EA032506B1

EA032506B1 - Улучшенные формы селективного ингибитора pi3k-дельта для применения в фармацевтических препаратах

Info

Publication number: EA032506B1
Application number: EA201692255A
Authority: EA
Inventors: Сваруп Кумар Венката Сатья Ваккаланка
Original assignee: Ризен Фармасьютикалз Са
Priority date: 2014-05-27
Filing date: 2015-05-26
Publication date: 2019-06-28
Also published as: WO2015181728A1; US9969740B2; EP3149000A1; PT3149000T; ES2880999T3; EA201692255A1; HUE054916T2; IL249058A0; US10414773B2; JP6987501B2; EP3971188A1; AU2015265542A1; EP3149000B1; CY1124316T1; US20210269446A1; JP2022082680A; US10947244B2; SI3149000T1; CN106661030A; KR20170007480A

Abstract

Изобретение относится к твердофазным формам соли п-толуолсульфоновой кислоты (ПТСК) селективного ингибитора PI3K-дельта (S)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она (TGR-1202). Изобретение также относится к способам получения указанных соединений, содержащим их фармацевтическим композициям и способам лечения опосредованных киназой PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназой).

Description

Изобретение относится к твердофазным формам соли п-толуолсульфоновой кислоты (ПТСК) селективного ингибитора Р13К-дельта (8)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Нпиразоло [3. 4-с11 пиримидин-1 -ил)этил)-6-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она (ТСН-1202).

Изобретение также относится к способам получения указанных соединений, содержащим их фармацевтическим композициям и способам лечения опосредованных киназой ΡΙ3Κ (фосфатидилинозитол-3-киназой).

032506 Β1

Данная заявка испрашивает приоритет согласно патентной заявке Индии № 2596/СНЕ/2014, поданной 27 мая 2014 г., и 2597/СНЕ/2014, поданной 27 мая 2014 г., каждая из которых включена в данный документ в качестве ссылки в полном объеме.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к твердофазным формам соли п-толуолсульфоновой кислоты (ПТСК) селективного ингибитора Р13К-дельта (8)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она (ТОК-1202). Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных соединений, содержащим их фармацевтическим композициям и способам лечения опосредованных киназой Р13К (фосфатидилинозитол-3киназой) болезней или расстройств, таких как рак, путем их введения.

Уровень техники

ТОК-1202, химическим названием которого является (8)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он, имеет следующую химическую структуру:

Получение ТОК-1202 и его солей описано в международной публикации № АО 2014/006572 и публикации патента США № 2014/0011819, каждая из которых включена в данный документ по существу в качестве ссылки в полном объеме. ТОК-1202 представляет собой лекарственный препарат, проходящий в настоящее время многочисленные клинические испытания в области гематологических злокачественных заболеваний.

АО 2014/006572 и ϋδ 2014/0011819 описывают синтез ТОК-1202 (пример В1) и также раскрывают терапевтическую активность этой молекулы в ингибировании, регуляции и/или модулировании сигнальной трансдукции Р13К.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым твердофазным формам соли п-толуолсульфоновой кислоты (ПТСК) селективного ингибитора Р13К-дельта (8)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она (ТОК-1202) (например, (8)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-

3- (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она (ТОК-1202) (например, (8)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4- изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-6] пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она

4- метилбензолсульфоната).

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что частицы ПТСК-соли ТОК-1202, имеющие определенные размеры частиц, проявляют повышенную растворимость и фармакокинетические характеристики при пероральном введении.

В одном варианте реализации ПТСК-соль имеет значение 6(0,9) от примерно 5 до примерно 50 мкм, такое как от примерно 5 до примерно 25 мкм или от примерно 5 до примерно 15 мкм. ПТСК-соль может также иметь значение 6(0,5) от примерно 1 до примерно 10 мкм, такое как от примерно 2,0 до примерно 10 мкм, от примерно 1 до примерно 5 мкм или от примерно 2,0 до примерно 5 мкм. ПТСК-соль может иметь значение 6(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, такое как от примерно 0,5 до примерно 1,0 мкм.

В другом варианте реализации ПТСК-соль ТОК-1202 имеет значение 6(0,5) от примерно 1 до примерно 10 мкм, такое как от примерно 2,0 до примерно 10 мкм, от примерно 1 до примерно 5 мкм или от примерно 2,0 до примерно 5 мкм. ПТСК-соль может также иметь значение 6(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, такое как от примерно 0,5 до примерно 1,0 мкм. ПТСК-соль может иметь значение 6(0,9) от примерно 5 до примерно 50 мкм, такое как от примерно 5 до примерно 25 мкм или от примерно 5 до примерно 15 мкм.

В еще одном варианте реализации ПТСК-соль имеет значение 6(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, такое как от примерно 0,5 до примерно 1,0 мкм. ПТСК-соль может также иметь значение 6(0,9) от примерно 5 до примерно 50 мкм, такое как от примерно 5 до примерно 25 мкм или от примерно 5 до примерно 15 мкм. ПТСК-соль может иметь значение 6(0,9) от примерно 5 до примерно 50 мкм, такое как от примерно 5 до примерно 25 мкм или от примерно 5 до примерно 15 мкм.

В другом варианте реализации ПТСК-соль ТОК-1202 имеет распределение частиц по размерам (РЧР), в котором:

(ΐ) величина 6(0,1) составляет от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, величина 6(0,5) составляет от примерно 2,0 до примерно 10 мкм и величина 6(0,9) составляет от примерно 5,0 до примерно 50 мкм;

- 1 032506 (ίί) величина 6(0,1) составляет от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, величина 6(0,5) составляет от примерно 2,0 до примерно 5,0 мкм и величина 6(0,9) составляет от примерно 5,0 до примерно 50 мкм;

(ш) величина 6(0,1) составляет от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, величина 6(0,5) составляет от примерно 2,0 до примерно 10 мкм и величина 6(0,9) составляет от примерно 5,0 до примерно 25 мкм; или (ίν) величина 6(0,1) составляет от примерно 0,5 до примерно 1,0 мкм, величина 6(0,5) составляет от примерно 2,0 до примерно 5 мкм и величина 6(0,9) составляет от примерно 5,0 до примерно 15 мкм.

В еще одном варианте реализации ПТСК-соль ТСК-1202 имеет распределение частиц по размерам (РЧР), в котором величина 6(0,1) составляет от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, величина 6(0,5) составляет от примерно 2,0 до примерно 10 мкм и величина 6(0,9) составляет от примерно 5,0 до примерно 50 мкм.

В еще одном варианте реализации ПТСК-соль ТСК-1202 имеет распределение частиц по размерам (РЧР), в котором величина 6(0,1) составляет от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, величина 6(0,5) составляет от примерно 2,0 до примерно 5,0 мкм и величина 6(0,9) составляет от примерно 5,0 до примерно 50 мкм.

В еще одном варианте реализации ПТСК-соль ТСК-1202 имеет распределение частиц по размерам (РЧР), в котором величина 6(0,1) составляет от примерно 0,5 до примерно 1,0 мкм, величина 6(0,5) составляет от примерно 2,0 до примерно 10.0 мкм и величина 6(0,9) составляет от примерно 5,0 до примерно 15 мкм.

В еще одном варианте реализации ПТСК-соль ТСК-1202 имеет распределение частиц по размерам (РЧР), в котором величина 6(0,1) составляет от примерно 0,5 до примерно 1,0 мкм, величина 6(0,5) составляет от примерно 2,0 до примерно 5,0 мкм и величина 6(0,9) составляет от примерно 5,0 до примерно 15 мкм.

В еще одном варианте реализации не более 5, не более 3, не более 2 или не более 1% частиц ПТСКсоли ТСК-1202 имеют размер частиц менее 1,0 мкм. В то же время, по меньшей мере 95, по меньшей мере 96, по меньшей мере 97, по меньшей мере 98, по меньшей мере 99 или по меньшей мере 99,5% частиц ПТСК-соли ТСК-1202 имеют размер частиц менее 100 мкм. В одном конкретном варианте реализации ПТСК-соль ТСК-1202 также имеет значение 6(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, значение 6(0,5) от примерно 2,0 до примерно 10 мкм и значение 6(0,9) от примерно 5,0 до примерно 50 мкм. В другом варианте реализации ПТСК-соль ТСК-1202 также имеет значение 6(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, значение 6(0,5) от примерно 2,0 до примерно 5,0 мкм и значение 6(0,9) от примерно 5,0 до примерно 50 мкм. В еще одном варианте реализации ПТСК-соль ТСК-1202 также имеет значение 6(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, значение 6(0,5) от примерно 2,0 до примерно 10 мкм и значение 6(0,9) от примерно 5,0 до примерно 25 мкм. В еще одном варианте реализации ПТСК-соль ТСК-1202 имеет значение 6(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,0 мкм, значение 6(0,5) от примерно 2,0 до примерно 5,0 мкм и значение 6(0,9) от примерно 5,0 до примерно 15 мкм.

В еще одном варианте реализации не более 5, не более 3, не более 2 или не более 1% частиц ПТСКсоли ТСК-1202 имеют размер частиц менее 1,0 мкм. В то же время, по меньшей мере 95, по меньшей мере 96, по меньшей мере 97, по меньшей мере 98, по меньшей мере 99 или по меньшей мере 99,5% частиц ПТСК-соли ТСК-1202 имеют размер частиц менее 50 мкм. В одном конкретном варианте реализации ПТСК-соль ТСК-1202 также имеет значение 6(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, значение 6(0,5) от примерно 2,0 до примерно 10 мкм и значение 6(0,9) от примерно 5,0 до примерно 50 мкм. В другом варианте реализации ПТСК-соль ТСК-1202 также имеет значение 6(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, значение 6(0,5) от примерно 2,0 до примерно 5,0 мкм и значение 6(0,9) от примерно 5,0 до примерно 50 мкм. В еще одном варианте реализации ПТСК-соль ТСК-1202 также имеет значение 6(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, значение 6(0,5) от примерно 2,0 до примерно 10 мкм и значение 6(0,9) от примерно 5,0 до примерно 25 мкм. В еще одном варианте реализации ПТСК-соль ТСК-1202 имеет значение 6(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,0 мкм, значение 6(0,5) от примерно 2,0 до примерно 5,0 мкм и значение 6(0,9) от примерно 5,0 до примерно 15 мкм.

В еще одном варианте реализации не более 5, не более 3, не более 2 или не более 1% частиц ПТСКсоли ТСК-1202 имеют размер частиц менее 1,0 мкм. В то же время, по меньшей мере 95, по меньшей мере 96, по меньшей мере 97, по меньшей мере 98, по меньшей мере 99 или по меньшей мере 99,5% частиц ПТСК-соли ТСК-1202 имеют размер частиц менее 25 мкм. В одном конкретном варианте реализации ПТСК-соль ТСК-1202 также имеет значение 6(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, значение 6(0,5) от примерно 2,0 до примерно 10 мкм и значение 6(0,9) от примерно 5,0 до примерно 25 мкм. В еще одном варианте реализации ПТСК-соль ТСК-1202 имеет значение 6(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,0 мкм, значение 6(0,5) от примерно 2,0 до примерно 5,0 мкм и значение 6(0,9) от примерно 5,0 до примерно 15 мкм.

В еще одном варианте реализации не более 5, не более 3, не более 2 или не более 1% частиц ПТСКсоли ТСК-1202 имеют размер частиц менее 1,0 мкма. В то же время, по меньшей мере 95, по меньшей мере 96, по меньшей мере 97, по меньшей мере 98, по меньшей мере 99 или по меньшей мере 99,5% частиц ПТСК-соли ТСК-1202 имеют размер частиц менее 15 мкм. В одном конкретном варианте реализации ПТСК-соль ТСК-1202 также имеет значение 6(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, значение 6(0,5)

- 2 032506 от примерно 2,0 до примерно 10 мкм и значение 4(0,9) от примерно 5,0 до примерно 25 мкм. В еще одном варианте реализации ПТСК-соль ТСР-1202 имеет значение 4(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,0 мкм, значение 4(0,5) от примерно 2,0 до примерно 5,0 мкм и значение 4(0,9) от примерно 5,0 до примерно 15 мкм.

В еще одном варианте реализации ПТСК-соль ТСР-1202 демонстрирует порошковую рентгенограмму (ΧΚΡΌ), по существу, как представлено на фиг. 1 (в дальнейшем в данном документе обозначается как форма А).

В еще одном варианте реализации ПТСК-соль ТСВ-1202 демонстрирует кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), имеющую характеристический эндотермический пик при примерно 154°С (форма А).

В еще одном варианте реализации ПТСК-соль ТСР-1202 демонстрирует порошковую рентгенограмму с одним или более пиками, выбранными из 5,0, 10,1, 15,9, 16,1, 16,3, 20,0, 22,1, и 24,4 ± 0,05, 0,1, или 0,2° 2θ. Например, соль может демонстрировать порошковую рентгенограмму, имеющую один или более пиков (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 пиков), выбранных из 5,01, 10,09, 15,91, 16,13, 16,34, 20,00, 22,06 и 24,42 ± 0,05, 0,1, или 0,2° 2θ.

В еще одном варианте реализации ПТСК-соль ТСР-1202 демонстрирует порошковую рентгенограмму, по существу, как представлено на фиг. 2 (в дальнейшем в данном документе обозначается как форма В).

В еще одном варианте реализации ПТСК-соль ТСВ-1202 демонстрирует кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), имеющую характеристический эндотермический пик при примерно 146°С (форма В).

В еще одном варианте реализации ПТСК-соль ТСР-1202 демонстрирует порошковую рентгенограмму, имеющую один или более пиков, выбранных из 5,0, 10,1, 22,1, и 24,5 ± 0,05, 0,1, или 0,2 ° 2θ. Например, соль может демонстрировать порошковую рентгенограмму, имеющую один или более пиков, выбранных из 5,04, 10,13, 22,11 и 24,45 ± 0,05, 0,1, или 0,2° 2θ.

Еще одним вариантом реализации является кристаллическая форма В ПТСК-соли ТСР-1202, имеющая распределение частиц по размерам (РЧР), которое определяется значением 4(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, значением 4(0,5) от примерно 2,0 до 10 мкм и значением 4(0,9) от примерно 5 до примерно 50 мкм.

Еще одним вариантом реализации является кристаллическая форма В ПТСК-соли ТСК.-1202, имеющая распределение частиц по размерам (РЧР), которое определяется значением 4(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм, значением 4(0,5) от примерно 2,0 до примерно 5 мкм и значением 4(0,9) от примерно 5 до примерно 25 мкм.

Еще одним вариантом реализации является кристаллическая форма В ПТСК-соли ТСК.-1202, имеющая распределение частиц по размерам (РЧР), которое определяется значением 4(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,0 мкм, значением 4(0,5) от примерно 2,0 до примерно 5 мкм и значением 4(0,9) от примерно 5 до примерно 15 мкм.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую ПТСК-соль ТСР-1202 в соответствии с любым из вариантов реализации, описанных в данном документе (например, имеющую распределение частиц по размерам, определенное в любом из вариантов реализации в данном документе), и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму В ПТСК-соли ТСК.-1202, как описано в любом варианте реализации в данном документе, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму В ПТСК-соли ТСК.-1202, имеющую распределение частиц по размерам, определенное в любом варианте реализации в данном документе, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Другой вариант реализации предусматривает ПТСК-соль ТСК.-1202, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как представлено на фиг. 2, пригодную для использования в фармацевтической композиции для лечения ассоциированной с ΡΙ3Κ болезни, расстройства или состояния, например пролиферативной болезни, такой как рак.

Другой вариант реализации предусматривает ПТСК-соль Т6В-1202, имеющую распределение частиц по размерам, определенное в любом варианте реализации в данном документе, пригодную для использования в фармацевтической композиции для лечения ассоциированной с ΡΙ3Κ болезни, расстройства или состояния, например пролиферативной болезни, такой как рак.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму В ПТСК-соли ТСК.-1202, имеющую распределение частиц по размерам, определенное в любом варианте реализации в данном документе, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или более дополнительных активных ингредиентов, таких как другие активные агенты (такие как противораковые агенты и активные агенты, описанные ниже).

- 3 032506

Изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую ПТСК-соль ТОК-1202, имеющую распределение частиц по размерам, определенное в любом варианте реализации в данном документе, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или более дополнительных активных ингредиентов, таких как другие активные агенты (такие как противораковые агенты и активные агенты, описанные ниже).

Один вариант реализации представляет собой твердую фармацевтическую композицию для перорального введения (такую как таблетка), содержащую ПТСК-соль ТОК-1202, как описано в данном документе, и один или более солюбилизаторов (таких как гидроксипропил бетадекс). Весовое соотношение ПТСК-соли к солюбилизатору (такому как гидроксипропил бетадекс) может составлять от примерно 1,5:1 до примерно 1:1,5. Композиция может дополнительно содержать одно или более вспомогательное вещество, выбранных из суспендирующих агентов (таких как гидроксипропилцеллюлоза), диспергирующих агентов (таких как микрокристаллическая целлюлоза), разрыхлителей (таких как кроскармелоза натрия), смазывающих веществ (таких как стеарат магния), и любой комбинации вышеперечисленных материалов.

В дополнительных вариантах реализации ПТСК-соль, как определено в любом варианте реализации в данном документе, имеет энантиомерный избыток (ЭИ), составляющий по меньшей мере примерно 60, по меньшей мере примерно 75, по меньшей мере примерно 80, по меньшей мере примерно 85, по меньшей мере примерно 90, по меньшей мере примерно 95, по меньшей мере примерно 98, по меньшей мере примерно 99, по меньшей мере примерно 99,5 или по меньшей мере примерно 99,9%.

Еще одним вариантом реализации является кристаллическая ПТСК-соль ТОК-1202, причем (1) кристаллическая соль демонстрирует порошковую рентгенограмму, имеющую один или более пиков (например, 2, 3 или 4 пика), выбранных из 5,0, 10,1, 22,1, и 24,5 ± 0,2° 2θ, и (й) кристаллическая соль, по существу, не содержит других твердофазных форм ПТСК-соли.

Еще одним вариантом реализации является кристаллическая ПТСК-соль ТОК-1202, причем (1) кристаллическая соль демонстрирует порошковую рентгенограмму, имеющую один или более пиков (например, 2, 3 или 4 пика), выбранных из 5,0, 10,1, 22,1, и 24,5 ± 0,2° 2θ, и (й) кристаллическая соль содержит менее 5% (например, менее 4, менее 3, менее 2 или менее 1%) других твердофазных форм ПТСКсоли.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической ПТСКсоли ТОК-1202 (т.е. соли п-толуолсульфоновой кислоты (8)-2-{1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она). В одном варианте реализации способ включает удаление растворителя из смеси ПТСК-соли ТОК-1202 и эфирного растворителя, такого как дитретбутиловый эфир, диэтиловый эфир, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан, диметоксиметан, этилтретбутиловый эфир, метоксиэтан, 2-(2метоксиэтокси)этанол, метилтретбутиловый эфир, 2-метилтетрагидрофуран, тетрагидрофуран и тетрагидропиран. Смесь предпочтительно перемешивают (например, в течение 3, 6, 12 или более часов) до удаления растворителя. Растворитель может быть удален высушиванием, в одном предпочтительном варианте реализации способ включает перемешивание, фильтрацию и высушивание смеси ПТСК-соли ТОК-1202 и эфирного растворителя. Смесь предпочтительно представляет собой суспензию, которая, например, может быть получена суспендированием ПТСК-соли ТОК-1202 в эфирном растворителе.

В другом аспекте настоящее изобретение касается способа ингибирования Р13К-дельта у нуждающегося в этом пациента путем введения пациенту эффективного количества ПТСК-соли ТОК-1202, как описано в данном документе (например, кристаллической формы В ПТСК-соли ТОК-1202), имеющей распределение частиц по размерам, определенное в любом варианте реализации в данном документе).

Еще одним вариантом реализации является способ лечения, предотвращения, и/или ингибирования опосредованной протеинкиназой Р13К болезни, расстройства или состояния (таких как рак или другая пролиферативная болезнь или расстройство) у пациента путем введения пациенту эффективного количества ПТСК-соли ТОК-1202, как описано в данном документе (например, кристаллической формы В ПТСК-соли ТОК-1202).

Еще одним вариантом реализации является способ лечения ассоциированной с Р13К болезни, расстройства или состояния у пациента путем введения пациенту эффективного количества ПТСК-соли ТОК-1202, как описано в данном документе (например, кристаллической формы В ПТСК-соли ТОК1202). В одном варианте реализации количество вводимой кристаллической формы В ПТСК-соли ТОК1202 является достаточным для лечения ассоциированной с Р13К болезни, расстройства или состояния путем ингибирования Р13К-дельта.

Еще один вариант реализации настоящего изобретения предусматривает способ лечения пролиферативной болезни путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества ПТСК-соли ТОК-1202, как описано в данном документе (например, кристаллической формы В ПТСКсоли ТОК-1202). В одном варианте реализации количество вводимой кристаллической формы В ПТСКсоли ТОК-1202 является достаточным для лечения пролиферативной болезни путем ингибирования РВКдельта.

- 4 032506

Еще один вариант реализации настоящего изобретения предусматривает способ лечения пролиферативной болезни путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества ПТСК-соли ТСЕ-1202. как описано в данном документе (например, кристаллической формы В ПТСКсоли ТСВ-1202). в комбинации (одновременно или последовательно) по меньшей мере с одним другим противораковым агентом. В одном варианте реализации количество вводимой ПТСК-соли ТОР-1202 (например, формы В ПТСК-соли ТОК.-1202) является достаточным для лечения (или улучшения лечения) пролиферативной болезни путем ингибирования Р13К-дельта.

Еще одним вариантом реализации является способ лечения ассоциированной с РВК болезни, расстройства или состояния у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества ПТСК-соли ТОК.-1202, как описано в данном документе (например, кристаллической формы В ПТСК-соли ТОК.-1202), необязательно смешанной по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В конкретных вариантах реализации композиция содержит терапевтически эффективное количество кристаллической формы В ПТСК-соли ТОР-1202 в соответствии с любым вариантом реализации в данном документе (например, кристаллической формы В ПТСК-соли ТОК.-1202, имеющей распределение частиц по размерам, определенное в любом варианте реализации в данном документе) для лечения ассоциированной с РВК болезни, расстройства или состояния.

Конкретные варианты реализации предусматривают способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей ПТСК-соль ТОК.-1202, как описано в данном документе (например, кристаллическую форму В ПТСК-соли ТОК.-1202), необязательно смешанную по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В конкретных вариантах реализации композиция содержит терапевтически эффективное количество кристаллической формы В ПТСК-соли ТОР-1202 в соответствии с любым вариантом реализации в данном документе (например, кристаллической формы В ПТСК-соли ТОК.-1202, имеющей распределение частиц по размерам, определенное в любом варианте реализации в данном документе) для лечения рака у пациента.

Кристаллическая форма В ПТСК-соли ТОР-1202 в соответствии с любым вариантом реализации в данном документе (например, кристаллическая форма В ПТСК-соли ТОК.-1202, имеющая распределение частиц по размерам, определенное в любом варианте реализации в данном документе) является пригодной для лечения различных онкологий, включая, но не ограничиваясь этим, следующие:

карциному, включая карциному мочевого пузыря, молочной железы, ободочной кишки, почки, печени, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого), пищевода, желчного пузыря, матки, яичника, яичек, гортани, ротовой полости, желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, желудка, поджелудочной железы), головного мозга, шейки матки, щитовидной железы, простаты, крови и кожи (включая плоскоклеточную карциному);

гемопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому и лимфому Беркитта;

гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острые и хронические миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз;

опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому;

опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; и другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.

ПТСК-соль ТОК.-1202, описанная в данном документе (включая кристаллическую форму В) в качестве модулятора апоптоза, является пригодной для лечения, предотвращения и ингибирование рака (включая, но не ограничиваясь этим, указанные в данном документе типы).

ПТСК-соль ТОК.-1202, описанная в данном документе (включая кристаллическую форму В), является пригодной для химиопрофилактики рака. Химиопрофилактика включает ингибирование развития инвазивного рака путем блокирования инициирующего мутагенного события, блокирования прогрессирования предраковых клеток, которые уже получили повреждение, или путем ингибирования рецидива опухоли. ПТСК-соль, включая ее форму В, также является пригодной для ингибирования ангиогенеза и метастазирования опухоли. Один вариант реализации изобретения представляет собой способ ингибирования ангиогенеза или метастазирования опухоли у пациента путем введения эффективного количества ПТСК-соли ТОК.-1202 (такой как кристаллическая форма В ПТСК-соли ТОР-1202).

Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения болезни, связанной с иммунной системой (например, аутоиммунной болезни), болезни или расстройства, связанной с воспалением (например, астмы, хронической обструктивной болезни легких, ревматоидного артрита, воспалительной болезни кишечника, гломерулонефрита, нейровоспалительных болезней, рассеянного склероза, увеита и расстройств иммунной системы), рака или другой пролиферативной болезни, болезни или нарушения функций печени, или болезни или нарушения функций почек. Способ включает введение эффективного количества одного или нескольких соединений по настоящему изобретению.

- 5 032506

Примеры иммунных нарушений, которые можно лечить с помощью соединений по настоящему изобретению, включают, без ограничений, псориаз, ревматоидный артрит, васкулит, воспалительную болезнь кишечника, дерматит, остеоартрит, астму, воспалительную болезнь мышц, аллергический ринит, вагинит, интерстициальный цистит, склеродермию, остеопороз, экзему, аллогенную или ксеногенную трансплантацию (органа, костного мозга, стволовых клеток и других клеток и тканей), отторжение трансплантата, реакцию трансплантат против хозяина, красную волчанку, воспалительную болезнь, диабет типа I, идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ) (или криптогенный фиброзирующий альвеолит (КФА) или идиопатическую фиброзирующую интерстициальную пневмонию), легочный фиброз, дерматомиозит, синдром Шегрена, тиреоидит (например, тиреоидит Хашимото и аутоиммунный тиреоидит), тяжелую псевдопаралитическую миастению, аутоиммунную гемолитическую анемию, рассеянный склероз, муковисцидоз, хронический рецидивирующий гепатит, первичный билиарный цирроз, аллергический конъюнктивит и атопический дерматит.

Еще одним вариантом реализации является способ лечения лейкоза у пациента путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Например, соединения по настоящему изобретению являются эффективными для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), неходжкинской лимфомы (НХЛ), острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), множественной миеломы (ММ), лимфомы из малых лимфоцитов (ЛМЛ), и вялотекущей неходжкинской лимфомы (вялотекущей НХЛ).

В вышеупомянутых способах лечения один или более дополнительных активных агентов могут вводиться с ПТСК-солью ТСК-1202, такой как кристаллическая форма В ПТСК-соли ТСК-1202, как описано в любом варианте реализации в данном документе. Например, ПТСК-соль ТСК-1202, как описано в любом варианте реализации в данном документе, пригодна для использования в комбинации (при совместном или последовательном введении) с известными противораковыми методами лечения, такими как химиотерапия, лучевая терапия, биологическая терапия, трансплантация костного мозга, трансплантация стволовых клеток или любая другая противораковая терапия, или с одним или несколькими цитостатическими, цитотоксическими или противораковыми агентами, или таргетной терапией, по отдельности или в комбинации, такими как, но не ограничиваясь этим, например, агенты, взаимодействующие с ДНК, такие как флударабин, цисплатин, хлорамбуцил, бендамустин или доксорубицин; алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид; ингибиторы топоизомеразы II, такие как этопозид; ингибиторы топоизомеразы I, такие как СРТ-11 или топотекан; агенты, взаимодействующие с тубулином, такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны (например, иксабепилон), природные или синтетические; гормональные агенты, такие как тамоксифен; ингибиторы тимидилатсинтазы, такие как 5-фторурацил; антиметаболиты, такие как метотрексат; другие ингибиторы тирозинкиназы, такие как Иресса и О8!-774; ингибиторы ангиогенеза; ингибиторы фактора роста эпидермиса (ЕСЕ); ингибиторы фактора роста сосудистого эндотелия (УЕСЕ); ингибиторы циклин-зависимой протеинкиназы (СОК); ингибиторы 8К; ингибиторы с-Κίΐ; ингибиторы Нег1/2 и моноклональные антитела, направленные против рецепторов факторов роста, такие как эрбитукс (ЕСЕ) и герцептин (Нег2); моноклональные антитела СЭ20, такие как ритуксимаб, убликстумаб (ТСК-1101), офатумумаб (НиМах; [Шгасе!), окрелизумаб, велтузумаб, СА101 (обинутузумаб), ΑΜΕ-133ν (ΕΥ2469298, АррПеб Мо1еси1аг Еуо1и1юп), окаратузумаб (Меийтк Вю1есй), РКО131921, тозитумомаб, 11А20 (Iттиηотеб^С8, Шс.), ибритумомаб-тиуксетан, ВЬХ-301 (Вю1ех Тйетареийск), редитукс (Ότ. Кеббу'к ЕаЬотаЮйек), и РКО70769 (описан в \УО2004/056312); другие нацеленные на В-клетки моноклональные антитела, такие как белимумаб, атацицепт или химерные белки, такие как блисибимоб и ВК3-Ес; другие моноклональные антитела, такие как алемтузумаб; СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон); К-СНОР (ритуксимаб-СНОР); йуретСУЛЭ (гиперфракционированный циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, метотрексат, цитарабин); К-йуретСУ-ΑΌ (ритуксимаб-йуретСУ ΑΌ); ЕСМ (флударабин, циклофосфамид, митоксантрон); К-ЕСМ (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид, митоксантрон); бортезомиб и ритуксимаб; темсиролимус и ритуксимаб; темсиролимус и велкейд (Уе1сабе®); йод-131 тозитумомаб (Вехахаг®) и СНОР-СУР (циклофосфамид, винкристин, преднизон); К-СУР (ритуксимаб-СУР); Κ.Έ (ифосфамид, карбоплатин, этопозид); Ρ-Κ.Έ (ритуксимабПСЕ); ЕСК (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб); ЕК (флударабин, ритуксимаб); и Э.Т. РАСЕ (дексаметазон, талидомид, цисплатин, адриамицин, циклофосфамид, этопозид); и другие модуляторы протеинкиназы.

Кристаллическая форма В ПТСК-соли ТСК-1202, как описано в любом варианте реализации в данном документе, также пригодна для использования в комбинации (при совместном или последовательном введении) с одним или несколькими стероидными противовоспалительными лекарственными средствами, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (ΝδΑΣΟδ) или иммуноселективными противовоспалительными производными (^δΑΓΟδ).

- 6 032506

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 представляет собой спектр рентгеновской порошковой дифракции ПТСК-соли ТСК.-1202, полученной по способу, описанному в примере 1 (форма А).

Фиг. 2 представляет собой спектр рентгеновской порошковой дифракции ПТСК-соли ТСК.-1202, полученной по способу, описанному в примере 2 (форма В).

Фиг. 3 представляет собой кривую ДСК ПТСК-соли ТСК-1202. полученной по способу, описанному в примере 1 (форма А).

Фиг. 4 представляет собой кривую ДСК ПТСК-соли Т6К.-1202, полученной по способу, описанному в примере 2 (форма В).

Подробное описание сущности изобретения

В данном документе должны применяться следующие определения терминов, если не будет указано иное.

Предусматривается, что используемые диапазоны значений физических величин, таких как молекулярный вес, или химических свойств, таких как химические формулы, включают все комбинации и субкомбинации диапазонов значений и конкретные варианты реализации. Термин примерно, когда он относится к числу или диапазону численных значений, означает, что упомянутое число или диапазон численных значений являются приближениями в пределах экспериментальной изменчивости (или в пределах статистической погрешности эксперимента) и, таким образом, число или диапазон численных значений могут отличаться, например, на величину в пределах от 1 до 15% от указанного числа или диапазона численных значений. Термин содержащий (и родственные термины, такие как содержать или содержит или имеющий или включающий) включает такие варианты реализации, например такой вариант реализации любой комбинации веществ, композиций, способов или процессов и т.п., который состоит из или состоит, по существу, из описанных признаков.

Следующие аббревиатуры и термины имеют указанные значения во всем тексте данного документа: Р13-К=фосфоинозитид-3-киназа и СПИД=синдром приобретенного иммунодефицита.

Аббревиатуры, используемые в данном документе, имеют значения, принятые в химии и биологии, если не указано иное.

Термин клеточная пролиферация относится к явлению, в результате которого число клеток изменяется вследствие деления. Этот термин также охватывает клеточный рост, в результате которого изменяется морфология клеток (например, увеличивается размер) в соответствии с пролиферативным сигналом.

Термины совместное введение, введение в комбинации с, и их грамматические эквиваленты, в используемом в данном документе значении, охватывают введение двух или более агентов животному таким образом, чтобы оба агента и/или их метаболиты присутствовали в животном одновременно. Совместное введение включает одновременное введение отдельных композиций, введение в разное время отдельных композиций, или введение композиции, в которой присутствуют оба агента.

Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к такому количеству соединения, описанного в данном документе, которое является достаточным для достижения предполагаемой цели применения, включая, но не ограничиваясь этим, лечение болезни. Терапевтически эффективное количество может меняться в зависимости от предполагаемого применения (ίη νίίτο или ίη νίνο), или субъекта и болезненного состояния, лечение которых проводится, например веса и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п., и может быть легко определено рядовым специалистом в данной области техники. Термин также относится к дозе, которая будет индуцировать определенный отклик в клетках-мишенях, например уменьшение адгезии тромбоцитов и/или миграцию клеток. Конкретная доза будет меняться в зависимости от конкретных выбранных соединений, схемы введения, которой необходимо придерживаться, от того, проводится ли введение в комбинации с другими соединениями, от времени введения, от ткани, в которую осуществляется введение, и от физической системы доставки, в которой оно осуществляется.

В используемом в данном документе значении термины лечение и лечить относятся к подходу, направленному на получение благоприятных или желательных результатов, включая, но не ограничиваясь этим, терапевтический полезный эффект и/или профилактический полезный эффект. Под терапевтическим полезным эффектом подразумевается искоренение или облегчение лежащего в основе расстройства, лечение которого проводится. Также терапевтический полезный эффект достигается путем искоренения или облегчения одного или нескольких физиологических симптомов, ассоциированных с лежащим в основе расстройством, так чтобы наблюдалось улучшение состояния пациента, несмотря на то, что пациент может оставаться пораженным лежащим в основе расстройством. Для профилактического полезного эффекта композиции могут быть введены пациенту с риском развития определенной болезни, или пациенту, сообщающему об одном или нескольких физиологических симптомах болезни, даже если диагноз этой болезни может быть не поставлен.

Терапевтический эффект в значении, используемом в данном документе, охватывает терапевтический полезный эффект и/или профилактический полезный эффект, как описано выше. Профилактический эффект включает замедление или устранение проявлений болезни или состояния, замедление или

- 7 032506 устранение начала проявления симптомов болезни или состояния, замедление, остановку или инвертирование болезни или состояния, или любую их комбинацию.

Термин субъект или пациент относится к животному, такому как млекопитающее, например человек. Способы, описанные в данном документе, могут быть пригодными для применения как в терапии человека, так и в ветеринарии. В некоторых вариантах реализации пациент представляет собой млекопитающее, и в некоторых вариантах реализации пациент является человеком. В ветеринарных целях термины субъект и пациент включают, но не ограничиваясь этим, сельскохозяйственных животных, включая крупный рогатый скот, овец, свиней, лошадей и коз; домашних животных, таких как собаки и кошки; экзотических животных и/или животных в зоопарках; лабораторных животных, включая мышей, крыс, кроликов, морских свинок и хомячков; и птиц, таких как куры, индейки, утки и гуси.

Лучевая терапия относится к воздействию на пациента с использованием способов и композиций, известных практикам, с помощью источников излучения, таких как радионуклиды, излучающие альфачастицы (например, радионуклиды актиния и тория), источники излучения с низкой линейной передачей энергии (ЬЕТ) (т.е. бета-излучатели), источники конверсионных электронов (например, стронций-89 и самарий-153-ΕΌΤΜΡ), или излучения высокой энергии, включая, но не ограничиваясь этим, рентгеновские лучи, гамма-лучи и нейтроны.

Сигнальная трансдукция представляет собой процесс, в ходе которого стимулирующие или ингибирующие сигналы передаются внутрь и внутри клетки с целью вызова внутриклеточного ответа. Модулятор пути трансдукции сигнала относится к соединению, которое модулирует активность одного или нескольких клеточных белков, определенных как принадлежащие к одному конкретному пути трансдукции сигнала. Модулятор может усиливать (агонист) или подавлять (антагонист) активность сигнальной молекулы.

Термин селективное ингибирование или селективно ингибировать, при использовании по отношению к биологически активному агенту, касается способности агента селективно понижать целевую сигнальную активность по сравнению с посторонней сигнальной активностью, за счет прямого или опосредованного взаимодействия с мишенью.

В используемом в данном документе значении термины селективный ингибитор Р13-киназы дельта и селективный ингибитор Р13-киназы 5 в общем относятся к соединению, которое ингибирует активность изофермента либо изо(эн)зима Р13-киназы 5 более эффективно, чем других семейства ΡΙ3Κ (альфа, бета и гамма). Например, селективный ингибитор Р13-киназы 5 может относиться к соединению, которое демонстрирует 50% ингибирующую концентрацию (1С₅₀) по отношению к дельта Р13-киназе типа I, являющуюся по меньшей мере в 10, по меньшей мере в 20, по меньшей мере в 50, по меньшей мере в 100 раз, или еще меньшей, чем значение 1С₅₀ ингибитора по отношению к остальным Р13-киназам типа I (т.е. альфа, бета и гамма).

Ингибирование Р13-киназы 5 может создавать терапевтически полезный эффект при лечении различных состояний, например состояний, характеризующихся воспалительной реакцией, включая, но не ограничиваясь этим, аутоиммунные болезни, аллергические болезни, и артритные болезни. Важно, что ингибирование функции Р13-киназы 8, по-видимому, не влияет на биологические функции, такие как жизнеспособность и фертильность.

Воспалительная реакция в используемом в данном документе значении характеризуется покраснением, повышением температуры, припухлостью и болью (т.е. воспалением) и типично связана с повреждением или разрушением ткани. Воспалительная реакция обычно является локализованным защитным ответом, вызываемым повреждением или разрушением ткани, направленным на уничтожение, ослабление или отгораживание (секвестр) как вредоносного агента так и поврежденной ткани. Воспалительные реакции особенно ассоциированы с притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом лейкоцита (например, нейтрофильный лейкоцит). Воспалительные реакции могут быть вызваны инфекцией патогенных организмов и вирусов, неинфекционными причинами, такими как травма или реперфузия после инфаркта миокарда или инсульта, иммунными реакциями на чужеродные антигены, и аутоиммунными болезнями. Воспалительные реакции, восприимчивые к лечению способами и соединениями в соответствии с изобретением, охватывают состояния, ассоциированные с реакциями специфической защитной системы, а также состояний, ассоциированных с реакциями неспецифической защитной системы.

Терапевтические способы по изобретению включают способы лечения состояний, ассоциированных с воспалительной активацией клеток. Воспалительная активация клеток относится к индукции раздражителем (включая, но не ограничиваясь этим, цитокины, антигены или аутоантитела) пролиферативного клеточного ответа, продуцированию растворимых медиаторов (включая, цитокины, кислородные радикалы, ферменты, простаноиды, или вазоактивные амины), или экспрессии клеточной поверхностью новых или увеличенного количества медиаторов (включая, но не ограничиваясь этим, антигены главного комплекса гистосовместимости или молекулы клеточной адгезии) в воспалительных клетках включая, но не ограничиваясь этим, моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, гранулоциты (полиморфноядерные лейкоциты, включая нейтрофилы, базофилы и эозинофилы) мастоциты, дендритные клетки, клетки Лангерганса и эндотелиальные клетки. Квалифицированным специалистам в данной области техники будет понятно, что активация одного или комбинации этих фенотипов в таких клетках

- 8 032506 может вносить свой вклад в инициирование, поддержание или обострение воспалительного состояния.

Аутоиммунная болезнь, в используемом в данном документе значении, относится к любой группе нарушений, в которых поражение ткани ассоциировано с гуморальным или клеточно-опосредованным ответами на компоненты самого организма.

Отторжение трансплантата, в используемом в данном документе значении, относится к иммунному ответу, направленному против пересаженной ткани (включая органы или клетки (например, костный мозг), характеризующемуся утратой функции пересаженной и окружающих тканей, болью, припухлостью, лейкоцитозом и тромбоцитопенией).

Аллергическая болезнь, в используемом в данном документе значении, относится к любым симптомам, повреждению ткани, или потере функции ткани в результате аллергии.

Артритная болезнь, в используемом в данном документе значении, относится к любой болезни, характеризующейся воспалительными поражениями суставов, которые могут быть отнесены к различным этиологиям.

Дерматит, в используемом в данном документе значении, относится к любому из большого семейства заболеваний кожи, характеризующихся воспалением кожи, которые могут быть отнесены к различным этиологиям.

Термин распределение частиц по размерам для порошка или зернистого материала, или частиц, диспергированных в жидкости, в используемом в данном документе значении обозначает перечень значений или математическую функцию, которые определяют относительные количества присутствующих частиц, отсортированных по размеру. Значения ά(0,1), ά(0,5) и ά(0,9) указывают, что 10, 50 и 90% измеренных частиц имели размеры, меньшие или равные указанной величине. Например, значения 0.(0,1)=3, 0.(0,5)=10 и ά(0,9)=100 означают, что 10% частиц имели размеры, меньшие или равные 3 мкм, 50% имели размеры, меньшие или равные 10 мкм и 90% имели размеры, меньшие или равные 100 мкм.

Термины 0.(0,1), ά(0,5), и ά(0,9) относятся к размерам ячеек отдельно взятого абстрактного сита, через которое проходят 10, 50 или 90% от общего количества частиц образца. Таким образом, ά(0,1)=2-100 мкм указывает, что верхний предел диапазона значений размеров частиц, представляющих собой 10% частиц образца, имеющих наименьшие размеры, имеет значение от 2 до 100 мкм. Таким образом, 10% от общего количества частиц имеют размер частиц, не превышающий значение 0.(0,1), то есть в данном случае они имеют максимальный размер в диапазоне от 2 до 100 мкм.

Фармацевтические композиции.

Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую ПТСК-соль ТОК.-1202, как описано в данном документе, и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Например, ПТСК-соль ТОК.-1202 может иметь распределение частиц по размерам, описанное в данном документе и/или характеристики кристаллической решетки, описанные в данном документе.

В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму В ПТСК-соли ТОК.-1202 в соответствии с любым вариантом реализации в данном документе (например, кристаллическую форму В ПТСК-соли ТОК.-1202, имеющую распределение частиц по размерам, определенное в любом варианте реализации в данном документе) и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество кристаллической формы В ПТСК-соли ТОК.-1202 в соответствии с любым вариантом реализации в данном документе (например, кристаллической формы В ПТСК-соли ТОК.-1202, имеющей распределение частиц по размерам, определенное в любом варианте реализации в данном документе). Фармацевтическая композиция может содержать один или более дополнительных активных ингредиентов, как описано в данном документе.

Вспомогательные вещества могут быть выбраны из разбавителей, наполнителей, солей, разрыхлителей, связующих, смазывающих веществ, веществ, обеспечивающих скольжение, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, смачивающих агентов, матриц для замедленного высвобождения, красящих веществ, вкусовых веществ, буферов, стабилизаторов, солюбилизаторов и их комбинаций.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены отдельно или в комбинации с одним или более другими активными агентами. При необходимости, соединения и другой агент (агенты) по настоящему изобретению могут быть смешаны для получения препарата, или оба компонента могут быть приготовлены в виде отдельных препаратов для их комбинированного использования по отдельности или одновременно.

ПТСК соли ТОК.-1202 и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут быть введены любым путем, позволяющим проводить доставку ТОК.-1202 к месту воздействия, таким как орально, буккально, интраназально, местно (например, трансдермально), интрадуоденально, парентерально (включая внутривенно, интраартериально, внутримышечно, внутрисосудисто, интраперитонеально или путем инъекции или инфузии), интрадермально, интрамаммарно, интратекально, внутриглазным путем, ретробульбарно, внутрилегочно (например, лекарственные средства в виде аэрозолей) или подкожно (включая введение депо для долговременного высвобождения, например, под капсулу селезенки, в головной мозг, или в роговицу), сублингвально, анально, ректально, вагинально, или путем хи

- 9 032506 рургической имплантации (например, под капсулу селезенки, в головной мозг или в роговицу).

Композиции могут быть введены в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной форме или могут представлять собой сухой порошок, такой как лиофилизированная форма. Фармацевтические композиции могут быть упакованы в виде форм, удобных для доставки, включая, например, твердые дозированные формы, такие как капсулы, саше, крахмальные капсулы, желатиновые капсулы, бумажные пакеты, таблетки, суппозитории, гранулы, пилюли, пастилки и леденцы. Тип упаковки будет в общем зависеть от желательного пути введения. Также предусматриваются имплантируемые композиции с замедленным высвобождением, такие как композиции для трансдермального введения.

Количество вводимой ПТСК-соли ТОК-1202 зависит от млекопитающего, лечение которого проводится, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, характеристик соединения и мнения врача, назначающего лечение. Однако, эффективная доза находится в диапазоне значений от примерно 0,001 до примерно 100 мг на 1 кг веса тела в день, предпочтительно от примерно 1 до примерно 35 мг/кг/день, в виде разовой или кратных доз. Для человека весом 70 кг это будет составлять от примерно 0,05 до 7 г/день, предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 2,5 г/день. Эффективное количество ПТСКсоли ТОК-1202, описанное в данном документе, может быть введено в виде разовой или кратных доз (например, два или три раза в день).

ПТСК-соль ТОК-1202, описанная в данном документе, может быть использована в комбинации с одним или более противораковыми агентами (например, химиотерапевтическими агентами), терапевтическими антителами, и лучевой терапией.

Композиция ПТСК-соли ТОК-1202, описанная в данном документе, может быть приготовлена или введена в сочетании с другими агентами, которые вызывают облегчение симптомов воспалительных состояний, таких как энцефаломиелит, астма и другие болезни, описанные в данном документе. Такие агенты включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (ΝδΑΙΌδ).

Приготовление различных фармацевтических композиций, известных в данной области техники, см., например, Аибегаоп, ΡΗίΙίρ О.; КпоЬеи, 1атс5 Е.; ТгоШтаи, Аййат О, ебз., НаибЬоок ок Сйшса1 Эгид Эа1а, ТеШ11 Ебйюи, МсОга^-НШ, 2002; Ргай аиб Тау1ог, ебз., Рппс1р1е5 ок Эгид Асйои, ТЫгб Ебйюи, СйигсЫ11 Ыутдйои, №\ν Уогк, 1990; КаРиид, еб., Ваис аиб Сйшса1 Рйагтасо1оду, ΝίπΐΗ Ебйюи, МсОгате НШ, 2003; Оообтаи аиб Ойтаи, ебз., Тйе Рйагтасо1одюа1 Ваак ок Тйегареийск, ТеиШ Ебйюи, МсОгате НШ, 2001; Кетшд1ои8 Рйагтасеи1кса1 ЗОеисек, 20111 Еб., Ырртсой Аййатз & Айктк., 2000; Магйиба1е, Тйе Ехйа Рйагтасорое1а, ТЫг1у-8есоиб Ебйюи (Тйе Рйагтасеийса1 Ргезз, Еоибои, 1999), которые все включены в качестве ссылок в данный документ в полном объеме.

В одном варианте реализации ПТСК-соль ТОК-1202, описанную в данном документе, вводят в дозе, выбранной для создания концентрации соединения в крови в диапазоне от примерно 20 до 5000 нг/мл, и поддержания такой концентрации на протяжении периода от примерно 6 до 24 ч после введения. В другом конкретном варианте реализации размер и частоту дозы выбирают для достижения концентрации соединения в крови в диапазоне значений от примерно 50 до 2500 нг/мл и поддержания такой концентрации на протяжении периода от примерно 6 до 24 ч с момента введения. В некоторых вариантах реализации размер и частоту дозы выбирают для достижения концентрации ТОК-1202 в крови, имеющей значение в диапазоне от примерно 100 до 1500 нг/мл после введения. В некоторых вариантах реализации размер и частоту дозы выбирают для достижения концентрации ТОК-1202 в крови, имеющей значение в диапазоне от примерно 100 до 750 нг/мл на протяжении периода от примерно 6 до 24 ч с момента введения. В дополнительных вариантах реализации размер и частоту дозы выбирают для достижения уровня С_тах ПТСК-соли ТОК-1202 в плазме, составляющего по меньшей мере примерно 300 нг/мл и не превышающего примерно 10000 нг/мл.

Способы лечения.

Изобретение также предусматривает способы применения соединений и фармацевтических композиций по настоящему изобретению для лечения болезненных состояний, включая, но не ограничиваясь этим, болезни, ассоциированные с нарушением функции одного или более типов Р13-киназ.

Детальное описание состояний и расстройств, опосредованных активностью Р13 δ киназы, приведено, например, в международных публикациях №№ АО 2001/81346, АО 2010/123931, АО 2010/0111432 и АО 2010/057048, и в. публикации США № И8 2005/043239, каждая из которых включена в данный документ, по существу, в качестве ссылки в полном объеме.

Способы лечения, предусмотренные в данном документе, включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. В одном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает способ лечения воспалительного расстройства, включая аутоиммунные болезни, у млекопитающего. Способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Следует понимать, что способы лечения по изобретению пригодны для использования в области медицины человека и в ветеринарной медицине. Таким образом, индивидуум, лечение которого проводится, может быть млекопитающим, предпочтительно человеком, или другими животными. В ветеринарных целях, индивидуумы включают, но не ограничиваются этим, сельскохозяйственных животных, включая крупный рогатый скот, овец, свиней, лошадей и коз; домашних животных, таких как собаки и

- 10 032506 кошки; экзотических животных и/или животных в зоопарках; лабораторных животных, включая мышей, крыс, кроликов, морских свинок и хомячков; и птиц, таких как куры, индейки, утки и гуси.

Изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у субъекта, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации указанный способ относится к лечению рака, такого как острый миелоидный лейкоз, онкологические заболевания вилочковой железы, головного мозга, легкого, плоскоклеточный рак, онкологические заболевания кожи, глаза, ретинобластома, внутриглазная меланома, онкологические заболевания ротовой полости и ротоглотки, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, головы, шеи, почки, печени, яичника, простаты, колоректальный рак, онкологические заболевания пищевода, яичка, гинекологический рак, онкологические заболевания щитовидной железы, ЦНС, паранеопластические синдромы (ΡΝ8), СПИД-ассоциированные раки (например, лимфома и саркома Капоши) или вирусно-индуцированный рак. В некоторых вариантах реализации указанный способ относится к лечению неракового гиперпролиферативного расстройства, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз, или простаты (например, доброкачественная гипертрофия простаты (ВРН)).

Примеры

Примеры и способы получения, представленные ниже, дополнительно иллюстрируют и служат примерами способов получения соединений и композиций по изобретению. Следует понимать, что объем настоящего изобретения не ограничен каким-либо образом объемом приведенных далее примеров и способов получения.

Рентгеновские дифрактограммы получали с помощью дифрактометра Х'РеЦРВО ΜΡΌ, оснащенного Си ЬТТ рентгеновской трубкой (45 кВ, 40 мА), с использованием следующих параметров измерений: режим сканирования: непрерывный;

режим РЖ (координатный детектор): сканирование;

длина РЖ:2,12° 2θ;

диапазон сканирования: 2,5-40° 2θ;

размер шага: 0.017/шаг;

время шагового сканирования: 12,065 с; тип отклоняющей щели: автоматический; монохроматический падающий пучок: нет; вращение: да;

спектры ДСК получали с помощью прибора ^8С^2000 У24.11 Вш1Т 124.

Пример 1. Получение ПТСК-соли ТОК-1202 (форма А)

7100 г ТСК-1202 загружали в реактор, содержащий 56,8 л ацетона, и перемешивали при температуре окружающей среды. Прибавляли 4680 г п-толуосульфоновой кислоты и реакционную смесь нагревали при температуре 60-65°С в течение примерно 6 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением влажного остатка. Влажный остаток дегазировали и оставляли остывать до < 20°С. Затем прибавляли приблизительно 142 л диэтилового эфира и полученную смесь перемешивали в течение ночи, затем фильтровали с получением твердой массы, которую промывали диэтиловым эфиром и высушивали ΐη уаеио, получая твердую массу. Твердую массу ресуспендировали в диэтиловом эфире, перемешивали в течение 6 ч, и затем фильтровали, получая твердую массу, которую затем растворяли в 56,8 л ацетона, фильтровали через слой Н1Т1ош, и концентрировали при пониженном давлении. Полученную массу остатка перемешивали с водой в течение ночи, затем фильтровали и высушивали под вакуумом, получая 6600 г ПТСК-соли ТСК-1202. ВЭЖХ: 99,21% и хиральная чистота 99,64:0,36 (8:К).

Пример 2. Получение ПТСК-соли ТОК-1202 (форма В)

1000 г ТСК-1202 загружали в реактор, содержащий 8 л ацетона, и перемешивали при температуре

- 11 032506 окружающей среды. Затем прибавляли 666 г п-толуосульфоновой кислоты и реакционную смесь нагревали при температуре 60-65°С в течение примерно 6 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением влажного остатка. Влажный остаток дегазировали и оставляли остывать до < 20°С. Прибавляли приблизительно 20 л диэтилового эфира и полученную смесь перемешивали в течение ночи, затем фильтровали с получением твердой массы, которую промывали диэтиловым эфиром и высушивали ΐη уаеио, получая твердую массу, которую затем высушивали под вакуумом, получая 1150 г ПТСК-соли ТОК-1202. ВЭЖХ: 99,33% и хиральная чистота: 99,61:0,39 (8:К).

В табл. 1 приведены пики рентгеновской дифрактограммы и относительные интенсивности пиков для продуктов по примерам 1 и 2.

Таблица 1

Пример 1
2-тета	Отн. ИНТ. (%)
5,0111	90,45
6,1947	17,54
7,3344	28,14
7,8955	23,93
8,4677	5,77
10,0914	95,66
12,2407	38,58
13,0311	18,40
13,3639	18,53
15,9118	43,52
16,1260	62,05
16,3442	43,31
17,3580	33,21

Пример 2
2-тета	Отн. ИНТ. (%)
5,0368	99,91
6,2245	23,13
7,3722	27,98
7,9120	15,31
8,4862	3,10
10,1351	100,00
12,2720	25,41
12,4494	28.74
13.0607	18.06
13.3947	6,18
15,9313	18.53
16,1429	30.80
16,3476	17.15

- 12 032506

17,7652	36,83
18,1828	34,80
19,0276	20,04
19,5461	38,96
20,0004	50,44
20,8037	38,08
21,1204	27,38
21,7227	32,60
22,0621	78,29
22,8416	33,03
23,1627	26,64
24,4157	100,00
25,3391	39,04
26,9321	23,79
27,8349	14,56
28,4163	12,04
29,2666	25,40
30,3829	10,40
34,2390	3,40
35,8360	4,32
38,0065	6,35
38,9170	1,78















(см. также Фигуру 1)

16.7829	3.73
17.0690	9.84
17.3057	9.38
17.4929	9.78
17.7730	16,33
18.2136	15.19
18.4160	12.24
18.7137	6.65
19.1,252	12.24
19.6214	21.10
20,0040	25.77
20.8028	15.49
21.1629	11.75
21.4304	8.00
21.7505	13.89
22,1114	47.85
22.8531	9.68
23.1912	10,23
24,4503	62.76
25,0031	15.78
25.4128	18.58
26.6621	4,52
26.9692	14.35

27.4037	4.15
27.8432	9.39
28.5253	6.78
29.3252	17.35
29.6443	6.08
30.4781	5,95
31.1600	1.72
32.5213	2,02
32.9371	2.57
34.1290	1.91
35.6680	3.36
36.0502	2.33
36.7594	2.46
37.1729	1.34
(см. также Фигуру 2)

- 13 032506

В табл. 1А приведены эндотермические пики ПТСК-солей, полученных в примерах 1 и 2.

Таблица 1А

Пример 1	Пример 2
«С	°С
153,66	145,66

Пример 3. Анализ размера частиц.

Анализ размера частиц (РЧР) ПТСК солей ТОК-1202, полученных в примерах 1 и 2, проводили как описано ниже с использованием прибора Ма1уегп Ма§!ег δίζοτ 2000 с системой 8с1госсо 2000 для сухих порошков. Использовались следующие параметры настройки прибора:

показатель преломления (К1) частиц: 1,50;

показатель поглощения: 0.1;

диапазон затемнения: 1,5%;

модель анализа: универсальная;

чувствительность: нормальная;

давление воздуха: 2,0 бар;

скорость подачи: 30%;

время измерения образца: 6 с;

время измерения фона: 6 с;

число циклов измерения: 1.

Процедура: 5 г ТОК-1202 переносили в измерительную кювету образца (т.е. в систему 8с1госсо 2000) и включали подачу воздуха. Интенсивность лазера поддерживали на уровне выше 70%. Начинали измерение и скорость вибрации увеличивали для достижения степени затемнения, находящейся в заданных пределах. После достижения степени затемнения, находящейся в заданных пределах, регистрировали результаты измерений. Анализ проводили с тремя параллельными измерениями и результаты представляли в виде среднего значения для трех экспериментов.

Распределение частиц по размерам (РЧР) для продуктов, полученных в примерах 1 и 2, представлены в табл. 2.

Таблица 2

Пример 4. Таблетирование ПТСК-солей ТОК-1202.

Были приготовлены собственно таблетки, содержащие 200 мг (в пересчете на форму свободного основания) ПТСК-солей ТОК-1202 по примерам 1 и 2 для изучения их характеристик растворения. Эти композиции обозначены как примеры 4а и 4Ь соответственно. Распределение частиц по размерам для ПТСК-солей ТОК-1202, полученных в примерах 1 и 2, приведено в примере 3.

Пример 4а. Было приготовлено шесть разных таблеток (Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6), содержащих ПТСК-соль ТОК-1202, полученную в примере 1.

Пример 4Ь. Было приготовлено шесть разных таблеток (Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 и Т6), содержащих ПТСК-соль ТОК-1202, полученную в примере 2.

Использованное оборудование.

Использованное оборудование для таблетирования перечислено в табл. 3.

- 14 032506

Таблица 3

Стадия	Наименование оборудования
Приготовление	Сита 20 или 24, 40 и 60 меш (#) (841, 750, 420 и 250 мкм)
Высокоскоростной смеситель-гранулятор (КМСг)
Мешалка
Сосуды из нержавеющей стали (88)
Сушилка с псевдоожиженным слоем (ΓΒϋ)
Многофункциональная мельница Ми1й МШ с ситом из нержавеющей стали (88) 1,0 мм
Смеситель Соп1а В1епбег
Прессование	Прессовальная машина Сабргезз
17.8 х 8.8 мм, овальной формы, система ϋ-Τοο1ίη§
Пылеуловители для таблеток
Детекторы металла (необязательно)
Нанесение	Машина для нанесения покрытий

покрытия	Мешалка
Сосуды из нержавеющей стали (88)
Упаковка	Термоиндукционное запаивающее устройство

Приготовление таблеток.

Рецептуры таблеток приведены в табл. 4.

Таблица 4

Рецептура композиции для дозы 200 мг (в пересчете на форму свободного основания)
№	Ингредиенты	Пример 4а	Пример 4Ь
1	ПТСК-соль ТОК-1202	260,20 (соль)	260,20 (соль)
2	Г идроксипропилбетад екс	270,00	270,00
3	Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοεί РН101)	41,80	41,80
4	Кроскармелоза натрия (Αο-ϋί-δοί)	20,00	20,00
5	Гидроксипропилцеллюлоза (К1исе1 ΙΤ)	6,00	6,00
6	Очищенная вода	д.з. (по необходимости)	ς.8.
7	Кроскармелоза натрия (Ас-ϋί-δοΐ)	70,00	70,00
8	Стеарат магния	2,00	2,00
	Вес собственно таблетки	670,00	670,00
Нанесение покрытия
9	Орайгу II Вго\\п 40Й565004	--	20,10
10	Очищенная вода	-	ς.8.
	Вес таблетки с покрытием	--	690,10

Процесс приготовления.

Таблетки готовили следующим образом.

1. Дозируют количества исходных материалов в соответствии с рецептурой.

2. Просеивают активный фармацевтический ингредиент (ΑΡΙ) вместе с гидроксипропилбетадексом, кроскармелозой натрия и микрокристаллической целлюлозой через сито 40 меш (420 мкм) и собирают во встроенный контейнер для сыпучих материалов или двойные полиэтиленовые мешки.

3. Растворяют взвешенное количество гидроксипропилцеллюлозы (К1исе1 ЬТ) в очищенной воде при перемешивании в контейнере из нержавеющей стали до получения прозрачного раствора (раствор связывающего вещества).

4. Загружают смесь со стадии 2 в высокоскоростной смеситель-гранулятор (ΚΜΘ) и перемешивают в течение 8 м при низкой скорости импеллера с отключенным измельчителем.

5. Гранулируют смесь со стадии 4 с раствором связывающего вещества со стадии 3. Прибавляют

- 15 032506 дополнительное количество воды, при необходимости, для получения гранул пригодной консистенции. Проводят дополнительное перемешивание, при необходимости. Проводят периодическое соскабливание, при необходимости, во время грануляции.

6. Высушивают влажную массу в сушилке с псевдоожиженным слоем (ΡΒΌ) с температурой на входе не выше 65°С до достижения значения потерь при высушивании (ЬОЭ) менее 3,0% мас./мас. Проводят периодическое соскабливание, при необходимости.

7. Пропускают высушенные гранулы со стадии 6 через сито 24 меш (750 мкм) и собирают просеянные гранулы в отдельную емкость. Размалывают гранулы, не прошедшие через сито 24 меш (750 мкм), в многофункциональной мельнице МиШ шШ, оснащенной ситом 1,0 мм из нержавеющей стали на высокой скорости с выдвинутыми ножами. Собирают размолотые гранулы и просеивают через сито 24 меш, установленное на вибрационной просеивающей машине. Собирают гранулы, прошедшие через сито 24 меш, в отдельный полиэтиленовый мешок.

8. При необходимости, снова повторяют стадию 7 для гранул, не прошедших через сито 24 меш. Собирают во встроенный контейнер для сыпучих материалов или двойные полиэтиленовые мешки.

9. Просеивают кроскармелозу натрия через сито 40 меш (420 мкм) и смешивают с гранулами со стадии в смесителе Соп1а при 12 об/мин в течение 8 м.

10. Просеивают стеарат магния через сито 60 меш (250 мкм) и перемешивают со смесью со стадии 9 в смесителе Соп1а при 12 об/мин в течение 3 м.

11. Выгружают смазанные гранулы в двойные полиэтиленовые мешки. Взвешивают и записывают вес смазанных гранул.

12. Прессуют смазанную смесь с использованием пуансонов 17,8*8,8 мм овальной формы со средним весом 670,00 мг/таблетку.

Процедура нанесения покрытия, описанная ниже, проводилась только для таблеток примера 4Ь.

13. Приготовление раствора для нанесения покрытия.

Помещают взвешенное количество очищенной воды в контейнер, оборудованный механической мешалкой. Диспергируют Орабгу II Вго\уп 40Ь565004 в очищенной воде при непрерывном перемешивании и перемешивают в течение 45 мин. Фильтруют полученную суспензию через сито 100 меш (149 мкм) или нейлоновую сетку.

14. Загружают прессованные таблетки в дражировочный котел и проводят нанесение покрытия до достижения требуемого привеса (2,5-3,5%).

Данные технологического контроля (1РС) для таблеток по примерам 4а и 4Ь приведены в табл. 5 и 6 соответственно.

Таблица 5

Пример 4а : Данные технологического контроля (1РС) для дозы 200 мг
Параметр	Номинальное значение	Среднее значение	Диапазон
Вес [мг]	670,00 ± 5 %	669,70	664,8 - 678,6
Толщина [мм]	-	5,31	5,27 - 5,35
Твердость[кп]	12,0 ±4,0	12,2	11,2-13,1
Распад [мин]	только регистрируется	14-15 мин
Ломкость	не более 1 %	0,018%

Таблица 6

Пример 4Ь : Данные технологического контроля (1РС) для дозы 200 мг
Параметр	Номинальное значение	Среднее значение	Диапазон
Вес [мг]	670,00 ± 5 %	671,10	650-683
Толщина [мм]	-	--	5,33 - 5,42
Твердость[кп]	12,0 ±4,0	--	12,53 - 14,83

Распад [мин]	только регистрируется	16-17 мин
Ломкость	не более 1 %	0,04 %

Таблетки, принимаемые перорально, остаются одними из наиболее эффективных доступных средств лечения. Эффективность таких дозированных форм основана на растворении лекарственного средства в жидкостях желудочно-кишечного тракта перед всасыванием в системное кровообращение. Скорость растворения таблетки, таким образом, связана с ее характеристиками.

Растворение собственно таблетки по примерам 4а и 4Ь проводили с использованием следующих параметров: 900 мл 0,1 N водного раствора НС1 с 1% лаурилсульфата натрия (ДСН), лопастная мешалка в

- 16 032506 соответствии с Фармакопеей США - аппарат 1, скорость перемешивания 100 об/мин и 6 параллельных измерений (п=6). Критериями растворения в среде с рН 1 являются не менее 75% (Р=75) за 120 мин. Результаты измерений растворения представлены в табл. 7 ниже.

Таблица 7

Время (мин)	Пример 4а	Пример 4Ь
% высвобождения лекарственного средства	Относительно е стандартное отклонение (Β8ϋ)	% высвобождения лекарственного средства	Относительно е стандартное отклонение (Β8ϋ)
10	24	10,1	7	И,7
15	39	8,3	15	12,4
30	70	10,3	44	8,9
45	78	12,3	72	5,6
60	79	13,3	91	2,3
90	81	12,8	98	2,4
120	82	12,1	100	2,6

Пример 5. Фармакокинетика.

Биодоступность таблеток при оральном введении (примеры 4а и 4Ь) оценивали на здоровых добровольцах. Протокол фармакокинетических исследований приведен ниже.

Все здоровые субъекты не принимали пищу в течение ночи (12 ч) перед введением доз и на протяжении 4,0 ч после введения исследуемой композиции. Исследуемые композиции (таблетки) изготавливали, как описано в примерах 4а и 4Ь. Брали образцы крови и помещали в пробирки для микроцентрифуги, содержащие антикоагулянт. Образцы крови немедленно центрифугировали и выделенные образцы плазмы замораживали при температуре ниже -80°С и хранили до проведения анализа. Концентрацию в плазме исследуемых веществ во всех образцах анализировали методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ/МС-МС). Определяли фармакокинетические параметры (т.е. С_тах, АИС_0-Ь ^Ттах ^и 11/2^).

Композиция таблеток, содержащая ПТСК-соль ТСК-1202, приготовленную в соответствии с примером 2, демонстрировала значение С_тах примерно в 2,5 раза больше и площадь под кривой (АИС) примерно в 1,9 раза больше, чем композиция таблеток, содержащая ПТСК-соль ТСК-1202, приготовленную в соответствии с примером 1. Результаты представлены в табл. 8 ниже.

Таблица 8

Фармакокинетика у человека
Параметры	Таблетки по Примеру 4а	Таблетки по Примеру 4Ь
Число здоровых добровольцев	12	12
Доза (мг)	200	200
Медианное Тщах (ч)	2	3
Стах (НГ/МЛ)	155,97	395,49
*Т1/₂ (Ч)	74,92	73,59
АиСо-( (мкг х ч/мл)	5,06	9,43
АиСо-ίηί (мкг х ч/мл)	7,28	13,92

Хотя изобретение, изложенное в данном документе, описано со ссылками на конкретные варианты реализации, следует понимать, что такие варианты реализации являются только иллюстративным представлением принципов и применения настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что могут быть выполнены многочисленные модификации иллюстративных вариантов реализации и что могут быть разработаны другие варианты, не выходящие за пределы сущности и объема настоящего изобретения, описанного выше. Предполагается, что приложенная формула изобретения определяет объем изобретения и что она таким образом охватывает способы и структуры, входящие в объем этих пунктов формулы и их эквивалентов.

- 17 032506

Все публикации, патенты и патентные заявки, упоминаемые в данной заявке, настоящим включены в качестве ссылок в такой же степени, как если бы для каждой отдельной публикации, патента или патентной заявки было конкретно и индивидуально указано, что они включены в данный документ в качестве ссылок.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Кристаллическая форма В соли п-толуолсульфоновой кислоты соединения

Е где указанная кристаллическая соль демонстрирует порошковую дифрактограмму, имеющую один или более пиков, выбранных из 5,04, 10,13, 22,11 и 24,45 ± 0,2° 2θ, причем соль имеет значение 6(0,9) от примерно 5 до примерно 50 мкм.
2. Соль по п.1, отличающаяся тем, что имеет значение:

(1) 6(0,9) от примерно 5 до примерно 25 мкм, (ίί) 6(0,5) от примерно 1 до примерно 10 мкм и/или (ΐΐΐ) 6(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,5 мкм.
3. Соль по п.1 или 2, отличающаяся тем, что имеет значение:

(1) 6(0,9) от примерно 5 до примерно 15 мкм, (ίί) 6(0,5) от примерно 2 до примерно 5 мкм и/или (ΐΐΐ) 6(0,1) от примерно 0,5 до примерно 1,0 мкм.
4. Соль по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она демонстрирует кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с характеристическим эндотермическим пиком при примерно 146° С.
5. Соль по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что отношение п-толуолсульфоновой кислоты к соединению составляет примерно 1:1.
6. Соль по п.1, отличающаяся тем, что демонстрирует порошковую рентгенограмму, представленную на фиг. 2.
7. Фармацевтическая композиция для лечения ассоциированной с ΡΙ3Κ болезни или расстройства, содержащая кристаллическую форму В соли по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
8. Применение кристаллической формы В соли по любому из предшествующих пунктов для лечения ассоциированной с ΡΙ3Κ болезни или расстройства, выбранного из лейкозов и лимфом.
9. Применение по п.8, отличающееся тем, что ассоциированные с ΡΙ3Κ болезнь, расстройство или состояние представляют собой острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, Вклеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому, лимфому Беркитта; гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения, острые миелогенные лейкозы, хронические миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз.
10. Способ получения кристаллической формы В соли п-толуолсульфоновой кислоты соединения

- 18 032506 по любому из пп.1-6, включающий стадию сульфоновой кислоты удаления растворителя из смеси соли п-толуол- и растворителя, представляющего собой простой эфир.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что он включает перемешивание смеси в течение по меньшей мере 3 ч перед удалением растворителя.
12. Способ по любому из пп.10 или 11, отличающийся тем, что растворитель удаляют высушивани ем.

Положение [°2 тэта] (Медь (Си))