,
(e) 3-Z- (1-Phenylamino-methylen] -5-amido-2- indolinon,
(f) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -5 -amido-2- indolinon,
(g) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Chlorbenzyl) -aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon,
(h) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl) -phenylamino] -1-methyl-methylen] - 5-amido-2- indolinon,
(i) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5-amido-2-indolinon, (j) 3-Z-[l-(4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -methylen] -5-amido-2-indolinon,
(k) 3-Z-[l-(4- (2, 3, 4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl-methyl) - phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon,
(1) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-3-nitro-phenylamino) -1-methyl- methylen] -5-amido-2-indolinon und
(m) 3-Z- [1- (4-Methyl-3-nitro-phenylamino) -1-methyl -methylen) - 5 -amido-2 -indolinon
sowie deren Isomere und deren Salze.
7. 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-me- thyl-methylen] -5-amido-2 -indolinon und dessen Salze.
8. 3-Z-[l-(4-(2, 3, 4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl-methyl) - phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2- indolinon und dessen Salze.
9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8.
10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein Salz gemäß Anspruch 9 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein Salz gemäß Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von exzessiven oder anomalen Zeilproliferationen geeignet ist.
12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein Salz gemäß Anspruch 9 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, R2 ' die für R2 in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Bedeutungen besitzt,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe, wobei einer der Reste R2 ' oder R6 auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann und der andere der Reste R2 ' oder Re die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, und Z2 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R4 und R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend von einer so er- haltenen Verbindung eine verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder eine so erhaltene Verbindung von einer Festphase abgespalten wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die R2 eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Aminocar- bonylgruppen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R-L und R3 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - (R7NR8) (V) , in der
R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C1.3-Alkylgruppen bedeuten, amidiert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkylaminoverbindung übergeführt wird, oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Acylierung in eine entsprechende AcylVerbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder AminocarbonylVerbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird, oder
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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