[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA030187B1 - Терапевтически активные соединения и способы их использования - Google Patents

Терапевтически активные соединения и способы их использования Download PDF

Info

Publication number
EA030187B1
EA030187B1 EA201491330A EA201491330A EA030187B1 EA 030187 B1 EA030187 B1 EA 030187B1 EA 201491330 A EA201491330 A EA 201491330A EA 201491330 A EA201491330 A EA 201491330A EA 030187 B1 EA030187 B1 EA 030187B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkylene
nmr
triazin
compound
Prior art date
Application number
EA201491330A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491330A1 (ru
Inventor
Джованни Чианкетта
Байрон Делабарр
Джанета Поповичи-Мюллер
Франческо Г. Салитуро
Джеффри О. Сондерз
Джереми Трэвинс
Шуньци Янь
Тао Го
Ли ЧЖАН
Original Assignee
Аджиос Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48744984&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030187(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Аджиос Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Аджиос Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201491330A1 publication Critical patent/EA201491330A1/ru
Publication of EA030187B1 publication Critical patent/EA030187B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо A представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из оксазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и тиазолила; где кольцо A является необязательно замещенным до двух заместителей; кольцо B представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиридазинил и пиразинил; где кольцо B является необязательно замещенным до двух заместителей; Rи R, каждый независимо, выбран из водорода, C-Cалкила, C-Cгалоалкила, -O-C-Cалкила и CN, где любая алкильная часть Rявляется необязательно замещенной -OH, NH, NH(C-Cалкил) или N(C-Cалкил); Rвыбран из -(C-Cалкил), -(C-Cалкенил или алкинил), -(C-Cалкилен)-N(R)-(C-Cалкилен)-O-(C-Cалкил), -(C-Cалкилен)-N(R)-(C-Cалкилен)-Q, -(C-Cалкилен)-N(R)(R) и т.д., где любой алкильный или алкиленовый фрагмент, представленный в R, является необязательно замещенным одним или более -OH, -O(C-Cалкил) или галогенами; любой концевой метильный фрагмент, представленный в R, необязательно замещен -CHOH, CF, -CHF, -CHCl, C(O)CH, C(O)CF, CN или COH; каждый Rнезависимо выбран из водорода и C-Cалкила; и Q выбран из арила, гетероарила, C-Cциклоалкила и гетероциклила, любой из которых является необязательно замещенным, и т.д., как изложено в формуле изобретения. Изобретение также относится к соединению формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо A' представляет собой пиридин-2-ил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, -CF, -CHF, -CH, -CHCH, -CFCH, -OH, -OCH, -OCHCH, -NH, -NH(CH) и -N(CH); кольцо B' выбрано из пиридин-3-ила, пиридин-4-ила и пиримидин-5-ила, где кольцо B' является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена; -CN; -OH; C-Cалкила, необязательно замещенного галогеном, CN или -OH; -S(O)-C-Cалкилом, -S(O)-C-Cалкилом, -S(O)-NH-C-Cалкилом, -S(O)-N(C-Cалкил), -S(O)-азетидин-1-илом, -O-C-Cалкилом, -CH-O-CH, морфолин-4-илом, циклопропилом, -S(O)-NH-циклопропилом, -C(O)-O-CHи т.д. Изобретение также относится к фармацевтичской композиции на их основе и применению соединений формулы (I) для лечения рака.

Description

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. где кольцо А представляет собой моноциклический гетероарил. выбранный из оксазолила. изоксазолила. пиридинила. пиримидинила. пиразинила и тиазолила; где кольцо А является необязательно замещенным до двух заместителей; кольцо В представляет собой пиридинил. пиримидинил. пиридазинил и пиразинил; где кольцо В является необязательно замещенным до двух заместителей; К1 и К3. каждый независимо. выбран из водорода. С1-С4 алкила. С1-С4 галоалкила. -О-С1-С4 алкила и СН где любая алкильная часть К1 является необязательно замещенной -ОН. ΝΗ2. НН(С1-С4 алкил) или Н(С1-С4 алкил)2; К2 выбран из -(С1-С6 алкил). -(С2-С6 алкенил или алкинил). -(С1-С6 алкилен)-Н(К6)-(С1-С6 алкилен)-О-(С1-С6 алкил). -(С1-С6 алкилен)Ν(Κ6)-(Ο0-Ο6 алкилен)^. -(С1-С6 алкилен)-Н(К6)(К6) и т.д.. где любой алкильный или алкиленовый фрагмент. представленный в К2. является необязательно замещенным одним или более -ОН. -О(С1-С4 алкил) или галогенами; любой концевой метильный фрагмент. представленный в К2. необязательно замещен -СН2ОН. СЕ3. -СН2Р. -СН2С1. С(О)СН3. С(О)СЕ3. СН или СО2Н; каждый К6 независимо выбран из водорода и С1-С6 алкила; и р выбран из арила. гетероарила. С3-С6 циклоалкила и гетероциклила. любой из которых является необязательно замещенным. и т.д.. как изложено в формуле изобретения. Изобретение также относится к соединению формулы II или его фармацевтически приемлемой соли. где кольцо А' представляет собой пиридин-2-ил. необязательно замещенный одним или двумя заместителями. независимо выбранными из хлора. фтора. -СЕ3. -СНР2. -СН3. -СН2СН3. -СР2СН3. -ОН. -ОСН3. -ОСН2СН3. -ΝΗ2. -НН(СН3) и -НСН3)2; кольцо В' выбрано из пиридин-3-ила. пиридин-4-ила и пиримидин-5-ила. где кольцо В' является необязательно замещенным одним или двумя заместителями. независимо выбранными из галогена; -СН -ОН; С1-С4 алкила. необязательно замещенного галогеном. СN или -ОН; -3(О)2-С1-С4 алкилом. -3(О)-С1-С4 алкилом. -8(О)2-ИН-СГС4 алкилом. ^(О^-ИСрС алкил)2. -3(О)2-азетидин-1-илом. -О-С1-С4 алкилом. -СН2-О-СН3. морфолин-4-илом. циклопропилом. -δ(Θ)2-NΗ-циклопропилом. -С(О)-ОСН3 и т.д. Изобретение также относится к фармацевтичской композиции на их основе и применению соединений формулы (I) для лечения рака.
030187
Заявление об установлении приоритета
Данная заявка заявляет приоритет υ.δ.δ.Ν. 61/584214, выданной 6 января 2012 г., которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Предпосылки создания изобретения
Изоцитрат дегидратазы (ΙΌΗδ) катализирует окислительное декарбоксилирование изоцитрата до 2оксоглутарата (т.е. α-кетоглутарата). Эти ферменты относятся к двум различным подклассам, один из которых использует ΝΑΌ(+) в качестве акцептора электрона, а другой использует ΝΑΌΡ(+). Было зарегистрировано пять изоцитрат дегидратаз: три УЛГ)( )зависи\1ых изоцитрата дегидратаз, которые локализуются в митохондриальном матриксе, и два NΑ^Ρ(+)зависимых изоцитрата дегидратаз, один из которых является митохондриальным, а другой преимущественно цитозольный. Каждый NΑ^Ρ(+)зависимый изофермент представляет собой гомодимер.
ΙΌΗ2 (изоцитрат дегидратазы 2 (ΝΑΌΡ+), митохондриальный) также известен как ΙΌΗ; ΙΌΡ; ΙΌΗΜ; ΙΌΡΜ; Ι0Ό-Μ или ιηΝΑΌΡ-ΙΌΗ. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой NΑ^Ρ(+)зависимый изоцитрат дегидратазы, найденный в митохондриях. Это играет важную роль в промежуточном метаболизме и энергообразовании. Этот белок может плотно ассоциироваться или взаимодействовать с комплексом пируват дегидратазы. Ген человека ΙΌΗ2 кодирует белок 452 аминокислот. Нуклеотидные и аминокислотные последовательности для ΙΌΗ2 могут быть найдены в виде данных из ОепВапк ΗΜ_002168,2 и ΝΡ_002159,2 соответственно. Нуклеотидная и аминокислотная последовательность для человеческого ΙΌΗ2 также описаны, к примеру, в Ηιιΐι и др., представленные (ноябрь 1992) с базами данных ΕΜВ^/ΘеηВаηк/^^В^ и ТЬе ΜΘ0 Ρ^о^есΐ Теат, Оепоше Кез. 14:2121-2127 (2004).
Немутантный, к примеру, дикий тип, ΙΌΗ2 катализирует окислительное декарбоксилирование изоцитрата до α-кетоглутарата (α-ΚΘ), чтобы восстановить таким образом ΝΑΌ+ (ΝΑΌΡ+) до ΝΑΌΗ (ΝΑΌΡΗ), к примеру, по прямой реакции
Изоцитрат + ΝΑΌ+ (ΝΑΌΡ+) α-ΚΘ + СО2 + ΝΑΌΗ (ΝΑΌΡΗ) + Н+.
Было обнаружено, что мутации ΙΌΗ2, присутствующие в некоторых раковых клетках, дают в результате новую способность фермента катализировать ΝΑΌΡΗ-зависимую редукцию α-кетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата (2ΗΘ). 2ΗΘ не образуется посредством дикого типа ΙΌΗ2. Выработка 2ΗΘ, как полагают, способствует образованию и прогрессированию рака (Т)апц, Ь. е! а1., №Шге 2009, 462:739-44).
Ингибирование мутанта ΙΌΗ2 и его неоактивности является, таким образом, потенциальным терапевтическим средством для лечения рака. Таким образом, существует постоянная потребность в ингибиторах ΙΌΗ2 мутантов, которые обладают α-гидроксильной неоактивностью.
Краткое описание изобретения
Описанными здесь являются соединения структурной формулы Ι или их фармацевтические приемлемые соли
где кольцо А представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из оксазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и тиазолила; где кольцо А является необязательно замещенным до двух заместителей, независимо выбранных из галогена, -С1-С4 алкила, -С1-С4 галоалкила, -С1-С4 гидроксиалкила, -ΝΗ-δ(Θ)2-(Θ1-Θ4 алкил), -δ(Θ)2ΝΗ(^-^ алкил), -ΟΝ, -8(О)2-(С1-С4 алкил), С1-С4 алкокси, -ΝΗ(Οι-Ο4 алкил), -ОН и -ΝΗ2;
кольцо В представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиридазинил и пиразинил; где кольцо В является необязательно замещенным до двух заместителей, независимо выбранных из галогена, -С1-С4 алкила, -С2-С4 алкинила, -С1-С4 галоалкила, -С1-С4 гидроксиалкила, С3-С6 циклоалкила, -(С0-С2 алкилен)О-С1-С4 алкила, -О-(С1-С4 алкилен)-С3-С6 циклоалкила, -ΝΗ-δ(Ό)2-(Οι-Ο4 алкил), -δ(Ό)2ΝΗ(Οι-Ο4 алкил), -δ(Ό)2-ΝΗ-(Ο3-Ο6 циклоалкил), ^(О)2-(насыщенный гетероциклил), -ΘΝ, ^(О)2-(СГС4 алкил), -ΝΗ(Οι-Ο4 алкил), -Ν(Θι-Θ4 алкил)2, -ОН, С(О)-О-(С1-С4 алкил), насыщенного гетероциклила и -ΝΗ2;
К1 и К3, каждый независимо, выбран из водорода, С1-С4 алкила, С1-С4 галоалкила, -О-С1-С4 алкила, и ΘΝ, где любая алкильная часть К1 является необязательно замещенной -ОН, ΝΗ2, ΝΗ(Θι-Θ4 алкил) или
Ν(Θι-Θ4 алкил)2;
К2 выбран из -(С1-С6 алкил), -(С2-С6 алкенил или алкинил), -(С1-С6 алкиленДНК^ДСгС алкилен)О-(С1-С6 алкил), -(С1-С6 алкиленДНК^ДСо-С алкилен)^, -(С1-С6 алкиленДНК6)^6), -(С1-С6 алкилен)Ν^^-δ^)^-^^ алкил), -(С1-С6 алкилен)-НК6)^(О)1-2-(С0-С6 алкил)^, -(СрСе алкилен)^(Оф-2НК6)(К6), -(С1-С4 алкилен)^(О)1-2-НК6)-(С1-С6 алкилен)^, -САУС нС -С алкилен)-С(О)-(С0-С6 алкилен)-О-(С1-С6 алкил), -ССО^К^ДСгСб алкилен)-С(О)-(С0-С6 алкилен)-О-(С0-С6 алкилен)-^, -(С1-С6 алкилен)-О-С(О)-(С1-С6 алкил), -(С1-С6 алкилен)-О-С(О)-(С0-С6 алкил)-Р, -(С1-С6 алкилен)-О-(С1-С6 ал- 1 030187
кил), -(С1-С6 алкилен)-О-(С1-С6 алкилен)-Ц, -(С0-С6 алкилен)-С(О)-(С0-С6 алкилен)-О-(С1-С6 алкил), -(С0С6 алкилен)-С(О)-(С0-С6 алкилен)-О-(С1-С6 алкилен)-Ц, -(С1-С6 алкилен)-О-С(О)-(С1-С6 алкил), -(С1-С6 алкилен)-О-С(О)-(С0-С6 алкилен)-Ц, -(С0-С6 алкилен)-С(О)Ы(К6)-(С1-С6 алкил), -(С0-С6 алкилен)С(О)Ы(К6)-(С0-С6 алкилен)-Ц, -(С1-С6 алкилен)-Ы(К6)С(О)-(С1-С6 алкил), -(С1-С6 алкилен)-Ы(К6)С(О)-(С0С6 алкилен)-Ц, -(С0-С6 алкилен)-§(О)0-2-(С1-С6 алкил), -(С0-С6 алкилен)-§(О)0-2-(С0-С6 алкилен)-Ц,-(С1-С6 алкилен)-Ы(К6)-С(О)-Н(К6)-(С1-С6 алкил), -(С0-С6 алкилен)-Ц, -(С0-С6 алкилен)-С(О)-(С1-С6 алкил), -(С0С6 алкилен)-С(О)-(С0-С6 алкилен)-Ц,
любой алкильный или алкиленовый фрагмент, представленный в К2, является необязательно замещенным одним или более -ОН, -О(С1 -С4 алкил) или галогенами;
любой концевой метильный фрагмент, представленный в К2, необязательно замещен -СН2ОН, СР3, -СЩР, -СН2С1, С(О)СНз, С(О)СРз, СЫ или СО2Н;
каждый К6 независимо выбран из водорода и С1-С6 алкила; и
О выбран из арила, гетероарила, С3-С6 циклоалкила и гетероциклила, любой из которых является необязательно замещенным; или
К1 и К3, необязательно связанные вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, формируют С(=О), или
К1 и К2, необязательно связанные вместе, формируют замещенный С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклил,
заместители О и С3-С6 циклоалькильного или гетероциклического кольца, сформированные К1 и К2 группами, когда присутствуют, каждый независимо выбирают из: галогена, -С=Ы, С1-С4 алкила, =О, -ОКЬ, -ОКЬ', -8КЬ, -8КЬ',
-Ы(КЬ)(КЬ),
-Ы(КЬ)(КЬ'), -О-(С1-(С1-С4 алкил)-Ы(К°)(К0)), -(С1-С4 алкил)-Ы(К°)(К0),
-О-(С1-С4 алкил)-Ы(КЬ)(КЬ'), -(С1-С4 алкил)-О-(С1-С4 алкил)-Ы(КЬ)(КЬ)), -(С1-С4 ал-С(О)-Ы(КЬ)(КЬ), -(С1-С4 алкил)-С(О)-Ы(КЬ)(КЬ), -(С1-С4 алкил)-С(О)Ъ\/т>Ъч атлпК^/лачлпЬч
-С(О)КЬ, -С(О)Ы(КВ)(К0), -\(Н')С(О)(Н'). -\(Н')С(О)(Н').
С4 алкил)-Ы(КЬ)(КЬ), кил)-О-(С1-С4 алкил)-Ы(КЬ)(КЬ')
Ы(КЬ)(КЬ'), -ОКЬ', КЬ', -С(О)(С1-С4алкил)
-Ы(КЬ)§О2(КЬ), -§О2Ы(КЬ)(КЬ), -Ы(КЬ)§О2(Кь) и -§О2Ы(КЬ)(КЬ), где любой алкильный заместитель необязательно дополнительно замещен одним или более -ОН, -О-(С1-С4 алкил), галогеном, -ΝΗ2, -ЫН(С1-С4 алкил) или -Ы(С1-С4 алкил)2;
каждый КЬ независимо выбирают из водорода и -С1 -С4 алкила; или
два КЬ, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют 4-8-членный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, δ и О; и
каждый КЬ независимо выбирают из С3-С7 циклоалкила, фенила, гетероарила и гетероциклила, где одна или более замещаемых позиций на указанном фенильном, циклоалкильном, гетероарильном или гетероциклическом заместителе необязательно дополнительно замещена одним или более -(С1-С4 алкил), -(С1-С4 фторалкил), -ОН, -О-(С1-С4 алкил), -О-(С1-С4 фторалкил), галогенами, -ЫН2, -ЫН(С1-С4 алкил) или -Ы(С1-С4 алкил)2.
Соединение формулы I или II или как описано в любом из вариантов реализации ингибирует мутантный ГОН2, в частности мутантный ГОН2, который имеет α-гидроксильную неоактивность. Также описанными здесь являются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I и способы использования таких композиций для лечения рака, отличающиеся наличием мутантного ГОН2.
Подробное описание
Детали конструкции и расположения компонентов, изложенные в последующем описании или проиллюстрированные на чертежах, не предназначены для ограничения. Также специально включены другие варианты и различные способы для осуществления изобретения. Кроме того, фразеология и терминология, используемые здесь, существуют для целей описания и не должны рассматриваться как ограничивающие. Использование "включающий", "содержащий" или "имеющий", "вмещающий", "задействующий" и их вариации в данном документе имеют значение, охватывающее все предметы по списку и их эквиваленты, так же как и дополнительные элементы.
Определения
Термин "гало" или "галоген" относится к любому радикалу фтора, хлора, брома или йода.
Термин "алкил" относится к полностью насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть линейной или разветвленной цепью, которая содержит указанное число атомов углерода. К примеру, С1-С12 алкил означает, что группа может иметь от 1 до 12 (включительно) атомов углерода в ней. Термин "галоалкил" относится к алкилу, в котором один или более атомов водорода замещены галогеном, и включает алкильные фрагменты, в которых все водороды были замещены галогеном (к примеру, перфтороалкил). Термины "арилалкил" или "аралкил" относятся к алкильному фрагменту, в котором атом водорода алкила замещен арильной группой. Аралкил включает группы, в которых более одного атома водорода было замещено на арильную группу. Примеры "арилалкил" или "аралкил" включают бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 9-фторэнил, бензгидрил и тритил группы. Термин "алкил" включает "алкенил" и "алкинил".
Термин "алкилен" относится к двухвалентному алкилу, к примеру -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- и -СН2СН(СН3)СН2-.
Термин "алкенил" относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, которая содержит
- 2 030187
2-12 атомов углерода и имеет одну или более двойных связей. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, аллил, пропенил, 2-бутенил, 3-гексенил и 3-октенил группы. Один из атомов углерода двойной связи необязательно может быть точкой присоединения алкенильного заместителя.
Термин "алкинил" относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, которая содержит 2-12 атомов углерода и отличается тем, что имеет одну или более тройных связей. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропаргил и 3-гексинил. Один из атомов углерода тройной связи может необязательно быть точкой присоединения алкинильного заместителя.
Термин "алкокси" относится к -О-алкил-радикалу. Термин "галоалкокси" относится к алкокси, в котором один или более атомов водорода замещены гало, и включает алкоксигруппы, в которых все водороды были замещены галогеном (к примеру, перфтороалкокси).
Если не указано иное, термин "арил" относится к полностью ароматической моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной кольцевой системе. Примеры арильных функциональных групп представляют собой фенил, нафтил и антраценил. Если не указано иное, любой кольцевой атом в ариле может быть замещен одним или более заместителями. Термин "моноцикличный арил" означает моноцикличную полностью ароматическую углеводородно-кольцевую систему, необязательно замещенную одним или более заместителями, которые не могут образовывать конденсированное бициклическое или трициклическое кольцо.
Термин "карбоциклил" относится к неароматической, моноциклической, бициклической или трициклической углеводородно-кольцевой системе. Карбоциклильные группы включают полностью насыщенные кольцевые системы (к примеру, циклоалкилы) и частично насыщенные кольцевые системы.
Термин "циклоалкил", используемый в данном документе, включает насыщенные циклические, бициклические, трициклические или полициклические углеводородные группы, которые имеют от 3 до 12 атомов углерода. Любой кольцевой атом может быть замещенным (к примеру, одним или более заместителями). Примеры циклоалкильных функциональных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклогексил, метилциклогексил, адамантил и норборнил.
Если не указано иное, термин "гетероарил" относится к полностью ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, которая имеет 1-3 гетероатома в случае моноциклической, 1-6 гетероатомов в случае бициклической или 1-9 гетероатомов в случае трициклической, указанные гетероатомы выбраны из О, N или δ (или оксидированных форм таких как Ν+-О-, δ(Ο) и δ(Ο)2). Термин "моноцикличный гетероарил" означает моноцикличную полностью ароматическую кольцевую систему, которая имеет 1-3 гетероатома, необязательно замещенных одним или более заместителями, которые не могут образовывать конденсированное бициклическое или трициклическое кольцо.
Термин "гетероциклил" относится к неароматической, 3-10-членной моноциклической, 8-12членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, которая имеет 1-3 гетероатома в случае моноциклической, 1-6 гетероатомов в случае бициклической или 1-9 гетероатомов в случае трициклической, указанные гетероатомы выбраны из О, N или δ (или оксидированных форм, таких как Ν+-О-, δ(Ο) и δ(Ο)2). Гетероатомы могут необязательно быть точкой присоединения гетероциклического заместителя. Примеры гетероциклила включают, но не ограничиваются ими, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолино, пирролинил, пиримидинил и пирролидинил. Гетероциклические группы включают полностью насыщенные кольцевые системы и частично насыщенные кольцевые системы.
Бициклические и трициклические кольцевые системы, содержащие один или более гетероатомов и оба ароматическое и неароматическое кольца, считаются гетероциклическими или гетероарильными группами. Бициклические или трициклические кольцевые системы, где арил или гетероарил соединен с карбоциклилом или гетероциклилом и точка присоединения от кольцевой системы с остальной частью молекулы осуществляется через ароматическое кольцо, рассматривается как арильные или гетероарильные группы соответственно. Бициклические или трициклические кольцевые системы, где арил или гетероарил соединен с карбоциклилом или гетероциклилом и точка присоединения от кольцевой системы с остальной молекулой осущетсвляется через неароматическое кольцо, рассматриваются как карбоциклические (к примеру, циклоалкил) или гетероциклические группы соответственно.
Арильные, гетероарильные, карбоциклические (включая циклоалкильные) и гетероциклические группы, любая отдельно или часть группы (например, арильная часть аралкильной группы), являются необязательно замещенными при одном или больше замещаемых атомах, если не указано иное, с заместителями, независимо выбранными из гало, -Ο^Ν, С1-С4 алкила, =О, -ОКЬ, -ОКЬ', -δΕ: -δΕί -(С1-С4 алкил)-^К.ь)(К.ь), -(С1-С4 алкил)-^К.ь)(К.ь'), -Ν(Ε3)(Ε3), -Ν(Ε3)(Ε3'), -О-(С3-С4 з.п<и.П-\(К )(Κ -О-Ю-С4 алкил)-^К.ь)(К.ь'), -(С1-С4 алкил)-О-(С1-С4 алкил)-^Кь)(Кь)), -(С1-С4 алкил)-О-(С1-С4 алкил)-^К.ь)(К.ь'), -С(О)-^К.Ь)(К.Ь), -(С1-С4 алкил)-С(О)-^К.ь)(К.ь), -(С1-С4 з.1ки.1)-С(О)-\(К )(Κ -0Кь’ "
кил), -С(О)К°, -С(О)^К.с)(К.с), -^К.0)С(О)(К°), -^К.0)С(О)(К°),
К°, -С(О)(С1-С4 ал^КЬ^О2(КЬ), ^О2ЖКЬ)(КЬ),
-^К.0^О2(К°) и ^О^/КщК0), где любой алкильный заместитель, необязательно дополнительно замещенный одним или больше из -ОН, -О-(С1-С4 алкил), гало, -ΝΗ2, -ΝΗ(Οι-Ο4 алкил) или -Ν(Οι-Ο4 алкил)2;
каждый Кь независимо выбран из водорода и -С1-С4 алкила; или два Ε: соединенные вместе с ато- 3 030187
мом азота, с которым они связаны для формирования 4-8-членного гетероциклила, необязательно включающего один дополнительный гетероатом, выбранный из Ы, δ и О; и
каждый Кь независимо выбран из С3-С7 карбоциклила, фенила, гетероарила и гетероциклила, где одна или больше замещаемых позиций на указанном фенильном, циклоалкильном, гетероарильном или гетероциклическом заместителе необязательно дополнительно замещена одной или больше из -(С1-С4 алкил), -(С1-С4 фтороалкил), -ОН, -О-(СГС4 алкил), -О-(СГС4 фтороалкил), гало, -ЫН2, -ЫН(СГС4 алкил) или -Ы(С1-С4 алкил)2.
Г етероциклические группы, каждая самостоятельно или как часть группы, представляют собой необязательно замещенный на одном или больше любом замещаемом атоме азота оксо, -С1-С4 алкил или фторозамещенный С1-С4 алкил.
Термин "замещенный" относится к замещаемому атому водорода другой группой.
Используемый здесь, термин "повышенные уровни 2НО" означают 10, 20, 30, 50, 75, 100, 200, 500% или более 2НО, чем присутствует у субъекта, который не несет мутантный ГОН2 аллельный ген. Термин "повышенные уровни 2НО" могут относиться к количеству 2НО в пределах клетки в пределах опухоли, в пределах органа, содержащего опухоль, или в пределах физиологической жидкости.
Термин "физиологические жидкости" включает одну или более выбранных из группы, которая включает амниотическую жидкость, окружающую плод, водянистую влагу, кровь (к примеру, плазма крови), сыворотку, спинно-мозговую жидкость, ушную серу, химус, жидкость Купера, женский эякулянт, тканевую жидкость, лимфу, грудное молоко, слизь (к примеру, выделения из носа или мокрота), плевральную жидкость, гной, слюну, кожное сало, сперму, сыворотку, пот, слезы, мочу, вагинальный секрет или рвоту.
Используемые здесь термины "ингибирование" или "предотвращение" оба включают полное и частичное ингибирование и предотвращение. Ингибитор может полностью или частично ингибировать намеченную цель.
Термин "лечить" означает уменьшать, подавлять, ослаблять, уменьшать, останавливать или стабилизировать развитие или прогрессирование заболевания/расстройства (к примеру, рака), уменьшить тяжесть заболевания/расстройства (к примеру, рака) или улучшить симптомы, связанные с болезнью/расстройством (к примеру, раком).
Используемый здесь термин "количество соединения, эффективного для лечения расстройства" или "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, которое является эффективным при однократном или многократном введении дозы субъекту, в лечении клетки или в лечении, облегчении, ослаблении или улучшении субъекта с расстройством, которое предполагается в отсутствие такого лечения.
Используемый здесь термин "субъект" включает людей и не принадлежащих к человеческому роду животным. Примеры человеческих субъектов включают пациента-человека (называемого пациентом), который имеет расстройство, к примеру расстройство, описанное здесь, или нормального субъекта. Термин "не принадлежащие к человеческому роду животные" одного аспекта изобретения включает всех позвоночных, к примеру не млекопитающих (таких как курицы, амфибии, рептилии) и млекопитающих, таких как все приматы, кроме человека, домашних и/или используемых в сельском хозяйстве животных, к примеру овца, собака, кот, корова, свинья и т.д.
Соединения.
Представлено соединение структурной формулы I или его фармацевтически приемлемая соль
где кольцо А представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из оксазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и тиазолила; где кольцо А является необязательно замещенным до двух заместителей, независимо выбранных из галогена, -С1-С4 алкила, -С1-С4 галоалкила, -С1-С4 гидроксиалкила, -ЫН-8(О)2-(С1-С4 алкил), -8(О)2ЫН(С1-С4 алкил), -СЫ, -8(О)2-(С1-С4 алкил), С1-С4 алкокси, -ЫН(С1-С4 алкил), -ОН и -ЫН2;
кольцо В представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиридазинил и пиразинил; где кольцо В является необязательно замещенным до двух заместителей, независимо выбранных из галогена, -С1-С4 алкила, -С2-С4 алкинила, -С1-С4 галоалкила, -С1-С4 гидроксиалкила, С3-С6 циклоалкила, -(С0-С2 алкилен)О-С1-С4 алкила, -О-(С1-С4 алкилен)-С3-С6 циклоалкила, -ЫН-8(О)2-(С1-С4 алкил), -8(О)2ЫН(С1-С4 алкил), -8(О)2-ЫН-(С3-С6 циклоалкил), -8(О)2-(насыщенный гетероциклил), -СЫ, -8(О)2-(С1-С4 алкил), -ЫН(С1-С4 алкил), -Ы(С1-С4 алкил)2, -ОН, С(О)-О-(С1-С4 алкил), насыщенного гетероциклила и -ЫН2;
К1 и К3, каждый независимо, выбран из водорода, С1-С4 алкила, С1-С4 галоалкила, -О-С1-С4 алкила, и СЫ, где любая алкильная часть К1 является необязательно замещенной -ОН, ЫН2, ЫН(С1-С4 алкил) или
- 4 030187
И(С1-С4 алкил)2;
К2 выбран из -(С1-С6 алкил), -(С2-С6 алкенил или алкинил), -(С1-С6 алкилен)-Н(Р6)-(С1-С6 алкилен)С6 алкилен)алкилен)-З(О)1-2О-(С1-С6 алкил), -(С1-С6 алкилен)-Н(К6)-(С0-С6 алкилен)-О.
-(С1-С6 алкилен)-Н(К6)(К6), -(С1алкил), -(С1-С6 алкилен)-ЖК )-З(О)1-2-(С0-С6 алкил)-О. -(С1-С6
Ν(^^)-δ(Θ)1.2-(€1-θ6
Ν(Κ )(К ), -(С1-С4 алкилен)-о(0)1-2-^^(к )-(С1-С6 алкилен)-^, -с(О)и(к )-(С1-С6
килен)-О-(С1-С6 алкил), -^Ο)Ν(Κ6)-(^^6 алкилен)-С(О)-(С0-С6 алкилен)-О-(С0-С6 алкилен)-О, -(С1-С6 алкилен)-О-С(О)-(С1-С6 алкил), -(С1-С6 алкилен)-О-С(О)-(С0-С6 алкил)-С), -(С1-С6 алкилен)-О-(С1-С6 алкил), -(С1-С6 алкилен)-О-(С1-С6 алкилен)-О, -(С0-С6 алкилен)-С(О)-(С0-С6 алкилен)-О-(С1-С6 алкил), -(С0С6 алкилен)-С(О)-(С0-С6 алкилен)-О-(С1-С6 алкилен)-О, -(С1-С6 алкилен)-О-С(О)-(С1-С6 алкил), -(С1-С6 алкилен)-О-С(О)-(С0-С6 алкилен)-О, -(С0-С6 алкилен)-С(О)^К6)-(С1-С6 алкил), -(С0-С6 алкилен)С(О)ЖК6)-(С-С6 алкилен)-О, -(С1-С6 алкилен)-Н(К6)С(О)-(С1-С6 алкил), -(С1-С6 алкилен)-Н(К6)С(О)-(С0С4 алкилен)-§(О)1-2-^К6)-(С1-С6 алкилен)-О, -^Ο)Ν(Κ6)-(^^6 алкилен)-С(О)-(С0-С6 алС6 алкилен)-О, -(С0-С6 алкилен)-З(О)0-2-(С1-С6 алкил), -(С0-С6 алкилен)-З(О)0-2-(С0-С6 алкилен)-О, -(С1-С6 алкилен)-Н(К6)-С(О)-Н(К6)-(С1-С6 алкил), -(С0-С6 алкилен)-О, -(С0-С6 алкилен)-С(О)-(С1-С6 алкил), -(С0С6 алкилен)-С(О)-(С0-С6 алкилен)-О,
где любой алкильный или алкиленовый фрагмент, представленный в К2, является необязательно замещенным одним или более -ОН, -О(С1 -С4 алкил) или галогенами;
любой концевой метильный фрагмент, представленный в К2, необязательно замещен -СН2ОН, СР3, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СНз, С(О)СРз, СИ или СО2Н;
каждый К6 независимо выбран из водорода и С1-С6 алкила;
О выбран из арила, гетероарила, С3-С6 циклоалкила и гетероциклила, любой из которых является необязательно замещенным; или
К1 и К3, необязательно связанные вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, формируют С(=О), или
К1 и К2, необязательно связанные вместе, формируют замещенный С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклил,
заместители О и С3-С6 циклоалькильного или гетероциклического кольца, сформированные К1 и К2 группами, когда присутствуют, каждый независимо выбирают из галогена, -С=И, С1 -С4 алкила, =О, -ОК1, -ОК1', -ЗК1, -ЗК1', -(С1-С4 алкил)-И(К1)(К1), -(С1-С4 алкилЖКь)(Кь'), -И(К1)(К1), -И(К1)(К1'), -О-(С1-С4 алкил)-И(К1)(К1), -О-(С1-С4 алкил)-И(К1)(К1')
(С1-С4 алкил)-И(К1)(К1'), -С(О)-И(К1)(К1), -(С1-С4 алкил)-С(О)-И(К1)(К1), -(С1
-ОК1', К1', -С(О)(С1-С4 алкил),
-С(О)К
1'
-(С1-С4 алкил)-О-(С1-С4 алкил)-И(Кь)(Кь), -(С1-С4 алкил)-ОС4 алкил)-С(О)-И(К1)(К1'), ^Кь)8О2(Кь),
-С(О)^Кь')(Кь), 1 1'
-Н(К1)С(О)(К1),
-Н(К1)С(О)(К1')
-ЗО2К(Кь)(Кь), -ЖК’УОзЩ1’) и -БОзЖК’ХК1’), где любой алкильный заместитель необязательно дополнительно замещен одним -Ν^-^ алкил)2;
или более -ОН, -О-(С1-С4 алкил), галогеном, -ΝΗ2, -НН(С1-С4 алкил), или
каждый К1 независимо выбирают из водорода и -С1 -С4 алкила; или
два К1, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют 4-8-членный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, δ и О; и
каждый К1 независимо выбирают из С3-С7 циклоалкила, фенила, гетероарила и гетероциклила, где одна или более замещаемых позиций на указанном фенильном, циклоалкильном, гетероарильном или гетероциклическом заместителе необязательно дополнительно замещена одним или более -(С1-С4 алкил), -(С1-С4 фторалкил), -ОН, -О-(С1-С4 алкил), -О-(С1-С4 фторалкил), галогенами, -ΝΗ2, -НН(С1-С4 алкил) или -Ν^-^ алкил)2.
В некоторых вариантах реализации К1 независимо выбран из водорода, -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН, СИ, или К1 и К3, соединенные вместе, формируют =О.
В некоторых вариантах реализации К1 и К2, соединенные вместе, формируют замещенный С3-С7 циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклил, где заместители, в случае наличия, выбирают из до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 галоалкила, С1-С4 алкокси, -СИ, =О, -ОН и -С(О)С1-С4 алкила.
В некоторых вариантах реализации К2 выбран из -(С1-С4 алкила), необязательно замещенного фтором или -ОН; -(С0-С4 алкилен)-О-(С1-С4 алкил), -(С0-С2 алкилен)-И(К6)-(С1-С6 алкил), -(С0-С2 алкилен)^, и -О-(С0-С2 алкилен)^, где О является необязательно замещенным до 3 заместителей, независимо выбранных из С1-С4 алкила, С1-С4 галоалкила, С1-С4 алкокси, =О, -С(О)-С1-С4 алкила, -СИ и галогена.
В некоторых вариантах реализации О выбран из пиридинила, тетрагидрофуранила, циклобутила, циклопропила, фенила, пиразолила, морфолинила и оксетанила, где О является необязательно замещенным до 2 заместителей, независимо выбранных из С1-С4 алкила, С1-С4 галоалкила, =О, фтора, хлора и брома.
В некоторых вариантах реализации К1 и К2, соединенные вместе, формируют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, оксетанил, бицикло[2.2.1]гептанил, азетидинил, любой из которых является необязательно замещенным до 2 заместителей, независимо выбранных из С1С4 алкила, С1-С4 алкокси, С3-С6 циклоалкила, -ОН, -С(О)СН3, фтора и хлора.
В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, которое имеет структурную формулу II
- 5 030187
п п (II)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
кольцо А' представляет собой пиридин-2-ил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, -СР3, -СНР2, -СН3, -СН2СН3, -СР2СН3, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ЫН2, -ЫН(СН3) и -Ы(СН3)2;
кольцо В' выбрано из пиридин-3-ила, пиридин-4-ила и пиримидин-5-ила, где кольцо В' является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена; -СЫ; -ОН; СГС4 алкила, необязательно замещенного галогеном, СЫ или -ОН; -5(О)2-СГС4 алкилом, -8(О)-С4С4 алкилом, -8(О)2-ЫН-С1-С4 алкилом, -8(О)2-Ы(С1-С4 алкил)2, -5(О)2-азетидин-1-илом, -О-С1-С4 алкилом, -СН2-О-СН3, морфолин-4-илом, циклопропилом, -5(О)2-ЫН-циклопропилом, -С(О)-О-СН3, и -С(К1а)(К2а)(К3а) выбран из ΐ) С1-С6 алкила, необязательно замещенного гало или -ОН; ίί) -(С0-С1 алкилен)С3-С6 циклоалкила, где алкилен является необязательно замещенным метилом, циклоалкил является необязательно замещенным гало, -ОСН3 или метилом; ίίί) насыщенного гетероциклила, необязательно замещенного гало или метилом; ΐν) -С(О)-О-С1-С6 алкила; ν) -С(О)-(С0-С1 алкилен)циклопропила и νί) С(О)-бензила.
В конкретных вариантах реализации формулы II кольцо А' выбрано из 6-аминопиридин-2-ила, 6хлоропиридин-2-ила и 6-трифторметилпиридин-2-ила.
В конкретных вариантах реализации формулы кольцо В' выбрано из группы, которая включает 2(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил, 2-диметиламинопиридин-4-ил, 5-хлоропиридин-3-ил, 5-цианопиридин-3ил, 5-цианопиридин-4-ил, 5-фторопиридин-3-ил, 5-трифторметилпиридин-3-ил, 6-хлоропиридин-4-ил, 6цианопиридин-4-ил, 6-циклопропилпиридин-4-ил, 6-этоксипиридин-4-ил, 6-фторопиридин-3-ил, 6фторопиридин-4-ил, 6-метилпиридин-4-ил, 6-трифторметилпиридин-4-ил и пиридин-4-ил.
В конкретных вариантах реализации формулы II фрагмент, представленный С(К1а)(К2а)(К3а), выбран из 2-гидроксициклопентила, 2-метилциклопропила, 3,3-дифтороциклобутила, -СН2СН3, -СН(СН3)С(СН3)3, -СН(СН3)-СН2ОСН3, -С(О)-С(СН3)3, -С(О)-СН(СН3)2, -С(О)-циклопропила, -С(О)-ОС(СН3)3, -С(О)-ОСН2СН(СН3)2, -С(О)-ОСН2СН3, -СН(СН3)-СН(СН3)2, -СН(СН3)-СН2СН3, -СН2С(СН3)2-СН2ОН, СН2С(СН3)3, -СН2СР3, -СН2СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)-СН2СН3, -СН2СН2СН(СН3)2, -СН2-циклопропила, циклобутила, циклогексила, циклопентила, циклопропила, изопропила, оксетан-3-ила, бицикло[2.2.1]гептанила, тетрагидропиран-4-ила и тетрагидропиран-3-ила.
Дополнительные варианты реализации, предусмотренные здесь, включают комбинации одного или более конкретных вариантов реализации, изложенных выше.
В другом варианте реализации соединение выбрано из любого одного соединения, изложенного в табл. 1, представленной ниже.
Таблица 1
Образец соединения
Соед Νο Структура
100 Ν^Ν ι Η Η
103 θι Ν^Ν , Η Η
- 6 030187
030187
- 8 030187
- 9 030187
- 10 030187
- 11 030187
- 12 030187
- 13 030187
- 14 030187
- 15 030187
- 16 030187
- 17 030187
- 18 030187
- 19 030187
- 20 030187
- 21 030187
- 22 030187
- 23 030187
- 24 030187
- 25 030187
- 26 030187
- 27 030187
- 28 030187
- 29 030187
- 30 030187
- 31 030187
- 32 030187
- 33 030187
- 34 030187
- 35 030187
- 36 030187
- 37 030187
- 38 030187
- 39 030187
- 40 030187
- 41 030187
- 42 030187
- 43 030187
- 44 030187
- 45 030187
- 46 030187
- 47 030187
- 48 030187
- 49 030187
- 50 030187
- 51 030187
- 52 030187
- 53 030187
- 54 030187
- 55 030187
- 56 030187
- 57 030187
- 58 030187
- 59 030187
- 60 030187
- 61 030187
- 62 030187
- 63 030187
- 64 030187
- 65 030187
- 66 030187
- 67 030187
- 68 030187
- 69 030187
- 70 030187
- 71 030187
- 72 030187
- 73 030187
- 74 030187
- 75 030187
- 76 030187
- 77 030187
- 78 030187
- 79 030187
- 80 030187
- 81 030187
- 82 030187
- 83 030187
- 84 030187
- 85 030187
- 86 030187
- 87 030187
- 88 030187
- 89 030187
- 90 030187
- 91 030187
- 92 030187
- 93 030187
- 94 030187
- 95 030187
- 96 030187
Включенными сюда также являются способы получения соединения формулы I или любого соединения вариантов реализации, описанных здесь, включая реакцию
В некоторых вариантах реализации упомянутые способы включают этап (1) реакция
с получением
и этап (2) реакция
В других вариантах реализации упомянутые способы включают этап (1) реакция
с получением
- 97 030187
этап (2) реакция
с получением
и этап (3) реакция
Также включенными являются способы получения соединения формулы I или любого соединения вариантов реализации, описанных здесь, включая реакцию
В некоторых вариантах реализации упомянутые способы включают этап (1) реакция
с получением
этап (2) реакция
В других вариантах реализации упомянутые способы, где К1 и К3, соединенные вместе с атомом углерода, формируют С(=О), включают
этап (1) реакция
- 98 030187
с ΝΗ3 с получением
и этап (2) реакция
с К2С(О)С1 или К2С(О)ОМе
Также включенными являются способы получения соединения формулы I или любого соединения вариантов реализации, описанных здесь, включая реакцию
с получением
и этап (2) реакция
В некоторых вариантах реализации упомянутые способы включают этап (1) реакция
Также включенными являются способы получения соединения формулы I или любого соединения вариантов реализации, описанных здесь, включая реакцию
В некоторых вариантах реализации упомянутые способы включают этап (1) реакция
- 99 030187
с ΝΗ3 с получением
и этап (2) реакция
Также включенными являются способы получения соединения формулы I или любого соединения вариантов реализации, описанных здесь, включая реакцию
В некоторых вариантах реализации упомянутые способы включают этап (1) реакция
получением
и этап (2) реакция
В других вариантах реализации упомянутые способы включают этап (1) превращение
этап (2) реакция
- 100 030187
ΝΗ<
получением
и этап (3) реакция
о ГЧ ¥
Соединение одного аспекта этого изобретения может содержать один или более асимметрических центров и, таким образом, существовать в виде рацематов, рацемических смесей, скалемических смесей, и диастереомерных смесей, а также одинарных энантиомеров или индивидуальных стереоизомеров, которые существенным образом свободны от другого возможного энантиомера или стереоизомера. Термин "существенным образом свободные от других стереоизомеров", используемый в данном документе, означает обогащенный препарат в соединении, которое имеет выбранную стереохимию при одном или более выбранных стереоцентров по меньшей мере около 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99%. Термин "обогащенный" означает, что, по меньшей мере, установленный процент препарата является соединением, которое имеет выбранную стереохимию при одном или более выбранных стереоцентрах. Способы получения или синтеза индивидуального энантиомера или стереоизомера для данного соединения являются известными в данной области техники и могут быть применены как практически к финальным соединениям или к исходному материалу или промежуточным соединениям.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения формулы I или II являются обогащенным для структуры или структур, которые имеют выбранную стереохимию при одном или более атомов углерода. К примеру, соединение является обогащенным в конкретном стереоизомере по меньшей мере на около 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99%.
Соединения формулы I или II могут также содержать одно или более изотропных заместителей. К примеру, Н может быть в любой изотопной форме, включая 1Н, 2Н (Ό или дейтерий), и 3Н (Т или тритий); С может быть в любой изотопной форме, включая 12С, 13С и 14С; О может быть в любой изотопной форме, включая 16О и 18О; и тому подобное. К примеру, соединение является обогащенным в специфической изотопной форме Н, С и/или О по меньшей мере около 60, 65, 70%, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99%.
Если не указано иное, когда раскрытое соединение названо или изображено структурой без специфической стереохимии и имеет один или более хиральных центров, это следует понимать для представления всех возможных стереоизомеров соединения.
Соединение одного аспекта этого изобретения может также быть представлено в нескольких таутомерных формах, в таких случаях, один аспект настоящего изобретения специально включает все таутомерные формы соединения, описанного здесь, даже если может быть представлена только одна таутомерная форма (к примеру, алкилирование кольцевой системы может приводить в результате к алкилированию при нескольких сайтах, один аспект изобретения специально включает все такие продукты реакции и кетоэнольные таутомеры). Все такие изомерные формы таких соединений специально включены в данное описание.
Может быть удобно или желательно для получения, очистки и/или обработки соответствующей соли активного соединения, к примеру фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей обговорены в Вегде е! а1. 1977, "Рйагшасеийсайу Лссер!аЫе 8аЙ5." I. Рйагш. 8сг Уо1. 66, рр. 119,
К примеру, если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (к примеру, -СООН может быть -СОО-), затем соль может быть образована с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, ионы щелочных металлов, такие как №' и К+, катионы щелочно-земельных металлов, такие как Са2' и Мд2', и другие катионы, такие как А13'. Примеры подходящих органических катионов включают, но не ограничиваются ими, ион аммония (то есть ΝΗ4+) и замещенные ионы аммония (к примеру, ΝΗ3Κ+, ΝΗ2Κ2+, ΝΗΚ3+, ΝΚ4+). Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются такие, которые получены из этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина, и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером общепринятого четвертичного иона аммония является Ν^Η3)4 +.
Если соединение является катионным или имеет функциональную группу, которая может быть ка- 101 030187
тионной (к примеру, -ΝΗ2 может быть ΝΗ3+), соль может быть образована с подходящим анионом. Примеры подходящих неорганических анионов включают, но не ограничиваются такими, которые получены
из следующих неорганических кислот: соляной, бромоводородной, йодисто-водородной, серной, сернистой, азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой.
Примеры подходящих органических анионов включают, но не ограничиваются такими, которые получены из следующих органических кислот: 2-ацетилоксибензойная, уксусная, аскорбиновая, аспарагиновая, бензойная, камфорсульфоновая, коричная, лимонная, эдетовая, этандисульфоновая, этансульфоновая, фумаровая, глюкогептоновая, глюконовая, глутаминовая, гликолевая, гидроксималеиновая, гидроксинафталин карбоновая, изетионовая, молочная, лактобионовая, лауриловая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, муциновая, олеиновая, щавелевая, пальмитиновая, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фенилсульфоновая, пропионовая, пировиноградная, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, винная, толуолсульфоновая и валериановая. Мезилаты каждого соединения в табл. 1 являются явно включениями в данное описание. Примеры подходящих полимерных органических анионов включают, но не ограничиваются такими, которые получены из следующих полимерных кислот: дубильная кислота, карбоксиметилцеллюлоза.
Соединения, представленные здесь, таким образом включают сами соединения, так же как и их соли, гидраты и их пролекарства, если это применимо. Соединения, представленные в данном документе, могут быть модифицированы и превращены в пролекарства посредством добавления функциональных веществ в целях повышения выбранных биологических свойств, к примеру, ориентации на конкретные ткани. Такие модификации (т.е. пролекарства) являются известными в данной области техники и включают такие, которые повышают биологическое проникновение в данные биологические компоненты (к примеру, кровь, лимфатическая система, центральная нервная система), повышают пероральную доступность, повышают растворимость, чтобы позволить введение путем инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции. Примеры пролекарств включают сложные эфиры (к примеру, фосфаты, аминокислотные (к примеру, валиновые) сложные эфиры), карбаматы и другие фармацевтически приемлемые производные, которые, при введении субъекту, являются способными обеспечивать активные соединения. Кальция и натрия фосфаты каждого соединения в табл. 1, если это применимо, являются явно включенными в данное описание. Аминкислотные (к примеру, валиновые) сложные эфиры каждого соединения в табл. 1, если это применимо, являются явно включенными в данное описание.
Композиции и способы введения.
Соединения, используемые в способах, описанных здесь, могут быть образованы вместе с фармацевтически приемлемым носителем или адъювантом в фармацевтически приемлемых композициях, прежде чем быть введенными субъекту. В другом варианте реализации такие фармацевтически приемлемые композиции дополнительно содержат дополнительные терапевтические агенты в количествах, эффективных для достижения модуляции болезни или симптомов болезни, включая те, которые описаны в настоящем документе.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель или адъювант» относится к носителю или адъюванту, который может быть введен субъекту, вместе с соединением согласно одному аспекту этого изобретения, и который не нарушает их фармакологическую активность и нетоксичен при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и связующие вещества, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях согласно одному аспекту этого изобретения, включают, но не ограничиваются ими, ионообменные вещества, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарства (δΕΌΌδ), такие как ά-α-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтических лекарственных формах, таких как Т\\ееп5 или другие подобные полимерные матрицы доставки, серопротеин, такой как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, неполные глицеридовые смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, динатриевый водород фосфат, натриевый водород фосфат, хлористый натрий, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинил пирролидон, основанные на целлюлозе вещества, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, полиэтиленполиоксипропиленблок полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин. Циклодекстрины, такие как α-, β- и γ-циклодекстрин или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включающие 2- и З-гидроксипропил-в-циклодекстрины, или другие солюбилизированные производные также могут быть преимущественно использованы для повышения доставки соединений формул, описанных здесь.
Фармацевтические композиции одного аспекта этого изобретения могут быть введены перорально,
парентерально, при вдыхании аэрозоля, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или
через имплантированный резервуар, предпочтительно путем перорального введения или введения путем
инъекции. Фармацевтические композиции одного аспекта этого изобретения могут содержать любые
подходящие нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или связующие вещества.
- 102 030187
В некоторых случаях рН состава может быть подогнан фармацевтически приемлемыми кислотами, основами или буферами для повышения стабильности образованного соединения или формы его доставки.
Термин парентерально, используемый здесь, включает подкожную, внутрикожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутриартериальную, внутрисуставную, внутримышечную, внутриоболочечную, внутриочаговую и внутричерепную инъекционную или инфузионную методику.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного инъецируемого препарата, к примеру в виде стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Эта суспензия может быть образована в соответствии с методиками, известными в существующем уровне техники с помощью подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов (таких как, к примеру, Т\уссп 80) и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентеральном приемлемом разбавителе или растворителе, к примеру как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, есть маннитол, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, являются полезными в приготовлении инъецируемых препаратов, как натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности в их полиоксиетилированных версиях. Такие масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочный спиртовой разбавитель или диспергатор, или карбоксиметилцеллюллозу, или подобные диспергирующие агенты, которые обычно используются в разработке фармацевтически приемлемых лекарственных форм, таких как эмульсии или суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Т\уссп5 или §раи5 и/или другие подобные эмульсифицирующие агенты или усилители биодоступности, которые обычно используются при изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, могут также использоваться для целей состава.
Фармацевтические композиции одного из аспектов этого изобретения могут быть введены перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток для перорального применения носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный крахмал. Смазывающие агенты, такие как стеарат магния, также обычно добавляют. Для перорального введения в форме капсулы, пригодные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии и/или эмульсии вводят перорально, активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе комбинированной с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами. Если необходимо, могут быть добавлены некоторые подслащивающие и/или вкусовые и/или подкрашивающие агенты.
Фармацевтические композиции одного из аспектов этого изобретения могут также быть введены в форме суппозитория для ректального введения. Эти композиции могут быть приготовлены путем смешивания соединения одного аспекта этого изобретения с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавится в прямой кишке для высвобождения активных компонентов. Такие материалы включают, но не ограничиваются такими, как масло какао, пчелиный воск и полиэтиленовые гликоли.
Местное применение фармацевтических композиций одного из аспектов этого изобретения полезно, когда желаемое лечение включает область или органы, легко доступные для местного применения. Для местного применения на коже фармацевтическая композиция может быть образована с подходящей мазью, которая содержит активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного применения соединений одного аспекта этого изобретения включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкое топливо, светлое топливо, пропиленгликоль, соединение полиоксиетилена-полиоксипропилена, воск неионный эмульгированный и воду. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть образована с подходящим лосьоном или кремом, содержащим активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе с подходящими эмульгирующими агентами. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, воск цетиловых сложных эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции одного из аспектов этого изобретения также могут быть местно применимы к нижней части кишечника посредством ректального суппозиториального состава или в подходящем спринцевом составе. Местные трансдермальные пластыри также включены в одном аспекте данного изобретения.
Фармацевтические композиции одного из аспектов этого изобретения могут быть введены посредством назального аерозоля или ингалятора. Такие композиции приготовлены в соответствии с методиками, хорошо известными в области техники фармацевтических составов, и могут быть приготовлены как растворы в физиологическом растоворе, с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для повышения биодоступности, фтороуглеродов, и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области техники. Когда компо- 103 030187
зиции одного аспекта этого изобретения содержат комбинацию соединения формул, описанных здесь, и один или более дополнительных терапевтических или профилактических агентов, и соединение и дополнительный агент должен присутствовать в дозах от около 1 до 100%, более предпочтительно между около 5 и 95% от дозы, обычно вводимой в режиме монотерапии. Дополнительные агенты можно вводить отдельно, как часть режима многократных доз, из соединений одного аспекта настоящего изобретения. Кроме того, эти агенты могут быть частью одной лекарственной формы, смешанной вместе с соединениями одного аспекта этого изобретения в одной композиции.
Соединения, описанные здесь, могут, к примеру, быть введены путем инъекции, внутривенно, внутриартериально, подкожно, внутрибрюшинно, внутримышечно, или подкожно; или перорально, трансбуккально, назально, через слизистую оболочку, местно, в офтальмологическом препарате, или путем ингаляции, с дозировкой в диапазоне от около 0,5 до около 100 мг/кг массы тела, альтернативно дозировки между 1 мг и 1000 мг/доза, каждые 4-120 ч, или в соответствии с требованиями конкретного препарата. Способы согласно данному описанию предполагают применение эффективного количества соединения или композиции соединений для достижения желаемого или указанного эффекта. Как правило, фармацевтические композиции одного из аспектов этого изобретения будут вводить приблизительно от около 1 до около 6 раз в день или, альтернативно, в виде непрерывной инфузии. Такое введение может быть использовано как терапия хронического или острого заболевания. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалами-носителями для получения единичной дозированной формы, будет изменятся в зависимости от пациента и конкретного способа введения. Типичный препарат будет содержать от около 5 до около 95% активного соединения (вес./вес.). Альтернативно, такие препараты содержат от около 20 до около 80% активного соединения.
Могут потребляться более низкие или более высокие дозы, чем те, что указаны выше. Конкретные дозы и порядок лечения для любого конкретного субъекта будет зависеть от целого ряда факторов, в том числе активности конкретного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости введения, сочетания препарата, тяжести и течения заболевания, состояния или симптомов, предрасположенности субъекта к заболеванию, состоянию или симптомам и решения лечащего врача.
При улучшении состояния субъекта поддерживающая доза соединения, композиция или комбинация одного аспекта этого изобретения может быть введена, если это необходимо. Соответственно, доза или частота введения или оба параметра могут быть уменьшены в зависимости от симптомов до уровня, при котором улучшенное состояние сохраняется, когда симптомы были облегчены до желаемого уровня. Субъекты могут, тем не менее, требовать периодического лечения на долгосрочной основе при любом рецидиве симптомов заболевания.
Фармацевтические композиции, описанные выше, содержащие соединение структурной формулы I или II или соединение, описанное в любом из изложенных здесь вариантов реализации, могут дополнительно содержать другой терапевтический агент, полезный для лечения рака.
Способы использования
Ингибирующая активность представленных здесь соединений против ГОН2 мутантов (к примеру, ΙΌΗ2Κ140Ρ и ГОН2К172К) может быть проверена по методике, описанной в примере 12 или аналогичными методиками.
Изобретение относится к способу ингибирования активности мутантного ГОН2, который включает контактирование субъекта, нуждающегося в этом, с соединением структурной формулы I или II, соединением, описанном в любом из вариантов реализации, описанных здесь, или их фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации рак, подлежащий обработке, характеризуется мутантной аллелью ГОН2, где ГОН2 мутация приводит в результате к новой способности фермента катализировать ΝΑΌΡΗ-зависимое сокращение α-кетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата у субъекта. В одном аспекте этого варианта реализации мутантный ГОН2 имеет К140Х мутацию. В другом аспекте этого варианта реализации К140Х мутация представляет собой К140Ц мутацию. В другом аспекте этого варианта реализации К140Х мутация представляет собой Β140\ν мутацию. В другом аспекте этого варианта реализации К140Х мутация представляет собой КТ40Ь мутацию. В другом аспекте этого варианта реализации мутантный ГОН2 имеет К172Х мутацию. В другом аспекте этого варианта реализации К172Х мутация представляет собой К172К мутацию. В другом аспекте этого варианта реализации К172Х мутация представляет собой Κ.172Ο мутацию.
Также предлагаются способы лечения рака, характеризующиеся наличием мутантного аллеля ГОН2, который включает этап введения субъекту, который в этом нуждается, соединения структурной формулы I или II, соединение, описанное в любом из вариантов реализации, описанных здесь, или его фармацевтически приемлемой соли, или (Ь) фармацевтической композиции, которая содержит (а) и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте осуществления рак, подлежащий обработке, характеризуется мутантным аллелем
ГОН2, где ГОН2 мутация приводит в результате к новой способности фермента катализировать ΝΑΌΡΜ
зависимое сокращение α-кетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата у пациента. В одном аспекте этого
- 104 030187
варианта реализации мутантный ГОН2 имеет К140Х мутацию. В другом аспекте этого варианта реализации К140Х мутация представляет собой К1400 мутацию. В другом аспекте этого варианта реализации К140Х мутация представляет собой Κ140Υ мутацию. В другом аспекте этого варианта реализации К140Х мутация представляет собой К140Ь мутацию. В другом аспекте этого варианта реализации мутант ГОН2 имеет К172Х мутацию. В другом аспекте этого варианта реализации К172Х мутация представляет собой К172К мутацию. В другом аспекте этого варианта реализации К172Х мутация представляет собой К.172О мутацию. Рак может быть проанализирован путем секвенирования образцов клеток так, чтобы определить присутствие и специфику (к примеру, измененная аминокислота присутствует в) мутации при аминокислоте 140 и/или 172 ГОН2.
Без привязки к теории заявители считают, что мутантные аллели ГОН2, где ГОН2 мутация приводит в результате к новой способности фермента катализировать ЫЛОРН-зависимое снижение αкетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата и, в частности, К140О и/или К172К мутации ГОН2, характеризует подмножество всех видов рака, независимо от их очаговой природы или расположения в теле. Таким образом, соединения и способы одного аспекта этого изобретения полезны для лечения любого вида рака, который характеризуется наличием мутантного аллеля ГОН2, распространяющего такую активность и, в частности, ГОН2 К140О и/или К172К мутацию.
В одном аспекте этого варианта реализации эффективность лечения рака контролируется измерением уровней 2НО у субъекта. Как правило, уровни 2НО измеряются до лечения, где повышенный уровень отображен для использования соединения формулы I или II или соединения описанного в любом из вариантов реализации, описанных здесь для лечения рака. После того как повышенные уровни установлены, уровень 2НО определяется во время и/или после прекращения лечения для установления эффективности. В некоторых вариантах реализации уровень 2НО определяется только во время и/или после прекращения лечения. Снижение 2НС уровней во время лечения и после лечения свидетельствует об эффективности. Аналогичным образом, определение того, что 2НС уровни не повышены вовремя или после лечения также свидетельствует об эффективности. Как правило, эти 2НС измерения будут использоваться вместе с другими хорошо известными определениями эффективности лечения рака, такими как уменьшение количества и размера опухолей и/или других связанных с раком поражений, улучшение общего состояния субъекта и изменения в других биомаркерах, которые связаны с эффективностью лечения рака.
2НС может быть обнаружен в образце посредством ЬС/Μδ. Образец смешан 80:20 с метанолом и отцентрифугирован при 3,000 об/мин в течение 20 мин при 4°С. Полученный в результате супернатант может быть собран и сохранен при -80°С до тех пор, пока ЬСМ§/М§ достигнет 2-гидроксиглутарат уровней. Может быть использовано множество различных способов разделения жидкостной хроматографии (ЬС). Каждый способ может быть связан отрицательной ионизацией электрораспылением (ΕδΙ, -3,0 кУ) с тройным квадрупольным масс-спектрометром, работающем в режиме мониторинга множественных реакций (МКМ), с Μδ параметрами, оптимизированными на экстракционные метаболитические стандартные растворы. Метаболиты могут быть разделены хроматографией с обращенной фазой с использованием 10 мМ трибутиламина в качестве агента ионного сопряжения в водной подвижной фазе, в соответствие с одним из вариантов ранее описанного способа (Ьио е! а1. I. СЬгота!одг А 1147, 153-64, 2007). Один способ допускает рассасывание ТСА метаболитов: I = 0, 50% В; I = 5, 95% В; 1= 7, 95% В; 1= 8, 0% В, где В относится к органической подвижной фазе 100% метанола. Другой способ является специфичным для 2-гидроксиглутарата, работающего быстрым линейным градиентом от 50- 95% В (буферы, как определено выше) более 5 мин. δνηοΓ^ί Нубго-КР, 100 мм х 2 мм, с размером частиц 2,1 мкм (Рйепотоиех) может быть использован в качестве колонки, как описано выше. Метаболиты могут быть определены количественно путем сравнения площадей пиков с чистых метаболитических стандартов в известной концентрации. Исследование потока метаболита от 13С глутамина может быть выполнено, как описано, к примеру, в Мипдег е! а1. Ναι Вю1еейио1 26, 1179-86, 2008.
В одном варианте реализации непосредственно оценивается 2НС.
В другом варианте реализации оценивается производное 2НС, образованное в процессе выполнения аналитического способа. В качестве примера производное может быть производным, образованным при Μδ анализе. Производные могут включать в себя солевой аддукт, к примеру №-1-аддукт. гидратированный вариант или гидратиированный вариант, который является также солевым аддуктом, к примеру Ναаддукт, к примеру, как образованный в Μδ анализе.
В другом варианте реализации оценивается метаболитическое производное 2НС. Примеры включают виды, которые накапливаются или являются повышенными или сокращенными в результате присутствия 2НС, например, глутарата или глутамата, которые будут скоррелированы с 2НС, к примеру К2НС.
Образцовые 2НС производные включают обезвоженные производные, такие как соединения, приведенные ниже, или их солевой аддукт
- 105 030187
В одном варианте реализации рак представляет собой опухоль, где по меньшей мере 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% опухолевых клеток несут мутацию ГОН2 и, в частности, ГОН2 К1400, К140У или К140Й и/или К172К или К172О мутацию, на момент диагностики или лечения.
В другом варианте реализации один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения рака, выбранного из таких, как глиобластома (глиома), миелодиспластический синдром (ΜΌδ), миелопролиферативные новообразования (ΜΡΝ), острый миеллобластный лейкоз (ЛМЬ), саркома, меланома, немелкоклеточный рак легкого, хондросаркома, холангиокарцинома или ангиоиммунобластическая лимфома у пациента посредством введения пациенту соединения формулы I или II в эффективном количестве для лечения рака. В более конкретном варианте реализации рак, подлежащий лечению, представляет собой глиому, миелодиспластический синдром (ΜΌδ), миелопролиферативные новообразования (ΜΡΝ), острый миелобластный лейкоз (ЛМЬ), меланому, хондросаркому или ангиоиммунобластную неходжкинскую лимфому (ΝΗΕ).
2НО, как известно, накапливается в унаследованных метаболитических расстройствах 2гидроксиглутарацидурии. Это заболевание вызвано дефицитом фермента и 2-гидроксиглутарат дегидратазы, которые преобразуют 2НО в α-КО (51гиуз, Е.А. е! а1. Ат 1. Нит. Оепе!. 76, 358-60 (2005)). У пациента с дефицитом 2-гидроксиглутарат дегидратазы, с накопленнием 2НО в мозгу по анализу ΜΚΙ и С5Р, развивается лейкоэнцефалопатия, и они имеют повышенный риск развития опухолей головного мозга (А§Ый, Μ., ΖπΚάί, Р. & Кайее, 1. №игоопсо1 91, 233-6 (2009); Ко1кег, δ., Μауаΐеρек, Е. & Нойтапп, О.Р. №игореФа1псз 33, 225-31 (2002); ХУарпег, Μ., Райт, А., ХУузе, А.Т. & ЭиЦаРПИо, С.8. 1. 1пЪеп1 ΜеΐаЬ Όίδ 27, 427-48 (2004)). Кроме того, повышенный мозговой уровень 2НО приводит в результате к увеличенным ΚΟδ уровням (Ко1кег, δ. е! а1. Еиг. 1. №игозсл 16, 21-8 (2002); Райш, А. е! а1. Еиг. 1. №игозсл 17, 201722 (2003)), потенциально способствуя повышенному риску рака. Способность 2НО действовать в качестве агониста рецептора ΗΜ^А может способствовать этому эффекту (Ко1кег, δ. е! а1. Еиг. 1. №игозс1 16, 21-8 (2002)). 2НО может также быть токсичным для клеток путем конкурентного ингибирования глутамата и/или аКО использованием ферментов. Они включают трансаминазы, которые позволяют использовать глутамат азота для биосинтеза амино и нуклеиновой кислоты, и аКО-зависимых пролилгидроксилаз, таких как те, которые регулируют НШ-α уровни.
Таким образом, в соответствии с другим вариантом воплощения один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения 2-гидроксиглутарацидурия, в частности Ό-2-гидроксиглутарацидурия, у пациента путем введения пациенту соединения структурной формулы I или II или соединения, описанного в любом из описанных здесь вариантов реализаций.
Способы лечения, описанные здесь, могут дополнительно включать различные этапы оценки до и/или после лечения с соединением структурной формулы I или II или соединением, описанным в любом из описанных здесь вариантов реализаций.
В одном варианте реализации до и/или после лечения с соединением структурной формулы I или II или соединением, описанным в любом из описанных здесь вариантов реализации, способ дополнительно включает этап оценки роста, размера, веса, инвазивности, стадии и/или другой фенотип рака.
В одном варианте реализации до и/или после лечения с соединением формулы I или II или соединением, описанным в любом из описанных здесь вариантов реализаций, способ дополнительно включает этап оценки ЮН2 генотипа рака. Это может быть достигнуто обычными способами в данной области техники, такими как секвенирование ДНК, иммунный анализ и/или оценки присутствия, распределения или уровня 2НО.
В одном варианте реализации до и/или после лечения с соединением формулы I или II или соединением, описанным в любом из описанных здесь вариантов реализаций, способ дополнительно включает этап определения 2НО уровня у субъекта. Это может быть достигнуто путем спектроскопического анализа, к примеру магнито-резонансного анализа, к примеру ΜΜ и/или ΜΚδ измерения, анализ образцов физиологической жидкости, такой как анализ сыворотки или спинно-мозговой жидкости, или путем анализа хирургического материала, к примеру, путем масс-спектроскопии.
- 106 030187
Примеры
АББРЕВИАТУРЫ
безв. -безводный т-мультиплет
водн. -водный Ьг-широкий
мин-минута(ы) ςά - квартет дублетов
мЛ-миллилитр άςυίη - дублет квинтетов
ммоль - милимоль(и) άά - дублет дублетов
моль-моль (и) άΐ - дублет триплетов
Μδ - масс-спектрометрия СНС1з-хлороформ
ЯМР - ядерный магнитный резонанс ДХМ-дихлорометан
ТСХ - тонкослойная хроматография ДМФ-диметилформамид
НРБС - высокоэффективная жидкостная Е£гО - диэтиловый эфир
хроматография ЕЮН - этиловый спирт
Г ц-герц ЕЮАс-этилацетат
δ - химический сдвиг МеОН - метиловый спирт
7 - константа взаимодействия МеСЫ-ацетонитрил
8-синглет ПЭ-петролейный эфир
ά-дублет ТГ Ф-тетрагидрофуран
ΐ-триплет АсОН-уксусная кислота
ς -квартет НС1-гидрохлорная кислота
- 107 030187
НгЗОд-серная кислота
ЕШдСНаммоний хлорид
КОН-гидроксид калия
№ОН-гидроксид натрия
К2СО3 - карбонат калия
ЫагСОз-карбонат натрия
ТРА-трифторуксусная кислота
ЫагЗОд-сульфат натрия
ЫаВНд - борогидрид натрия
ЫаНСОз - бикарбонат натрия
ΏΗΜϋδ - гексаметилдисилиламид лития
№ΗΜϋδ - гексаметилдисилиламид натрия
ЬАН - алюмогидрид лития
ШВЕЦ - борогидрид натрия
IX) А - диизопропиламид лития
ΕΕ,Ν-триэтиламин
ОМАР-4-(диметиламино)пиридин
ΟΙΡΕΑ-Α; А-диизопропилэтиламин
ΝΗ4ΟΗ - гидроксид аммония
ЕОС1
1 этилЗ (3 д иметиламинопропил)карбод ии
МИД
ΗΟΒΐ -1-гидроксибензимотриазол
НАТи -О-(7-азабензимотриазол-1 -ил)А3А3А" А+тетраметилуроний
ΒΙΝΑΡ 2,2’ -бис(дифенилфосфанил)-1,1’бинафтил
В следующих примерах реагенты были приобретены у коммерческих источников (включая А1£а, Асгоз, §1дша АЫпсй, ТС1 и 8НапцНа1 Сйеш1еа1 Реагент Сотрапу) и использовались без дополнительной очистки. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) были получены на Вгискег АМХ-400 ЯМР (Вгискег, 8\\Ч/ст1апс1). Химические сдвиги были приведены в частях на миилион (ррт, δ) от тетраметилсилана. Масс-спектры были проведены с ионизацией электрораспылением (Ε8Ι) от ^а!егз ЕСТ ТОР Мазз 8рес1готе1ег (^а!егз, ϋ8Α).
Для примерных соединений, описанных в этом разделе, спецификация стереоизомера (например, (К)- или (8)-стереоизомера) показывает приготовление этого соединения таким образом, что соединение является обогащенным при указанном стереоцентре по меньшей мере около 90, 95, 96, 97, 98 или 99%. Химическое название каждого примерного соединения, описанного ниже, генерируется с помощью программного обеспечения СНстСптз
Пример 1. Приготовление соединения формулы I, где кольцо А представляет собой фенил и С(К1)(К2)(К3) представляет собой изопропил. Соединения этого примера приготовлены по общей схеме 1, изложенной ниже.
- 108 030187
Пример 1, этап 1. Приготовление 2,4-дихлоро-6-фенил-1,3,5-триазина (2).
К раствору 2,4,6-трихлоро-[1,3,5]триазина (1, 120 г, 0,652 моль) в безводном ТГФ (1200 мл) был добавлен фенилмагний бромид (217 мл, 0,651 моль, 3М в эфире) каплями при от -10 до 0°С под защитой Ы2. После добавления смесь была нагрета до комнатной температуры и перемешана на протяжении 2 ч. Химическая реакция была охлаждена до 0°С и потушена добавлением насыщенного ЫН4С1 (200 мл), затем экстрагирована этилацетатом. Органический слой был высушен, концентрирован и очищен с помощью колоночной хроматографии (элюирован петролейным эфиром), давая 2,4-дихлоро-6-фенил-1,3,5триазин как белое твердое вещество.
1Н ЯМР (СОС13) δ 7,51-7,55 (т, 2Н), 7,64-7,67 (т, 1Н), 8,49-8,63 (т, 2Н).
Пример 1, этап 2. Приготовление 4-хлоро-Ы-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2-амина (3).
К раствору 2,4-дихлоро-6-фенил-1,3,5-триазина (2; 20 г, 0,089 моль) в безводном ТГФ (150 мл) был добавлен каплями раствор изопропиламина (5,25 г, 0,089 моль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре с помощью впрыскивания под Ы2. После добавления смесь была перемешана при комнатной температуре под Ы2 в течение 16 ч. Химическая реакция была потушена водой (150 мл) и экстрагирована этилацетатом. Органический слой был высушен, концентрирован и очищен через 8Ю2 хроматографией, давая 4-хлоро-Ы-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2-амин (3) как белое твердое вещество.
'II ЯМР (СОС13) δ 1,17-1,24 (т, 6Н), 4,16-4,35 (т, 1Н), 5,46-5,54 (т, 1Н), 7,18-7,50 (т, 3Н), 8,31 (άά, 1ι = 8,4 Гц, 12 = 34,4 Гц, 2Н).
Пример 1, этап 3 (методика А). Приготовление соединения 178 Ы-(3-фторофенил)-Ы'-изопропил-6фенил- [1,3,5] триазин-2,4 -диамина.
Смесь (4-хлоро-6-фенил-[1,3,5]триазин-2-ил)изопропиламина (3; 200 мг, 0,806 ммоль) и 3фторофениламина (135 мг, 1,215 ммоль) в безводном ТГФ была перемешана при комнатной температуре на протяжении 16 ч. Химическая реакция была потушена водой и экстрагирована этилацетатом. Органический слой был промыт соляным раствором, высушен над Ыа28О4, концентрирован и очищен стандартными методами, давая Ы-(3-фторофенил)-Ы'-изопропил-6-фенил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин.
ΊI ЯМР (метанол-б4) δ 8,37-8,33 (т, 2Н), 7,87-7,84 (т, 1Н), 7,52-7,48 (т, 5Н), 7,27-7,25 (т, 1Н), 6,736,69 (т, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 1,16 (ά, 1 = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 323,9 (М+Н)+.
Другие соединения, полученные на этапе 3, методика А этого примера с применением подходящего реагента 4, изложенные ниже.
Соединение 195 - Ы2-изопропил-Ы4-(3-(метоксиметил)фенил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ίί ЯМР (метанолЦ4) 8,40-8,34 (т, 2Н), 7,99-7,83 (т, 1Н), 7,62-7,60 (т, 1Н), 7,53-7,44 (т, 3Н), 7,317,27 (т, 1Н), 7,00-6,99 (т, 1Н), 4,48 (5, 2Н), 4,29-4,27 (т, 1Н), 3,41 (5, 3Н), 1,16 (ά, 1 = 6,8 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 350,3 (М+Н)+.
Соединение 198 - 2-(3-(4-(изопропиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-иламино)фенил)ацетонитрил
- 109 030187
1Η ЯМР (метанол-б4) 8,42-8,38 (т, 2Η), 8,18-8,11 (т, 1Η), 7,61-7,60 (т, 1Η), 7,52-7,45 (т, 3Η), 7,357,31 (т, 1Η), 7, 02-7,00 (т, 1Η), 4,34 (т, 1Η), 3,92 (5, 2Η), 116 (ά, 1 = 6,8 Гц, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 345,2 (М+Н)+.
Соединение 201 - 2-(3-(4-(изопропиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-иламино)фенил)пропан-2-ол
Ή ЯМР (метанол-б4) 8,36-8,35 (т, 2Η), 8,06-8,01 (т, 1Η), 7,55-7,44 (т, 4Η), 7,29-7,25 (т, 1Η), 7,207,18 (т, 1Η), 4,46-4,41 (т, 1Η), 1,58 (5, 6Η), 1,16 (б, 1 = 6,8 Гц, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 364,1 (М+Н)+.
Соединение 204 - ^этил-3-(4-(изопропиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-иламино)бензолсульфонамид
Ή ЯМР (метанол-б4) δ 8,86-8,64 (т, 1Η), 8,44-8,38 (т, 2Η), 7,82-7,72 (т, 1Η), 7,53-7,44 (т, 5Η), 4,374,35 (т, 1Η), 2,97-2,92 (т, 2Η), 1,299-1,282 (б, 1 = 6,8 Гц, 6Η), 1,09-1,05 (ΐ, 3Η). ЬС-М8: т/ζ 413,1 (М+Н)+.
Соединение 205 - ^(3-(этилсульфонил)фенил)-^-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-б4) δ 8,81-8,79 (т, 1Η), 8,28-8,26 (т, 2Η), 7,82-7,63 (т, 6Η), 4,45-4,42 (т, 1Η), 3,263,23 (т, 2Η), 1,386-1,369 (б, 1 = 6,8 Гц, 6Η), 1,27-1,24 (ΐ, 3Η). ЬС-М8: т/ζ 398,0 (М+Н)+.
Соединение 206 - ^-изопропил-^-(3-(изопропилсульфонил)фенил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4диамин
Ή ЯМР (метанол-б4) δ 9,00-8,97 (т, 1Η), 8,45-8,39 (т, 2Η), 7,78-7,76 (т, 1Η), 7,58-7,44 (т, 5Η), 4,364,31 (т, 1Η), 3,32-3,31 (т, 1Η), 1,31-1,29 (т, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 412,0 (М+Н)+.
Соединение 341 - ^циклопропил-3-(4-(изопропиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-иламино)бензолсульфонамид
Ή ЯМР (метанол-б4) δ 8,77-8,72 (т, 1Η), 8,24-8,22 (т, 2Η), 7,67-7,62 (т, 6Η), 4,48-4,45 (т, 1Η), 2,242,16 (т, 1Η), 1,378-1,362 (б, 1 = 6,4 Гц, 6Η), 0,53-0,51(т, 4Η). ЬС-М8: т/ζ 425,3 (М+Н)+.
Соединение 342 - ^трет-бутил-3-(4-(изопропиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-иламино)-бензолсульфонамид
- 110 030187
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,88-8,69 (т, 1Н), 8,45-8,49 (т, 2Н), 7,77-7,70 (т, 1Н), 7,53-7,44 (т, 5Н), 4,404,37 (т, 1Н), 1,304-1,288 (ά, 1 = 6,4 Гц, 6Н), 1,21(5, 9Н). ЬС-М8: т/ζ 441,3 (М+Н)+.
Соединение 351 - 2-(4-(изопропиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-иламино)фенол
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,40-8,32 (т, 2Н), 8,00-7,99 (т, 1Н), 7,57-7,47 (т, 3Н), 6,97-6,87 (т, 3Н), 4,454,21 (т, 1Н), 1,31 (б, 1 = 6,8 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 321,9 (М+Н).
Пример 1, этап 3 (методика В). Приготовление соединения 288 - Ы2-изопропил-Ы4-(2метилпиридин-4 -ил)-6-фенил-1,3,5 -триазин-2,4 -диамина.
К раствору (4-хлоро-6-фенил-[1,3,5]триазин-2-ил)изопропиламина (3; 150 мг, 0,6 ммоль) в ДМСО (2 мл) был добавлен 2-метилпиридин-4-амин (78,4 мг, 0,73 ммоль), С5Р (310 мг, 1,21 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (230 мг, 1,81 ммоль). Смесь была перемешана при 80°С в течение 2 ч. Смесь была охлаждена до комнатной температуры и отфильтрована для удаления твердых частиц. Фильтрат был очищен стандартными методами, давая Ы2-изопропил-Ы4-(2-метилпиридин-4-ил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин (110 мг, 57,9%)
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,19-8,40 (т, 5Н), 7,53-7,58 (т, 3Н), 4,30-4,43 (т,1Н), 2,66-2,77 (т, 3Н), 1,33 (б, 1 = 4,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 321,1 (М+Н)+.
Дополнительные соединения формулы I были изготовлены с использованием подходящего реагента 4 и следующего этапа 3, методика В.
Соединение 292 - Ы'-(3-фторопиридин-4-ил)-Ы4-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 1,34-1,39 (т, 6Н), 4,43-4,51 (т, 1Н), 7,19-7,25 (т, 1Н), 7,53-7,65 (т, 3Н), 8,538,58 (т, 2Н), 9,40-9,45 (т, 1Н), 9,56-9,60 (т, 1Н). ЬС-М8: т/ζ 325,0 (М+Н)+.
Соединение 298 - Ы2-изопропил-Ы4-(2-морфолинопиридин-4-ил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,35-8,37 (т, 2Н), 7,76-7,90 (т, 2Н), 7,51-7,52 (т, 3Н), 7,45-7,47 (т, 1Н), 4,234,49 (т, 1Н), 3,82-3085 (т, 4Н), 3,50-3,51 (т, 4Н), 1,30 (б, 1 = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 392,1 (М+Н)+.
Соединение 299 - Ы2-(2-(азетидин-1-ил)пиридин-4-ил)-Ы4-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,38-8,43 (т, 2Н), 7,46-7,74 (т, 5Н), 6,88-6,90 (т, 1Н), 4,21-4,25 (т, 4Н), 2,532,56 (т, 2Н), 1,30 (б, 1 = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 362,0 (М+Н)+.
Пример 1, этап 3 (методика С). Приготовление соединения 146 - Ы-(6-фторопиридин-3-ил)-Ы'изопропил-6-фенил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
- 111 030187
Смесь (4-хлоро-6-фенил-[1,3,5]триазин-2-ил)изопропиламина (3; 400 мг, 1,61 ммоль), 6-фторопиридин-3-иламина (272 мг, 2,43 ммоль) РЦ(ЦррГ)С12 (120 мг, 0,164 ммоль) и Ι-ΒιιΟΝα (310 мг, 3,23 ммоль) была перемешана при 80°С под Ν2 на протяжении 2 ч. Смесь была охлаждена до комнатной температуры и потушена водой, затем экстрагирована этилацетатом. Органический слой был промыт соляным раствором, высушен над Να28Ο4. концентрирован и очищен стандартными методами, давая N-(6фторопиридин-3-ил)-№-изопропил-6-фенил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
'Η ЯМР (метанол-Ц4) δ 8,41-8,39 (т, 2Η), 7,91-7,88 (т, 5Η), 7,62-7,45 (т, 3Η), 5,55-5,20 (т, 1Η), 4,444,20 (т, 1Η), 3,05 (5. 1Η), 1,31 (ЦЦ, 1 = 4, 400 МГц, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 384,2 (М+Н)+.
Дополнительные соединения формулы 1 в примере, которые были приготовлены согласно примеру 1, этап 3, методика С, используя подходящий реагент 4, изложены ниже.
Соединение 177 - 3-(4-(изопропиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-иламино)-Ц^диметилбензолсульфонамид
'Η ЯМР (метанол-Ц4) δ 8,99-8,78 (т, 1Η), 8,39-8,37 (т, 2Η), 7,99-7,97 (т, 1Η), 7,91-7,65 (т, 1Η), 7,547,38 (т, 5Η), 4,41-4,38 (т, 1Η), 2,71 (5, 6Η), 1,293-1,277 (Ц, 1 = 6,4 Гц, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 413,1 (М+Н)+.
Соединение 193 - ^-(5-фторопиридин-3-ил)-^-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Η ЯМР (метанол-Ц4) δ 8,47-8,15 (т, 5Η), 7,52-7,44 (т, 3Η), 7,24-7,17 (т, 1Η), 5,37-5,16 (т, 1Η), 4,444,19 (т, 1Η), 3,05 (5, 1Η), 1,16 (ЦЦ, 1 = 4, 400 МГц, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 325,1 (М+Н)+.
Соединение 194 - ^-(5-хлоропиридин-3-ил)-^-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Η ЯМР (метанол-Ц4) δ 8,59-8,25 (т, 5Η), 7,52-7,45 (т, 3Η), 7,39-7,26 (т, 1Η), 5,44-5,23 (т, 1Η), 4,454,20 (т,. 1Η), 3,05 (5. 1Η), 1,31 (ЦЦ, 1 = 4, 400 МГц, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 340,9 (М+Н)+.
Соединение 196 - ^-(6-фторопиридин-3-ил)-^-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
- 112 030187
1Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,63-8,57 (т, 1Н), 8,38-8,35 (т, 3Н), 7,51-7,45 (т, 3Н), 7,05-7,01 (т,. 1Н), 4,40-4,23 (т, 1Н), 1,286-1,273 (ά, 1 = 5,2 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 325,2 (М+Н)+.
Соединение-197 - 4-(4-(изопропиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-иламино)пиколинонитрил
Ή ЯМР (метанол-а4) δ 8,56-8,32 (т, 4Н), 8,03-8,02 (т, 1Н), 7,67-7,57 (т,. 3Н), 4,42-4,33 (т, 1Н), 1,36-1,28 (Ьг, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 332,1 (М+Н)+.
Соединение 199 - Ы2-(2-хлоропиридин-4-ил)-М4-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-а4) δ 8,43-8,37 (т, 2Н), 8,23-8,10 (т, 2Н), 7,67-7,66 (т, 1Н), 7,55-7,45 (т,. 3Н), 4,27-4,24 (т, 1Н), 1,327-1,311 (ά, 1 = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 341,2 (М+Н)+.
Соединение 200 - Ы2-(2-этоксипиридин-4-ил)-М4-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-а4) δ 8,41-8,36 (т, 2Н), 7,91-7,88 (т, 1Н), 7,52-7,45 (т, 4Н), 7,30-7,29 (т, 1Н), 4,304,25 (т, 1Н), 1,42-1,38 (1, 3Н), 1,308-1,292 (ά, 1 = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 351,2 (М+Н)+.
Соединение 202 - Ы2-изопропил-6-фенил-Н4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
Ή ЯМР (метанол-а4) δ 10,45-10,27 (т, 1Н), 8,68-8,28 (т, 4Н), 7,99-7,51 (т, 5Н), 4,17-4,16 (т, 1Н),
3,25 (5, 6Н), 1,24 (άά, 1 = 4,400 МГц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 375,1 (М+Н)+.
Соединение 210 - 5-(4-(изопропиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-иламино)никотинонитрил
Ή ЯМР (метанолЛ4) δ 8,75-9,25 (т, 2Н), 8,34-8,48 (т, 3Н), 7,76-7,51 (т, 3Н), 4,0-4,58 (т, 1Н), 1,30 (ά, 1 = 6,8 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 331,9 (М+Н)+.
Соединение 223 - Ы2-(2-фторопиридин-4-ил)-Н4-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанолЛ4) δ 8,43-8,37 (т, 2Н), 7,99-7,97 (т, 1Н), 7,86-7,80 (т, 1Н), 7,65-7,45 (т,. 4Н),
4,28-4,22 (т, 1Н), 1,315-1,299 (ά, 1 = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 325,1 (М+Н)+.
Соединение 224 - Ы2-(2-(этиламино)пиридин-4-ил)-М4-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
- 113 030187
'ΐ I ЯМР (метанол-а4) δ 8,53-8,49 (т, 1Η), 8,42-8,36 (т, 2Η), 7,74-7,72 (т, 2Η), 7,53-7,46 (т, 3Η), 7,036,99 (т, 1Η), 4,42-4,24 (т, 1Η), 3,36-3,31 (т, 2Η), 1,34-1,16 (т, 9Η). ЬС-Μδ: т/ζ 350,0 (Μ+Η)+.
Соединение 266 - ^-изопропил-6-фенил-^-(пиримидин-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
' Η ЯМР (метанол-а4) δ 9,25 - 9,30 (т, 2Η), 8,78 - 8,79 (т, 1Η), 8,36 - 8,43 (т, 2Η), 7,45 -7,53 (т, 3Η),
4,25 - 4,62 (т, 1Η), 1,31 (а, ί = 6,4 Гц, 6Η). ЬС-Μδ: т/ζ 308,2 (Μ+Η)+.
Соединение 277 - ^-(3-(этилсульфинил)фенил)-^-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Η ЯМР (метанол-а4) δ 8,51-8,32 (т, 3Η), 7,76-7,52 (т, 4Η), 7,35-7,27 (т, 1Η), 4,50-4,32 (т, 1Η), 3,143,03 (т, 1Η), 2,94-2,89 (т, 1Η), 1,33 (а, 1=6,0 Гц, 6Η), 1,23 (ΐ, ί=7,2 Гц, 3Η). ЬС-Μδ: т/ζ 382,1 (Μ+Η)+.
Соединение 281 - ^-изопропил-^-(6-метилпиридин-3-ил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Η ЯМР (метанол-а4) δ 8,99-8,83 (т, 1Η), 8,40-8,35 (т, 2Η), 8,32-8,13 (т, 1Η), 7,55-7,45 (т, 3Η), 7,307,28 (т, 1Η), 4,46-4,22 (т, 1Η), 2,52 (5, 3Η), 1,30 (а, 1=6,8 Гц, 6Η). ЬС-Μδ: т/ζ 321,2 (Μ+Η)+.
Соединение 289 - ^-(6-хлоропиридин-3-ил)-^-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Η ЯМР (метанол-а4) δ 8,79-8,86 (т, 1Η), 8,25-8,40 (т, 3Η), 7,37-7,53 (т, 4Η), 4,40-4,61 (т, 1Η), 1,30 (а, ί = 6,4 Гц, 6Η). ЬС-Μδ: т/ζ 340,9 (М+Н)+.
Соединение 293 - ^-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-^-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4диамин
'Η ЯМР (метанол-а4) δ 8,44-8,38 (т, 2Η), 7,86-7,79 (т, 2Η), 7,54-7,45 (т, 3Η), 7,02-7,00 (т, 1Η), 4,30
(т, 1Η), 3,25 (5, 6Η), 1,30 (аа, ί = 8, 400 МГц, 6Η). ЬС-Μδ: т/ζ 350,1 (М+Н)+.
Соединение 301 - ^-изопропил-^-(2-(изопропиламино)пиридин-4-ил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4диамин
- 114 030187
Н ЯМР (ДМСО-й4) δ 1,03-1,09 (т, 12Н), 3,57-3,74 (т, 1Н), 3,99-4,18 (т, 1Н), 7,00 (Ьг, 1Н), 7,34-8,35
(т, 9Н), 10,7 (й, 1Н). ЬС-М8: т/ζ 364 (М+Н)+.
Соединение 302 - Ы2-изопропил-М4-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4диамин
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 8,42-8,35 (т, 2Н), 7,79-7,54 (т, 5Н), 7,12-7,10 (т, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 3,03 (5, 3Н), 1,30 (йй, I = 16, 400 МГц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 336,2 (М+Н)+.
Соединение 303 - Ы2-изопропил-М4-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4диамин
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 8,50 (т, 1Н), 8,25-8,24 (т, 2Н), 8,07-8,05 (т, 1Н), 7,75-7,63 (т, 3Н), 7,14-7,11 (т, 1Н), 4,35 (т., 1Н), 3,07 (5, 3Н), 1,35 (йй, I = 8, 400 МГц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 336,2 (М+Н)+.
Соединение 308 - Ы2-изопропил-М4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
н н
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 9,30-9,12 (т, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,39-8,34 (т, 2Н), 7,53-7,47 (т, 3Н), 4,41-4,25 (т, 1Н), 1,31 (й, I = 5,2 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 297,2 (М+Н).
Соединение 310 - Ы2-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-Н4-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 8,49-8,20 (т, 2Н), 8,21-8,15 (т, 1Н), 7,70-7,50 (т, 4Н), 4,49-4,25 (т, 1Н), 3,91 (5, 3Н), 1,33 (й, 1=6,8 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 310,2 (М+Н).
Соединение 309 - Ы2-изопропил-М4-(изоксазол-4-ил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин.
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 8,46-8,40 (т, 2Н), 8,08-8,06 (т, 2Н), 7,57-7,48 (т, 3Н), 4,47-4,20 (т, 1Н), 2,66
(5, 6Н), 1,34 (й, I = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 335,3 (М+Н)+.
Соединение 311 - Ы2-(6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-М4-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин2,4-диамин
- 115 030187
Ίί ЯМР (метанол-ф) δ 8,56-8,34 (т, 3Н), 8,09-8,07 (т, 1Н), 7,53-7,45 (т, 3Н), 6,84-6,81 (т, 1Н), 4,414,25 (т, 1Н), 4,10 (ά, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 1,30 (ά, 1 = 6,4 Гц, 1Н), 1,21-1,20(т, 1Н), 0,65-0,61(т, 2Н), 0,39-0,36 (т, 2Н). 1.С-М8: т/ζ 377,3 (М+Н)+.
Соединение 312 - Ы2-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-Ы4-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4диамин
'Н ЯМР (метанол-ф) δ 8,59-8,42 (т, 3Н), 8,07-8,04 (т, 1Н), 7,53-7,45 (т, 3Н), 6,77-6,75 (т, 1Н), 5,195,16 (т, 1Н), 4,43-4,21 (т, 1Н), 1,35 (ά, 1 = 6,0 Гц, 6Н), 1,29 (ά, 1 = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 365,2 (М+н)+.
Соединение 313 - Ы2-изопропил-6-фенил-Ы4-(тиазол-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанолЩ4) δ 8,59-8,38 (т, 3Н), 7,69-7,48 (т, 4Н), 4,45-4,23 (т, 1Н), 1,22 (ά, 1=6,8 Гц, 6Н). 1.С-М8: т/ζ 313,1 (М+Н)+.
Соединение 314 диамин
Ы2-изопропил-6-фенил-Ы4-(3 -(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-
'Н ЯМР (метанолЩ4) δ 9,58 (з, 1Н), 9,35 (з, 1Н), 8,45-8,40 (т, 2Н), 7,56-7,42 (т, 3Н), 7,11 (з, 1Н), 4,28-4,25 (т, 1Н), 1,25 (ά, 1 = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 375,2 (М+Н)+.
Ы2-(2-циклопропилпиридин-4-ил)-Ы4-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4Соединение
диамин
315
'Н ЯМР (метанолЩ4) δ 8,43-8,34 (т, 2Н), 8,21-8,18 (т, 1Н), 7,93-7,16 (т, 2Н), 7,54-7,45 (т, 3Н), 4,294,26 (т, 1Н), 2,15-2,12 (т, 1н), 1,319-1,303 (ά, 1 = 6,4 Гц, 6Н), 1,19-1,18 (т, 2Н) 1,03-1,02 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 347,3 (М+Н)+.
диамин
Соединение 316 - Ы2-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-Ы4-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-
'Н ЯМР (метанолЩ4) δ 9,01-8,98 (т, 1Н), 8,40-8,34 (т, 2Н), 8,16-8,13 (т, 1Н), 7,54-7,44 (т, 3Н), 7,277,25 (т, 1Н), 4,27-4,24 (т, 1н), 1,299-1,282 (ά, 1 = 6,8 Гц, 6Н), 1,11-1,06 (т, 2Н) 0,97-0,96 (т, 2Н). ЬС-М8:
- 116 030187
т/ζ 347,3 (М+Н)+.
Соединение 329 - Ы2-изопропил-6-фенил-Н4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,99-9,03 (т, 2Н), 8,36-8,47 (т, 3Н), 7,45-7,52 (т, 3Н), 4,18-4,57 (т, 1Н), 1,30 (й, й = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 375,2 (М+Н)+.
Соединение 332 - Ы2-изопропил-М4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
н н
'II ЯМР (метанол-й4) δ 8,51-8,22 (т, 3Н), 7,48-7,38 (т, 3Н), 7,28 (5, 1Н), 4,38-4,12 (т, 1Н), 3,83 (5, 3Н), 1,18 (й, й = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 309,9 (М+Н).
Соединение 129 - Ы2-изопропил-6-фенил-М4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'II ЯМР (метанол-й4) δ 14,92 (Ьг. 5., 1Н), 11,21-11,13 (т, 1Н), 8,68-8,63 (т, 2Н), 8,41-8,36 (т, 4Н), 8,24-8,10 (т, 1Н), 7,63-7,53 (т, 3Н), 4,34-4,17 (т., 1Н), 1,17 (йй, й = 4, 400 МГц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 307,2 (М+Н)+.
Соединение 343 - Ы2-изопропил-М4-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'II ЯМР (метанол-й4) 9,17-9,11 (т, 2Н), 8,42-8,35 (т, 2Н), 7,55-7,44 (т, 3Н), 4,26-4,23 (т, 1Н), 2,66 (5, 3Н), 1,308-1,292 (й, й = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 322,2 (М+Н)+.
Соединение 376 - Ы2-(3-(азетидин-1-илсульфонил)фенил)-М4-изопропил-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4диамин
'Н ЯМР (метанол-й4) 8,99-8,86 (т, 1Н), 8,44-8,38 (т, 2Н), 7,77-7,75 (т, 1Н), 7,60-7,44 (т, 5Н), 4,354,32 (т, 1Н), 3,82-3,78 (т, 4Н), 2,10-2,02 (т, 2Н), 1,300-1,284 (й, й = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 425,2 (М+Н)+.
Пример 2. Приготовление соединения формулы I, где кольцо А представляет собой необязательно замещенный пиридин-2-ил или пиримидин-2-ил.
Соединения этого примера приготовлены по общей схеме 2, изложенной ниже.
- 117 030187
Пример 2, этап 1. Приготовление 1-фенил-2-цианогуанидина (5).
К раствору ΝαΝ(ϋΝ)2 (50 г, 0,5618 моль) в воде (430 мл) при 80°С был добавлен раствор анилина (26,2 г, 0,28 моль) в воде и конц. НС1 (132 мл/23,5 мл). Смесь была нагрета до 90°С на протяжении 16 ч. Смесь была охлаждена до комнатной температуры и потушена добавлением насыщенного бикарбрната натрия (317 мл). Смесь была отфильтрована и осадок на фильтре был высушен с помощью вакуума, давая 1-фенил-2-цианогуанидин как белое твердое вещество.
1Н ЯМР (ДМСО-й4) δ 6,95 (з, 2Η), 7,02-7,06 (т, 1Η), 7,26-7,32 (т, 4Η), 9,00 (з, 1Η).
Методика, изложенная в примере 2, этап 1, была использована для получения следующих промежуточных соединений (5) с использованием подходящего исходного материала 4, 1-(3-цианофенил-2цианогуанидин как коричневое твердое вещество.
ЬС-М8: т/ζ 185,9 (М+Н) .
1-Метансульфонил-бензенил-2-цианогуанидин, бледно-серое твердое вещество.
ЬС-М8: т/ζ 238,8 (М+Н)+.
1-3-Фторопиридин-2-цианогуанидин, бледное твердое вещество.
1Н ЯМР (ДМСО-й4) δ 7,42 (з, 2Н), 7,85-8,01 (т, 1Н), 8,24 (з, 1Н), 8,38 (з, 1Н). 1-3-Хлоропиридин-2-цианогуанидин, бледно-серое твердое вещество.
1Н ЯМР (ДМСО-й4) δ 8,06 (з, 1Н), 8,29 (з, 1Н), 8,47 (з, 1Н).
- 118 030187
1-2-Фторопиридин-2-цианогуанидин как коричневое твердое вещество.
'Н ЯМР (ДМСО-б4) δ 7,10-7,20 (т, 1Н), 7,95-7,99 (т, 1Н), 8,15 (8, 1Н).
1-3,5-Дифторофенил-2-цианогуанидин как белое твердое вещество, которое было непосредственно использовано в следующих этапах без дополнительного очищения.
ЬС-М8: т/ζ 196,8 (М+Н)+.
Пример 2, этап 2. Приготовление 1-фенил-2-изопропиламиндигуанидина (7).
К смеси 1-фенил-2-цианогуанидина (5,0 г, 0,031 моль) в этаноле/воде (46 мл/18,4 мл) был добавлен Си8О4-5Н2О (3,91 г, 0,01563 моль), следующий за изопропиламином (5,53 г, 03975 моль). Смесь была нагрета с дефлегматором на протяжении 16 ч. К смеси была добавлена вода (137 мл) и водн. НС1 (15,5 мл в 93 мл воды) при 25-30°С. Получившаяся в результате смесь была перемешана при комнатной температуре на протяжении 30 мин. Затем Ыа28 (12,4 г в 62 мл воды) был добавлен и перемешан еще 30 мин. Нерастворимый Си8 был отфильтрован. Фильтрат был охлажден до 10°С и добавлен водный ЫаОН (7 г ЫаОН в 50 мл воды) каплями. Смесь была экстрагирована дихлорометаном (100 млх3). Органический слой был комбинирован, высушен над Ыа28О4 и концентрирован с получением 1-фенил-2изопропиламиндигуанидина как коричневого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-б4) δ 1,25 (б, 1 = 4,8 Гц, 6Н), 4,91-4,97 (т, 1Н), 7,17-7,39 (т, 5Н).
Методика, изложенная в примере 2, этапе2, была использована для получения следующих промежуточных соединений (7) с применением подходящих промежуточных соединений (5 и подходящего амина (6),
1-3-Цианофенил-2-изопропиламиндигуанидин как коричневое твердое вещество.
ЬС-М8: т/ζ 245 (М+Н)+.
1-Метансульфонил-2-изопропилдигуанидин как бледное твердое вещество.
ЬС-М8: т/ζ 298 (М+Н)+.
1-3-Фторопиридин-2-циклобутилдигуанидин как красное твердое вещество.
ЬС-М8: ιη/ζ251 (М+Н)+.
1-3-Хлоропиридин-2-циклобутилдигуанидин как красное твердое вещество.
- 119 030187
ЬС-М8: т/ζ 267 (М+Н)+.
1-2-Фторопиридин-2-циклобутилдигуанидин как красное твердое вещество.
ЬС-М8: т/ζ 250,8 (М+Н)+.
1-3,5-Дифторофенил-2-изопропилдигуанидин как коричневое твердое вещество, которое было использована в следующем этапе без дополнительной очистки.
ЬС-М8: т/ζ 256 (М+Н)+.
Пример 2, этап 3. Приготовление соединения 214 - Ы-изопропил-Ы'-фенил-6-пиридин-2-ил[1.3.5] триазин-2,4-диамина.
К смеси Ы-изопропил-Ы'-фенил-6-пиридин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина (0,5 г, 2,28 ммоль) и метиловый сложный эфир пиридин-2-карбоновой кислоты (0,312 г, 2,28 ммоль) в метаноле (7 мл) был добавлен ЫаОМе (0,25 г, 4,56 ммоль). Смесь была перемешана при комнатной температуре на протяжении 16 ч. Смесь была вылита в воду и экстрагирована этилацетатом (50 мл), высушена над Ыа28О4, концентрирована и очищена стандартными методами, давая Ы-изопропил-Ы'-фенил-6-пиридин-2-ил[1.3.5] триазин-2,4-диамин.
Ίί ЯМР (метанол-Й4) δ 8,72-8,73 (ά, 1Н), 8,47-8,49 (ά, 1Н), 7,97-8,01 (ί, 1Н), 7,77-7,79 (ά, 2Н), 7,567,59 (ί, 1Н), 7,31-7,35 (ί, 2Н), 7,04-7,07 (ί, 1Н), 4,40-4,45 (т, 1Н), 1,30-1,31 (ά, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 307,0 (М+Н)+.
Дополнительные соединения формулы I, изложенные ниже, были схожи по приготовлению следующей схемы 2, использующей подходящие промежуточные соединения и реагенты.
Соединение 228 - 6-(4-хлоропиридин-2-ил)-Ы2-изопропил-Ы4-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ίί ЯМР (метанол-άβ δ 8,63-8,64 (ά, 1Н), 8,48 (з, 1Н), 7,73-7,75 (ά, 2Н), 7,63 (з, 1Н), 7,29-7,31 (ί, 2Н), 7,05-7,10 (ί, 1Н), 4,21-4,24 (т, 1Н), 1,27-1,29 (ά, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 341,0 (М+Н)+.
Соединение 229 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-Ы2-изопропил-Ы4-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ίί ЯМР (метанол^) δ 8,37-8,39 (ά, 1Н), 7,91-7,95 (ί, 1Н), 7,72-7,74 (ά, 2Н), 7,56-7,58 (ά, 1Н), 7,297,32 (ί, 2Н), 7,02-7,04 (ί, 1Н), 4,23-4,29 (т, 1Н), 1,27-1,28 (ά, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 341,0 (М+Н)+.
Соединение 230 - 6-(3-хлоропиридин-2-ил)-Ы2-изопропил-Ы4-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
- 120 030187
1Η ЯМР (метанол-б4) δ 8,54-8,55 (б, 1Η), 8,01-8,03 (б, 1Η), 7,70-7,72 (б, 1Η), 7,50-7,53 (т, 1Η), 7,277,31 (ί, 2Η), 7,04 (5, 1Η), 4,32-4,40 (т, 1Η), 1,21-1,30 (т, 6Η). БС-М5: т/ζ 340,9 (М+Н)+.
Соединение 231 - 6-(4-(изопропиламино)-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ол
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 1,10-1,15 (т, 3Η), 7,43-7,47 (б, 1Η), 7,28-7,33 (ί, 2Η), 7,02-7,07 (ί, 1Η), 6,686,72 (т, 1Η), 4,28-4,39 (т, 1Η), 1,33-1,35 (б, 6Η). БС-М5: т/ζ 323,0 (М+Н)+.
Соединение 246 - 3-(4-(изопропиламино)-6-(пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2-иламино)бензонитрил
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,71-8,72 (б, 1Η), 8,41-8,51 (т, 2Η), 7,90-8,00 (т, 2Η), 7,44-7,58 (т, 2Η), 7,337,37 (ί, 1Η), 4,22-4,27 (т, 1Η), 1,27-1,33 (т, 6Η). БС-М5: т/ζ 332,0 (М+Н)+.
Соединение 247 - ^-изопропил-^-фенил-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,64-8,66 (т, 1Η), 8,19 (т, 1Η), 7,94 (т, 1Η), 7,77 (т, 2Η), 7,27-7,34 (т, 2Η), 7,05 (т, 1Η), 4,24-4,49 (т, 1Η), 1,30 (б, 6Η). БС-М5: т/ζ 375,0 (М+Н)+.
Соединение 270 - ^-изопропил-^-фенил-6-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,99 (б, 1Η), 8,76 (т, 1Η), 7,89 (т, 1Η), 7,79 (т, 2Η), 7,29-7,39 (т, 2Η), 7,05 (т, 1Η), 4,21-4,52 (т, 1Η), 1,29-1,33 (т, 6Η). БС-М5: т/ζ 375 (М+Н)+.
Соединение 290 - 6-(6-аминопиридин-2-ил)-^-изопропил-Ы*-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Η ЯМР (метанол-б4) δ 7,92-8,03 (т, 1Η), 7,72-7,83 (т, 1Η), 7,69 (т, 2Η), 7,29-7,33 (т, 2Η), 7,14 (т, 1Η), 7,06 (т, 1Η), 4,15-4,51 (т, 1Η), 1,25 (б, 6Η). БС-М5: т/ζ 322,1 (М+Н)+.
Соединение 322 - ^-циклобутил-Н*-(5-фторопиридин-3-ил)-6-(пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
- 121 030187
'ΐΐ ЯМР (ДМСО-Ц6) δ 10,3 (5, 1Η), 8,69-8,85 (т, 2Η), 8,34-8,59 (т, 2Η), 8,17-8,29 (т, 2Η), 7,99 (т,
1Η), 7,55 (т, 1Η), 4,35-4,70 (т, 1Η), 2,31 (т, 2Η), 2,05 (т, 2Η), 1,72 (т, 2Η). ЬС-М8: т/ζ 337,9 (М+Н)+.
Соединение 323 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-^-циклобутил-^-(5-фторопиридин-3-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
' Η ЯМР (ДМСО-Ц6) δ 10,4 (5, 1Η), 8,80 (5, 1Η), 8,52-8,62 (т, 1Η), 8,27-8,42 (т, 2Η), 8,22 (т, 1Η), 8,09 (т, 1Η), 7,70 (т, 1Η), 4,35-4,69 (т, 1Η), 2,31 (т, 2Η), 2,09 (т, 2Η), 1,72 (т, 2Η). ЬС-М8: т/ζ 372,2 (М+Н)+.
Соединение 325 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-^-циклобутил-^-(6-фторопиридин-3-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
'II ЯМР (ДМСО-Ц6) δ 10,22 (5, 1Η), 8,59-8,69 (Ц, 1Η), 8,12-8,51 (т, 3Η), 8,07 (т, 1Η), 7,69 (т, 1Η), 7,11-7,24 (т, 1Η), 4,32-4,66 (т, 1Η), 2,33 (т, 2Η), 2,06 (т, 2Η), 1,72 (т, 2Η). ЬС-М8: т/ζ 371,9 (М+Н)+.
Соединение 330 - ^-(5-хлоропиридин-3-ил)-^-циклобутил-6-(пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
'II ЯМР (ДМСО-Ц6) δ 10,33 (5, 1Η), 8,83-9,98 (т, 1Η), 8,76 (т, 1Η), 8,55-8,69 (т, 1Η), 8,31-8,52 (т, 1Η), 8,18-8,29 (т, 2Η), 8,01 (т, 1Η), 7,57 (т, 1Η), 4,35-4,69 (т, 1Η), 2,33 (т, 2Η), 2,06 (т, 2Η), 1,72 (т, 2Η). ЬС-М8: т/ζ 354,2 (М+Н)+.
Соединение 331 - ^-изопропил-6-(6-(метиламино)пиридин-2-ил)-^-фенил-1,3,5-триазин-2,4диамин
н н
'II ЯМР (метанол-Ц4) δ 7,76 (т, 2Η), 7,60 (т, 2Η), 7,31 (т, 2Η), 7,04 (т, 1Η), 6,64 (т, 1Η), 4,19-4,48 (т, 1Η), 2,96 (5, 3Η), 1,27 (т, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 336,2 (М+Н)+.
Соединение 344 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-^-(6-фторопиридин-3-ил)-^-изопропил-1,3,5-триазин2,4-диамин
'Η ЯМР (ДМСО-Ц6) δ 10,21-10,81 (Ц, 1Η), 8,61-8,79 (Ц, 1Η), 8,04-8,51 (т, 4Η), 7,69-7,81 (т, 1Η), 7,12- 122 030187
7,24 (т, 1Η), 4,05-4,32 (т, 1Η), 1,22 (ά, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 359,9 (М+Η)'. 381,9 (\Г\а)'.
Соединение 326 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-Н2-изопропил-Ы4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
' Η ЯМР (метанол-64) δ 8,99 (5, 1Η), 8,46-8,47 (ά, 1Η), 7,96-7,99 (т, 1Η), 7,74-7,77 (т, 1Η), 7,55-7,62 (т, 3Η), 4,32-4,50 (т, 1Η), 3,18 (5, 3Η), 1,28-1,32 (ά, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 418,9 (Μ+Η)+.
Соединение 340 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-Н2-(3,5-дифторофенил)-Н-(К-изопропил-1,3,5-триазин2,4-диамин
'Η ЯМР (метанолД4) δ 8,41-8,45 (!, 1Η), 8,00-8,04 (!, 1Η), 7,63-7,69 (т, 1Η), 6,64-6,69 (!, 1Η), 4,224,27 (т, 1Η), 1,29-1,35 (ά, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 377,2 (М+Η)'.
Соединение 358 - ^-изопропил-Ы4-(3-(метилсульфонил)фенил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5 -триазин-2,4-диамин
'II ЯМР (метанолД4) δ 8,99 (5, 1Η), 8,60-8,72 (т, 1Η), 8,19 (!, 1Η), 7,81 (ά, 1Η), 7,77-7,78 (т, 1Η), 7,55-7,62 (т, 2Η), 4,35 -4,47 (т, 1Η), 3,11-3,18 (т, 3Η), 1,33 (ά, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 453,2 (М+Η)'.
Соединение 359 - ^-изопропил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-Ы4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
'II ЯМР (метанолД4) δ 8,60-9,03 (т, 1Η), 8,31 (т, 1Η), 7,70-8,05 (т, 2Η), 7,81 (ά, 1Η), 7,57-7,63 (т, 2Η), 7,45-7,47 (т, 1Η), 4,39 (т, 1Η), 3,12-3,19 (т, 3Η), 2,67 (5, 3Η), 1,34 (ά, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 399,2 (М+Η)'.
Соединение 360 - 6-(6-этинилпиридин-2-ил)-Н2-изопропил-Ы4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
'Η ЯМР (метанолД4) δ 8,89 (5, 1Η), 8,56 (ά, 1Η), 8,15-8,19 (т, 1Η), 7,71-7,95 (т, 4Η), 4,45 (Ьг. 1Η), 4,03 (5, 1Η), 3,18 (5, 3Η), 1,39 (ά, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 409,2 (М+Η)'.
Соединение 361 - ^-изопропил-6-(6-метоксипиридин-2-ил)-Ы4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
- 123 030187
1Η ЯМР (метанол-й4) δ 8,55-8,99 (ш, 1Η), 7,82-8,13 (ш, 3Η), 7,57-7,64 (ш, 2Η), 6,98 (ά, 1Η), 4,37-4,41 (ш, 1Η), 4,07 (5, 3Η), 3,16 (5, 3Η), 1,34 (ά, 6Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 414,9 (Μ+Η)+, 436,9 (Μ+№)+.
Соединение 363 - Ы2-(6-фторопиридин-3-ил)-М4-неопентил-6-(пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Η ЯМР (метанол-й4) δ 8,82 (ά, 1Η), 8,47-8,54 (ш, 1Η), 8,40 (ά, 1Η), 8,14-8,17 (ш, 1Η), 7,83-7,88 (ш, 1Η), 7,45-7,52 (ш, 1Η), 7,10-7,20 (ш, 1Η), 6,93-6,99 (ш, 1Η), 5,40-5,77 (ш, 1Η), 3,31-3,49 (ш, 2Η), 1,00 (5, 9Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 354,2 (Μ+Η)+.
Соединение 364 - Ы2-изопропил-6-(6-(метиламино)пиридин-2-ил)-М4-(3-(метилсульфонил)фенил)1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Η ЯМР (СБС1з) δ 10,00-10,31 (Ьг. 1Η), 8,61-8,82 (ш, 1Η), 7,53-8,82 (ш, 5Η), 6,95-7,02 (ш, 1Η), 4,34 (ш, 1Η), 3,07 (ά, 6Η), 1,31-1,37 (ш, 6Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 414,2 (Μ+Η)+.
Соединение 365 - Ы2-изопропил-М4-(3-(метилсульфонил)фенил)-6-(6-(проп-1-инил)пиридин-2-ил)1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Η ЯМР (метанолД4) δ 8,89 (5, 1Η), 8,49 (ά, 1Η), 8,11 (!, 1Η), 7,80-7,86 (ш, 3Η), 7,71-7,75 (ш, 1Η), 4,45 (ш, 1Η), 3,19 (5, 3Η), 2,17 (ά, 3Η), 1,40 (ά, 6Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 423,0 (М+Η)*.
Соединение 366 - 6-(6-(дифторометил)пиридин-2-ил)-Ы2-изопропил-М4-(3-(метилсульфонил)фенил)1,3,5 -триазин-2,4-диамин
'Η ЯМР (метанолД4) δ 8,88 (5, 1Η), 8,78 (ш, 1Η), 8,35 (5, 1Η), 8,10 (ш, 1Η), 7,82 (!, 2Η), 7,71 (!, 1Η), 6,70-7,10 (ш, 1Η), 4,30-4,50 (ш, 1Η), 3,17 (5, 3Η), 1,39 (ά, 6Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 434,9 (М+Η)*.
Соединение 395 - 6-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-Ы2-изопропил-М4-(3-(метилсульфонил)фенил) -1,3,5 -триазин-2,4 -диамин
' Η ЯМР (метанолД4) δ 8,98 (5, 1Η), 8,57 (ά, 1Η), 8,09 (!, 1Η), 7,85 (ά, 1Η), 7,80 (ш, 1Η), 7,55-7,62 (ш, 1Η), 4,36-4,39 (ш, 1Η), 3,14-3,17 (ш, 3Η), 2,11 (!, 3Η), 1,32 (ά, 6Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 449,3 (М+Η)*. 471,3 (Μ+Να)+.
Соединение 397 - 6-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-Ы2-изопропил-М4-(3-(метилсульфонил)фенил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
- 124 030187
1Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,97 (з, 1Н), 8,21-8,2 (ά, 1Н), 7,76-7,80 (1, 2Н), 7,55-7,61 (т, 2Н), 7,25-7,27 (ά, 1Н), 4,35-4,38 (т, 1Н), 3,13 (з, Зн), 2,23-2,28 (т, 1Н), 1,31-1,32 (ά, 6Н), 1,02-1,12 (т, 4Н). ЬС-МЗ: т/ζ 425,3 (М+Н)+.
Соединение 398 - 6-(6-аминопиридин-2-ил)-^-(3,5-дифторофенил)-^-изопропил-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (метанол-ά^ δ 7,66-7,70 (ΐ, 1Н), 7,56-7,60 (ΐ, 1Н), 7,49-7,51 (ά, 2Н), 6,70-6,73 (ά, 1Н), 6,536,57 (ΐ, 1Н), 4,21-4,24 (т, 1Н), 1,18-1,31 (т, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 358,3 (М+Н)+.
Пример 3. Приготовление дополнительных соединений формулы I, где кольцо А является замещенным пиридин-2-илом.
Соединения этого примера приготовлены по общей схеме 3, изложенной ниже.
Пример 3, этап 1. Приготовление метилового сложного эфира 6-хлоропиридин-2-карбоновой кислоты (10).
К раствору 6-хлоропиридин-2-карбоновой кислоты (48 г, 0,31 моль) в метаноле (770 мл) был добавлен концентрированный НС1 (6 мл). Смесь была перемешана при 80°С на протяжении 48 ч, затем концентрирована для удаления летучего вещества. Сырой продукт был разбавлен этилацетатом и промыт растовром насыщ. NаΗСΟ3. Органический слой был высушен безводным №2ЗО4 и концентрирован с получением метилового сложного эфира 6-хлоропиридин-2-карбоновой кислоты как белого твердого вещества.
ЬС-МЗ: т/ζ 172,0 (М+Н)+.
Методика, которая излагается в примере 3, этап 1, была использована для приготовления следующих промежуточных соединений (10) с использованием подходящего исходного материала (9), метиловый сложный эфир 6-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
- 125 030187
ЬС-М8: т/ζ 206 (М+Н)+.
Пример 3, этап 2. Приготовление 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диона.
К раствору Να (32 г, 0,16 моль) в этаноле (500 мл) был добавлен метил 6-хлоропиколинат (32 г, 0,16
моль) и биурет (5,3 г, 0,052 моль). Смесь была нагрета с дефлегматором на протяжении 1 ч. Затем концентрирована с получением остатка, который был вылит в воду, и добавлен раствор насыщ. NаΗСΟз до достижения рН 7, твердый остаток был собран фильтрованием и высушен, давая 6-(6-хлоропиридин-2ил)-1,3,5-триазин-2,4-дион как белое твердое вещество.
ЬС-М8: т/ζ 225 (М+Н)+.
Методика, изложенная ниже в примере 3, этап 2, была использована для приготовления следующих промежуточных соединений (11), начиная с промежуточного соединения (10), 6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-1Н-1,3,5-триазин-2,4-дион как бледно-белое твердое вещество.
ЬС-М8: т/ζ 259 (М+Н)+.
6-Пиридин-2-ил-1Н- 1,3,5-триазин-2,4-дион
1Н ЯМР (ДМСО-а4): δ 11,9-12,5 (з, 1Н), 11,3-11,6 (з, 1Н), 8,7-8,9 (т, 1Н), 8,2-8,4 (т, 1Н), 8,0-8,2 (т, 1Н), 7,6-7,8 (т, 1Н).
Пример 3, этап 3. Приготовление 2,4-дихлоро-6-(6-хлоропиридин-2-ил)-1,3,5-триазина.
К раствору 6-(пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-(1Н,3Н)-диона (3,0 г, 013 моль) в РОС13 (48 мл) был
добавлен РС15 (23 г, 0,1 моль). Смесь была перемешана при 100°С в течение 2 ч, затем концентрирована для удаления летучего вещества. Остаток был разбавлен этилацетатом и промыт раствором насыщ. №НСО3. Органический слой был высушен над безводным №28О4 и концентрирован, давая 2,4-дихлоро6-(6-хлоропиридин-2-ил)-1,3,5-триазин как коричневое твердое вещество.
ЬС-М8: т/ζ 260,9 (М+Н)+.
Методика, изложенная ниже в примере 3, этап 3, вместе с подходящим промежуточным соединени- 126 030187
ем (11) была использована для приготовления следующих промежуточных соединений (12):
2, 4-дихлоро-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин как светло-желтое твердое вещество
ЬС-Μδ: т/ζ 294,9 (Μ+НГ.
2,4-Дихлоро-6-пиридин-2-ил-[1,3,5]триазин (1,0 г, 80%) как коричневое твердое вещество
ЬС-Μδ: т/ζ 227,0 (М+Н)+.
Пример 3, этап 4. Приготовление 4-хлоро-6-(6-хлоропиридин-2-ил)-№изопропил-'1,3,5-триазин-2амина.
К раствору 2,4-дихлоро-6-(пиридин-2-ил)-1,3,5-триазина (2,0 г, 0,0077 моль) в безводном ТГФ (20 мл) был добавлен изопропиламин (0,45 г, 0,0077 моль). Смесь была перемешана при комнатной температуре на протяжении 1 ч. Смесь была потушена водой и экстрагирована этилацетатом. Органический слой был высушен над безводным №2δΟ4 и концентрирован, давая 4-хлоро-6-(6-хлоропиридин-2-ил)-Уизопропил-1,3,5-триазин-2-амин, который был использован непосредственно на следующем этапе.
ЬС-Μδ: т/ζ 221,1 (М+Н)+.
Методика, изложенная ниже на этапе 4, с применением подходящего промежуточного соединения (12) и амина 6 была использована для приготовления следующих промежуточных соединений (13).
4-Хлоро-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-1,3,5 триазин-2-ил-изопропиламин
ЬС-Μδ: т/ζ 318,1 (Μ+НЛ
(4-Хлоро-6-пиридин-2-ил-[1,3,5]триазин-2-ил)изопропиламин
ЬС-Μδ: т/ζ 249,9 (Μ+НТ.
4-Хлоро-6-(6-хлоропиридин-2-ил)-У-(оксетан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-амин, который был использован непосредственно на следующем этапе.
- 127 030187
^^δ: т/ζ 298,2 (М+Н)+.
4-Хлоро-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-1,3,5 триазин-2-ил-оксетан-3-ил-амин, который был использован непосредственно на следующем этапе.
^^δ: т/ζ 332,1 (М+Н)+.
4-хлоро-^((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2-амин, который был использован непосредственно на следующем этапе.
^^δ: 360,1 (М+Н)+.
[4-Хлоро-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2-ил]-(3-оксабицикло[3,1,0]гекс-6-ил)амин, который был использован непосредственно на следующем этапе.
^^δ: т/ζ 358,1 (М+Н)+.
1-[4-Хлоро-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ол
^^δ: 348,0 (М+Н)+.
Пример 3, этап 5. Приготовление 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-^оксетан-3-ил-№-(2-трифторметилпиридин -4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин соединение 356.
К раствору 4-хлоро-6-(6-хлоропиридин-2-ил)-^(оксетан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-амина (0,23 г, 0, 78 ммоль) в безводном диоксане (3 мл) был добавлен 2-трифторметилпиридин-4-иламин (0,13 г, 0,78 ммоль), Ι-ΒιιΟΝα (0,15 г, 1,56 ммоль) и Рй(йррГ)С12 (0,057 г, 0,078 ммоль). Смесь была перемешана при 80°С под Ν2 на протяжении 1 ч. Смесь была потушена водой и экстрагирована этилацетатом. Органический слой был высушен безводным Να2δΟ4, концентрирован и очищен стандартными методами, давая 6(6-хлоропиридин-2-ил)-№оксетан-3-ил-№-(2-трифторметилпиридин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин.
- 128 030187
'ΐ I ЯМР (метанол-б4): δ 8,5 (т, 2Н), 8,4 (т, 1Н), 8,3-8,1 (т, 0,5Н), 7,96 (т, 1Н), 7,85 (т, 0,6Н), 7,6 (т, 1Н), 5,1-5,5 (т, 1Н), 5,0 (т, 2Н), 4,7 (т, 2Н). ЬС-МЗ: т/ζ 424,2 (М+Н)+.
Дополнительные соединения формулы I, изложенные ниже, были приготовлены подобно следующей схеме 3, используя подходящие промежуточные соединения и реагенты.
Соединение 334 - Ы2-изопропил-6-фенил-Н4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
'Н ЯМР (метанол-б4): δ 8,65-8,75 (т, 2Н), 8,5 (т, 2Н), 8,15-8,3 (т, 0,5Н), 8,0 (т, 1Н), 7,82 (т, 0,6Н), 4,2-4,6 (т, 1Н), 1,3 (ά, 1 = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 375,0 (М+Н)+.
Соединение 335 - Ы2-изопропил-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-М4-(2-(трифторметил)пиридин4 -ил) -1,3,5 -триазин-2,4 -диамин
'Н ЯМР (метанол-б4): δ 8,6 (т, 2Н), 8,5 (т, 1Н), 8,1-8,2 (т, 1Н), 7,78 (т, 0,7Н), 4,24-4,27 (т, 1Н), 1,3 (ά, 1 = 6,8 Гц, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 444,3 (М+Н)+.
Соединение 336 - Ы2-(оксетан-3-ил)-6-(пиридин-2-ил)-М4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанол-б4): δ 8,7 (т, 1Н), 8,46-8,52 (т, 3Н), 7,89-8,23 (т, 2Н), 7,6 (т, 1Н), 5,15-5,55 (т, 1Н), 5,0 (т, 2Н), 4,7 (т, 2Н). ЬС-МЗ: т/ζ 390,2 (М+Н)+.
Соединение 337 - Ы2-(изоксазол-4-ил)-Н4-(оксетан-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
р
'Н ЯМР (метанол-б4): δ 9,35-9,05 (т, 1Н), 8,6-8,7 (т, 2Н), 8,2 (т, 1Н), 8,0 (т, 1Н), 5,2-5,4 (т, 1Н), 5,0 (т, 2Н), 4,7-4,8 (б, 1 = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 343,2 (М+Н)+.
Соединение 345 - Ы2-циклобутил-Н4-(6-фторопиридин-3-ил)-6-(пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
- 129 030187
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,11 (Ьг.5. 1Н), 8,75-8,69 (т, 2Н), 8,38-8,32 (т, 2Н), 8,26-8,06 (т, 1Н), 7,987,94 (т, 1Н), 7,56-7,52 (т, 1Н), 7,19-7,11 (т, 1Н), 4,65-4,39 (т, 1Н), 2,31-2,27 (т, 2Н), 2,09-2,02 (т, 2Н), 1,70-1,67 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 338,2 (М+Н)+.
Соединение 363 - Ы2-(6-фторопиридин-3-ил)-Ы4-неопентил-6-(пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (СБС13) δ 8,82 (5. 1Н), 8,53-8,41 (т, 1Н), 8,41-8,39 (т, 1Н), 8,17-8,09 (т, 1Н), 7,88-7,83 (т, 1Н), 7,49-7,42 (т, 1Н), 7,25-7,15 (т, 1Н), 6,99-6,92 (т, 1Н), 5,76-4,90 (т, 1Н), 3,48-3,31 (т, 2Н), 1,01 (5, 9Н). ЬС-М8: т/ζ 354,2 (М+Н)+.
Соединение 353 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-Ы2-изопропил-Ы4-(пиримидин-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
'II ЯМР (метанол-б4): δ 9,37 (т, 1Н), 8,8 (т, 1Н), 8,4 (т, 1Н), 7,97 (т, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 4,2-4,5 (т, 2Н), 1,3 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 390,2 (М+Н)+.
Соединение 354 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-Ы2-(2-хлоропиридин-4-ил)-Ы4-изопропил-1,3,5-триазин2,4-диамин
'ΐ I ЯМР (метанол-б4): δ 8,41-8,44 (т, 1Н), 8,17-8,22 (т, 2Н), 7,96-8,0 (т, 1Н), 7,62-7,66 (т, 2Н), 4,24,6 (т, 1Н), 1,35 (б, 1 = 6,8 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 376,2 (М+Н)+.
Соединение 355 - 4-(4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)пиколинонитрил
'II ЯМР (метанол-б4): δ 8,55-8,7 (т, 3Н), 8,0 (т, 2Н), 7,65 (т, 1Н), 4,6-4,25 (т, 1Н), 1,35 (б, 1 = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 367,2 (М+Н)+.
Соединение 357 - Ы2-(оксетан-3-ил)-Ы4-(тиазол-5-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
- 130 030187
ρ
1Η ЯМР (метанол-й4): δ 9,19-8,79 (т, 2Н), 8,50-8,40 (т, 1Н), 8,25-8,19 (т, 1Н), 7,93-7,81 (т, 1Н), 5,21-5,06 (т, 1Н), 5,02-4,90 (т, 1Н), 4,44-4,38 (т, 1Н), 3,83-3,72 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 396,1 (М+Н)+.
Соединение 367 - 1-(4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-(5-(трифторметил)пиридин-3-иламино)-1,3,5триазин-2-иламино)-2-метилпропан-2-ол
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,98 (з, 1Н), 8,94 (з, 1Н), 8,49 (з, 1Н), 8,41-8,39 (т, 1Н), 7,98-7,94 (з, 1Н), 7,627,60 (т., 1Н), 3,53 (з, 2Н), 1,26 (з., 6Н). ЬС-М8: т/ζ 440,2 (М+Н).
Соединение 368 - 1-(4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-(2-фторопиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2иламино)-2-метилпропан-2-ол
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,37-8,33 (т, 1Н), 7,94-7,90 (т, 2Н), 7,68 (з, 1Н), 7,54-7,42 (т, 2Н), 3,46 (з, 2Н), 1,19 (з., 6Н). ЬС-М8: т/ζ 390,2 (М+Н).
Соединение 377 - М2-(2-фторопиридин-4-ил)-Н4-(оксетан-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-й4): δ 8,67 (т, 1Н), 8,2 (т, 1Н), 7,8-8,05 (т, 3Н), 7,5 (т, 1Н), 5,15-5,4 (т, 1Н), 5,0 (т, 2Н), 4,75 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 408 (М+Н)+.
Соединение 378 - Ы2-(оксетан-3-ил)-6-(6-(трифтормепшл)пиридин-2-ил)-М4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-й4): δ 8,7 (т, 1Н), 8,6-8,35 (т, 2Н), 8,1-8,3 (т, 1,4Н), 7,85-8,0 (т, 1,7Н), 5,4-5,15 (т, 1Н), 5,02 (т, 2Н), 4,75(т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 458,2 (М+Н)+.
Соединение 379 - М2-(оксетан-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-Н4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамин
- 131 030187
'ΐ I ЯМР (ДМСО-а6): δ 10,2-10,8 (т, 1Η), 9,0-9,4 (т, 2Η), 8,5-8,9 (т, 3Η), 8,3 (т, 1Η), 8,1 (т, 1Η), 5,05,2 (т, 1Η), 4,7 (т, 2Η), 4,6 (т, 2Η). ЬС-Μδ: т/ζ 458,2 (М+Н)+.
Соединение 380 - ^-(6-фторопиридин-3-ил)-^-(оксетан-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5 -триазин-2,4-диамин
'Η ЯМР (метанол-а4): δ 8,5-8,7 (т, 2Η), 8,3-8,55 (т, 2Η), 8,2 (т, 1Η), 7,97 (т, 1Η), 7,0-7,15 (т, 1Η), 5,1-5,4 (т, 1Η), 5,0 (т, 2Η), 4,7 (т, 2Η). ЬС-Μδ: т/ζ 407 (М+Н)+.
Соединение 381 - ^-(5-фторопиридин-3-ил)-^-(оксетан-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5 -триазин-2,4-диамин
'II ЯМР (метанол-а4): δ 8,6-8,7 (т, 3Η), 8,1-8,22 (т, 2Η), 7,95 (т, 1Η), 5,1-5,4 (т, 1Η), 5,0 (т, 2Η), 4,72 (т, 2Η). ЬС-Μδ: т/ζ 407 (М+Н)+.
Соединение 382 - 5-(4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)никотинонитрил
'II ЯМР (метанол-а4) δ 9,12 (5, 1Η), 8,95-8,77 (т, 2Η), 8,71-8,67 (т, 1Η), 8,56-8,51 (т, 1Η), 8,19-8,15 (т, 1Η), 7,88-7,86 (т, 1Η), 4,60-4,29 (т, 1Η), 1,40 (а, ί = 6,4 Гц, 6Η) ЬС-Μδ: т/ζ 367,2 (М+Н)+.
Соединение 383 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-^-(5-фторопиридин-3-ил)-^-изопропил-1,3,5-триазин2,4-диамин
'Η ЯМР (метанол-а4) δ 8,88 (5, 1Η), 8,52 -8,49 (т, 2Η), 8,32-8,30 (т, 1Η), 8,20-8,16 (т, 1Η), 7,89-7,87 (т, 1Η), 4,35-4,31 (т, 1Η), 1,40 (а, ί = 6,4 Гц, 6Η). ЬС-Μδ: т/ζ 360,1 (Μ+Η)+.
Соединение 384 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-^-(2-фторопиридин-4-ил)-^-изопропил-1,3,5-триазин2,4-диамин
'Η ЯМР (метанол-а4) δ 8,45-8,41 (т, 1Η), 8,02-7,96 (т, 2Η), 7,79 (5, 1Η), 7,63-7,61 (т, 1Η), 7,54-7,49 (т, 1Η), 4,47-4,24 (т, 1Η), 1,32 (а, ί = 6,4 Гц, 6Η). ЬС-Μδ: т/ζ 360,1 (Μ+Η)+.
Соединение 385 - 1-(4-(6-фторопиридин-3-иламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-иламино)-2-метилпропан-2-ол.
'Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,63-8,75 (т, 2 Η), 8,42-8,56 (т, 1Η), 8,26-8,30 (ц, ί = 8,1 Η), 8,04-8,06 (а, ί =
7,2 Гц, 1Η), 7,16-7,19 (т, 1Η), 3,60-3,68 (а, ί = 32,4 Гц, 2Η), 1,35 (5. 6Η). ЬС-Μδ: т/ζ 424,2 (Μ+Η)+.
Соединение 386 - ^-изопропил-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-^-(5-(трифторметил)пиридин- 132 030187
Ή ЯМР (метанолЛ4) δ 9,04-8,96 (т, 2Н), 8,68-8,64 (т, 1Н), 8,49-8,47 (т, 1Н), 8,20-8,16 (т,1Н), 7,967,94 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 4,60-4,20 (т, 1Н), 1,31 (ά, 1 = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 444,2 (М+Н)+.
Соединение 388 - 1-(4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-(6-фторопиридин-3-иламино)-1,3,5-триазин-2иламино)-2-метилпропан-2-ол
3 -ил) -1,3,5 -триазин-2,4 -диамин
Ή ЯМР (метанолЛ4) δ 8,58 (5, 1Н), 8,42-8,31 (т, 2Н), 8,00-7,98 (т, 1Н), 7,63-7,61 (т, 1Н), 7,09-7,08 (т, 1Н), 3,52 (5., 2Н), 1,27 (5., 6Н). ЬС-М8: т/ζ 390,2 (М+Н).
Соединение 389 - 1-(4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-иламино)-1,3,5триазин-2-иламино)пропан-2-ол
Ή ЯМР (метанолЛ4) δ 8,46-7,92 (т, 3Н), 7,91-7,52 (т, 3Н), 3,98-3,88 (т, 1Н), 3,52-3,33 (т, 2Н), 1,16 (ί, 1= 8,0 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 426,2 (М+Н).
Соединение 390 - 1-(4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-(5-фторопиридин-3-иламино)-1,3,5-триазин-2иламино)-2-метилпропан-2-ол
Ή ЯМР (метанолЛ4) δ 8,72 (5, 1Н), 8,63-8,43 (т, 2Н), 8,16-8,16 (т, 1Н), 8,03-7,99 (т, 1Н), 7,65-7,64 (т, 1Н), 3,57 (5, 2Н), 1,30 (5, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 390,2 (М+Н).
Соединение 391 - 1-(4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-иламино)-1,3,5триазин-2-иламино)-2-метилпропан-2-ол
Ή ЯМР (метанолЛ4) δ 8,62-8,17 (т, 3Н), 8,00-7,95 (т, 1Н), 7,84-7,83 (т, 1Н), 7,63-7,61 (т, 1Н), 3,56
(5, 2Н), 1,28 (5, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 440,3 (М+Н).
Соединение 393 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-Н2-(2-фторопиридин-4-ил)-М4-(оксетан-3-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
- 133 030187
1Н ЯМР (ДМСО-άβ): δ 10,6-10,8 (т, 2Н), 8,8-9,2 (т, 1Н), 8,3-8,5 (т, 1Н), 7,9-8,2 (т, 2,4Н), 7,6-7,8 (т,
2,5Н), 5,0-5,2 (т, 1Н), 4,75(т, 2Н), 4,6 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 373 (М+Н)+.
Соединение 394 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-Ы2-изопропил-Ы4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)1,3,5 -триазин-2,4-диамин
'II ЯМР (метанолЦ4) δ 9,15-8,70 (з, 2Н), 8,49 (з, 1Н), 8,43-8,38 (т, 1Н), 7,98-7,93 (т, 1Н), 7,60-7,58 (т, 1Н), 4,50-4,18 (т, 1Н), 1,30 (ά, 1 = 8 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 410,2 (М+Н)+.
Соединение 396 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-Ы2-изопропил-Ы4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)1,3,5 -триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанол-ά^ δ 8,86-8,67 (Ьг.з, 1Н), 8,48-8,42 (т, 2Н), 8,23-7,61 (т, 3Н), 4,53-4,13 (т, 1Н), 1,32 (з, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 410,2 (М+Н)+.
Соединение 399 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-Ы2-(5-фторопиридин-3-ил)-Ы4-изобутил-1,3,5-триазин2,4-диамин
'II ЯМР (метанолЦ4): δ 8,67-8,41 (т, 3Н), 8,13-8,10 (т, 1Н), 8,00-7,97 (т, 1Н), 7,96-7,62 (т, 1Н), 3,42-3,31 (т., 2Н), 2,04-2,01 (т., 1Н), 1,00 (άά, 1 = 4, 400 МГц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 374,2 (М+Н)+.
Соединение 400 - Ы2-(3-(азетидин-1-илсульфонил)фенил)-6-(6-хлоропиридин-2-ил)-Ы4-изопропил1,3,5 -триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанолЦ4) δ 8,93 (з, 1Н), 8,47-8,45 (т, 1Н), 7,98 (т, 1Н), 7,63-7,61 (т, 1Н), 7,56 (т, 2Н), 7,50-7,48 (т, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 3,82-3,78 (т, 4Н), 2,1-2,06 (т, 2Н), 1,32-1,30 (ά, 1 = 8 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 459,9 (М+Н)+.
Соединение 401 - 5-(4-(изопропиламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2иламино)никотинонитрил
- 134 030187
'Н ЯМР (метанол-йд) δ: 8,96-8,84 (т, 2Н), 8,59-8,54 (т, 1Н), 8,42-8,397 (т, 1Н), 8,11-8,07 (т,,1Н), 7,87-7,85 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 4,47-4,12 (т, 1Н), 1,21 (й, I = 6,8 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 401,2 (М+Н)+.
Соединение 402 - Ы1 2 *-(2-фторопиридин-4-ил)-Ы4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-й4) δ: 8,69 (ΐ, I = 7,4 Гц, 1Н), 8,22 (ΐ, I = 8,0 Гц,, 1Н), 8,04-7,98 (т, 2Н), 7,84 (5, 1Н), 7,53 (йй, I = 10,8 Гц, 5,2 Гц, 1Н), 4,23-4,19 (т, 1Н), 3,99-3,96 (т, 1Н), 3,83-3,78 (т, 1Н), 3,70-3,63 (т, 2Н), 2,12-2,08 (т, 1Н), 2,04-1,95 (т, 2Н), 1,79-1,72 (т, 1Н). ЬС-М8: т/ζ 436,2 (М+Н)+.
Соединение 403 - 4-(4-((тетрагидрофуран-2-ил)метиламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5-триазин-2-иламино)пиколинонитрил
1Н ЯМР (метанол-й4) δ: 8,68 (ΐ, I = 7,2 Гц, 1Н), 8,59 (й, I = 16,8 Гц, 1Н), 8,46 (йй, I = 14,0 Гц, 5,8 Гц, 2Н), 8,21 (ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,99-7,95 (т, 2Н), 4,23-4,20 (т, 1Н), 3,99-3,93 (т, 1Н), 3,84-3,78 (т, 1Н), 3,693,62 (т, 2Н), 2,13-2,09 (т, 1Н), 2,05-1,98 (т, 2Н), 1,79-1,73 (т, 1Н). ЬС-М8: т/ζ 443,3 (М+Н)+.
Соединение 404 - 4-(4-(изопропиламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2иламино )пиколинонитрил
1Н ЯМР (метанол-й4) δ: 8,72-8,65 (т, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,48 (йй, I = 10,4 Гц, 6,0 Гц, 1Н), 8,22 (ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,99-7,94 (т, 2Н), 4,49-4,25 (т, 1Н), 1,31 (й, I =7,6 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 401,2 (М+Н)+.
Соединение 405 - 5-(4-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2 -иламино )никотинонитрил
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 9,03-9,12 (т, 1Н), 8,70-8,78 (т, 3Н), 8,37-8,45 (т, 1Н), 8,18-8,25 (й, I = 7,2 Гц, 1Н), 3,62 (5, 2Н), 1,35 (5, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 431,1 (М+Н)+.
Соединение 406 - 2-метил-1-(4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-(5-(трифторметил)пиридин-3иламино )-1,3,5 -триазин-2 -иламино )пропан-2-ол
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 9,00-9,18 (т, 2Н), 8,69-8,71 (т, 1Н), 8,51-8,54 (т, 1Н), 8,20-8,22 (т, 1Н), 7,988,00 (т, 1Н), 3,57-3,65 (й, I = 30,8 Гц, 2Н), 1,30 (5, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 474,2 (М+Н)+.
Соединение 407 - 1-(4-(5-фторопиридин-3-иламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5- 135 030187
триазин-2-иламино)-2-метилпропан-2-ол
'ΐ I ЯМР (метанол-й4) δ 8,92 (5, 1Н), 8,81-8,83 (т, 1Н), 8,53-8,58 (т, 3Н), 8,26-8,28 (т, 1Н), 3,64 (5, 2Н), 1,35 (5, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 424,2 (М+Н)+.
Соединение 408 - 4-(4-(изобутиламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2иламино)пиколинонитрил
'II ЯМР (ДМСО-й4) δ 10,7 (5, 1Н), 8,52-8,70 (т, 4Н), 8,30-8,34 (т, 1Н), 8,11-8,13 (т, 1Н), 7,93-8,05 (т, 1Н), 3,21-3,24 (д, й = 6,4 Гц, 2Н), 1,95-2,00 (т, 1Н), 0,96-0,98 (д, й = 3,6 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 415,3 (М+Н)+.
Соединение 409 - 2-метил-1-(4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)пропан-2-ол
'Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,62-8,68 (т, 2Н), 847-8,50 (т, 1Н), 8,18-8,21 (т, 1Н), 7,96-7,98 (т, 1Н), 7,827,84 (т, 1Н), 3,56-3,63 (й, й = 28 Гц, 2Н), 1,30 (5, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 474,3 (М+Н)+.
Соединение 410 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-Н2-(6-фторопиридин-3-ил)-М4-(оксетан-3-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-й4): δ 8,50-8,31 (т, 3Н), 7,89-7,86 (т, 1Н), 7,53-7,51 (т, 1Н), 7,02-7,00 (т, 1Н), 5,02-4,90 (т., 1Н), 4,88-4,84 (т., 2Н), 4,61-4,59 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 374,2 (М+Н)+.
Соединение 411 - Ы2-(3-оксабицикло[3,1,0]гексан-6-ил)-М4-(5-фторопиридин-3-ил)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 10,04-10,06 (т, 1Н), 8,69-8,91 (т, 1Н), 8,47-8,58 (т, 2Н), 8,32 (ί, й = 8,0 Гц,
1Н), 8,19-8,24 (т., 1Н), 8,10-8,12 (т, 1Н), 3,98 (й., й = 8,0 Гц, 2Н), 3,69 (й., й = 8,0 Гц, 2Н), 2,57-2,61 (т,
1Н), 1,97 (5, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 434,2 (М+Н)+.
Пример 4. Приготовление соединения формулы I, где кольцо А замещено фенилом.
Соединения этого примера приготовлены по общей схеме 4, изложенной ниже.
- 136 030187
Пример 4, этап 1. Приготовление 4,6-дихлоро-Ы-изопропил-1,3,5-триазин-2-амина.
К раствору 2,4,6-трихлоро-1,3,5-триазина (4,0 г, 0,0217 моль) в ТГФ (25 мл) был добавлен изопропиламин (1,27 г, 0,0217 ммоль) при 0°С. Смесь была перемешана при комнатной температуре на протяжении 12 ч. Смесь была доведена до рН 7 водным ЫаНСО3 и экстрагирована этилацетатом (100 млх2). Объединенный органический слой был высушен над Ыа28О4, концентрирован и очищен колоночной хроматографией с получением 4,6-дихлоро-Ы-изопропил-1,3,5-триазин-2-амина как бесцветного масла.
1Н ЯМР (СОС13) δ 1,24-1,27 (т, 6Н), 4,21-4,26 (т, 1Н), 5,68 (Ьг з, 1Н).
Следующие промежуточные соединения (13) были приготовлены по следующей методике этапа 1, используя подходящий амин 6, 4,6-дихлоро-Ы-(оксетан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-амин, который непосредственно использовался на следующем этапе.
С1
Ν^Ν
Η
1Н ЯМР (СОС13) δ 1,71-1,83 (т, 2Н), 1,90-2,04 (т, 2Н), 2,37-2,46 (т, 2Н), 4,46-4,56 (т, 1Н), 6,04 (Ьг.
1Н).
1-(4,6-Дихлоро-[1,3,5]триазин-2-иламино)-2-метилпропан-2-ол, который непосредственно использовался на следующем этапе.
ЬСМ8: т/ζ 237,0 (М+Н)С
4,6-Дихлоро-Ы-изобутил-1,3,5-триазин-2-амин, который непосредственно использовался на следующем этапе.
1Н ЯМР (СОС13) δ 0,85 (ά, 1 = 8,6 Гц, 6Н), 1,75-1,94 (т, 1Н), 3,30-3,33 (т, 2Н), 6,29 (Ьг, 1Н).
Пример 4, этап 2. Приготовление 1-[4-хлоро-6-(2-фторофенил)-[1,3,5]триазин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ола.
. К смеси 4,6-дихлоро-Ы-изопропил-1,3,5-триазин-2-амина (1,0 г, 4,83 ммоль), 3-фторофенилборной кислоты (0,671 г, 0,00483 моль) и С82СО3 (3,15 г, 0,00966 моль) в диоксане/воде (12 мл/2,4 мл) был до- 137 030187
бавлен Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,56 г, 483 ммоль). Смесь была нагрета до 80°С в течение 2 ч. Смесь была концентрирована и очищена δίϋ2 хроматографией, давая 1-[4-хлоро-6-(2-фторофенил)-[1,3,5]триазин-2-иламино]-2метилпропан-2-ол как белое твердое вещество.
ЬСМ5: т/ζ 297,1 (М+Н)+.
Дополнительные промежуточные соединения (15) были приготовлены способом примера 4, этап 2, используя подходящую борную кислоту (14) и подходящее исходное соединение (13), [4-хлоро-6-(3хлорофенил)-[ 1,3,5]триазин-2-ил] изопропиламин
ЬСМ5: т/ζ 282,9 (М+Н)+.
4-Хлоро-6-(2-фторофенил)-Ы-изопропил-1,3,5-триазин-2-амин
ЬСМ5: т/ζ 266,8 (М+Н)+.
4-Хлоро-6-(2- хлорофенил)-Ы- изопропил-1,3,5-триазин-2-амин
ЬСМ5: т/ζ 282,8 (М+Н)+.
4-Хлоро-6-(3-фторофенил)-Ы-изопропил-1,3,5-триазин-2-амин
ЬСМ5: т/ζ 266,9 (М+Н)+.
[3-(4-Хлоро-6-изопропиламино-[1,3,5]триазин-2-ил)фенил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый сложный эфир
ЬСМ5: т/ζ 364,2 (М+Н)+.
[4-Хлоро-6-(3-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2-ил]изопропиламин
- 138 030187
ЬСМ8: т/ζ 279,1 (М+Н)+.
Пример 4, этап 3 (методика А). Приготовление соединения 227 - 6-(2-фторофенил)-к2-изопропил^-(пиридин-4-ил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамина.
Смесь 4-хлоро-6-(2-фторофенил)-к-изопропил-1,3,5-триазин-2-амина (290 мг, 1,1 ммоль), пиридин4-амина (103 мг, 1,1 ммоль), СзР (554 мг, 2,2 ммоль) и ΏΙΡΕΑ (0,425 г, 3,3 ммоль) в ДМСО (4 мл) была нагрета до 80°С в течениие 2 ч. Смесь была отфильтрована и очищена стандартными методами, давая 6(2-фторофенил)-к2-изопропил-к4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанол-ф) δ: 8,32 (ί, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 8,12-8,03 (т, 1Н), 7,89 (ί, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 7,54-7,49 (т, 1Н), 7,27 (ί, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,23-7,18 (т, 1Н), 4,35-4,23 (т, 1Н), 1,30-1,26 (т, 6Н). ГС-М8: т/ζ 325,0 (М+Н)+.
Следующее соединение было также изготовлено с использованием методики этапа 3 и подходящего амина 4.
Соединение 226 - 6-(2-хлорофенил)-к2-изопропил-к4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанол-ф) δ: 8,31 (ί, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 7,87 (ί, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 7,74-7,65 (т, 1Н), 7,50-7,37 (т, 3Н), 4,31-4,26 (т, 1Н), 1,30-1,24 (т, 6Н). ГС-М8: т/ζ 341,0 (М+Н)+.
Пример 4, этап 3 (методика В). Соединение 317 - ^-циклобутил-6-(2-фторофенил)-к4-(3(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин.
Смесь [4-хлоро-6-(2-фторофенил)-[1,3,5]триазин-2-ил]циклобутиламина (150 мг, 0,538 ммоль) и 3метансульфонилфениламина (111 мг, 0,648 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) была перемешана при 80°С на протяжении 8 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат 10/1) показал, что химическая реакция была завершена и вода была добавлена. Смесь была экстрагирована этилацетатом, и органический слой был промыт соляным раствором, высушен над сульфатом натрия. О, отфильтрован, и фильтрат был концентрирован в вакууме, давая сырой ^циклобутил-6-(2-фторофенил)-№-(3-метансульфонилфенил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин, котрый был очищен стандартными методами, давая чистый ^циклобутил-6(2-фторофенил)-№-(3-метансульфонилфенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин.
'Н ЯМР (метанол-ф) δ: 9,00-8,61 (т, 1Н), 8,16-7,76 (т, 1Н), 7,62-7,52 (т, 3Н), 7,30-7,18 (т, 2Н), 4,67-4,61 (т, 1Н), 3,16 (з, 3Н), 2,52-2,38 (т, 2Н), 2,10-2,01 (т, 2Н), 1,88-1,76 (т, 2Н). ГС-М8: т/ζ 414,3 (М+Н)+.
Пример 4, этап 3 (методика С). Синтез соединения 318 - ^циклобутил-6-(2-фторофенил)-№-(5фторопиридин-3-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина.
Смесь [4-хлоро-6-(2-фторофенил)-[1,3,5]триазин-2-ил]циклобутиламина (300 мг, 1,08 ммоль), 5фторопиридин-3-иламина (145 мг, 1,29 ммоль) РЦ(Црр£)С12 (80 мг, 0,11 ммоль) и Ι-ΒιιΟΝα (208 мг, 2,17 ммоль) в диоксане (15 мл) была перемешана при 80°С под Ν2 на протяжении 2 ч, охлаждена до комнатной температуры и была добавлена вода. Экстрагирована этилацетатом и органический слой был промыт соляным раствором, высушен над сульфатом натрия и отфильтрован. Фильтрат был концентрирован в
- 139 030187
вакууме и остаток был очищен стандартными методами до получения ^циклобутил-6-(2-фторофенил)№-(5-фторопиридин-3-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина
1Н ЯМР (метанол-44) δ: 8,73-8,44 (т, 2Н), 8,08 (ά, 1 = 13,1 Гц, 2Н), 7,53 (Ьг.з. 1Н), 7,28-7,19 (т, 2Н), 4,58-4,51 (т, 1Н), 2,42 (Ьг.з. 2Н), 2,09 (ΐ, 1 = 9,6 Гц, 2Н), 1,80 (Ьг.з. 2Н). ЬС-МЗ: т/ζ 355,2 (М+Н)+.
Следующие соединения были приготовлены по аналогии с примером 4, этап 3 (методика С), используя подходящее промежуточное соединение 15 и подходящий амин 4.
Соединение 184 - 6-(3-фторофенил)-^-изопропил-^-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-44) δ: 8,35-8,31 (т, 2Н), 8,26-8,20 (т, 1Н), 8,10 (ΐ, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 7,90 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,55-7,47 (т, 1Н), 7,30-7,24 (т, 1Н), 4,43-4,24 (т, 1Н), 1,30 (ά, 1 = 6,9 Гц, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 325,0 (М+Н)+.
Соединение 185 - 6-(3-хлорофенил)-^-изопропил-^-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-44) δ: 8,38-8,30 (т, 4Н), 7,91-7,87 (т, 2Н), 7,53-7,43 (т, 2Н), 4,41-4,23 (т, 1Н), 1,30 (ά, 1 = 6,2 Гц, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 340,9 (М+Н)+.
Соединение 319 - 1-(4-(2-фторофенил)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2иламино)-2-метилпропан-2-ол
1Н ЯМР (метанол-44) δ: 8,65 (з, 1Н), 8,49-8,38 (т, 1Н), 8,19-7,85 (т, 2Н), 7,62-7,52 (т, 1Н), 7,32-7,22 (т, 2Н), 3,58-3,56 (т, 2Н), 1,29-1,27 (т, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 423,3 (М+Н)+.
Соединение 392 - 1-(4-(2-фторофенил)-6-(5-(трифтормепшл)пиридин-3-иламино)-1,3,5-триазин-2иламино)-2-метилпропан-2-ол
'Н ЯМР (метанол-а4) δ: 8,8-9,1 (т, 2Н), 8,48 (т, 1Н), 8,1 (т, 1Н), 7,5 (т, 1Н), 7,2-7,3 (т, 2Н), 3,5 (т,
2Н), 1,25 (т, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 428,3 (М+Н)+
Соединение 320 - 6-(2-фторофенил)-^-(5-фторопиридин-3-ил)-^-изобутил-1,3,5-триазин-2,4диамин
- 140 030187
1Н ЯМР (метанол-а4) δ: 8,64-8,48 (т, 2Н), 8,10-8,04 (т, 2Н), 7,55-7,51 (т, 1Н), 7,29 (!, 1 = 7,6, 1Н),
7,29 (!, 1 = 11,0, 1Н), 3,32 (Ьг.5., 2Н), 2,03-1,96 (т, 1Н), 1,03-0,96 (т, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 357,2 (М+Н)+.
Соединение 321 - 5-(4-(2-фторофенил)-6-(изопропиламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)никотинонитрил
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ: 10,25-10,14 (т, 1Н), 9,14 (!, 1 = 2,40, 1Н), 8,89-8,79 (т, 1Н), 8,62-8,61 (т, 1Н), 8,04-7,97 (т, 2Н), 7,59-7,56 (т, 1Н), 7,36-7,31 (т, 1Н), 4,25-4,13 (т, 1Н), 1,24-1,21 (т, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 350,2 (М+Н)+.
Соединение 369 - 4-(4-(2-фторофенил)-6-(изопропиламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)пиколинонитрил
!Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,61-8,59 (т, 1Н), 8,48-8,44 (т, 1Н), 8,16-8,13 (т, 1Н), 7,98-7,96 (т, 1Н), 7,577,54 (т, 1Н), 7,32-7,23 (т., 2Н), 4,29-4,27 (т., 2Н), 3,05 (5., 1Н), 1,16 (аа, 1 = 4, 400 МГц, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 350,2 (М+Н)+.
Соединение 370 - 6-(2-фторофенил)-^-изопропил-^-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
!Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,65-8,64 (т, 2Н), 8,22-8,18 (т, 1Н), 7,90-7,89 (т, 1Н), 7,72 (т, 2Н), 7,45-7,35 (т., 2Н), 4,38-4,35 (т., 1Н), 1,39 (аа, 1 = 4, 400 МГц, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 393,0 (М+Н)+.
Соединение 371 - 6-(2-фторофенил)-^-(2-фторопиридин-4-ил)-^-изопропил-1,3,5-триазин-2,4диамин
!Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,20-8,15 (т, 2Н), 7,75-7,59 (т, 2Н), 7,45-7,38 (т, 3Н), 4,37-4,35 (т., 1Н), 1,37 (аа, 1 = 4, 400 МГц, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 342,9 (Μ+НС.
Соединение 372 - 6-(2-фторофенил)-^-изопропил-^-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
- 141 030187
1Η ЯМР (метанол-б4) δ 9,31-8,77 (т, 3Η), 8,21 (т, 1Η), 7,79 (т, 1Η), 7,47-7,41 (т., 2Η), 4,33-4,32 (т, 1Η), 1,37 (бб, 1 = 4, 400 МГц, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 393,0 (М+И)+.
Соединение 374 - 6-(2-фторофенил)-^-(5-фторопиридин-3-ил)-Х1-изопропил-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Η ЯМР (метанол-б4) δ 8,69-8,61 (т, 2Η), 8,12-8,05 (т, 2Η), 7,57-7,52 (т, 1Η), 7,31-7,21 (т., 2Η), 4,28-4,25 (т, 1Η), 1,31 (бб, 1 = 4, 400 МГц, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 343,2 (М+И)+.
Соединение 387 - 6-(2-фторофенил)-^-(6-фторопиридин-3-ил)-К1-изопропил-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Η ЯМР (метанол-б4) δ 8,61-8,57 (т, 1Η), 8,42-8,37 (т, 1Η), 8,04-8,00 (т, 1Η), 7,55-7,51 (т., 1Η), 7,30-7,05 (т, 3Η), 4,26-4,23 (т, 1Η), 1,29 (бб, 1 = 4, 400 МГц, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 342,9 (М+И)+.
Приготовление 1-[4-(3-аминофенил)-6-(пиридин-4-иламино)-[1,3,5]триазин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ола. Соединение 327
К смеси 1-[4-(3-^(ВОС-амино)фенил)-6-(пиридин-4-иламино)-[1,3,5]триазин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ола (100,2 мг, 0,24 ммоль) в этилацетате (1 мл) был добавлен ΗΟ/этилацетат (4 мл) при 0°С под Ν2. Смесь была перемешана при комнатной температуре в течении течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 3:1) показал, что химическая реакция была завершена. Смесь была концентрирована с получением остатка, который был очищен стандартными методами, давая 1-[4-(3-аминофенил)-6(пиридин-4-иламино)-[1,3,5]триазин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ол.
1Η ЯМР (метанол-б4) δ: 8,44-8,40 (т, 2Η), 8,17-8,12 (т, 2Η), 7,83-7,72 (т, 2Η), 7,22 (ί, 1 = 7,6 Гц, 2Η), 6,92 (б, 1 = 7,6 Гц, 2Η), 4,45-4,26 (т, 1Η), 1,31 (б, 1 = 6,5 Гц, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 322,2 (М+И)+.
Приготовление 3-[4-изопропиламино-6-(пиридин-4-иламино)-[1,3,5]триазин-2-ил]фенола.
Соединение 328
К смеси ^изопропил-6-(3-метоксифенил)-№-пиридин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина (200 мг, 0,6 ммоль) в ДХМ (10 мл) был добавлен ВВг3 (60 мг, 0,6 моль) при -78°С под Ν2. Смеси дали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении 90 мин перед тем как влить в воду (2 мл). После перемешивания на протяжении 20 мин к смеси был добавлен NаΗСО3 до доведения ρΗ до 7, и после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой был высушен над сульфатом натрия и концентрирован, давая остаток, который был очищен стандартными методами, давая 3-[4изопропиламино-6-(пиридин-4-иламино)-[1,3,5]триазин-2-ил]фенол.
1Η ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,12-11,05 (т, 1Η), 9,72 (Ьг.8., 1Η), 8,67-8,60 (т, 2Η), 8,38-8,31 (т, 2Η), 8,158,00 (т, 1Η), 7,82-7,74 (т, 2Η), 7,32 (ί, 1 = 8,2 Гц, 1Η), 7,00 (б, 1 = 8,2 Гц, 1Η), 4,433-4,17 (т, 1Η), 1,26-1,22 (т, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 323,2 (М+Щ.
Пример 5. Приготовление соединения формулы I, где кольцо А и кольцо В являются фенилом. Соединения этого примера приготовлены по общей схеме 5, изложенной ниже.
- 142 030187
Схема 5
1 2 16 Формула I
Пример 5, этап 2. Приготовление 4-хлоро-Ц6-дифенил-1,3,5-триазин-2-амина. К раствору 2,4дихлоро-6-фенил-1,3,5-триазина (1 г, 4,4 моль) в ацетоне (10 мл) был добавлен каплями раствор анилина (0,41 г, 4,4 моль) в ацетоне (2 мл) при 0°С с помощью впрыскивателя под Ν2. После добавления, смесь была перемешана при 0°С под Ν2 на протяжении 4 ч. Реакционная смесь была доведена до рН 7 насыщенным №НСО3. Корж был растворен в этилацетате (500 мл), высушен над безводным Να28Ο4. концентрирован и очищен с помощью хроматографии на силикагеле, с получением 4-хлоро-Ц6-дифенил-1,3,5триазин-2-амина как белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СВС13) δ: 8,42 (Ц, I = 7,6 Гц, 1Н), 8,33 (Ц, I = 7,6 Гц, 1Н), 7,57-7,43 (т, 3Н), 5,57-5,49 (т, 1Н), 4,42-4,24 (т, 1Н), 1,31-1,23 (т, 6Н).
Пример 5, этап 3. Приготовление 2,6-дифенил-^-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин тетрагидрофуран-3-амина. Соединение 203.
К раствору (4-хлоро-6-фенил-[1,3,5]триазин-2-ил)фениламина (150 мг, 0,532 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) был добавлен раствор 1-амино-2-метилпропан-2-ола (71 мг, 0,796 ммоль) в ТГФ (2 мл) с помощью впрыскивания при комнатной температуре, и полученная в результате смесь была перемешана при комнатной температуре на протяжении 16 ч. Химическая реакция была потушена водой (15 мл) и экстрагирована этилацетатом. Органический слой был высушен над №28О4, концентрирован и очищен стандартными методами, давая чистый 2-метил-1-(4-фенил-6-фениламино-[1,3,5]триазин-2-иламино) пропан-2-ол
1Н ЯМР (метанол-Ц4) δ: 8,35 (ί, I = 9,6 Гц, 2Н), 7,74 (Ц, I = 8,2 Гц, 2Н), 7,53-7,43 (т, 3Н), 7,31 (ί, I = 5,5 Гц, 2Н), 7,03 (ί, I = 7,6 Гц, 1Н), 3,56-3,47 (т, 2Н), 1,26 (5, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 336,2 (М+Н)+.
Другие соединения были получены, следуя примеру 5, этап 3, используя подходящий амин 6. Соединение 174 - ^,6-дифенил-^-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-Ц4) δ: 8,39 (Ьг.5., 1Н), 8,35 (Ц, I = 6,9 Гц, 1Н), 7,75 (Ц I = 7,6 Гц, 3Н), 7,52-7,43 (т, 3Н), 7,31 (Ьг.5., 2Н), 7,02 (ί, I = 7,6 Гц, 1Н), 4,60 (Ьг.5., 1Н), 4,05-3,95 (т, 2Н), 3,89-3,83 (т, 1Н), 3,76 (ЦЦ, 1= 8,9, 3,4 Гц, 1Н), 2,34-2,29 (т, 1Н), 2,04-1,97 (т, 1Н). ЬС-М8: т/ζ 333,9 (М+Н)+.
Соединение 175 - ^-(оксетан-3-ил)-^,6-дифенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-Ц4) δ: 8,35 (Ц, I = 7,2 Гц, 2Н), 7,71 (Ьг.5., 2Н), 7,51-7,41 (т, 3Н), 7,30 (Ьг.5., 2Н), 7,02 (ί, I = 7,2 Гц, 1Н), 5,25-5,10 (т, 1Н), 4,93 (Ьг.5., 2Н), 4,69 (Ьг.5. 2Н). ЬС-М8: т/ζ 320,0 (М+Н)+.
Соединение 176 - ^-(3-метилоксетан-3-ил)-^,6-дифенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
- 143 030187
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,35 (б, I = 7,6 Гц, 2Н), 7,70 (Ьг, 2Н), 7,52-7,42 (т, 3Н), 7,31 (ΐ, I = 7,6 Гц, 2Н), 7,06 (Ьг.з., 1Н), 4,88 (Ьг.з., 2Н), 4,52-4,88 (Ьг.з., 2Н), 1,77 (з, 3Н). ЬС-Μδ: т/ζ 334,0 (М+н)+.
Соединение 225 - ^-(2-метоксиетил)-У,6-дифенил-'1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,42-8,34 (т, 2Н), 7,75 (б, б = 6,9 Гц, 2Н), 7,54-7,44 (т, 3Н), 7,32 (I, б = 7,6 Гц, 2Н), 7,04 (I, б = 7,1 Гц, 1Н), 3,7-3,58 (т, 4Н), 3,41 (з, 3Н). ЬС-Μδ: т/ζ 322,0 (м+Н)+.
Соединение 237 - ^-(оксетан-2-илметил)-№4,6-дифенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,40-8,33 (т, 2Н), 7,74 (б, б = 8,2 Гц, 2Н), 7,52-7,43 (т, 3Н), 7,31 (I, б = 8,2 Гц, 2Н), 7,02 (I, б = 7,6 Гц, 1Н), 5,1-5,04 (т, 1Н), 4,72-4,66 (т, 1Н), 4,62-4,57 (т, 2Н), 3,89-3,68 (т, 2Н), 2,71-2,67 (т, 1Н), 2,61-2,52 (т, 1н). ЬС-Μδ: т/ζ 333,9 (М+Н)+.
Соединение 238 - 2-(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)этанол
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,39-8,31 (т, 2Н), 7,75 (б, б = 7,6 Гц, 2Н), 7,52-7,43 (т, 3Н), 7,31 (I, б = 7,6 Гц, 2Н), 7,02 (I, б = 6,9 Гц, 1Н), 3,76 (I, б = 5,5 Гц, 2Н), 3,65-3,59 (т, 2Н). ЬС-Μδ: т/ζ 308,0 (М+Н)+.
Соединение 239 - 2,2-диметил-3-(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)пропан-1-ол
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,35-8,29 (т, 2Н), 7,74 (I, б = 6,5 Гц, 2Н), 7,54-7,44 (т, 3Н), 7,32 (ц, б = 7,6 Гц, 2Н), 7,06-7,01 (т, 1Н), 3,39 (б, б = 9,5 Гц, 2Н), 3,22 (з, 2Н), 0,94 (з, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 350,1 (М+Н)+.
Соединение 240 - 1-(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)пропан-2-ол
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,39-8,32 (т, 2Н), 7,74 (б, б = 7,8 Гц, 2Н), 7,52-7,43 (т, 3Н), 7,31 (I, б = 7,8 Гц, 2Н), 7,02 (I, б = 7,1 Гц, 1Н), 4,06-3,98 (т, 1Н), 3,56-3,33 (т, 2Н), 1,22 (б, б = 6,4 Гц, 3Н). ЬС-Μδ: т/ζ 321,9 (М+Н)+.
Соединение 241 - 2-(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)пропан-1-ол
- 144 030187
Ή ЯМР (метанолД4) δ: 8,39-8,32 (т, 2Η), 7,74 (ά, 1 = 7,6 Гц, 2Η), 7,52-7,42 (т, 3Η), 7,30 (!, 1 = 7,6
Гц, 2Η), 7,02 (!, 1 = 7,6 Гц, 1Η), 4,37-4,25 (т, 1Η), 3,65-3,58 (т, 2Η), 1,27 (ά, 1 = 6,9 Гц, 3Η). ЬС-М8: т/ζ
322,0 (М+Η)'.
Соединение 242 - 3-метил-2-(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)бутан-1-ол
Ή ЯМР (метанолД4) δ: 8,41-8,33 (т, 2Η), 7,75 (ά, 1 = 8,0 Гц, 2Η), 7,52-7,44 (т, 3Η), 7,31 (!, 1 = 7,6 Гц, 2Η), 7,03 (!, 1 = 7,6 Гц, 1Η), 4,25-4,05 (т, 1Η), 3,73 (ά, 1 = 4,8 Гц, 2Η), 2,12-2,02 (т, 1Η), 1,04-1,00 (т, 3Η). ЬС-М8: т/ζ 350,1 (М+Η)'.
Соединение 267 - (1К,3К)-3-(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)циклопентанол
Ή ЯМР (метанолД4) δ: 8,42-8,32 (т, 2Η), 7,80-7,75 (т, 2Η), 7,52-7,42 (т, 3Η), 7,33-7,29 (т, 2Η), 7,01 (!, 1 = 7,2 Гц, 1Η), 4,63-4,58 (т, 1Η), 4,39-4,36 (т, 1Η), 2,32-2,25 (т, 1Η), 2,10-2,03 (т, 2Η), 1,84-1,78 (т, 1Η), 1,69-1,52 (т, 2Η). ЬС-М8: т/ζ 348,1 (М+Η)'.
Соединение 268 - N2,6-дифенил-N4-(τеτрагидро-2Η-пиран-3-ил)-1,3,5-τриазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-ά^ δ: 8,43-8,36 (т, 2Η), 7,77 (!, 1 = 7,6 Гц, 2Η), 7,55-7,45 (т, 3Η), 7,34 (!, 1 = 7,6 Гц, 2Η), 7,05 (!, 1 = 7,2 Гц, 1Η), 4,26-4,05 (т, 2Η), 3,86-3,83 (т, 1Η), 3,55-3,50 (т, 1Η), 3,40-3,33 (т, 1Η), 2,152,06 (т, 1Η), 1,87-1,66 (т, 3Η). ЬС-М8: т/ζ 348,1 (М+Η)'.
Соединение 269 - ^-(1-метоксипропан-2-ил)-Н4,6-дифенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанолД4) δ: 8,41-8,35 (т, 2Η), 7,78 (ά, 1 = 7,2 Гц, 2Η), 7,55-7,45 (т, 3Η), 7,33 (!, 1 = 7,6 Гц, 2Η), 7,05 (!, 1 = 7,2 Гц, 1Η), 4,54-4,37 (т, 1Η), 3,58-3,55 (т, 1Η), 3,46-3,41 (т, 1Η), 3,41 (5, 3Η), 1,30 (ά, 1 = 6,9 Гц, 3Η). ЬС-М8: т/ζ 336,1 (М+Η)'.
Соединение 296 - ^-((1§,2К,4К)-бицикло[2,2,1]гептан-2-ил)-Н4,6-дифенил-1,3,5-триазин-2,4диамин
Ή ЯМР (ДМСОД6) δ: 9,60-9,47 (т, 1Η), 8,36-8,30 (т, 2Η), 7,89-7,84 (т, 2Η), 7,80-7,61 (т, 1Η), 7,567,50 (т, 3Η), 7,31 (!, 1 = 7,6 Гц, 2Η), 6,70 (!, 1 = 6,9 Гц, 1Η), 4,30-4,15 (т, 1Η), 2,32-2,25 (т, 1Η), 2,07-1,90
- 145 030187
(т, 1Н), 1,65-1,1 (т, 8Н). ЬС-М8: т/ζ 358,1 (М+Н)+.
Соединение 352 - (18,2К)-2-(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)циклопентанол
1Н ЯМР (метанол-а4) δ: 8,42-8,32 (т, 2Н), 7,77 (ΐ, 1 = 7,9 Гц, 2Н), 7,56-7,46 (т, 3Н), 7,34 (ΐ, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7,05 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 4,42-4,23 (т, 2Н), 2,17-2,10 (т, 1Н), 1,99-1,87 (т, 2Н), 1,80-1,70 (т, 3Н). ЬСМ8: т/ζ 348,2 (М+Н)+.
Соединение 362 - 3-(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)циклогекс-2-энон
1Н ЯМР (метанол-а4) δ: 8,47 (ά, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,78 (Ьг.5., 2Н), 7,60-7,50 (т, 3Н), 7,39 (ΐ, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,23 (Ьг.5., 1Н), 7,12 (ΐ, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 2,75 (ΐ, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 2,43 (ΐ, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 2,12-2,03 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 358,2 (М+Н)+.
Пример 6. Приготовление дополнительных соединений формулы I, где кольцо А представляет собой фенил.
Соединения этого примера приготовлены по общей схеме 6, изложенной ниже.
Пример 6, этап 2. Приготовление трет-бутил-(4-хлоро-6-фенил-[1,3,5]триазин-2-ил)амина.
К раствору 2,4-дихлоро-6-фенил-1,3,5-триазина (500 мг, 2,212 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) был добавлен каплями раствор трет-бутиламина (194,1 мг, 2,654 моль) в ТГФ (1 мл) при комнатной температуре с помощью впрыскивания под Ν2. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре под Ν2 на протяжении 2 ч. Химическая реакция была потушена водой (5 мл) и экстрагирована этилацетатом. Органический слой был высушен, концентрирован, давая трет-бутил-(4-хлоро-6-фенил-[1,3, и 5]-триазин-2-ил)амин как белое твердое вещество, которое было использована непосредственно на следующем этапе без очищения. Другие амины 6 были также применены с использованием стандартных методов, описанных выше, давая желаемые промежуточные соединения, и были также использованы на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки.
Пример 6, этап 3. Приготовление соединения 227 - 6-(2-фторофенил)-^-изопропил-У4-(пиридин-4ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин.
Смесь трет-бутил-(4-хлоро-6-фенил-[1,3, и 5]триазин-2-ил)-амина (186,1 мг, 0,71 ммоль), пиридин4-амина (80 мг, 0,85 ммоль), С5Т (107,85 мг, 0,71 ммоль) и ΌΙΕΑ (275,30 мг, 2,13 ммоль) в ДМСО (4 мл) была нагрета до 80°С в течение 2 ч. Смесь была отфильтрована и очищена стандартными методами, давая 6-(2-фторофенил)-^-изопропил-У4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин. Это соединение было также получено на этапе 3, методика А примера 4.
Дополнительные соединения одного аспекта изобретения получены согласно схеме 6 и способам,
- 146 030187
изложенным в этом примере, используя подходящий амин 6 и подходящий амин 4.
Соединение 186 - Ы2-5ес-бутил-6-фенил-М4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Η ЯМР (метанолД4) δ: 8,44-8,33 (ш, 4Η), 7,92 (ш, 2Η), 7,54 (!, 1 = 7,14 Гц, 1Η), 7,48 (!, 1 = 7,14 Гц, 2Η), 4,30-4,09 (ш, 1Η), 1,66 (ш, 2Η), 1,28 (ά, 1 = 6,56 Гц, 3Η), 1,02 (!, 1 = 7,29 Гц, 3Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 321,1 (Μ+Η)+.
Соединение 287 - Ы2-циклопентил-6-фенил-М4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
н н
'Η ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 8,43-8,37 (ш, 4Η), 8,06-8,02 (ш, 2Η), 7,52-7,46 (ш, 3Η), 4,52-4,36 (ш, 1Η), 2,08 (ш, 2Η), 1,80-1,62 (ш, 6Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 333,1 (М+Η)*.
Соединение 188 - Ы2-циклобутил-6-фенил-М4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
н н
'Η ЯМР (ДМСОД6) δ: 8,50-8,30 (ш, 4Η), 8,00-7,90 (ш, 2Η), 7,60-7,40 (ш, 3Η), 4,55 (ш, 1Η), 2,45 (ш, 2Η), 2,10 (ш, 2Η), 1,80 (ш, 2Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 319,1 (М+Η)*.
Соединение 189 - Ы2-трет-бутил-6-фенил-М4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
н н
'Η ЯМР (ДМСОД6) δ: 8,50-8,30 (ш, 4Η), 8,00-7,90 (ш, 2Η), 7,60-7,40 (ш, 3Η), 1,56 (ш, 9Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 321,1 (М+Η)*.
Соединение 190 - Ы2-изобутил-6-фенил-М4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'II ЯМР (метанолД4) δ: 8,35-8,21 (ш, 4Η), 7,84-7,78 (ш, 2Η), 7,48-7,34 (ш, 3Η), 3,30 (ά, 1 = 2,0 Гц, 2Η), 1,96-1,87 (ш, 1Η), 0,92 (ά, 1 = 6,8 Гц, 6Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 321,0 (Μ+Η)+.
Соединение 191 - Ы2-Неопентил-6-фенил-М4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
н н
'II ЯМР (метанолД4) δ: 8,57-8,52 (ш, 1Η), 8,43-8,28 (ш, 4Η), 1,60-1,31 (ш, 3Η), 3,36 (ά, 1 = 2,0 Гц, 2Η), 0,94 (ά, 1 = 9,6 Гц, 9Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 335,1 (Μ+Η)+.
Соединение 211 - Ы2-бутил-6-фенил-М4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
- 147 030187
'ΐ I ЯМР (метанол-б4) δ: 8,37-8,25 (т, 4Н), 7,84 (б, ί = 6,41 Гц, 2Н), 7,46 (ΐ, ί = 7,12 Гц, 1Н), 7,40 (ΐ, ί = 7,12 Гц, 2Н), 3,50-3,41 (т, 2Н), 1,61 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 0,93 (ΐ, ί = 7,23Гц, 3Н). ЬС-М8: т/ζ 321,0 (М+Н)+.
Соединение 212 - Ы2-изопентил-6-фенил-Ы4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'II ЯМР (метанол-б4) δ: 8,30-8,18 (т, 4Н), 7,77 (б, ί = 5,98 Гц, 2Н), 7,41-7,31 (т, 3Н), 3,45-3,36 (т, 2Н), 1,60 (т, 1Н), 1,45 (т, 2Н), 0,86 (б, ί = 6,52 Гц, 3Н). ЬС-М8: т/ζ 335,1 (М+Н)+.
Соединение 213 - Ы2-(3-метилбутан-2-ил)-6-фенил-Ы4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'II ЯМР (метанол-б4) δ: 8,33-8,23 (т, 4Н), 7,85-7,80 (т, 2Н), 7,44 (ΐ, ί = 7,03Гц, 1Н), 7,38 (ΐ, ί = 7,03Гц, 2Н), 4,14-3,97 (т, 1Н), 1,83 (т, 1Н), 1,14 (б, ί = 6,69 Гц, 3Н), 0,94-0,90 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 335,1 (М+Н)+.
Соединение 215 - 6-фенил-Ы'-(пиридин-4-ил)-Ы4-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
ΊI ЯМР (метанол-б4) δ: 8,44 (т, 2Н), 8,36 (т, 2Н), 7,90 (т, 2Н), 7,55 (ΐ, ί = 7,32 Гц, 1Н), 7,48 (ΐ, ί = 7,32 Гц, 2Н), 4,35-4,20 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 346,9 (М+Н)+.
Соединение 216 - Ы2-(циклопропилметил)-6-фенил-Ы4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
ΊI ЯМР (метанол-б4) δ: 8,43-8,32 (т, 4Н), 7,91 (т, 2Н), 7,53 (ΐ, ί = 7,21 Гц, 1Н), 7,47 (ΐ, ί = 7,21 Гц, 2Н), 3,43-3,36 (т, 2Н), 1,18 (т, 1Н), 0,54 (т, 2Н), 0,32 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 319,0 (М+Н)+.
Соединение 217 - Ы2-циклопропил-6-фенил-Ы4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
ΊI ЯМР (метанол-б4) δ: 8,46-8,33 (т, 4Н), 8,01-7,91 (т, 2Н), 7,54-7,44 (т, 3Н), 2,88-2,99 (т, 1Н), 0,87 (т, 2Н), 0,64 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 305,0 (М+Н)+.
Соединение 218 - Ы2-(1-метилциклопропил)-6-фенил-Ы4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
- 148 030187
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,51-8,33 (т, 4Н), 8,05-7,90 (т, 2Н), 7,54-7,44 (т, 3Н), 1,54 (5, 3Н), 0,91-0,77
(т, 4Н). ЬС-М8: т/ζ 319,0 (М+Н)+.
Соединение 219 - Ы2-(2-метилциклопропил)-6-фенил-М4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,57-8,40 (т, 4Н), 7,98-8,09 (т, 2Н), 7,59 (ΐ, 1 = 7,23 Гц, 1Н), 7,53 (ΐ, 1 = 7,23 Гц, 2Н), 2,66 (т, 1Н), 1,29 (ά, 1 = 5,43 Гц, 3Н), 1,05 (т, 1Н), 0,91 (т, 1Н), 0,70 (т, 1Н). ЬС-М8: т/ζ 319,2 (М+Н)+.
4
'II ЯМР (метанол-б4) δ: 8,47 (т, 2Н), 8,39 (ά, 1 = 5,80 Гц, 2Н), 7,97 (т, 2Н), 7,59 (ΐ, 1 = 6,44 Гц, 1Н), 7,53 (ΐ, 1 = 6,44 Гц, 2Н), 3,58-3,29 (т, 2Н), 1,85 (т, 1Н), 1,60 (т, 1Н), 1,32 (т, 1Н), 1,06-1,02 (т, 6Н). ЬСМ8: т/ζ 335,2 (М+Н)+.
Соединение 221 - Ы2-((2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил)-6-фенил-Н4-(пиридин-4-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
'II ЯМР (метанол-б4) δ: 8,51-8,41 (т, 4Н), 7,99 (т, 2Н), 7,61 (ΐ, 1 = 7,22 Гц, 1Н), 7,55 (ΐ, 1 = 7,22 Гц, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 3,78-3,65 (т, 2Н), 2,10 - 1,80 (т, 4Н), 1,36 (5, 3Н). ЬС-М8: т/ζ 363,1 (М+Н)+.
Соединение 222 - 6-фенил-М2-(пиридин-4-ил)-М4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
'ΐ I ЯМР (метанол-б4) δ: 8,53-8,42 (т, 4Н), 8,02 (т, 2Н), 7,62 (ΐ, 1 = 7,21 Гц, 1Н), 7,56 (ΐ, 1 = 7,21 Гц, 2Н), 4,27 (т, 1Н), 4,01 (т, 1Н), 3,86 (д, 1 = 7,23 Гц, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 2,17-1,83 (т, 4Н). ЬСМ8: т/ζ 349,2 (М+Н)+.
Соединение 234 - Ы2-(морфолин-2-илметил)-6-фенил-М4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'ΐ I ЯМР (метанол-б4) δ 8,42 (б, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 8,39-8,32 (т, 3Н), 7,89 (б, 1 = 4,8 Гц, 2Н), 7,51 (б, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,48-7,44 (т, 2Н), 3,90-3,87 (т, 1Н), 3,76-3,74 (т, 1Н), 3,63-3,52 (т, 3Н), 2,99-2,96 (т, 1Н), 2,81-2,78 (т, 2Н), 2,62-2,53 (т, 1Н). ЬС-М8: т/ζ 364,0 (М+Н)+.
- 149 030187
Соединение 235 - 6-фенил-Ы2-(пиридин-4-ил)-Ы4-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,8-10,0 (т, 1Н), 8,1-8,4 (т, 4Н), 7,9-8,1 (т, 1Н), 7,6-7,8 (т, 2Н), 7,3-7,5 (т, 3Н), 4,3-4,6 (т, 1Н), 3,75-3,85 (т, 1Н), 3,7-3,75 (т, 1Н), 3,55-3,65 (т, 1Н), 3,45-3,55 (т, 1Н), 2,0-2,15 (т, 1Н), 51,75-1,85 (т, 1Н). ЬС-М8: т/ζ 335,1 (М+Н)+.
Соединение 236 - Ы2-(оксетан-3-ил)-6-фенил-Ы4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,3-8,5 (т, 4Н), 7,8-8,0 (т, 2Н), 7,45-7,6 (т, 3Н), 5,15-5,4 (т, 1Н), 5,03 (1, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 4,76 (1, 1 = 6,4 Гц, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 320,9 (М+Н)+.
Соединение 248 - Ы2-этил-6-фенил-Ы4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (СБС13) δ: 8,50 (т, 2Н), 8,43-8,32 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н), 7,55-7,46 (т, 3Н), 7,20-7,08 (т, 1Н), 5,45-5,29 (т, 1Н), 3,66-3,54 (т, 2Н), 1,32 (1, 1 = 7,25 Гц, 3Н). ЬС-М8: т/ζ 292,9 (М+Н)+.
Соединение 249 - 6-фенил-Ы2-пропил-Ы4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,46-8,35 (т, 4Н), 7,96 (т, 2Н), 7,55 (1, 1 = 7,25 Гц, 1Н), 7,49 (1, 1 = 7,25 Гц, 2Н), 3,56-3,45 (т, 2Н), 1,73 (т, 2Н), 1,05 (1, 1 = 7,35 Гц, 3Н). ЬС-М8: т/ζ 307,0 (М+Н)+.
Соединение 250 - Ы2-(циклобутилметил)-6-фенил-Ы4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,29-8,48 (т, 4Н), 7,88-7,95 (т, 2Н), 7,49-7,51 (т, 3Н), 3,48-3,61 (т, 2Н), 2,60-2,75 (т, 1Н), 2,08-2,18 (т, 2Н), 1,75-2,00 (т, 4Н). ЬС-М8: т/ζ 332,4 (М+Н)+.
Соединение 251 - Ы2-(3-метилоксетан-3-ил)-6-фенил-Ы4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,3-8,5 (т, 4Н), 7,8-8,0 (т, 2Н), 7,4-7,6 (т, 3Н), 4,96 (ά, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 4,60
(ά, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 1,81 (з, 3Н). ЬС-М8: т/ζ 334,9 (М+Н)+.
Соединение 252 - Ы2-(2-метокси-2-метилпропил)-6-фенил-Ы4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
- 150 030187
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,30-8,49 (т, 4Н), 7,88-7,98 (т, 2Н), 7,46-7,51 (т, 3Н), 3,62 (5, 1Н), 3,70 (5,
2Н), 3,30 (5, 3Н), 1,25 (5, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 350,43 (М+Н)+.
Соединение 253 - И2-(3,3-дифтороциклобутил)-6-фенил-Н4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,27-8,18 (т, 4Н), 7,73 (т, 2Н), 7,37 (ί, 1 = 6,92 Гц, 1Н), 7,31 (ί, 1 = 6,92 Гц, 2Н), 4,34-4,26 (т, 1Н), 2,89 (т, 2Н), 2,53 (т, 2Н). ЬС-МЗ: т/ζ 354,9 (М+Н)+.
Соединение 254 - И2-(4,4-дифтороциклогексил)-6-фенил-Н4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,47-8,35 (т, 4Н), 7,93 (т, 2Н), 7,56 (ί, 1 = 7,19 Гц, 1Н), 7,50 (ί, 1 = 7,19 Гц, 2Н), 4,28-4,12 (т, 1Н), 1,76 - 2,18 (т, 8Н). ЬС-МЗ: т/ζ 383,1 (М+Н)+.
Соединение 255 - И2-(3,3-диметилбутан-2-ил)-6-фенил-И4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,33-8,42 (т, 4Н), 7,91-7,96 (т, 2Н), 7,46-7,53 (т, 3Н), 1,36 (ά, 1 = 6,4 Гц, 1Н), 1,21 (ά, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 1,01 (5, 9Н). ЬС-МЗ: т/ζ 349,1 (М+Н)+.
Соединение 256 - 4-(4-фенил-6-(пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)циклогексанол
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,56-8,30 (т, 4Н), 7,90 (ά, 1 = 5,5 Гц, 2Н), 7,53-7,44 (т, 3Н), 3,85-4,1 (т, 1Н), 3,62 (5, 1Н), 2,15 (5, 2Н), 2,03 (5, 2Н), 1,46-1,35 (т, 4Н). ЬС-МЗ: т/ζ 363,2 (М+Н)+.
Соединение 257 - И2-(1-циклопропилэтил)-6-фенил-И4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,40-8,34 (т, 4Н), 7,94-7,90 (б, 1 = 16 Гц, 3Н), 7,53-7,45 (т, 3Н), 4,59 (1г.5.,
1Н), 3,75-3,68 (т, 1Н), 1,36-1,35 (б, 1 = 4 Гц, 1Н), 1,05 (1г.5., 1Н), 0,59-0,47 (т, 3Н), 0,3 (1г.5., 1Н). ЬС-МЗ:
т/ζ 333,2 (М+Н)+.
Соединение 258 - 6-фенил-И2-(пиридин-4-ил)-Н4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
- 151 030187
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 9,38 (т, 2Н), 8,54 (т, 2Н), 7,65-7,53 (т, 3Н), 7,03 (т, 2Н), 4,39-4,30 (т, 1Н),
4,05 (т, 2Н), 3,64 (т, 2Н), 2,06 (т, 2Н), 1,73 (т, 2Н). ЬС-МЗ: т/ζ 349,2 (М+Н)+.
Соединение 259 - 2,2-диметил-3-(4-фенил-6-(пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)пропан1-ол
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 9,38 (т, 2Н), 8,54 (т, 2Н), 7,65-7,53 (т, 3Н), 7,03 (т, 2Н), 4,39-4,30 (т, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,64 (т, 2Н), 2,06 (т, 2Н), 1,73 (т, 2Н). ЬС-МЗ: т/ζ 349,2 (М+Н)+.
Соединение 262 - Х2-(2-этоксиэтил)-6-фенил-Х4-(пиридин-4-ил)-1.3.5-триазин-2.4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,46-8,35 (т, 4Н), 7,93-7,91 (б, I = 6 Гц, 2Н), 7,55-7,47(т, 3Н), 4,93-4,63 (т, 3Н), 4,63 (Ьг.з., 1Н), 3,77-3,70 (т, 4Н), 3,62-3,57 (т, 2Н), 1,23 (ί, I = 6,8 Гц, 3Н). ЬС-МЗ: т/ζ 336,9 (М+Н)+.
Соединение 263 - 6-фенил-Х2-(пиридин-4-ил)-Х4-(3,3,3-трифторпропил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ: 8,35-8,47 (т, 4Н), 7,90-7,93 (т, 2Н), 7,46-7,56 (т, 3Н), 3,75-3,82 (т, 2Н), 2,57-2,65 (т, 2Н). ЬС-МЗ: т/ζ 361,0 (М+Н)+.
Соединение 264 - Х2-(оксетан-2-илметил)-6-фенил-Х4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (С1)С13) δ: 8,47 (б, I = 5,41 Гц, 2Н), 8,36 (т, 2Н), 7,63 (т, 2Н), 7,52 (ί, I = 6,84 Гц, 1Н), 7,46 (ί, I = 6,84 Гц, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 6,25-5,92 (т, 1Н), 5,09 (т, 1Н), 4,65 (т, 2Н), 3,87 - 3,67 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н). ЬС-МЗ: т/ζ 335,2 (М+Н)+.
Соединение 265 - 2-метил-1-(4-фенил-6-(пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)пропан-2-ол
1Н ЯМР (СОС1э) δ: 8,51 (т, 2Н), 8,36 (б, I = 7,70 Гц, 2Н), 7,65 (б, I = 4,74 Гц, 2Н), 7,55 (ί, I = 7,70 Гц, 1Н), 7,48 (ί, I = 7,70 Гц, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 5,86 (т, 1Н), 3,59 (т, 2Н), 1,33 (8, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 337,3 (М+Н)+.
Соединение 271 - 1-(4-фенил-6-(пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)пропан-2-ол
- 152 030187
'ΐΐ ЯМР (метанол-а4) δ: 9,38-9,44 (т, 2Η), 8,54-8,59 (т, 2Η), 7,55-7,64 (т, 3Η), 7,01-7,05 (т, 2Η),
4,00-4,06 (т, 1Η), 3,59-3,67 (т, 2Η), 1,29-1,30 (а, ί = 6,4 Гц, 3Η). ЬС-Μδ: т/ζ 323,1 (Μ+Η)+.
Соединение 272 - ^-(1-метоксипропан-2-ил)-6-фенил-^-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'II ЯМР (метанол-а4) δ: 8,39-8,45 (т, 4Η), 7,97-8,01 (т, 2Η), 7,48-7,50 (т, 3Η), 4,35-4,62 (т, 1Η), 3,57-3,61 (т, 2Η), 3,43 (5, 3Η), 1,32-1,33 (а, ί = 4,0 Гц, 3Η). ЬС-Μδ: т/ζ 337,1 (Μ+Η)+.
Соединение 273 - 6-фенил-^-(пиридин-4-ил)-^-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин
'II ЯМР (метанол-а4) δ: 9,36-9,41 (т, 2Η), 8,53-8,57 (т, 2Η), 7,53-7,66 (т, 3Η), 7,01-7,05 (т, 2Η), 4,17-4,39 (т, 1Η), 4,02-4,11 (т, 1Η), 3,83-3,91 (т, 1Η), 2,10-2,20 (т, 1Η), 1,77-1,80 (т, 3Η). ЬС-Μδ: т/ζ 349,2 (Μ+Η)+.
Соединение 274 - ^-(2-метоксипропил)-6-фенил-^-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'II ЯМР (метанол-а4) δ: 9,29-9,33 (т, 2Η), 8,48-8,52 (т, 2Η), 7,52-7,61 (т, 3Η), 6,98-7,01 (т, 2Η), 3,55-3,78 (т, 3Η), 3,44 (5, 3Η), 1,26-1,27 (а, ί = 4,0 Гц, 3Η). ЬС-Μδ: т/ζ 337,2 (Μ+Η)+.
Соединение 275 - ^-(3-метоксипропил)-6-фенил-^-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Η ЯМР (метанол-а4) δ: 8,36-8,41 (т, 4Η), 7,93-7,95 (т, 2Η), 7,49-7,51 (т, 3Η), 3,54-3,60 (т, 4Η), 3,38 (5, 3Η), 1,95-1,98 (т, 2Η). ЬС-Μδ: т/ζ 337,1 (М+Н)+.
Соединение 276 - 3-(4-фенил-6-(пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)циклобутанон
'Η ЯМР (метанол-а4) δ: 8,39-8,44 (т, 4Η), 7,97 (5, 2Η), 7,48-7,56 (т, 3Η), 4,70-4,80 (т, 1Η), 3,51-3,58 (т, 2Η), 3,20-3,30 (т, 2Η). ЬС-Μδ: т/ζ 333,0 (М+Н)+.
Соединение 278 - 2-(4-фенил-6-(пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)пропан-1-ол
- 153 030187
'ΐΐ ЯМР (метанол-ά^ δ: 9,28-9,33 (т, 2Н), 8,46-8,51 (т, 2Н), 7,49-7,54 (т, 3Н), 6,95-6,99 (т, 2Н),
4,30-4,55 (т, 1Н), 3,68-3,72 (т, 2Н), 1,34 (ΐ, 1 = 6,8Гц, 1Н). ЬС-М8: т/ζ 323,0 (М+Н)+.
Соединение 279 - 3-метил-2-(4-фенил-6-(пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)бутан-1-ол
'Н ЯМР (метанол-ά^ δ: 9,23-9,26 (т, 2Н), 8,4 (ά, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,41-7,5 (т, 3Н), 6,89 (ί, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 4,1-4,3 (т, 1Н), 3,6-3,8 (т, 1Н), 1,9-2,1 (т, 1Н), 0,9-1,1 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 351,1 (М+Н)+.
Соединение 280 - Ы2-циклогексил-6-фенил-Ы4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанол^4) δ: 9,34 (ί, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 8,51 (ί, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,50-7,63 (т, 3Н), 6,98-7,03 (т, 2Н), 4,0-4,2 (т, 1Н), 2,08 (ί, 1 = 12 Гц, 2Н), 1,85-1,87 (т, 2Н), 1,52-1,53 (т, 1Н), 1,28-1,51 (т, 5Н). ЬС-М8: т/ζ 347,1 (М+Н)+.
Соединение 282 - 2-(4-фенил-6-(пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)циклогексанол
'Н ЯМР (метанол-ά^ δ: 9,18 (т 2Н), 8,32 (т, 3Н), 7,46-7,32 (т, 3Н), 6,82 (т, 2Н), 4,13-4,02 (т, 1Н), 3,96-3,90 (т, 1Н), 1,71-1,30 (т, 8Н). ЬС-М8: т/ζ 363,0 (М+Н)+.
Соединение 283 - (18,3К)-3-(4-фенил-6-(пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)циклопентанол
'Н ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ: 9,37-9,22 (т, 2Н), 9,18 (т, 2Н), 8,88-8,69 (т, 1Н), 8,54-8,44 (т, 2Н), 7,71-7,57 (т, 3Н), 7,04 (ά, 1 = 7,85 Гц, 2Н), 4,44 (т, 1Н), 4,18 (т, 1Н), 2,33-1,54 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 49,1 (М+Н)+.
Соединение 284 - 1-(4-фенил-6-(пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)циклобутанкарбонитрил
'Н ЯМР (метанол-ά^ δ: 8,47 (т, 2Н), 8,38 (т, 2Н), 7,95 (т, 2Н), 7,57 (ί, 1 = 6,74 Гц, 1Н), 7,50 (ί, 1 =
6,74 Гц, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,57 (т, 2Н), 2,22 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 344,0 (М+Н)+.
Соединение 285 - 1-(4-фенил-6-(пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)циклопропанкарбонитрил
- 154 030187
'ΐ I ЯМР (метанол-й4) δ: 9,46-9,35 (т, 2Н), 8,71-8,55 (т, 2Н), 7,70-7,54 (т, 3Н), 7,09-7,01 (т, 2Н), 1,75
(т, 2Н), 1,46 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 330,0 (М+Н)+.
Соединение 286 - 3,3-диметил-2-(4-фенил-6-(пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)бутан1-ол
'Н ЯМР (метанол-й4) δ: 9,43 (т, 2Н), 8,59 (т, 2Н), 7,67-7,55 (т, 3Н), 7,05 (т, 2Н), 4,53-4,30 (т, 1Н), 4,01 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 1,09 (з, 9Н). ЬС-М8: т/ζ 365,1 (М+Н)+.
Соединение 291 - 2-(4-фенил-6-(пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)бутан-1-ол
'Н ЯМР (метанол-й4) δ: 9,38 (т, 2Н), 8,54 (т, 2Н), 7,65-7,51 (т, 3Н), 7,01 (т, 2Н), 4,37-4,22 (т, 1Н), 3,71 (т, 2Н), 1,73 (т, 2Н), 1,04 (т, 3Н). ЬС-М8: т/ζ 337,1 (М+Н)+.
Соединение 294 - 2-(4-фенил-6-(пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)этанол
'Н ЯМР (метанол-й4) δ: 9,40 (т, 2Н), 8,56 (т, 2Н), 7,65-7,53 (т, 3Н), 7,03 (т, 2Н), 3,84-3,72 (т, 4Н). ЬС-М8: т/ζ 309,0 (М+Н)+.
Соединение 295 - Ы2-((18,2К,4К)-бицикло[2,2,1]гептан-2-ил)-6-фенил-Н4-(пиридин-4-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
'II ЯМР (ДМСО-й6) δ: 10,03 (Ьг.з., 1Н), 8,41-8,31 (т, 4Н), 8,03-7,85 (т, 3Н), 7,59-7,52 (т, 3Н), 4,304,10 (т, 1Н), 2,33-2,09 (т, 1Н), 2,05-1,90 (т, 1Н), 1,66-1,19 (т, 8Н). ЬС-М8: т/ζ 359,2 (М+Н)+.
Соединение 297 - Ы2-(3-оксабицикло[3,1,0]гексан-6-ил)-6-фенил-М4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
'Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 10,10 (Ьг.з., 1Н), 8,41-8,38 (т, 4Н), 8,32-8,00 (т, 1Н), 7,95-7,85 (т, 2Н), 7,587,53 (т, 3Н), 3,97 (т, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 2,70-2,55(т, 1Н), 1,96 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 347,0 (М+Н)+.
Соединение 300 - Ы2-(оксетан-3-илметил)-6-фенил-М4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
- 155 030187
1Н ЯМР (метанол-й4) δ: 8,38-8,30 (т, 4Н), 7,89 (т, 2Н), 7,53-7,44 (т, 3Н), 4,83 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н),
3,83 (т, 2Н), 3,35 (т, 1Н). ЬС-М8: т/ζ 335,0 (М+Н)+.
Соединение 304 - 3-(4-фенил-6-(пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)циклогексанол
1Н ЯМР (метанол-й4) δ: 8,33-8,44 (т, 4Н), 7,90-7,93 (т, 2Н), 7,46-7,54 (т, 3Н), 3,9-4,2 (т, 1Н), 3,6-3,8 (т, 1Н), 2,35-2,38 (т, 1н), 1,87-2,06 (т, 3Н), 1,26-1,36 (т, 4Н). ЬС-М8: т/ζ 363,2 (М+Н)+.
Соединение 305 - Х2-(3-метоксициклобутил)-6-фенил-Х4-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-й4) δ: 9,32-9,38 (т, 2Н), 8,49-8,54 (т, 2Н), 7,49-7,62 (т, 3Н), 6,98-7,01 (т, 2Н), 4,24,6 (т, 1Н), 3,7-4,1 (т, 1Н), 3,3 (Ьг. 5., 1Н), 2,83-2,84 (т, 1Н), 2,47-2,50 (т, 1Н), 2,36-2,38 (т, 1Н), 2,0-2,04 (т, 1Н). ЬС-М8: т/ζ 349,2 (м+Н)+.
Пример 7. Приготовление соединения формулы I, где К1 и К3, соединенные вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, формируют С(=О).
Соединения этого примера приготовлены по общей схеме 7, методика 1 или 2, как изложенной ниже.
Пример 7, этап 3 (методика 1). Приготовление Х2,6-дифенил-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
Смесь 4-хлоро-Х,6-дифенил-1,3,5-триазин-2-амина (4,0 г, 0,14 моль) и ЫН3-Н2О (40 мл) в ТГФ (12
мл) была добавлен в запечатанную трубу. Реакционная смесь была перемешана при 80°С на протяжении 16 ч. Смесь была экстрагирована этилацетатом (50 млх3). Органический слой был высушен над безводным Ха28О4 и концентрирован с получением Х2,6-дифенил-1,3,5-триазин-2,4-диамина как белого твердого вещества, которое было использовано непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Приготовление соединения 179 - изобутил 4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-илкарбамата (методика 1, этап 4, реагент 17).
- 156 030187
Пиридин (60 мг, 0,76 ммоль) был добавлен каплями к раствору Ы1 2,6-дифенил-1,3,5-триазин-2,4диамина (100 мг, 0,38 ммоль) в ДХМ (4 мл) при охлаждении на ледяной бане. Смесь была затем перемешана при 0°С на протяжении 15 мин, затем изобутил карбонохлоридат (63 мг, 0,46 ммоль) был добавлен каплями и получившаяся в результате смесь была перемешана при комнатной температуре на протяжении 1 ч. Реакционная смесь была концентрирована и очищена стандартными методами, давая изобутил 4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-илкарбамат.
1Н ЯМР (метанол-й4) δ: 8,48 (й, I = 7,2 Гц, 2Н), 7,82 (Ьг.5., 2Н), 7,55-7,46 (т, 3Н), 7,36 (Ьг.5., 2Н), 7,07 (Ьг.5., 1Н), 4,01 (й, I = 6,8 Гц, 2Н), 2,06-2,00 (т, 1Н), 1,01 (й, I = 6,8 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 364,0 (М+Н)+.
Другие соединения одного аспекта изобретения были получены подобным образом, используя пример 7, методика 1, этап 4 этого примера и подходящего хлоридата 17.
Соединение 160 - изопропил 4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-илкарбамат
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 10,48 (Ьг.5., 1Н), 10,12 (Ьг.5., 1Н), 8,38 (й, I = 7,2 Гц, 2Н), 8,02 (Ьг.5., 2Н), 7,617,53 (т, 3Н), 7,33 (Ьг.5., 2Н), 7,04 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 4,98 (ΐ, 1 = 6,4 Гц, 1Н), 1,30 (й, I = 6,0 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 350,1 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 10,14 (Ьг.5., 1Н), 9,95 (Ьг.5., 1Н), 8,40 (й, I = 6,4 Гц, 2Н), 8,02 (Ьг.5., 2Н), 7,607,55 (т, 3Н), 7,33 (Ьг.5., 2Н), 7,03 (Ьг.5., 1Н), 1,27 (5, 9Н). ЬС-М8: т/ζ 348,0 (М+Н)+.
Соединение 208 - неопентил 4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-илкарбамат
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 10,57 (Ьг.5., 1Н), 10,12 (Ьг.5., 1Н), 8,38 (й, I = 7,2 Гц, 2Н), 8,02 (Ьг.5., 2Н), 7,627,52 (т, 3Н), 7,32 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 7,03 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 3,85 (5, 2Н), 0,96 (5, 9Н). ЬС-М8: т/ζ 378,0 (М+Н)+.
Соединение 232 - циклопропилметил 4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-илкарбамат
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 10,46, (Ьг.5., 1Н), 10,12 (Ьг.5., 1Н), 8,38 (й, I = 7,2 Гц, 2Н), 8,02 (Ьг.5., 2Н), 7,707,54 (т, 3Н), 7,31 (Ьг.5., 2Н), 7,02 (Ьг.5., 1Н), 4,00 (й, I = 7,2 Гц, 2Н), 0,88-0,85 (т, 1Н), 0,56 (й, I = 7,2 Гц, 2Н), 0,35 (й, I = 7,2 Гц, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 362,0 (М+Н)+.
Соединение 233 - Ы-(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
- 157 030187
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ: 10,89, (Ьг.з., 1Н), 10,13 (Ьг.з., 1Н), 8,37 (ά, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 7,97 (Ьг.з., 2Н), 7,627,53 (т, 3Н), 7,32 (Ьг.з., 2Н), 7,04 (ί, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 2,32 (Ьг.з., 1Н), 0,90-0,84 (т., 4Н). ЬС-М8: т/ζ 332,1 (М+Н)+.
Соединение 347 - ^(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
1Н ЯМР (метанол-а4) δ: 8,37 (ά, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 7,75 (Ьг.з., 2Н), 7,72 (з, 1Н), 7,51-7,42 (т, 3Н), 7,31 (ί, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7,03 (ί, 1 = 7,2 Гц,1Н), 6,89 (з, 1Н). ЬС-М8: т/ζ 358,1 (М+Н)+.
Соединение 412 - 1-гидрокси-Ы-(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
1Н ЯМР (метанол-а4) δ: 8,36 (ά, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 7,60-7,89 (т, 2Н), 7,48-7,39 (т, 3Н), 7,29 (Ьг.з., 2Н), 7,25 (Ьг.з., 2Н), 1,29 (д, 1 = 4,8 Гц, 2Н), 1,06 (д, 1 = 4,4 Гц, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 347,9 (М+Н)+.
Соединение 413 - 5-оксо-Ы-(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)пирролидин-2карбоксамид
Н ЯМР (метанол-а4) δ: 8,33 (ά, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7,73 (ά, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,53-7,43 (т, 3Н), 7,31 (ί, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7,03 (ί, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 4,12-4,08 (т, 1Н), 2,44-2,25 (т, 3Н), 2,18-2,10 (т, 1Н). ЬС-М8: т/ζ 375,2 (М+Н)+.
Соединение 415 - ^(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)тетрагидрофуран-3-карбоксамид
1Н ЯМР (метанолД4) δ: 8,24 (ά, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7,55-7,37 (т, 6Н), 7,25 (ά, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 4,13-4,06 (т, 3Н), 3,96 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 3,36 (д, 1 = 7,26 Гц, 1Н), 2,40-2,20 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 362,2 (М+Н)+.
Приготовление соединения 414 - 1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (4-фенил-6-фениламино[1,3,5]триазин-2-ил)амида (методика 1, этап 4, реагент 18).
К раствору (4-амино-6-фенил-[1,3,5]триазин-2-ил)фениламина (210,6 мг, 0,8 ммоль) в ОСЕ (4 мл) был добавлен Ме3А1 (1 мл, 2,0 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали на протяжении 50 мин, нагревали до комнатной температуры, и был добавлен 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты метиловый сложный эфир (50 мг, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали на протяжении 48 ч при 80°С. Реакционная смесь была разбавлена Н2О (5 мл) и экстрагирована ЕЮАс (5 мл х 3). Объединенные органические слои были высушены над №28О4 и концентрированы с получением сырого остатка, который был очищен стандартными методами, давая 1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (4-фенил-6-фениламино-[1,3,5]триазин-2-ил)амид.
- 158 030187
Ή ЯМР (метанол-б4) δ: 8,39 (б, 1 = 7,2 Гц, 1Η), 7,75 (Ьг.5., 2Η), 7,48-7,40 (т, 3Η), 7,29 (ί, 1 = 7,2 Гц,
2Η), 7,07 (б, 1 = 2,8 Гц, 1Η), 6,99 (5, 2Η), 6,18 (ί, 1 = 3,6 Гц, 1Η). ЬС-М8: т/ζ 357,0 (М+И)+.
Другие соединения одного аспекта изобретения были получены подобным образом, используя пример 7, методика 1, этап 4 этого примера, триметилалюминий и подходящий сложный эфир 18, 2-оксо-№
(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)пропанамид
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,30 (5, 1Η), 10,34 (5, 1Η), 8,24 (б, 1 = 6,4 Гц, 2Η), 7,82 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Η), 7,65-7,50 (т, 3Η), 7,38 (Ьг.5., 2Η), 7,11 (ί, 1 = 7,2 Гц, 1Η), 2,39 (Ьг.5., 3Η). ЬС-М8: т/ζ 334,2 (М+И)+.
Приготовление соединения 416 - трет -бутил 4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-илкарбамата примера 7 (методика 2).
Смесь 4-\лоро-К6-дифенил-1.3.5-триазин-2-амина (141 мг, 0,5 ммоль), трет-бутил карбамата (69,6 мг, 0,6 ммоль), Рб(АсО)2 (24 мг, 0,05 ммоль), Х-фос (67,3 мг, 0,1 ммоль) и С52СО3 (326 мг, 1 ммоль) в диоксане (5 мл) была очищена Ν2 на протяжении 5 мин. Затем смесь была нагрета до 80°С в течение 2 ч. Реакционная смесь была отфильтрована. Фильтрат был концентрирован и очищен стандартными методами, давая трет-бутил 4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-илкарбамат.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,24, (Ьг.5., 1Η), 10,07 (Ьг.5., 1Η), 8,38 (б, I = 6,8 Гц, 2Η), 7,99 (Ьг.5., 2Η), 7,627,53 (т, 3Η), 7,31 (Ьг.5., 2Η), 7,04 (ί, I = 6,8 Гц, 1Η), 1,51 (5, 9Η). ЬС-М8: т/ζ 364,2 (М+И)+.
Другие соединения одного аспекта изобретения были получены подобным образом, используя пример 7, методика 2 этого примера и подходящий амин 19.
Соединение 181 - этил 4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-илкарбамат
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,58, (Ьг.5., 1Η), 10,12 (Ьг.5., 1Η), 8,37 (б, I = 6,8 Гц, 2Η), 8,05, (Ьг.5., 2Η), 7,60-7,52 (т, 3Η), 7,32 (Ьг.5., 2Η), 7,04 (ί, I = 7,6 Гц, 1Η), 4,20 (д, I = 6,8 Гц, 2Η), 1,27 (ί, I = 6,8 Гц, 1Η). ЬС-М8: т/ζ 336,2 (М+И)+.
Соединение 182 - 1,1-диметил-3-(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)мочевина
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,59, (Ьг.5., 1Η), 9,35 (Ьг 5., 1Η), 8,34 (б, I = 7,2 Гц, 2Η), 7,86 (б, I = 8,0 Гц, 2Η), 7,58-7,51 (т, 3Η), 7,31 (ί, I = 7,2 Гц, 2Η), 7,02 (ί, I = 7,2 Гц, 1Η), 2,97 (5, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 335,0 (М+И)+.
Соединение 207 - 1-этил-3-(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)мочевина
- 159 030187
!Н ЯМР (ДМСО-а6) δ: 10,10, (Ьг.5., 1Н), 9,84 (Ьг.5., 1Н), 8,30 (а, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,73 (Ьг.5., 2Н), 7,637,53 (т, 3Н), 7,38 (Ьг.5., 2Н), 7,11 (!, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 3,33 (Ьг.5., 2Н), 1,11 (Ьг.5., 3Н). ЬС-Μδ: т/ζ 335,2 (Μ+Н)*.
Соединение 209 - №(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)пропионамид
!Н ЯМР (ДМСО-а6) δ: 10,53, (Ьг.5., 1Н), 10,10 (Ьг.5., 1Н), 8,36 (а, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,96 (Ьг.5., 2Н), 7,627,53 (т, 3Н), 7,33 (!, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 7,04 (!, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 2,66-2,62 (т, 2Н), 1,08 (!, 1 = 7,6 Гц, 3Н). ЬСΜδ: т/ζ 320,2 (Μ+Н)*.
Соединение 243 - №(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид
!Н ЯМР (ДМСО-а6) δ: 10,21, (Ьг.5., 2Н), 8,38 (а, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 8,00 (Ьг.5., 2Н), 7,63-7,53 (т, 3Н), 7,34 (Ьг.5., 2Н), 7,06 (!, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 4,69 (Ьг.5., 1Н), 3,95-3,82 (т., 1Н), 4,01-3,97 (т., 1Н), 2,32-2,19 (т., 1Н), 2,03-1,85 (т., 3Н). ЬС-Μδ: т/ζ 362,0 (Μ+Н)*.
Соединение 244 - 2-изопропокси-№(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)ацетамид
!Н ЯМР (ДМСО-а6) δ: 10,35, (Ьг.5., 1Н), 10,20 (Ьг.5., 1Н), 8,37 (а, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 7,92 (Ьг.5., 2Н), 7,627,54 (т, 3Н), 7,35 (Ьг.5., 2Н), 7,08 (!, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 4,37 (5, 2Н), 3,70-3,67 (т., 1Н), 1,15 (а, 1 = 6,0 Гц, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 364,0 (Μ+Н)*.
Соединение 324 - 2-гидрокси-№(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)пропанамид
!Н ЯМР (ДМСО-а6) δ: 10,28, (Ьг.5., 1Н), 10,05, (Ьг.5., 1Н), 8,39 (а, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 8,09 (Ьг.5., 2Н), 7,63-7,55 (т, 3Н), 7,36 (Ьг.5., 2Н), 7,05 (Ьг.5., 1Н), 5,88 (Ьг.5., 1Н), 4,38-4,35 (т, 1Н), 1,35 (а, 1 = 6,8 Гц, 3Н). ЬС-Μδ: т/ζ 335,9 (Μ+Н)*.
Соединение 348 - 2-гидрокси-№(4-фенил-6-(фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)ацетамид
!Н ЯМР (метанол-а4) δ: 8,44 (а, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7,74 (Ьг.5., 2Н), 7,60-7,49 (т, 3Н), 7,38 (!, 1 = 7,6 Гц,
2Н), 7,12 (!, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 4,94 (5, 2Н). ЬС-Μδ: т/ζ 322,1 (Μ+Н)*.
Дополнительные соединения формулы I, которые были приготовлены согласно примеру 1, этап 3,
- 160 030187
методика С, используя подходящий реагент 4, который следует ниже.
Соединение 450 - метил 4-((4-(изопропиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил)амино)пиколинат
Ή ЯМР (метанол-άά δ 9,08-8,74 (ά, 1Н), 8,49-8,43 (т, 3Н), 8,13-7,83 (т, 1Н), 7,56-7,48 (т, 3Н), 4,374,34 (т, 1Н), 4,02 (5, 3Н), 1,35-1,30 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 365,2 (М+Н)+.
Соединение 451 - 2-(4-((4-(изопропиламино)-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил)амино)пиридин-2ил)пропан-2-ол
Ή ЯМР (метанол-άά δ 8,48-8,23 (т, 4Н), 7,72-7,63 (т, 1Н), 7,56-7,44 (т, 3Н), 4,48-4,28 (т, 1Н), 1,57 (5, 6Н), 1,30 (ά, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 365,2 (М+Н)+.
Соединение 452 - №-изопропил-№-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-άά δ 8,41-8,31 (т, 2Н), 7,91-7,88 (т, 4Н), 7,63-7,45 (т, 4Н), 5,51-5,08 (т, 1Н), 4,484,19 (т, 1Н), 3,05 (5, 3Н), 1,30 (ά, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 384,2 (М+Н)+.
Дополнительные соединения формулы I были приготовлены согласно схеме 2, используя подходящие реагенты которые следуют ниже.
Соединение 453 - 6-(3,6-дифторопиридин-2-ил)-^изопропил-№-(3-метансульфонилфенил)[1,3,5] триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-άά δ 8,90-8,40 (т, 1Н), 8,13-8,11 (т, 1Н), 7,82-7,80 (т, 2Н), 7,71-7,67 (т, 1Н), 7,597,57 (т, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 3,16 (5, 1Н), 1,37-1,36 (ά, 1=6,8 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 421,2 (М+Н)+.
Соединение 455 - ^(3,5-дифторофенил)-№-изопропил-6-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)[1,3,5] триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (ДМСО-άά δ 10,39-10,42 (т, 1Н), 9,36-9,38 (т, 1Н), 8,19-8,34 (т, 2Н), 7,68-7,71 (т, 2Н), 6,79-6,84 (т, 1Н), 4,10-4,15 (т, 1Н), 1,18-1,23 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 412,3 (М+Н)+.
Соединение 456 - ^(5-фторопиридин-3-ил)-6-(3-фторопиридин-2-ил)-№-изопропил-[1,3,5]триазин2,4-диамин
- 161 030187
'ΐΐ ЯМР (метанол-б4) δ 8,70 (5, 1Н), 8,61-8,40 (т, 1Н), 8,15-8,10 (т, 2Н), 7,87-7,83 (т, 1Н), 7,71-7,67
(т, 1Н), 4,31-4,27 (т, 1Н), 1,35-1,27 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 344,2 (М+Н)+.
Соединение 458 - 6-(4-аминопиримидии-2-ил)-Н-(3,5-дифторофенил)-№-изопропил-[1,3,5]триазин2,4-диамин
'Н ЯМР (метанол-б4) δ (5, 1Н), 7,50-7,52 (б, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 6,58-6,67 (т, 2Н), 4,23-4,55 (т, 1Н), 1,251,34 (т, 6Н). ЬС-М8 : т/ζ 359,0 (М+Н)+.
Соединение 459 - N-(3,5-дифτорофеиил)-6-(3-фτоропиридии-2-ил)-N'-изопропил-[1,3,5]τриазии-2,4диамин
ΊI ЯМР (метанол-б4) δ 8,54-8,53 (б, 1Н), 7,82-7,78 (т, 1Н), 7,66-7,61 (т, 1Н), 7,55-7,50 (т, 2Н), 6,606,53 (т, 1Н), 4,39-4,24 (т, 1Н), 1,34-1,23 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 361,2 (М+Н)+.
Соединение 460 - N-(3,5-дифτорофеиил)-6-(3,6-дифτоропиридии-2-ил)-N'-изопропил-[1,3,5]τриазии2,4-диамин
ΊI ЯМР (метанол-б4) δ 8,03-7,97 (т, 1Н), 7,51-7,49 (т, 2Н), 7,41-7,30 (т, 1Н), 6,68-6,64 (т, 1Н), 4,314,24 (т, 1Н), 1,35-1,27 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 379,1 (М+Н)+.
Соединение 461 - N-(3,5-дифτорофеиил)-6-(3-фτоро-6-меτоксипиридии-2-ил)-N'-изопропил[1,3,5] триазии-2,4-диамии
Ίί ЯМР (метанол-б4) δ 7,83-7,79 (т, 1Н), 7,54-7,51 (т, 2Н), 7,22-7,19 (т, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 4,35-4,31 (т, 1Н), 4,08 (5, 3Н), 1,39-1,31 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 391,3 (М+Н)+.
Соединение 462 - 6-(6-амииопиридии-2-ил)-N-(6-фτоропиридии-3-ил)-N'-изопропил-[1,3,5]τриазии2,4-диамин
ΊI ЯМР (метанол-б4) δ 8,65-8,58 (т, 1Н), 8,50-8,30 (т, 1Н), 8,20-7,61 (т, 2Н), 7,20-6,90 (т, 2Н), 4,60- 162 030187
4,20 (т, 1Н), 1,30 (б, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 340,9 (М+Н)+.
Соединение 463 - Ы-(3,5-дифторофенил)-№-изопропил-6-(6-проп-1-инилпиридин-2-ил)[1,3,5]триазин-2,4 -диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,39-8,34 (т, 1Н), 7,94-7,90 (ί, 1Н), 7,60-7,52 (т, 3Н), 6,62-6,57 (т, 1Н), 4,504,24 (т, 1Н), 2,12 (8, 3Н), 1,34-1,29 (т, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 380,9 (М+Н)+.
Соединение 464 - Ы-(3,5-дифторофенил)-№-изопропил-6-(6-метиламинопиридин-2-ил)[1,3,5]триазин-2,4 -диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 7,72-7,67 (т, 1Н), 7,63-7,52 (т, 3Н), 6,68-6,65 (б, 1Н), 6,60-6,56 (т, 1Н), 4,364,16 (т, 2Н), 2,98 (8, 3Н). ЬС-МЗ: т/ζ 441,9 (М+Н)+.
Соединение 465 - Ы-(3,5-дифторофенил)-6-(6-метиламинопиридин-2-ил)-№-(2,2,2-трифторэтил)[1,3,5]триазин-2,4 -диамин
!Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,00-7,85 (т, 1Н), 7,84-7,78 (т, 1Н), 7,50-7,45 (т, 1Н), 7,19-7,17 (т, 1Н), 6,686,60 (т, 1Н), 4,26-4,23 (т, 1Н), 3,14-3,12(б, 3Н), 1,33-1,28 (т, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 372,3 (М+Н)+.
Соединение 466 - 6-(2,6-дифторофенил)-Ы2-изопропил-М4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
!Н ЯМР (метанол-б4): δ 9,0-8,4 (т, 1,0Н), 8,05-7,75 (т, 1Н), 7,75-7,4 (т, 3Н), 7,15-7,05 (т, 2Н), 4,454,1 (т, 1Н), 3,15 (8, 3Н), 1,3 (б, 1=6,4, 6Н). ЬС-МЗ : т/ζ 419,8 (М+Н)+.
Соединение 467 - Ы-(3-фторофенил)-№-изопропил-6-(6-проп-1-инилпиридин-2-ил)-[Ь3,5]триазин2,4-диамин
!Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,33-8,31 (т, 1Н), 7,92-7,82 (т, 2Н), 7,58-7,56 (т, 1Н), 7,40-7,30 (т, 2Н), 6,786,76 (т, 1Н), 4,25-4,22 (т, 1Н), 2,10 (8, 3Н), 1,33-1,28 (т, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 363,2 (М+Н)+.
Соединение 468 - 6-(6-аминопиридин-2-ил)-Ы-изопропил-№-(5-трифторметилпиридин-3-ил)[1,3,5]триазин-2,4 -диамин
- 163 030187
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 9,21 (з, 2Н), 8,48 (з, 1Н), 7,70-7,58 (т, 2Н), 6,74-6,72 (т, 1Н), 4,22 (т, 1Н),
1,31-1,29 (б, 6=8,0 Гц, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 391,3 (М+Н)+.
Соединение 469 - 6-[4-(3,5-дифторофениламино)-6-изопропиламино-[1,3,5]триазин-2-ил]-5-фторопиридин-2-ол
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 7,71-7,65 (т, 2Н), 7,49-7,47 (т, 2Н), 6,77-6,72 (т, 1Н), 6,55-6,53 (т, 1Н), 4,404,18 (т, 1Н), 1,30-1,25 (т, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 377,2 (М+Н)+.
Соединение 470 - 6-(6-аминопиридин-2-ил)-^(5-фторопиридин-3-ил)-№-изопропил-[1,3,5]триазин2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 9,38-9,35 (т, 1Н), 8,77-8,63 (т, 2Н), 8,09-7,86 (т, 2Н), 7,25-7,22 (т, 1Н), 4,284,25 (т, 1Н), 1,34 (бб, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 341,1 (М+Н)+.
Соединение 471 - ^(3-фторофенил)-№-изопропил-6-(2-метилоксазол-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,46-8,43 (т, 1Н), 7,85-7,82 (т, 1Н), 7,40-7,27 (т, 2Н), 6,78-6,74 (т, 1Н), 4,254,22 (т, 1Н), 2,57 (з, Н), 1,29 (бб, б= 13,2 Гц, 6,4 Гц, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 329,2 (М+Н)+.
Соединение 472 - ^(3-фторофенил)-№-изопропил-6-(5-метилизоксазол-3-ил)-[1,3,5]триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 7,87-7,82 (т, 1Н), 7,41-7,38 (т, 1Н), 7,34-7,26 (т, 1Н), 6,77-6,68 (т, 2Н), 4,384,21 (т, 1Н), 2,53 (з, Н), 1,29 (бб, б = 10,8 Гц, 6,8 Гц, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 329,3 (М+Н)+.
Соединение 473 - 6-(2,6-дифторофенил)^-(3-фторофенил)-№-изопропил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 6,98-6,97 (т, 1Н), 6,69-6,54 (т, 3Н), 6,28-6,23 (т, 2Н), 5,92 (т, 1Н), 3,47-3,44 (т, 1Н), 0,49 (б, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 359 (М+Н)+.
- 164 030187
Соединение 474 - 6-(2,6-дифторофенил)-М-(5-фторопиридин-3-ил)-№-изопропил-[1,3,5]триазин-2,4диамин
'Н ЯМР (метанол-й4) δ 9,23-9,01 (т, 1Н), 8,78-8,43 (т, 2Н), 7,63-7,61 (т, 1Н), 7,20-7,16 (т, 2Н), 4,314,20 (т, 1Н), 1,33 (й, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 361,1 (М+Н)+.
Соединение 475 - Ы-(3-фторофенил)-№-изопропил-6-(4-трифторметилтиазол-2-ил)-[1,3,5]триазин2,4-диамин
'Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,71 (5, 1Н), 8,24 (й, й = 7,6 Гц, 1Н), 8,00-7,86 (т, 1Н), 7,52-7,50 (т, 1Н), 7,367,27 (т, 1Н), 4,25-4,08 (т, 1Н), 1,21 (й, й = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 399,0 (М+Н)+.
Соединение 476 - Ы-(3,5-дифторофенил)-№-изопропил-6-(2-метилоксазол-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4диамин
'II ЯМР (метанол-й4) δ 8,67 (Ьг, 1Н), 7,42 (й, й = 9,2 Гц, 2Н), 6,77-6,72 (т, 1Н), 4,28-4,23 (т, 1Н), 2,56 (5, 3Н), 1,28 (й, й = 9,6 Гц, 6Н). ЬС-М8 : т/ζ 347,1 (М+Н)+.
Соединение 477 - 6-(6-амино-3-фторопиридин-2-ил)-М2-(3,5-дифторофенил)-М4-изопропил-1,3,5триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанол-й4) δ 7,55-7,45 (т, 2Н), 7,45-7,35 (т, 1Н), 7,0-6,9 (т, 1Н), 6,65-6,5 (т, 1Н), 4,4-4,15 (т, 1Н), 1,4-1,25 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 376,2 (М+Н)+.
Соединение 478 - 6-(4-аминопиримидин-2-ил)-М-циклопропилметил-№-(3,5-дифторофенил)[1,3,5] триазин-2,4-диамин
' Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,26-8,25 (й, й = 5,6 Гц, 1Н), 7,532-7,490 (т, 2Н), 6,66-6,57 (т, 2Н), 3,43-3,23 (т, 2Н), 1,16-1,18 (т, 1Н), 0,58-0,51 (т, 2Н), 0,34^,29 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 371,2 (М+Н)+.
Соединение 479 - 6-(4-аминопиримидин-2-ил)-М-трет-бутил-№-(3,5-дифторофенил)-[1,3,5]триазин2,4-диамин
- 165 030187
Ή ЯМР (метанол-а4) δ 8,28-8,26 (ά, 1 = 5,2 Гц, 1Η), 7,49-7,47 (ά, 1 = 8 Гц, 2Н), 6,66-6,60 (т, 2Н), 1,54
(5, 9Н). ЬС-МЗ: т/ζ 373,2 (М+Н)+.
Соединение 480 - 6-(4-аминопиримидин-2-ил)-^(3,5-дифторофенил)-№-(2,2,2-трифторэтил)[1,3,5] триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-άά δ 8,29-8,26 (т, 1Н), 7,55-7,44 (т, 2Н), 6,67-6,59 (т, 2Н), 4,44-4,20 (т, 2Н). ЬСМЗ: т/ζ 399,2 (М+Н)+.
Соединение 481 - 6-(4-амино-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-Ш-(3,5-дифторофенил)-Жизопропил- 1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-άά δ 7,53 (ά, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 6,98 (5, 1Н), 6,63-6,55 (т, 1Н), 4,50-4,23 (т, 1Н), 1,34 (ά, 1 = 6,2 Гц, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 427,1 (М+Н)+.
Соединение 482 - 6-(2-аминопиримидин-4-ил)-^(3,5-дифторофенил)-№-изопропил-[1,3,5]триазин2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-άά δ 8,47-8,46 (т, 1Н), 7,60-7,48 (т, 3Н), 4,26-4,22 (т, 1Н), 1,33-1,26 (т, 6Н). ЬСМЗ: т/ζ 372,3 (М+Н)+.
Соединение 483 - 6-(4,6-дихлоропиридин-2-ил)-№-изопропил-№-(3-(метилсульфонил)фенил)1,3,5 -триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (ДМСО-άά δ 10,40 (Ьг, 1Н), 8,88 (5, 1Н), 8,34-8,18 (т, 2Н), 7,99 (5, 1Н), 7,81-7,79 (т, 1Н), 7,56-7,53 (т, 2Н), 4,23 (Ьг, 1Н), 3,18 (т, 3Н), 1,20 (з, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 475,0 (М+Н)+.
Соединение 484 - 6-(3-фторо-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-^-изопропил-^-(3-(метилсуль-
- 166 030187
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,52 (5, 1Н), 8,03-7,95 (т, 2Н), 7,79 (Ьг, 1Н), 7,61-7,53 (т, 2Н), 4,36-4,28 (т, 1Н), 3,11 (б, 3Н), 1,31-1,21 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 471,1 (М+Н)+.
Соединение 485 - 6-(6-амино-4-хлоропиридин-2-ил)-Ы1 2 *-(3,5-дифторофенил)-Ы4-изопропил-1,3,5триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 7,66 (5, 1Н), 7,49-7,47 (б, 2Н), 6,73 (5, 1Н), 6,57-6,50 (т, 1Н), 4,47-4,09 (т, 1Н), 1,35-1,26 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 392,1 (м+Н)+.
Соединение 486 - 6-(4-хлоро-6-метоксипиридин-2-ил)-Ы2-(3,5-дифторофенил)-Ы4-изопропил-1,3,5триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,05 (5, 1Н), 7,52 (Ьг, 2Н), 7,00 (5, 1Н), 6,58-6,52 (т, 1Н), 4,40-4,21 (т, 1Н), 4,07 (5, 3Н), 1,31-1,29 (б, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 407,1 (М+Н)+.
Соединение 487 - (2-(4-((3,5-дифторофенил)амино)-6-(изопропиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)-6(трифторметил)пиридин-4-ил)метанол
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,66 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,54-7,52 (б, б= 8 Гц, 2Н), 6,60-6,54 (т, 1Н), 4,83 (5, 2Н), 4,47-4,22 (т, 1Н), 1,33-1,31 (б, б= 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 441,1 (М+Н)+.
Соединение 488 - 6-(6-(1,1-дифторетил)-4-фторопиридин-2-ил)-Ы2-изопропил-Ы4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,95 (т, 1Н), 8,3 (т, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,6-7,5 (т, 3Н), 4,4 (т, 1Н), 3,15 (5, 3Н), 2,2-2,0 (т, 3Н), 1,4-1,3 (т, 6Н).
Соединение 489 - 6-(6-амино-4-фторопиридин-2-ил)-Ы2-(3,5-дифторофенил)-Ы4-изопропил-1,3,5триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (ДМСО) δ 10,15 (т, 1Н), 8,0 (т, 1Н), 7,7-7,5(т, 2Н), 7,2 (т, 1Н), 6,75 (т, 1Н) 6,36 (т, 1Н),
6,26 (т, 2Н), 4,4-4,0 (т, 1Н), 1,2 (т, 6Н).
Соединение 490 - (2-хлоро-6-(4-((3,5-дифторофенил)амино)-6-(изопропиламино)-1,3,5-триазин-2ил)пиридин-4-ил)метанол
- 167 030187
'ΐΐ ЯМР (метанол-Ц4) δ 10,28-10,24 (т, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 8,16-7,88 (т, 1Н), 7,71-7,54 (т, 2Н), 7,547,53 (Ц, 1Н), 6,80-6,72 (т, 1Н), 5,63-5,60 (μ, 2Н), 4,63-4,61 (т, 1Н), 4,33-4,05 (т, 1Н), 1,21-1,19 (Ц, 6Н). ЬСМ8 : т/ζ 407,1 (М+Н)+.
Соединение 491 - 6-(6-аминопиридин-2-ил)-^-(3,5-дифторофенил)-^-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанол-Ц4) δ 8,10-8,07 (т, 1Н), 7,93-7,86 (т, 1Н), 7,54-7,41 (т, 2Н), 7,25-7,22 (т, 1Н), 6,696,65 (т, 1Н), 4,42-4,25 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 398,2 (М+Н)+.
Соединение 492 - 6-(6-аминопиридин-2-ил)-Ш-(3-фторофенил)-^-изопропил-1,3,5-триазин-2,4диамин
'Н ЯМР (метанол-Ц4) δ 8,04-8,00 (т, 1Н), 7,83 (Ьг, 2Н), 7,40-7,37 (т, 1Н), 7,33-7,28 (т, 1Н), 7,18-7,16
(т, 1Н), 6,79 (ί, 1Н), 4,51-4,25 (т, 1Н), 1,29 (Ц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 340,2 (М+Н)+.
Соединение 493 - 6-(6-амино-3-фторопиридин-2-ил)-^-(трет-бутил)-^-(2-(трифторметил)пиридин4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин.
Этап 1. Приготовление (Е)-2-(трет-бутил)-1-(диаминометилен)гуанидина.
К смеси 1-фенил-2-цианогуанидина (10 г, 0,119 моль) в этаноле/воде (176,5 мл/70,6 мл) был добавлен Си8О4-5Н2О (14,9 г, 0,059 моль), следующий за 2-метилпропан-2-амином (11,3 г, 0,155 моль). Смесь была нагрета с дефлегматором на протяжении 16 ч. К смеси была добавлена вода (137 мл) и водн. НС1 (59,5 мл в 100 мл воды) при 25-30°С. Получившаяся в результате смесь была перемешана при комнатной температуре на протяжении 30 мин. Затем Να2δ (47,6 г в 100 мл воды) был добавлен и смесь была перемешана еще 30 мин. Нерастворимый Οιδ был отфильтрован. Фильтрат был охлажден до 10°С и добавлен водный №ГОН (27 г №ЮН в 100 мл воды) каплями. Смесь была экстрагирована дихлорометаном (100 млх3). Водный слой был концентрирован и остаток был добавлен к дихлорометану (200 мл). Смесь была перемешана на протяжении 1 ч и смесь была отфильтрована. Фильтрат был концентрирован с получением (Е)-2-(трет-бутил)-1-(диаминометилен)гуанидина как коричневого твердого вещества.
'Н ЯМР (СБС1з) δ 1,32-1,37 (т, 9Н).
Этап 2. Приготовление ^-(трет-бутил)-6-(3,6-дифторопиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина. Смесь (Е)-2-(трет-бутил)-1-(диаминометилен)гуанидина (1,2 г, 7,6 ммоль), метил 3,6-дифторопиколината (1,3 г, 7,6 моль) и МеО№-1 (0,9 г, 15,2 моль) в МеОН (25 мл) была перемешана на протяжении 5 ч при комнатной температуре. ТСХ показал, что химическая реакция была завершена. Смесь была вылита в воду (15 мл), экстрагирована ЭА (50 мл) на протяжении 3 мин. Объединенный органический слой был высушен, концентрирован и очищен приг-НРЬС с получением ^-(трет-бутил)-6-(3,6-дифторопиридин-2ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина как белого твердого вещества.
- 168 030187
'ΐ I ЯМР (СБС13) δ 7,5 (ш, 1Η), 7,0 (ш, 1Η), 5,4 (В, 1Η), 5,1-5,2 (Ьг 5, 2Η), 4,4 (ш, 9Η).
Этап 3. Приготовление Ы2-(трет-бутил)-6-(3,6-дифторопиридин-2-ил)-Х4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамина
К смеси Ы2-(трет-бутил)-6-(3,6-дифторопиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина ( 0,4 г, 1,4 ммоль), 4-хлоро-2-(трифторметил)пиридина (0,31 г, 1,7 ммоль), С52СО3 (0,7 г, 2,1 ммоль) и Х-фос (0,048 г, 0,07 ммоль) в диоксане (10 мл) был добавлен Ρά^Α^2 под защитой Ν2. Реакционная смесь была нагрета до 80°С и перемешана в течение 2 ч. ТСХ показывала, что химическая реакция была завершена. К реакционной смеси была добавлена вода (10 мл), экстрагирована ЭА (100 мл) 3 раза. Объединенный органический слой был высушен и концентрирован. Остаток был очищен стандартными методами, давая Ν2(трет-бутил)-6-(3,6-дифторопиридин-2-ил)-Ы4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин.
'Η ЯМР (СБС13) δ 8,6-8,4 (ш, 2Η), 7,65 (ш, 1Η), 7,5-7,4 (ш, 2Η), 7,1 (ш, 1Η), 5,7 (ш, 1Η), 1,45 (ш, 9Η). Этап 4. Приготовление 6-(6-амино-3-фторопиридин-2-ил)-Ы2-(трет-бутил)-Х4-(2-(трифторметил)
пиридин-4-ил)-1,3,5- триазин-2,4-диамина. Соединение 494.
К раствору Ы2-(трет-бутил)-6-(3,6-дифторопиридин-2-ил)-Х4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамина (300 мг, 0,7 ммоль) и Си! (134 мг, 0,7ммоль) вТГФ (5 мл) был добавлен раствор насыщ. ΝΗβ/ΕίΌΗ (15 мл). Реакционная смесь была перемешана в герметичном реакторе при 130°С на протяжении 10 ч. Εί','Μδ показывала, что химическая реакция была завершена. Растворитель был удален и остаток был очищен стандартными методами, давая 6-(6-амино-3-фторопиридин-2-ил)-Ы2-(третбутил)-Ы4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин.
'Η ЯМР (СБС13) δ 8,63 (ш, 1Η), 8,45 (ш, 1Η), 7,85 (ш, 1Η), 7,5-7,4 (ш, 1Η), 6,75 (ш, 1Η), 1,5 (ш, 9Η).
Согласно главной стратегии, обозначенной на схеме 3, этап 2, были приготовлены следующие промежуточные соединения:
- 169 030187
6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион
ЬСМ8: т/ζ 260,1 (М+Н)+;
метил 6-(4,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-илкарбамат
ЬСМ8: т/ζ 264,2 (М+Н)+;
6-(4-метоксипиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион
ЬСМ8: т/ζ 221,1 (М+Н)+.
Согласно главной стратегии, обозначенной на схеме 3, этап 3, были приготовлены следующие промежуточные соединения:
2,4 -дихлоро -6-(4-(трифторметил)пиримидин-2 -ил) -1,3,5 -триазин
ЬСМ8: т/ζ 296,0 (М+Н)+;
2,4 -дихлоро -6-(6 -дифторометилпиридин-2 -ил) -[1,3,5] триазин
ЬСМ8: т/ζ 277,0 (М+Н)+;
2,4 -дихлоро -6-[6-(1,1 -дифторетил) пиридин-2 -ил]-[1,3,5]триазин
- 170 030187
^Μδ: т/ζ 290,9 (М+Н)+;
метил 6-(4,6 -дихлоро -1,3,5 -триазин-2 -ил) -пиридин-2 -илкарбамат
^Μδ: т/ζ 300,1 (Μ+Η)+;
2,4-дихлоро -6-(4 -метоксипиридин-2 -ил) -1,3,5 -триазин
^Μδ: т/ζ 257,1 (Μ+Η)+.
Согласно главной стратегии, обозначенной на схеме 3, этапы 4-5, были приготовлены следующие промежуточные соединения:
соединение 494 - ^[2-(1,1-дифтороэтил)пиридин-4-ил]-№-изопропил-6-(6-трифторметилпиридин2 -ил) -[1,3,5] триазин-2,4 -диамин
'Η ЯМР (метанол-а4) δ 8,67 (5, 1Η), 8,51-8,18 (т, 3Η), 7,97-7,73 (т, 2Η), 4,51-4,32 (т, 1Η), 1,97 (ΐ, ί= 18,8 Гц, 2Η), 1,32 (а, > 6,4 Гц, 6Η). ЬС-Μδ: т/ζ 440,3 (Μ+Η)+;
соединение 495 - 3-[4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-(2-трифторметилпиридин-4-иламино)[ 1,3,5]триазин-2-иламино] -2,2-диметилпропан-1 -ол
'Η ЯМР (метанол-а4) δ 8,63-8,45 (т, 3Η), 8,44-7,99 (т, 2Η), 7,97-7,62 (т, 1Η), 3,49 (5, 1Η), 3,43 (5., 1Η), 3,40 (5, 1Η), 3,23 (5., 1Η), 0,98 (а., ί = 6,4 Гц, 6Η). ЬС-Μδ: т/ζ 454,3 (Μ+Η)+;
соединение 496 - 2-{4-[4-изопропиламино-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2иламино] пиридин-2 -ил} пропан-2-ол
'II ЯМР (метанол-а4) δ 8,66 (5, 1Η), 8,29-8,11 (т, 3Η), 7,88 (5, 1Η), 7,58-7,56 (т, 1Η), 4,40-4,29 (т.,
- 171 030187
1Н), 1,49 (з, 6Н), 1,25 (ά., 1=6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 434,3 (М+Н)+;
соединение 497 - 3-[4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-изопропиламино-[1,3,5]триазин-2-иламино]-Ыциклопропилметилбензолсульфонамид
'Н ЯМР (метанол-ά^ δ 8,70 (з, 1Н), 8,50 (т, 1Н), 8,14-8,10 (т, 1Н), 7,82-7,80 (т, 1Н), 7,69-7,67 (т., 2Н), 7,58 (т, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 2,78-2,76 (ά., I = 6,8 Гц, 2Н), 1,36-1,28 (ά, I = 10 Гц, 6Н), 0,87-0,81 (т, 1Н), 0,43-0,38 (т, 2Н), 0,10-0,07 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 474,3 (М+Н)+;
соединение 498 - 5-[4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-(2,2-диметилпропиламино)-[1,3,5]триазин-2иламино] никотинонитрил
'Н ЯМР (метанол-ά^: δ 9,01-8,94 (т, 2Н), 8,53-8,41 (т, 2Н), 8,00-7,96 (т, 1Н), 7,62-7,60 (т, 1Н), 3,35 (з, 3Н), 1,00 (з, 9Н). ЬС-М8 : т/ζ 395,2 (М+Н)+;
соединение 499 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-Ы-(2-метокси-1-метилэтил)-Ы'-(2-трифторметилпиридин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанол-ά^ δ 8,62-8,43 (т, 3Н), 8,25-8,61 (т, 3Н), 4,40-4,36 (т, 1Н), 3,56-3,48 (т, 2Н), 3,47 (з, 3Н), 1,32-1,26 (з, 3Н). ЬС-М8 : т/ζ 440,3 (М+Н)+;
соединение 500 - 1-[4-(2-фторопиридин-4-иламино)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)[1,3,5]триазин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ол.
Использовали стандартную методику, описанную выше, за исключением замены 1-ВиОЫа Сз2СО3,
'Н ЯМР (метанол-ά^ δ 8,79-8,81 (ά, I = 8 Гц, 1Н), 8,37-8,43 (т, 1Н), 8,20-8,24 (т, 2Н), 7,56-7,72 (т, 2Н), 3,65 (з, 2Н), 1,36 (з, 6Н). ЬС-М8 : т/ζ 424,2 (М+Н)+.
Соединение 501 - Ы-изопропил-Ы'-(6-метилпиридазин-4-ил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин.
Использовали стандартную методику, описанную выше, за исключением замены 1-ВиОЫа Сз2СО3, для выхода соединения согласно названию.
'Н ЯМР (метанол-ά^ δ 9,30-8,85 (т, 2Н), 8,78-8,80 (ά, I = 8 Гц, 1Н), 8,29-8,28 (т, 1Н), 8,07-8,15 (т, 1Н), 4,36-4,55 (т, 1Н), 2,87 (з, 3Н), 1,38-1,41 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 391,2 (М+Н)+.
Соединение 502 - 4-[4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-(2-трифторметилпиридин-4-иламино)-[1,3,5]триазин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновая кислота трет-бутиловый сложный эфир
- 172 030187
'ΐΐ ЯМР (СЭС13-й6) δ 8,51-8,55 (т, 2Н), 8,27 (й, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,77 (ΐ, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,45-7,50 (т,
2Н), 7,28-7,33 (т., 1Н), 5,65 (й, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 3,95-4,11 (т, 3Н), 2,88-2,93 (т., 2Н), 2,02 (й, 1 = 11,2 Гц,
2Н), 1,41-1,51 (т, 11 Н). ЬС-М8 : т/ζ 552,0 (М+Н)+.
Соединение 503 - Ы-(5-фторопиридин-3-ил)-№-изопропил-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)[1,3,5] триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,66-8,62 (т, 2Н), 8,54 (Ьг, 1Н), 8,17 (ΐ, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,09-8,05 (т, 1Н), 7,93 (й, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 4,24-4,21 (т, 1Н), 1,26 (й, 1 = 4,2 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 394,2 (М+Н)+.
Н-(6-фторопиридин-3-ил)-Ы'-изопропил-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2,4диамин
ΊI ЯМР (метанол-й4) δ 8,53-8,50 (т, 2Н), 8,46-8,24 (т, 1Н), 8,07 (ΐ, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,84 (й, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,97-6,94 (т, 1Н), 4,35-4,13 (т, 1Н), 1,19 (й, 1 = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 394,1 (М+Н)+.
Соединение 504 - Ы-(3-оксабицикло[3,1,0]гекс-6-ил)-№-(2-трифторметилпиридин-4-ил)-6-(6трифторметилпиридин-2 -ил) -[1,3,5] триазин-2,4-диамин
ΊI ЯМР (метанол-й4) δ 8,60 (йй, 1 = 8,0 Гц, 2,0, 1Н) 8,53 (йй, 1 = 5,6 Гц, 1,6, 1Н), 8,34 (з, 1Н), 8,268,21 (т, 2Н), 8,01-7,97 (т, 1Н), 4,10 (й, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 3,80 (й, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 2,80-2,77 (т, 1Н), 2,06 (з, 2Н). ЬС-М8 : т/ζ 484,3 (М+Н)+.
Соединение 505 - 4-[4-(3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-иламино)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)[1,3,5]триазин-2-иламино]пиридин-2-карбонитрил.
Использовали стандартную методику, описанную выше, за исключением замены 1-ΒιιΟΝ;·ι Сз2СО3, для выхода соединения согласно названию изобретения.
ΊI ЯМР (метанол-й4) δ 8,69-8,51 (т, 3Н), 8,24-8,20 (т, 1Н), 8,09-7,98 (т, 2Н), 4,12 (й, 1 = 9,2 Гц, 2Н), 3,84 (й, 1 = 8,4 Гц, 2Н). 2,75 (з, 1Н), 2,02 (з, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 441,3 (М+Н)+.
Соединение 506 - ^(6-фторопиридин-3-ил)-№-(3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
- 173 030187
Ή ЯМР (метанол-ά^ δ 8,69-8,61 (т, 2Η), 8,38 (Ьг,Ш), 8,16 (ΐ, ί = 8,0 Гц, 1Η), 7,92 (ά, ί = 8,4 Гц, 1Η),
7,05 (άά, ί = 6,4 Гц, 2,4, 1Η), 4,04 (ά, ί = 8,4 Гц, 2Η), 3,78 (ά, ί = 8,4 Гц, 2Η), 2,64 (5, 1Η), 1,94 (5, 1Η). ЬСМ8: т/ζ 433,9 (М+Η)'.
Н-(2-фторопиридин-4-ил)-№-(3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)[1,3,5] триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанолД4) δ 8,68-8,66 (т, 1Η), 8,24-7,97 (т, 4Η), 7,50 (ά, ί = 5,2 Гц, 1Η), 4,12 (ά, ί = 8,4 Гц, 2Η), 3,83 (ά, ί = 8,0 Гц, 2Η), 2,71 (5, 1Η), 2,05-1,99 (т, 2Η). ЬС-М8: т/ζ 433,9 (М+Η)'.
Соединение 507 - ^(3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-№-(5-трифторметилпиридин-3-ил)-6-(6трифторметилпиридин-2 -ил) -[1,3,5] триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-ά^ δ 9,38 (Ьг, 1Η), 8,82-8,42 (т, 4Η), 8,24 (ά, ί = 8,4 Гц, 1Η), 4,05 (ά, ί = 8,4 Гц, 2Η), 3,79 (ά, ί = 8,4 Гц, 2Η), 2,81 (5, 1Η), 2,15 (5, 2Η). ЬС-М8: т/ζ 484,3 (М+Η)'.
Соединение 508 - ^(2-фторопиридин-4-ил)-№-(3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-6-(6-трифторметилпиридин-2 -ил) -[1,3,5] триазин-2,4 -диамин.
Использовали стандартную методику, описанную выше, за исключением замены 1-ΒιιΟΝ;·ι С52СО3, для выхода соединения согласно названию изобретения.
Ή ЯМР (метанол-ά^ δ 8,48-8,50 (ά, ί = 7,2 Гц, 1Η), 7,97-8,15 (т, 3Η), 7,79-7,96 (т, 1Η), 7,48-7,54 (т, 1Η), 4,13-4,15 (ά, ί = 8,8 Гц, 2Η), 3,83-3,85 (ά, ί = 8 Гц, 2Η), 2,78 (5, 1Η), 2,07-2,10 (ά, ί = 13,2 Гц, 2Η). ЬСМ8: т/ζ 400,1 (М+Η)'.
Соединение 509 - ^(3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-№-(2-трифторметилпиридин-4-ил)-6-(6трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин.
Использовали стандартную методику, описанную выше, за исключением замены 1-ΒιιΟΝ;·ι С52СО3, для выхода соединения согласно названию изобретения.
Ή ЯМР (метанолД4) δ 8,47-8,66 (т, 2Η), 8,07-8,28 (т, 3Η), 7,76-7,78 (ά, ί = 8 Гц, 1Η), 4,06-4,14 (т, 2Η), 3,80-3,82 (ά, ί = 8,4 Гц, 2Η), 2,82 (5, 1Η), 2,04-2,16 (т, 2Η). ЬС-М8: т/ζ 450,1 (М+Η)'.
Соединение 510 - ^(3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-№-(5-трифторметилпиридин-3-ил)-6-(6трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин.
Использовали стандартную методику, описанную выше, за исключением замены 1-ΒιιΟΝ;·ι С52СО3,
для выхода соединения согласно названию изобретения.
- 174 030187
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 9,05-9,20 (т, 1Н), 8,36-8,45 (т, 3Н), 7,96-7,97 (т, 1Н), 7,57-7,60 (б, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 4,04-4,06 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 3,75-3,77 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 2,78 (5, 1Н), 1,94 (5, 2Н). ЬС-МЗ: т/ζ 450,1 (М+Н)+.
Соединение 511 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-И-(5-фторопиридин-3-ил)-И'-(3-оксабицикло[3.1.0] гекс6 -ил) -[1,3,5] триазин-2,4 -диамин
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,50-10,60 (т, 1Н), 8,79-8,91 (т, 1Н), 8,43-8,48 (т, 2Н), 8,19-8,29 (т., 2Н), 8,05-8,11 (т, 1Н), 7,67-7,73 (т, 1Н), 3,95-4,06 (т, 2Н), 3,68-3,70 (т, 2Н), 3,32-3,33 (т, 1Н), 1,95 (5, 2Н). ЬС-МЗ: т/ζ 400,2 (М+Н)+.
Соединение 512 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-И-(6-фторопиридин-3-ил)-И'-(3-оксабицикло[3.1.0]гекс6 -ил) -[1,3,5] триазин-2,4 -диамин
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,36 (1г, 1Н), 8,76-8,93 (т, 1Н), 8,30-8,43 (т, 3Н), 8,04-8,10 (т., 1Н), 7,70-7,72 (т, 1Н), 7,13-7,20 (т, 1Н), 3,96-3,94 (т, 2Н), 3,65-3,70 (т, 2Н), 3,32-3,33 (т, 1Н), 2,09 (5, 2Н). ЬС-МЗ : т/ζ 400,2 (М+Н)+.
Соединение 513 - 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-Н-[2-(1,1-дифтороэтил)пиридин-4-ил]-№-изопропил[1,3,5] триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,51-8,14 (т, 3Н), 7,96-7,59 (т, 3Н), 4,52-4,26 (т, 1Н), 1,97 (ί, 1 = 18,8 Гц, 2Н), 1,31 (ί. 1 = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 406,3 (М+Н)+.
Соединение 514 - 2-{4-[4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-изопропиламино-[1,3,5]триазин-2-иламино]пиридин-2-ил} пропан-2 -ол
Ή ЯМР (метанол-б4) δ 8,48-8,30 (т, 3Н), 7,99-7,95(т, 1Н), 7,77-7,61 (т, 2Н), 4,51-4,37 (т, 1Н), 1,57 (5., 6Н), 1,30 (б. 1 = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 400,3 (М+Н)+.
Соединение 515 - И-(3,5-дифторофенил)-№-(2-метилциклопропил)-6-пиридин-2-ил-[1,3,5]триазин2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-б4) δ 8,72-8,48 (т, 2Н), 8,08-7,57 (т, 4Н), 6,58 (5, 1Н), 2,27-2,57 (т, 1Н), 1,20 (5.,
- 175 030187
3Н), 0,99-0,75 (т, 2Н), 0,64-0,51 (5, Н). ЬС-М8: т/ζ 455,2 (М+Н)+.
Соединение 516 - И-(2-метилциклопропил)-6-пиридин-2-ил-№-(2-трифторметилпиридин-4-ил)[1,3,5] триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 8,73-7,98 (т, 6Н), 7,61-7,58 (т, 1Н), 2,79-2,54 (т, 1Н), 1,20 (й, I = 6,0 Гц, 3Н), 0,85-0,81 (т., 1Н), 0,71-0,67 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 388,3 (М+Н)+.
Соединение 517 - И-(2,2-диметилпропил)-6-пиридин-2-ил-№-(2-трифторметилпиридин-4-ил)[1,3,5] триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 8,75-8,49 (т, 4Н), 8,03-7,76 (т, 1Н), 7,62-7,59 (т, 2Н), 3,41 (5, 2Н), 0,99 (5., 9Н). ЬС-М8: т/ζ 404,3 (М+Н)+.
Соединение 518 - 3-[4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-изопропиламино-[1,3,5]триазин-2-иламино]-Ы(2,2,2-трифторэтил)бензолсульфонамид
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,74 (5, 1Н), 8,70-8,40 (т, 1Н), 8,37-8,30 (т, 1Н), 8,30-8,11 (т, 1Н), 8,09-8,01 (т., 1Н), 7,84-7,82 (т, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,48-7,44 (т, 1Н), 4,33-4,22 (т, 1Н), 3,72-3,62 (т, 2Н), 1,23-1,20 (й, I = 12 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 501,8 (М+Н)+.
Соединение 520 - 1-[4-(3,5-дифторофениламино)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин2-иламино]пропан-2-ол
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 8,66-8,68 (т, 1Н), 8,19-8,23 (т, 1Н), 7,96-7,98 (т, 1Н), 7,51-7,57 (т, 2Н), 6,576,60 (т, 1Н), 3,56-3,61 (й, I = 20 Гц, 2Н), 1,29 (5, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 441,2 (М+Н)+.
Соединение 521 - И-(2,2-диметилпропил)-№-пиримидин-5-ил-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)[1,3,5] триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 9,28-9,31 (т, 2Н), 8,79-8,82 (т, 1Н), 8,67-8,69 (т, 1Н), 8,19-8,23 (т, 1Н), 7,967,98 (т, 1Н), 3,37-3,45 (т, 1Н), 3,30-3,37 (т, 1Н), 1,01 (5, 9Н). ЬС-М8: т/ζ 405,3 (М+Н)+.
Соединение 522 - И2-изопропил-М4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамин.
Использовали стандартную методику, описанную выше, за исключением замены 1-ВиО№ С52СО3,
для выхода соединения согласно названию изобретения.
- 176 030187
'ΐΐ ЯМР (ДМСОЦ6): δ 10,63-10,81-10,95 (т, 1Н), 9,36-9,39 (т, 1Н), 8,73 (з, 1Н), 8,08-8,56 (т, 3Н), 7,84-7,85 (т, 1Н), 4,14-4,19 (т, 1Н), 1,20-1,24 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 444,8 (М+Н)+.
Соединение 523 - Ы2-неопентил-Ы4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин.
Использовали стандартную методику, описанную выше, за исключением замены ЬВиОЫа Сз2СО3, для выхода соединения согласно названию изобретения.
'Н ЯМР (ДМСОЦ6): δ 10,70-10,95 (т, 1Н), 9,23 (ά, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 8,86 (з, 1Н), 8,36-8,76 (т, 3Н), 7,64-7,66 (т, 1Н), 3,29-3,35 (т, 2Н), 0,90-1,0,95 (т, 9Н). ЬС-М8: т/ζ 473,2 (М+Н)+.
Соединение 524 - Ы-(2-метоксипропил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-№-(2-трифторметилпиридин-4 -ил) -[1,3,5] триазин-2,4 -диамин
'Н ЯМР (метанолЦ4) δ 8,75-8,77 (т, 1Н), 8,66-8,67 (т, 1Н), 8,50-8,52 (т, 1Н), 8,36-8,38 (т, 1Н), 8,1,7-8,18 (т, 1Н), 7,91-7,92 (т., 1Н), 3,52-3,80 (т, 3Н), 3,45 (з., 3Н), 1,27-1,255 (ά., 1 = 6,0 Гц, 2Н). ЬСМ8: т/ζ 474,2 (М+Н)+.
Соединение 526 - Ы-(2-метокси-1-метилэтил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-№-(2-трифторметилпиридин-4 -ил)-[1,3,5] триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанолЦ4) δ 8,69-8,67 (т, 1Н), 8,61-8,29 (т, 2Н), 8,22-7,87 (т, 3Н), 4,62-4,37 (т, 1Н), 3,573,46 (т., 2Н), 3,31 (з, 3Н), 1,33-1,30 (т, 3Н). ЬС-М8: т/ζ 473,9 (М+Н)+.
Соединение 527 - 2-[4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-6-(2-трифторметилпиридин-4-иламино)[ 1,3,5]триазин-2-иламино]пропан-1 -ол
'II ЯМР (метанолЦ4) δ 8,73-8,48 (т, 3Н), 8,23-7,92 (т, 3Н), 4,62-4,29 (т, 1Н), 3,70-3,67 (т, 2Н), 1,335-1,319 (ά, 1 = 6,4 Гц, 3Н). ЬС-М8: т/ζ 459,9 (М+Н)+.
Соединение 528 - Ы-(3-метоксипропил)-№-(2-трифторметилпиридин-4-ил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
- 177 030187
1Η ЯМР (метанол-б4) δ 8,67-8,69 (т, 1Η), 8,50-8,61 (т, 2Η), 8,19-8,23 (т, 1Η), 7,93-7,99 (т, 2Η), 3,613,69 (т, 2Η), 3,54-3,56 (т, 2Η), 3,30-3,37 (т, 1Η), 1,93-1,99 (т, 2 Η). БС-М8: т/ζ 474,3 (М + I)
Соединения 529 -^(тетрагидрофуран-3-ил)-№-(2-трифторметилпиридин-4-ил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил) -[1,3,5]триазин-2,4-диамин
1Η ЯМР (метанол-б4) δ 8,66-8,68 (т, 1Η), 8,62-8,66 (т, 1Η), 8,49-8,51 (т, 1Η), 8,18-8,22(т, 2Η), 7,957,97 (т, 1Η), 4,60-4,66 (т, 1Η), 3,99-4,05(т, 2Η), 3,79-3,82 (т, 2Η), 2,04-2,39 (т, 2Η). БС-М8: т/ζ 472,3 (μ+η)+.
Соединения 530 - 2,2-диметил-3-[4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-6-(2-трифторметилпиридин-4иламино) -[1,3,5] триазин-2-иламино]пропан- 1-ол
1Η ЯМР (метанол-б4) δ 8,74-8,70 (т, 1Η), 8,67-8,52 (т, 2Η), 8,29-7,90 (т, 3Η), 3,51-3,41 (т, 2Η), 3,343,33 (т., 1Η), 3,23 (5, 1Η), 1,03-0,92 (т, 6Η). 1.С-М8: т/ζ 488,3 (М + I)'.
Соединение 531 - ^(2-метилтетрагидрофуран-2-илметил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-№-(2трифторметилпиридин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
1Η ЯМР (метанол-б4) δ 8,71-8,24 (т, 3Η), 8,23-7,84 (т, 3Η), 3,97-3,90 (т, 2Η), 3,78-3,58 (т, 2Η), 2,031,97 (т., 2Η), 1,78-1,74 (т, 1Η), 1,31 (5, 3Η). 1.С-М8: т/ζ 500,3 (М + I)'.
Соединение 532 - ^(2-метилциклопропил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-№-(2-трифторметилпиридин-4-ил) -[1,3,5]триазин-2,4-диамин
1Η ЯМР (метанол-б4) δ 8,70-8,19 (т, 3Η), 8,06-7,98 (т, 3Η), 2,67-2,64 (т, 1Η), 1,25-1,21 (т, 3Η), 1,210,98 (т, 1Η), 0,88-0,80 (т, 1Η), 0,62-0,51 (т, 1Η). БС-М8: т/ζ 456,2 (М + I)
Соединение 533 - ^(1-метилциклопропил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-№-(2-трифторметилпиридин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
- 178 030187
Ή ЯМР (метанолД4) δ 8,85-8,65 (т, 2Н), 8,48 (з, 1Н), 8,20-8,16 (т, 1Н), 7,96-7,82 (т, 2Н), 1,55 (з, 3Н), 0,93-0,90 (т, 2Н), 0,85-0,82 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 456,2 (М+Н)+.
Соединение 534 - 4-[4-изопропиламино-6-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2иламино]пиридин-2-карбонитрил.
Использовали стандартную методику, описанную выше, за исключением замены 1-ВиО№ Сз2СО3, для выхода соединения согласно названию изобретения.
Ή ЯМР (метанолД4) δ 9,33-9,31 (т, 1Н), 8,65 (ά, 1 = 6,4 Гц, 1Н), 8,47 (άά, 1 = 7,2 Гц, 5,6 Гц, 1Н), 8,07 (ά, 1 = 4,8 Гц, 1Н), 7,96-7,95 (т, 1Н), 4,30-4,27 (т, 1Н), 1,32 (άά, 1 = 12 Гц, 6,0 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 402,2 (М+Н)+.
Соединение 535 - ^(6-фторопиридин-3-ил)-№-изопропил-6-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)[1,3,5] триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанолД4) δ 9,30 (ά, 1 = 4,8 Гц, 1Н), 8,62-8,53 (т, 2Н), 8,05 (ά, 1 = 5,2 Гц, 1Н), 7,08-7,07 (т, 1Н), 4,25-4,22 (т, 1Н), 1,28 (άά, 1 = 10,8 Гц, 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 395,2 (М+Н)+.
Соединение 536 - ^изопропил-№-(5-трифторметилпиридин-3-ил)-6-(4-трифторметилпиримидин-2ил) -[1,3,5] триазин-2,4 -диамин.
Использовали стандартную методику, описанную выше, за исключением замены 1-ВиО№ Сз2СО3, для выхода соединения согласно названию изобретения.
Ή ЯМР (метанолД4) δ 9,31-9,33 (ά, 1 = 4,8 Гц, 1Н), 8,98-9,11 (т, 1Н), 8,52 (з, 1Н), 8,06-8,07 (ά, 1 = 4 Гц, 1Н), 4,26-4,63 (т, 2Н), 1,28-1,34 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 445,3 (М+Н)+.
Соединение 537 - ^(2-фторопиридин-4-ил)-№-изопропил-6-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин.
Использовали стандартную методику, описанную выше, за исключением замены 1-ВиО№ Сз2СО3, для выхода соединения согласно названию изобретения.
Ή ЯМР (метанолД4) δ 9,41-9,42 (т, 1Н), 8,14-8,20 (т, 2Н), 7,59-7,82 (т, 1Н), 4,35-4,38 (т, 2Н), 1,321,41 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 395,2 (М+Н)+.
Соединение 539 - 1-(4-(5,6-дифторопиридин-3-иламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-иламино)-2-метилпропан-2-ол
- 179 030187
'ΐΐ ЯМР (метанол-б4) δ 8,61-8,75 (т, 1Н), 8,01-8,43 (т, 4Н), 3,48 (5, 2Н), 1,21 (5, 6Н). ЬС-М8: т/ζ
442,2 (М+Н)+.
Соединение 540 - 1-[4-(6-фторо-5-метилпиридин-3-иламино)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)[ 1,3,5]триазин-2-иламино] -2-метилпропан-2-ол
'Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,94 (5, 1Н), 8,78 (б, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 8,35 (ΐ, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 8,14 (б, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,65-7,86 (т, 3Н), 4,41-4,48 (т, 1Н), 3,20 (б, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 1,37 (б, 1 = 6,4 Гц, 6Н), 0,98-1,06 (т, 1Н), 0,53-0,57 (т, 2Н), 0,17-0,21 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 493,1 (М+Н)+.
Соединение 541 - 1-{[4-(3,5-дифторофениламино)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин2-иламино]метил}циклопропаиол
'II ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,628-8,543 (т, 1Н), 8,336-8,281 (т, 1Н), 8,107-8,088 (б, 1 =7,6 Гц, 2Н), 7,7887,767 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 1,30 (б, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 6,842-6,797 (т, 1Н), 5,503-5,428 (б, 1 = 30 Гц, 1Н), 3,6293,567 (т, 2Н), 0,666-0,584 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 439,0 (М+Н)+.
Соединение 542 - 2-{3-[4-изопропиламино-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2иламино]фенил}пропан-2-ол
'Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,82-8,79 (т, 1Н), 8,77-8,75 (т, 1Н), 8,48-8,42 (т, 1Н), 8,23-8,20 (т, 1Н), 7,637,57 (т, 3Н), 4,43-4,26 (т, 1Н), 1,656-1,573 (б, 1 = 33,2 Гц, 3Н), 1,288-1,188 (б, 1=40 Гц 3Н). ЬС-М8: т/ζ 433,1 (М+Н)+.
Соединение 543 - Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-№-(2трифторметилпиридин-4 -ил) -[1,3,5] триазин-2,4-диамин
'II ЯМР (метанол-б4) δ 8,71-8,69 (т, 1Н), 8,58-8,31 (т, 4Н), 8,19-7,99 (т, 2Н), 7,70-7,65 (т, 1Н), 3,92 (5, 3Н). ЬС-М8: т/ζ 481,37 (М+Н)+.
Соединение 544 - Ы-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-№-(2-трифторметилпиридин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
- 180 030187
'ΐ I ЯМР (метанол-а4) δ 8,75-8,32 (т, 4Η), 8,25-8,00 (т, 2Η), 7,53 (5, 1Η), 6,44 (5, 1Η), 3,83 (5, 3Η). ЬСΜδ: т/ζ 482,3 (М+Н)+.
Соединение 546 - ^-(тиазол-5-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-^-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамин
'Η ЯМР (метанол-а4) δ 8,7-8,9 (т, 1Η), 8,65 (т, 1Η), 8,35-8,55 (т, 1Η), 8,05-8,3 (т, 2Η), 8,0 (т, 1Η), 7,75 (т, 1Η). ЬС-Μδ: т/ζ 485,2 (М+Н)+.
Соединение 547 - ^(тетрагидрофуран-3-илметил)-№-(2-трифторметилпиридин-4-ил)-6-(6трифторметилпиридин-2 -ил) -[1,3,5] триазин-2,4-диамин
'Η ЯМР (метанол-а4) δ 8,78-8,76 (а, ί = 8 Гц, 1Η), 8,70-8,68 (а, ί = 5,6 Гц, 1Η), 8,53-8,52 (т, 1Η), 8,43-8,37 (т, 1Η), 8,22-8,20 (т, 1Η), 7,92-7,91 (т, 1Η), 3,95-3,93 (т, 1Η), 3,92-3,88 (т, 1Η), 3,86-3,85 (т, 1Η), 3,78-3,77 (т, 3Η), 2,73-2,71 (т, 1Η), 2,18-2,15 (т, 1Η), 1,77-1,75 (т, 1Η). ЬС-Μδ: т/ζ 486,2 (Μ+Η)+.
Соединение 548 - 3-[4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-6-(2-трифторметилпиридин-4-иламино)[1,3,5] триазин-2 -иламино] -бутан-2 -ол
'Η ЯМР (метанол-а4) δ 8,60-8,40 (т, 3Η), 8,13-7,80 (т, 3Η), 4,32-4,05 (т, 1Η), 3,88-3,79 (т, 1Η), 1,231,12 (т, 6Η). ЬС-Μδ: т/ζ 474,3 (М+Н)+.
Соединение 549 - ^(3-метилоксетан-3-ил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-№-(2-трифторметилпиридин-4 -ил) -[1,3,5] триазин-2,4 -диамин
'Η ЯМР (метанол-а4) δ 8,71-8,54 (т, 1Η), 8,49-8,52 (т, 2Η), 8,25-8,21 (т, 1Η), 8,14-7,89 (т, 2Η), 4,654,64 (т, 2Η), 1,85 (5, 3Η). ЬС-Μδ : т/ζ 472,3 (М+Н)+.
Соединение 550 - ^(3-метилоксетан-3-илметил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-№-(2трифторметилпиридин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
- 181 030187
1Н ЯМР (метанол^) δ 8,72-8,52 (т, 3Н), 8,26-7,99 (т, 3Н), 4,74-4,67 (т, 2Н), 4,45-4,42 (т, 2Н), 3,873,82 (т, 2Н), 1,43 (5, 3Н). ЬС-М5: т/ζ 486,3 (М+Н)+.
Соединение 551 - №(2-дифторометилпиридин-4-ил)-№-изопропил-6-(6-трифторметилпиридин-2ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол^) δ 8,71-8,68 (т, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,44 (т, 1Н), 8,23-7,78 (т, 3Н), 6,84-6,56 (т., 1Н), 4,31 (т, 1Н), 1,36-1,34 (ά, I = 8 Гц, 6Н). ЬС-М5 : т/ζ 426,2 (М+Н)+. Соединение 552 — 2-Метил-3-[4(6-трифторметил-пиридин-2-ил)-6-(2-трифторметилпиридин-4-иламино)-[1,3,5]триазин-2-иламино]пропан-1-ол
1Н ЯМР (метанол^) δ 8,72-8,69 (т, 1Н), 8,56-8,49 (т, 2Н), 8,28-7,96 (т, 3Н), 4,64-3,29 (т, 4Н), 2,072,03 (т, 1Н), 1,04-0,998 (т, 3Н). ЬС-М5 : т/ζ 474,2 (М+Н)+.
Соединение 554 - 5-[4-(2,2-диметилпропиламино)-6-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2-иламино]никотинонитрил.
Использовали стандартную методику, описанную выше, за исключением замены БВиО№ С52СО3, для выхода соединения согласно названию.
1Н ЯМР (МеОИ^) δ 9,42-9,46 (т, 1Н), 8,73-9,25 (т, 3Н), 8,21-8,26 (т, 1Н), 3,49-3,51 (т, 2Н), 1,001,07 (т, 9Н). ЬС-М5: т/ζ 430,3 (М+Н)+.
Соединение 555 - №изопропил-№-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол^) δ 8,67-8,65 (т, 1Н), 8,30-7,98 (т, 3Н), 7,70-7,60 (т, 1Н), 4,50-4,20 (т, 1Н), 4,134,10 (т., 2Н), 1,92-1,89 (т, 2Н), 1,35-1,29 (т, 6Н), 0,96-0,93 (ΐ, 3Н). ЬС-М5 : т/ζ 407,3 (М+Н)+.
Соединение 556 - №(7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-№-(2трифторметилпиридин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
- 182 030187
'ΐΐ ЯМР (метанол-б4) δ 8,71-8,48 (т, 3Н), 8,24-7,93 (т, 3Н), 4,87-4,86 (т, 1Н), 4,70-4,605 (т, 1Н),
4,43-4,18 (т, 1Н), 2,35-1,99 (т, 2Н), 1,78-1,23 (т, 4Н). ЬС-М8 : т/ζ 498,2 (М+Н)+.
Соединение 557 - Ы2-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-Ы4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-6-(4(трифторметил)пиримидин-2 -ил) -1,3,5 -триазин-2,4 -диамин
'Н ЯМР (МеОН-б4) δ 9,36-9,42 (т, 1Н), 8,50-8,69 (т, 2Н), 8,20-8,21 (т, 1Н), 7,93-8,13 (т, 1Н), 3,643,98 (т, 6Н), 2,71-2,77 (т, 1Н), 2,12-2,27 (т, 1Н), 1,73-1,81 (т, 1Н). ЬС-М8: т/ζ 487,3 (М+Н)+.
Соединение 558 - Ы2-(1-метоксипропан-2-ил)-Ы4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2 -ил) -1,3,5 -триазин-2,4 -диамин
'II ЯМР (МеОН-б4) δ 9,31 (б, 1= 4,8 Гц, 1Н), 8,30-8,66 (т, 2Н), 7,87-8,21 (т, 2Н), 4,36-4,67 (т, 1Н), 3,49 (5, 3Н), 1,28-1,34 (т, 3Н). ЬС-М8: т/ζ 475,3 (М+Н)+.
Соединение 559 - Ы-изопропил-№-[2-(1-метоксициклопропил)пиридин-4-ил]-6-(6-трифторметил-
'Н ЯМР (МЕТАНОЛ-б4) δ 8,69-8,71 (б, 1 = 8 Гц, 1Н), 8,18-8,31 (т, 3Н), 7,93-7,98 (т, 1,3Н), 7,58-7,59 (б, 1 = 3,6 Гц, 0,7Н), 4,34-4,62 (т, 1Н), 3,39 (5, 3Н), 1,33-1,34 (б, 1 = 6 Гц, 1Н), 1,23-1,28 (т, 4Н). ЬС-М8: т/ζ 446,2 (М+Н)+.
Соединение 560 - 1-[4-[6-(1,1-дифтороэтил)пиридин-2-ил]-6-(3,5-дифторофениламино)-[1,3,5]триазин-2-иламино]-2-метил-пропан-2-ол
'Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,65-8,88 (б, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 8,30-8,35 (б, 1 = 20 Гц, 1Н), 8,10-8,12 (б, 1 = 8 Гц, 1 Н), 7,50-7,58 (т, 2Н), 6,86-6,90 (т, 1Н), 3,58-3,64 (б, 1 = 24 Гц, 1Н), 2,13-2,25 (т, 3Н), 1,35-1,37 (б, 1 = 6,8 Гц, 6Н). ЬС-М8 : т/ζ 437,1 (М+Н)+.
Соединение 561 - Ы-(3-хлоро-5-метансульфонилфенил)-№-изопропил-6-(6-трифторметилпиридин2-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
- 183 030187
1Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,70-8,67 (т, 2Н), 8,24-8,17 (т, 1Н), 8,04 (т, 1Н), 7,97-7,95 (т, 1Н), 7,58-7,55
(5., 1Н), 4,34-4,28 (т, 1Н), 3,19 (5, 3Н), 1,33-1,31 (а, 1=6,4 Гц, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 487,2 (Μ+Н)*.
Соединение 562 - 2-метил-2-[4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-6-(2-трифторметилпиридин-4иламино)-[1,3,5]триазин-2-иламино] -пропан-1 -ол
!Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,70-8,68 (а, 1 = 8 Гц, 1Н), 8,64-7,88 (т, 5Н), 8,53-8,52 (т, 1Н), 3,83 (5, 3Н), 1,523-1,496 (а, 1 = 10,8 Гц, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 474,3 (Μ+Н)*.
Соединение 563 - №(2-циклопропилпиридин-4-ил)-№-изопропил-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)[1,3,5] триазин-2,4-диамин
!Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,78-8,76 (т, 1Н), 8,48-8,35 (т, 2Н), 8,17-8,06 (т, 3Н), 4,39-4,36 (т, 1Н), 1,491,38 (т, 8Н), 1,21-1,19 (т, 2Н). ЬС-Μδ : т/ζ 416,1 (М+Н)+.
Соединение 564 - №трет-бутил-№-(2-циклопропилпиридин-4-ил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)[1,3,5] триазин-2,4-диамин
!Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,68-8,66 (т, 1Н), 8,21-8,19 (т, 2Н), 7,98-7,64 (т, 3Н), 2,15-2,11 (т, 1Н), 1,59 (5, 9Н), 1,11-1,01 (т, 4Н). ЬС-Μδ: т/ζ 430,1 (М+Н)+.
Соединение 565 - №(2-циклопропилпиридин-4-ил)-№-(1-метилциклопропил)-6-(6-трифторметилпиридин-2 -ил) -[1,3,5] триазин-2,4 -диамин
!Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,69-8,67 (т, 1Н), 8,25-8,19 (т, 2Н), 8,01-7,86 (т, 3Н), 2,15-2,11 (т, 1Н), 1,571,56 (т, 1Н), 1,17-1,12 (т, 2Н), 1,08-1,02 (т, 2Н), 0,94-0,90 (т, 2Н), 0,87-0,85 (т, 2Н). ЬС-Μδ: т/ζ 428,1 (Μ+Н)*.
Соединение 566 - {1-[4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-6-(2-трифторметилпиридин-4-иламино)[ 1,3,5]триазин-2-иламино]циклопропил}метанол
- 184 030187
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,74-8,69 (т, 2Н), 8,52-8,48 (т, 1Н), 8,25-7,58 (т, 3Н), 3,79 (5, 2Н), 1,02-0,95 (т, 4Н). ЬС-М8: т/ζ 494,2 (М+Н)+.
Соединение 567 - Х-трет-бутил-№-[2-(1,1-дифтороэтил)пиридин-4-ил]-6-(6-трифторметилпиридин2-ил)-[ 1,3,5 ]триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,72-8,44 (т, 3Н), 8,25-7,77 (т, 3Н), 2,05-1,95 (т, 3Н), 1,58 (5, 9Н). ЬС-М8: т/ζ 454,1 (М+Н)+.
Соединение 568 - 2-[4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-6-(2-трифторметилпиридин-4-иламино)-
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,31-8,90 (т, 3Н), 8,15-8,30 (т, 2Н), 7,93-8,05 (т, 1Н), 3,43-3,55 (т, 1Н), 2,903,10 (т, 1Н), 1,10-1,25 (т, 1Н), 0,89-0,99 (т, 1Н). ЬС-М8 : т/ζ 458,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,35-8,90 (т, 3Н), 8,13-8,34 (т, 2Н), 7,97-8,05 (т, 1Н), 3,47-3,55 (т, 1Н), 2,723,01 (т, 1Н), 1,08-1,25 (т, 1Н), 0,90-0,99 (т, 1Н). ЬС-М8: т/ζ 458,2 (М+Н)+.
Соединение 570 - Х2-(3-фторо-5-(метилсульфонил)фенил)-Х4-изопропил-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,70-8,62 (т, 2Н), 8,21-7,84 (т, 3Н), 7,35-7,33 (т, 1Н), 4,34-4,31 (т, 1Н), 3,16 (5, 3Н), 1,31 (άά, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 470,0 (М+н)+.
Соединение 571 - Х2-изобутил-Ы4-(3-(метилсульфонил)фенил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5 -триазин-2,4-диамин
- 185 030187
1Н ЯМР (метанол-б4): δ 8,7-8,9 (т, 2Н), 8,3-8,5 (т, 1Н), 8,0-8,2 (т, 1Н), 7,6-7,86 (т, 3Н), 3,5 (т, 2Н), 3,15 (8, 3Н), 1,0-1,1 (б, I = 16 Гц, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 467,1 (М+Н)+.
Соединение 572 - К1 2 *-(2-хлоропиридин-4-ил)-К4-изопропил-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (ДМСО-б4) δ 10,2-10,5 (т, 1,0Н), 8,85-8,65 (т, 1Н), 8,6 (т, 1Н), 8,25-8,45 (т, 3Н), 8,1 (т, 1Н), 7,2 (т, 1Н), 4,1-4,4 (т, 1Н), 1,2 (б, I = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 410,1 (М+Н)+.
Соединение 573 - 1-[4-[2-(1,1-дифтороэтил)пиридин-4-иламино]-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)[1,3,5] триазин-2-иламино] -2 -метилпропан-2 -ол
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,72-8,42 (т, 3Н), 8,24-7,74 (т, 3Н), 3,64-3,60 (т, 2Н), 2,05-1,94 (т, 3Н), 2,341,91 (т, 4Н), 1,30-1,29 (т, 6Н). ЬС-МЗ : т/ζ 492,1 (\Ь\а) +
Соединение 574 - 1-{4-[4-изопропиламино-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2иламино]пиридин-2-ил} пропан-1 -он
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,69 (з, 0,7Н), 8,63-8,64 (б, I = 8 Гц, 1Н), 8,38-8,40 (бб, Ц = 5,2 Гц, 12 = 9,2 Гц, 1Н), 8,13-8,18 (ς, I = 8 Гц, 1Н), 7,78-8,03 (т, 2Н), 4,22-4,36 (т, 1Н), 3,12-3,16 (т, 2Н), 1,25-1,29 (т, 6Н), 1,11-1,14 (т, 3Н). ЬС-МЗ: т/ζ 375,1 (М+н)+.
Соединение 576 - 6-[6-(1,1-дифтороэтил)пиридин-2-ил]-К-[2-(1,1-дифтороэтил)пиридин-4-ил]-№изопропил- [1,3,5 ]триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,78-8,80 (б, I = 6 Гц, 1Н), 8,69-8,71 (б, I = 8,4 Гц, 2Н), 8,26-8,53 (т, 1Н), 8,05-8,19 (т, 2Н), 4,39-4,60 (т, 1Н), 2,10-2,24 (т, 6Н), 1,40-1,46 (т, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 436,3 (М+Н)+.
Соединение 577 - 4-[4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-6-(2-трифторметилпиридин-4-иламино)[1,3,5]триазин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты метиловый сложный эфир
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,30-8,78 (т, 3Н), 7,82-8,29 (т, 3Н), 4,10-4,39 (т, 3Н), 3,73 (з, 3Н), 2,99-3,18
(т, 2Н), 2,02-2,16 (т, 2Н), 1,53-1,65 (т, 2Н). ЬС-МЗ: т/ζ 543,3 (М+Н)+.
Соединение 578 - 1-{4-[4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-6-(2-трифторметилпиридин-4-иламино)[1,3,5]триазин-2-иламино]пиперидин-1 -ил}этанон
- 186 030187
'ΐ I ЯМР (метанолЦ4) δ 8,62-8,87 (ш, 2Η), 8,30-8,60 (ш, 2Η), 7,88-8,29 (ш, 2Η), 4,31-4,60 (ш, 2Η), 3,954,10 (ш, 1Η), 3,37-3,43 (ш, 1Η), 2,90-3,19 (ш, 1Η), 2,10-2,30 (ш, 5Η), 1,58-1,83 (ш, 2Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 527,2 (М+Η)'.
Соединение 580 - Ы-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-№-(2трифторметилпиридин-4 -ил) -[1,3,5] триазин-2,4-диамин
'Η ЯМР (метанолЦ4) δ 8,67-8,93 (ш, 2Η), 8,38-8,59 (ш, 2Η), 7,92-8,31 (ш, 2Η), 4,19-4,52 (ш, 1Η), 3,703,88 (ш, 2Η), 3,08 (ΐ, I = 10,4 Гц, 6Η), 2,93 (5, 3Η), 2,18-2,32 (ш, 2Η), 1,77-1,98 (ш, 2Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 563,3 (Μ+Η)+.
Соединение 581 - Ы-изопропил-№-[2-(1-метилциклопропил)пиридин-4-ил]-6-(6-трифторметилпиридин-2 -ил) -[1,3,5] триазин-2,4 -диамин
'Η ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 8,73-8,69 (ά, ί= 17,6 Гц 1Η), 8,26-8,16 (ш, 3Η), 8,06-7,97 (ш, 1Η), 7,63-7,62 (ш, 1Η), 4,38-4,34 (ш, 1Η), 1,54-1,52 (5, 3Η), 1,35-1,26 (ш, 6Η), 1,18-1,16 (ш, 2Η), 0,90-0,97 (ш, 2Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 430,1 (Μ+Η)+.
Соединение 582 - 6-[6-(1,1-дифтороэтил)пиридин-2-ил]-М-изопропил-№-(2-трифторметилпиридин4 -ил) -[1,3,5] триазин-2,4 -диамин
'Η ЯМР (метанолД4) δ 8,63-8,50 (ш, 3Η), 8,26-8,09 (ш, 1Η), 7,97-7,87 (ш, 2Η), 4,50-4,29 (ш, 1Η), 2,14 (ΐ, I = 13,2 Гц, 3Η), 1,35 (ά, I = 8,8 Гц, 6Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 440,1 (Μ+Η)+.
Соединение 583 - 6-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-Ы2-(3,5-дифторофенил)-М4-изопропил-1,3,5триазин-2,4-диамин
'Η ЯМР (метанолД4) δ 8,53 (ΐ, 1Η), 8,09 (ΐ, 1Η), 7,86-7,84 (ш, 1Η), 7,58-7,56 (ш, 1Η), 6,60-6,56 (ш, 1Η), 4,28-4,25 (ш, 1Η), 2,17-2,04 (ш, 3Η), 1,33-1,29 (ш, 6Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 407,2 (М+Η)4.
Соединение 584 - Ы2-(циклопропилметил)-6-(6-(1,1-дифторэетил)пиридин-2-ил)-М4-(3,5-дифторофенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
- 187 030187
Ή ЯМР (метанол-άά δ 8,51 (ΐ, 1Η), 8,01 (ΐ, 1Η), 7,84 (ΐ, 1Η), 7,56-7,54 (т, 1Η), 6,56 (ΐ, 1Η), 3,42-3,36
(1Η), 2,10 (ΐ, 3Η), 1,18-1,16 (т, 1Η), 0,57-0,51 (т, 2Η), 0,33-0,29 (т, 2Н). ЬС-МЗ: т/ζ 419,2 (М+Н)+.
Соединение 585 - ^-(трет-бутил)-6-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-^-(3,5-дифторофенил)1,3,5 -триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-άά δ 8,85-8,49 (т, 1Н), 8,09-8,06 (т, 1Н), 7,83 (ά, 1Н), 7,52-7,48 (т, 2Н), 6,61-6,56 (т, 1Н), 2,10 (ΐ, 3Н), 1,53 (з, 9Н). ЬС-МЗ: т/ζ 421,1 (М+Н)+.
Соединение 586 - 1-(4-((4-((циклопропилметил)амино)-6-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
Ή ЯМР (метанол-άά δ 8,62 (ά, 1Н), 8,16-7,56 (т, 4Н), 4,47-4,23 (т, 1Н), 3,62-3,61 (т, 1Н), 1,34-1,04 (т, 10Н). ЬС-МЗ: т/ζ 405,2 (М+Н)+.
Соединение 587 - ^-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-^-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-άά δ 8,7-8,25 (т, 3Н), 8,25-7,7 (т, 3Н), 4,4-4,1 (т, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 3,65-3,5 (т, 2Н), 2,1-2,0 (т, 2Н), 1,8-1,6 (т, 2Н). ЬС-МЗ: т/ζ 486,3 (М+Н)+.
Соединение 588 - 2-((4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-((2-(трифторметил)пиридин-4ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)циклопентанол
Ή ЯМР (метанол-άά δ 8,85-8,6 (т, 2,0Н), 8,5-8,0 (т, 4Н), 4,4-4,15 (т, 2Н), 2,4-1,6 (т, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ 486,0 (М+Н)+.
Приготовление 3-[4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-изопропиламино-[1,3,5]триазин-2-иламино]циклопропилбензамида.
Этап 1. Приготовление метил 3-(4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)бензоата.
К раствору 4-хлоро-6-(6-хлоропиридин-2-ил)-^изопропил-1,3,5-триазин-2-амина (134 мг, 0,47
ммоль) в толуоле (4 мл) был добавлен метил 3-аминобензоат (85,6 мг, 0,57 ммоль), Сз2СО3 (306,9 мг, 0,94
ммоль), ΒΓΝΑΡ (29,33 мг, 0,047 ммоль) и Ρά2(άό;·ι)3 (43,13 мг, 0,047 ммоль). Смесь была очищена азотом 3
- 188 030187
раза и перемешана при 110°С на протяжении 40 мин под М.^. облучением. ТСХ (ПЭ: ЭА =1:1) показало, что химическая реакция была завершена. Смесь была разделена между Н2О (150 мл) и ЭА (50 мл). Органический слой был разделен, высушен над №28О4, отфильтрован и концентрирован в вакууме. Остаток был очищен комбинированной вспышкой, давая метил 3-(4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-(изопропиламино)1,3,5-триазин-2-иламино)бензоат как желтое твердое вещество.
Этап 2. Приготовление 3-(4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5-триазин-2-иламино) бензойной кислоты.
К раствору метил 3-(4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5-триазин-2-иламино) бензоата (112 мг, 0,28 ммоль) в МеОН (2 мл) был добавлен №ОН (0,28 мл, 3Ν).
Смесь была перемешана при комнатной температуре на протяжении 3 ч. ТСХ (ПЭ: ЭА = 1:1) показало, что химическая реакция была завершена. Смесь была концентрирована в вакууме. Остаток был подкислен 1Ν НС1 до достижения рН 6 и экстрагирована СН2С12 (50 мл х 3). Объединенные экстракты были концентрированы, давая 3-(4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5-триазин-2-иламино) бензойную кислоту как желтое твердое вещество.
Этап 3. 3-[4-(6-Хлоропиридин-2-ил)-6-изопропиламино-['1,3,5]триазин-2-иламино]-^циклопропилбензамид.
К раствору 3 -(4-(6-хлоропиридин-2-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)бензойной кислоты (104 мг, 0,27 ммоль) в ДМФ (4 мл) был добавлен НАТИ (205 мг, 0,54 ммоль), (81,93 мг, 0,81 ммоль). Смесь была очищена азотом и перемешана при комнатной температуре в течение ночи. ЬСМ8 показывает, что химическая реакция была завершена. Смесь была вылита в солевой раствор (150 мл) и экстрагирована ЭА (50 мл х 2). Объединенные экстракты были высушены над №28О4, отфильтрованы и концентрированы в вакууме. Остаток был очищен стандартными методами, давая соединение согласно названию изобретения.
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,57-8,40 (т, 2Н), 8,01 (ΐ, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,82 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,64 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,48-7,40 (т, 2Н), 4,33-4,30 (т, 1Н), 2,89-2,87 (т, 1Н), 1,32 (й, I = 6,4 Гц, 6Н), 0,87-0,82 (т, 2Н), 0,68-0,64 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 424,2 (М+Н)+.
Пример 8. Приготовление соединения формулы I, где кольцо А замещено арилом или гетероарилом.
Соединения этого примера приготовлены общим способом по схеме 8, изложенной ниже.
Приготовление 2-метил-1-[4-(2-трифторметилпиридин-4-иламино)-6-(4-трифторметилпиримидин2-ил)-[ 1,3,5] триазин-2-иламино]пропан-2-ола.
Пример 8, этап 1. Приготовление 4-хлоро-6-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2-ил](2-трифторметилпиридин-4-ил)амина.
К раствору 2,4-дихлоро-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-триазина (1) (981 мг, 3,31 ммоль) в ТГФ (80 мл) был добавлен 2-(трифторметил)пиридин-4-амин (4) (590 мг, 3,64 ммоль) и №НСО2 (556 мг, 6,6 ммоль). Смесь была перемешана при дефлегмации на протяжении 18 ч. Смесь была концен- 189 030187
трирована и вылита в воду, экстрагирована этилацетатом, высушена над сульфатом натрия, отфильтрована и концентрирована, давая остаток, который был очищен δίΟ2 хроматографией, давая 4-хлоро-6-(4трифторметилпиримидин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2-ил]-(2-трифторметилпиридин-4-ил)амин (0,45 г, 32%) как желтое твердое вещество.
Ρί',’Μδ: т/ζ 422,2 (М+Н)+.
Получение следующего промежуточного соединения было подобно примеру 8, этап 1: 4-хлоро-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-^(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2амин
Ρί',’Μδ: т/ζ 421,2 (М+Н)+;
4-хлоро-6-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-^(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2амин
Ρί',’Μδ: т/ζ 416,3 (М+Н)+.
Пример 8, этап 2. 2-Метил-1-[4-(2-трифторметилпиридин-4-иламино)-6-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2-иламино]пропан-2-ол.
К раствору [4-хлоро-6-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)- [1,3,5 ]триазин-2-ил]-(2-трифторметилпиридин-4-ил)амина (90 мг, 0,21 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) был добавлен 1-амино-2-метилпропан2-ол (28,5 мг, 0,32 ммоль). Смесь была перемешана при температуре окружающей среды на протяжении 4 ч. После концентрирования остаток был очищен стандартными методами, давая 2-метил-1-[4-(2трифторметилпиридин-4-иламино)-6-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2-иламино]пропан-2-ол.
Соединение 589 - 2-метил-1-((4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)амино)-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)пропан-2-ол
1Н ЯМР (МеОН-б4) δ 9,41-9,48 (т, 1Н), 8,49-8,72 (т, 2Н), 7,92-8,27 (т, 2Н), 3,65-3,69 (т, 2Н), 1,37 (з, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 475,3 (М+Н)+.
Следующие соединения были приготовлены подобно синтетической последовательности в схеме 8, этапы 1 и 2, используя подходящие реагенты и синтетические промежуточные соединения.
Соединение 590 - 2-((4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)амино)-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2ил) -1,3,5-триазин-2-ил)амино)пропан- 1-ол
- 190 030187
Ή ЯМР (МеОН-й4) δ 9,35-9,41 (т, 1Н), 8,39-8,64 (т, 2Н), 8,18-8,21 (т, 1Н), 7,93-8,13 (т, 1Н), 4,344,46 (т, 1Н), 3,67-3,80 (т, 2Н), 1,31-1,39 (т, 3Н). ЬС-М8: т/ζ 461,3 (М+Н)+.
Соединение 591 - 2-метил-3-[4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-6-(2-трифторметилпиридин-4иламино) - [1,3,5] триазин-2 -иламино] бутан-2 -ол
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 8,71-8,66 (т, 2Н), 8,25-8,61 (т, 1Н), 8,24-7,84 (т, 3Н), 4,24-4,22 (т, 1Н), 1,311,28 (5, 3Н). ЬС-М8: т/ζ 488,0 (М+Н)+.
Соединение 592 - Ы-трет-бутил-№-(3-фторо-5-метансульфонилфенил)-6-(6-трифторметилпиридин2 -ил) -[1,3,5] триазин-2,4 -диамин
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 8,75-8,73 (т, 1Н), 8,24-8,21 (т, 2Н), 7,99-7,92 (т, 2Н), 7,39-7,37 (т, 1Н), 3,20 (5, 3Н), 1,57(5, 9Н). ЬС-М8: т/ζ 485,1 (М+Н)+.
Соединение 593 - Ы-циклопропилметил-№-(3-фторо-5-метансульфонилфенил)-6-(6-трифторметилпиридин-2 -ил) -[1,3,5] триазин-2,4 -диамин
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 8,71-8,60 (т, 2Н), 8,22-7,95 (т, 3Н), 7,34-7,33 (т, 1Н), 3,44-3,39 (т, 2Н), 3,20 (5, 3Н), 1,23 (т, 1Н), 0,36-0,10 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 483,1 (М+Н)+.
Соединение 594 - 1-((4-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-6-((2-(трифторметил)пиридин-4ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)-2-метилпропан-2-ол
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 8,61-8,21 (т, 3Н), 8,15-7,85 (т, 3Н), 3,59 (й, 2 Н), 2,11 (ΐ, 3Н), 1,27 (й, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 470,2 (М+Н)+.
Соединение 595 - Ы2-(циклопропилметил)-6-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-М4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
- 191 030187
Ή ЯМР (метанолД4) δ 8,66-8,28 (т, 3Н), 8,22-7,85 (т, 3Н), 3,42 (άά, 2Н), 2,11 (ί, 3Н), 1,21 (Ьг, 1Н),
0,59-0,55 (т, 2Н), 0,36-0,31 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 452,2 (М+Н)+.
Соединение 596 - У-(трет-бутил)-6-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-Ы4-(2-(1,1-дифторетил)пиридин-4-ил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанолД4) δ 8,55-8,41 (т, 3Н), 8,11-8,07 (т, 1Н), 7,86-7,76 (т, 2Н), 2,14-1,93 (т, 6Н), 1,56 (з, 9Н). ЬС-М8: т/ζ 450,2 (М+Н)+.
Соединение 597 - У-(циклопропилметил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-Ы4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанолД4) δ 8,75-8,73 (ά, 2Н), 8,55-8,38 (т, 1Н), 8,28-8,22 (т, 1Н), 8,02 (ά, 1Н), 7,88 (Ьг, 1Н), 3,53-3,41 (άά, 2Н), 1,21 (Ьг, 1Н), 0,64-0,58 (т, 2Н), 0,46-0,33 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 456,2 (М+Н)+.
Соединение 598 - У-(циклопропилметил)-Ы4-(3,5-дифторофенил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2ил) -1,3,5 -триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанолД4) δ 8,68-865 (т, 1Н), 8,22-8,18 (т, 1Н), 7,97-7,95 (т, 1Н), 7,56-7,52 (т, 2Н), 6,616,56 (т, 1Н), 3,44-3,38 (т, 2Н), 1,20-1,18 (т, 1Н), 0,57-0,55 (т, 2Н), 0,34-0,33 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 423,2 (М+Н)+.
Соединение 599 - У-(3-хлоро-5-(метилсульфонил)фенил)-Ы4-(циклопропилметил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанолД4) δ 8,73-8,71 (т, 2Н), 8,24-8,20 (ί, 1 = 8 Гц, 1Н), 8,10 (з, 1Н), 7,99-7,97 (ά, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,61 (з, 1Н), 3,49-3,43 (т, 2Н), 3,19 (з, 1Н), 1,23-1,19 (т, 1Н), 0,58-0,55 (т, 2Н), 0,39-0,35 (т, 2Н). ЬСМ8: т/ζ 499,2 (М+Н)+.
Соединение 600 - У-(трет-бутил)-Ы4-(3-хлоро-5-(метилсульфонил)фенил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
- 192 030187
'ΐ I ЯМР (метанол-б4) δ 8,68-8,66 (т, 2Н), 8,43-8,28 (т, 1Н), 8,18-8,14 (т, 2Н), 7,94-7,92 (б, 1= 7,6 Гц,
1Н), 7,58-7,53 (т, 1Н), 3,16 (5, 3Н), 1,53 (5, 9Н). ЬС-М8: т/ζ 501,2 (М+Н)+.
Соединение 601 - М2-(трет-бутил)-Н4-(3,5-дифторофенил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,64-8,62 (т, 1Н), 8,20-8,16 (т, 1Н), 7,95-7,93 (т, 1Н), 7,50-7,48 (т, 2Н), 6,606,53 (т, 1Н), 1,53 (5, 9Н). ЬС-М8: т/ζ 425,5 (М+Н)+.
Соединение 602 - М2-(трет-бутил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-Н4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,67-8,64 (т, 1Н), 8,49-8,48 (т, 1Н), 8,21-8,17 (т, 2Н), 7,96-7,94 (т, 1Н), 7,81 (Ьг.5., 1Н), 1,55 (5, 9Н). ЬС-М8: т/ζ 458,2 (М+Н)+.
Соединение 603 - М2-(3,5-дифторофенил)-М4-изопропил-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
'II ЯМР (метанол-б4) δ 8,35-8,16 (б, 1Н), 7,79-7,65 (т, 1Н), 7,58-7,56 (5, 2Н), 7,30-7,20 (б,1Н), 6,106,0 (5, 1Н), 4,50-4,27 (т, 1Н), 1,33-1,31 (б, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 411,1 (М+Н)+.
Соединение 604 - М2-(циклопропилметил)-Н4-(2-(1,1-дифторетил)пиридин-4-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
'II ЯМР (метанол-б4) δ 8,68 (б,1Н), 8,50-8,18 (т, 3Н), 8,02-7,73 (т, 2Н), 3,42 (бб, 2Н), 2,01 (ΐ, 2Н), 1,24-1,16 (т, 1Н), 0,58-0,55 (т, 2Н), 0,35-0,33 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 452,1 (М+Н)+.
Соединение 605 - 1-((4-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-6-((2-(1,1-дифторетил)пиридин-4ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)-2-метилпропан-2-ол
- 193 030187
Ή ЯМР (метанол-б4) δ 8,58-8,13 (т, 3Η), 8,11-7,76 (т, 3Η), 3,60 (б, 2Η), 2,17-1,93 (т, 6Η), 1,28 (б,
6Η). ЬС-М8: т/ζ 466,1 (М+И)+.
Соединение 606 - 1-(4-((4-(трет-бутиламино)-6-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
Ή ЯМР (метанол-б4) δ 8,71-8,25 (т, 1Η), 8,4-8,2 (т, 1Η), 8,1 (т, 1Η), 7,9 (т, Η), 7,6 (т, 1Η), 2,152,06 (ί, 1 = 18 Гц, 3Η), 1,78-1,74 (б, 1 = 16 Гц, 4Η), 1,55 (5, 9Η). ЬС-М8: т/ζ 450,2 (Μ+Η)+.
Соединение 607 - ^-(циклопропилметил)-Ы4-(3-(метилсульфонил)фенил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2 -ил) -1,3,5 -триазин-2,4 -диамин
Ή ЯМР (ДМСО, Т=273+80 К) δ 10,03 (5, 1Η), 8,78 (5, 1Η), 8,59-8,57 (т, 1Η), 8,28-8,24 (т, 1Η), 8,047,97 (т, 2Η), 7,59-7,84 (т, 3Η), 3,35 (Ьг.5., 2Η), 3,17 (5, 3Η), 1,15-1,14 (т, 1Η), 0,48-0,46 (т, 2Η), 0,32-0,31 (т, 2Η). ЬС-М8: т/ζ 465,2 (М-Η)'.
Соединение 608 - 1-(4-((4-(трет-бутиламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
Ή ЯМР (метанол-б4) δ 8,87-8,85 (т, 1Η), 8,7-8,11 (т, 2Η), 7,96-7,87 (т, 1Η), 7,585-7,583(т, 1Η) 1,81,70 (б, 4Η), 1,59-1,54 (т, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 455,1 (М+Η)4.
Соединение 609 - ^-(3-хлоро-5-(метилсульфонил)фенил)-Ы4-(циклопропилметил)-6-(6-(1,1дифторетил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ή ЯМР (метанол-б4) δ 8,65 (5, 1Η), 8,54-8,51 (т, 1Η), 8,06-8,04 (ί, 1 = 7,8 Гц, 2Η), 7,84-7,82 (б, 1 = 7,6 Гц, 1Η), 7,57-7,56 (т, 1Η), 3,39-3,37 (т, 2Η), 3,14 (5, 3Η), 2,13-20,3 (ί, 1 = 19,2 Гц, 1Η), 1,18-1,13 (т, 1Η), 0,54-0,50 (т, 2Η), 0,32-0,31 (т, 2Η). ЬС-М8: т/ζ 501,2 (Μ+Η)+.
Соединение 610 - ^-(циклопропилметил)-6-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-Ы4-(2-(1,1дифторетил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
- 194 030187
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,56-8,13 (т, 3Н), 8,11-7,77 (т, 3Н), 3,45-3,40 (т, 2Н), 2,15-1,94 (т, 6Н), 1,221,18 (т, 1Н), 0,58-1,19 (т, 1Н), 0,59-0,54 (т, 2Н), 0,36-0,31 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 448,2 (М+Н)+.
Соединение 611 - Ы2-(циклопропилметил)-6-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-Ы4-(3-(метилсуль-
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,96 (з, 1Н), 8,58-8,55 (т, 1Н), 8,10-7,78 (т, 3Н), 7,62-7,55 (т, 2Н), 3,44-3,41 (т, 2Н), 3,14 (ά, 3Н), 2,11 (1, 3Н), 1,20-1,17 (т, 1Н), 0,57-0,52 (т, 2Н), 0,36-0,33 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 461,2 (М+Н)+.
Соединение 612 - Ы1 2 *-(циклопропилметил)-6-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-Ы4-(3-фторо-5(метилсульфонил)фенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,58-8,13 (т, 2Н), 8,12-7,86 (т, 2Н), 7,36-7,32 (т, 1Н), 3,46-3,41 (т, 2Н), 3,19 (ά, 3Н), 2,13 (1, 3Н), 1,24-1,18 (т, 1 Н), 0,59-0,56 (т, 2Н), 0,37-0,35 (т, 2Н). ЬС-М8: т/ζ 479,2 (М+Н)+.
Соединение 613 - 6-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-Ы2-(3-фторо-5-(метилсульфонил)фенил)-Ы4изопропил- 1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,57 (ά, 2Н), 8,13-7,86 (т, 3Н), 7,37-7,32 (т, 1Н), 4,37-4,34 (т, 1Н), 3,19 (ά, 3Н), 2,18-2,06 (т, 3Н), 1,35-1,32 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 467,2 (М+Н)+.
Соединение 614 - Ы2-(3-хлоро-5-(метилсульфонил)фенил)-6-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-Ы4изопропил- 1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,73-8,33 (т, 2Н), 8,11 (1, 2Н), 7,87 (ά, 1Н), 7,61 (з, 1Н), 4,48-4,28 (т, 1Н), 3,20
(ά, 3Н), 2,13 (1, 3Н), 1,34 (1, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 488,2 (М+Н)+.
Соединение 615 - Ы2-(трет-бутил)-Ы4-(3-хлоро-5-(метилсульфонил)фенил)-6-(6-(1,1-дифторетил)
пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
- 195 030187
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,57-8,56 (т, 1Н), 8,43-8,25 (т, 2Н), 8,12-8,06 (т, 1Н), 7,85 (б, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 3,17 (5, 3Н), 2,11 (ί, 3Н), 1,56 (5, 9Н). ЬС-МЗ: т/ζ 497,2 (М+Н)+.
Соединение 616 - И1 2 *-(трет-бутил)-6-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-И4-(3-фторо-5-(метилсуль-
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,59-8,42, 8,13-8,05 (т, 2Н), 7,87 (б, 1Н), 7,39-7,34 (т, 1Н), 3,19 (5, 3Н), 2,182,06 (т, 3Н), 1,57 (5, 9Н). ЬС-МЗ: т/ζ 481,2 (М+Н)+.
Соединение 617 - 1-(4-((4-((циклопропилметил)амино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,87-8,85 (т, 1Н), 8,7-8,11 (т, 2Н), 7,96-7,87 (т, 1Н), 7,585-7,583 (т, 1Н), 3,35 (Ьг.5., 2Н), 1,15-1,14 (т, 1Н), 0,48-0,46 (т, 2Н), 0,32-0,31 (т, 2Н). ЬС-МЗ: т/ζ 453,1 (М+Н)+.
Соединение 618 - (4-((4-((циклопропилметил)амино)-6-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2 -ил)амино)пиридин-2 -ил) -2 -метилпропаннитрил
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,60-8,56 (т, 1Н), 8,44-8,37 (т, 2Н), 8,11-8,03 (т, 1Н), 7,87-7,85 (т, 1Н), 7,627,60 (т, 1Н), 3,45-3,43 (б, 2Н), 2,15-2,06 (ί, 3Н), 1,78 (5, 6Н), 1,21-1,16 (т, 1Н), 0,57-0,54 (т, 2Н), 0,36-0.33 (т, 2Н). ЬС-МЗ: т/ζ 451,2 (М+Н)+.
Соединение 619 - 1-(4-((4-((циклопропилметил)амино)-6-(6-(1,1-дифторетил)пиридин-2-ил)-1,3,5триазин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,64-8,57 (ί, 1Н), 8,54-8,53 (б, 1Н), 8,26-8,25 (б, 1Н), 8,09-8,05 (т, 1Н), 7,867,83 (т, 1Н), 7,45-7,42 (т, 1Н), 3,46-3,44 (б, 2Н), 2,16-2,06 (ς, 3Н), 1,80-1,71 (т, 4Н), 1,19-1,12 (т, 1Н), 0,56-0,53 (т, 2Н), 0,37-0,34 (т, 2Н). ЬС-МЗ: т/ζ 449,3 (М+Н)+.
И2-изопропил-6-(6-(2,2,2-трифторэтиламино)пиридин-2-ил)-И4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
- 196 030187
1Н ЯМР (ДМСО-Й4): δ 10,6-10,2 (т, 1Н), 8,7-8,4 (т, 2Н), 8,4-7,8 (т, 2Н), 7,8-7,5 (т, 2Н), 7,4-7,2 (т, 1Н), 6,8 (т, 1Н), 4,5-4,0 (т, 3Н), 1,2 (ά, 1 = 4,8 Гц, 1Н). ЬС-М8: т/ζ 473,2 (М+Н)+.
Следующие соединения были приготовлены согласно общей методике, показанной на схеме 4. Следующие промежуточные соединения приготовлены согласносогласно этапу примера 1, примера
4, этап 1, с применением подходящих реагентов:
Приготовление (4,6-дихлоро-[1,3,5]триазин-2-ил)оксетан-3-ил-амина.
Применяли стандартную методику, описанную выше, для выхода соединения согласно названию, которое непосредственно использовалось на следующем этапе.
С1
'"Ч го .ол.
Ν^Ν
С1
Приготовление (4,6-дихлоро-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)амина.
Применяли стандартную методику, описанную выше, кроме ОГРЕЛ (1 экв.), который был добавлен,
давая (4,6-дихлоро-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-амин как белое твердое вещество.
С1
.А.
С1
Ν'
Ά
н
ЕСМ8: т/ζ 247,1 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения были приготовлены согласно Примеру 4, этап 2. Приготовление 4-хлоро-6-(2-фторо-3-метоксифенил)-Ы-(оксетан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-амина. Применяли стандартную методику, описанную выше, для выхода соединения согласно названию.
ЕСМ8: т/ζ 311,0 (М+Н)+.
Этапы 2-9. Приготовление 4-хлоро-6-(2-фторо-5-метоксифенил)-Ы-(оксетан-3-ил)-1,3,5-триазин-2амина.
Применяли стандартную методику, описанную выше, для выхода соединения согласно названию.
ЕСМ8: т/ζ 311,1 (М+Н)+.
Приготовление Н-((1К,58,6г)-3-оксабнцнкло[3.1.0]гексан-6-ил)-4-хлоро-6-(2-фторофенил)-1,3,5триазин-2-амина
Применяли стандартную методику, описанную выше, для выхода соединения согласно названию.
- 197 030187
ЬСМ8: т/ζ 306,9 (М+Η)'.
Приготовление 4-хлоро-6-(2-фторофенил)-К-изобутил-1,3,5-триазин-2-амина.
Применяли стандартную методику, описанную выше выше, для выхода соединения согласно названию.
ЬСМ8: т/ζ 281,1 (М+И)+.
Приготовление 4-хлоро-6-(6-фторо-5-метоксифенил)-К-изопропил-1,3,5-триазин-2-амина. Применяли стандартную методику, описанную выше, для выхода соединения согласно названию
как белого твердого вещества.
ЬСМ8: т/ζ 297,1 (М+И)+.
Приготовление 4-(3-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)фенил)-6-хлоро-№-изопропил1,3,5-триазин-2-амина.
Применяли стандартную методику, описанную выше, для выхода соединения согласно названию как безцветного бесцветного масла.
Следующие соединения были синтезированы, применяя пример 4, этап 3 (методика С), с использованием подходящих промежуточных соединений и реагентов.
Соединение 621 - 1-(4-(2-фторофенил)-6-(5-фторопиридин-3-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)-2метилпропан-2-ол
1Η ЯМР (метанол-04) δ 8,68-9,01 (т, 1Η), 8,44-8,51 (т, 2Η), 8,20-8,23 (т, 1Η), 8,76-8,77 (т, 1Η), 7,387,47 (т, 2Η), 7,76-7,81 (т, 2Η), 3,56-3,61 (т, 2Η), 1,27-1,31 (т, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 373,3 (М+И)+.
Соединение 622 - 1-(4-(2-фторофенил)-6-(6-фторопиридин-3-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)-2метилпропан-2-ол
1Η ЯМР (метанол-04) δ 8,08-8,15 (т, 1Η), 7,96-7,97 (т, 2Η), 7,83-7,89 (т, 1Η), 7,51-7,54 (т, 2Η), 7,217,31 (т, 2Η), 3,53-3,55 (т, 2Η), 3,56-3,61 (т, 2Η), 1,25-1,27 (т, 6Η). ЬС-М8: т/ζ 373,2 (М+И)+.
Соединение 623 - 1-(4-(2-фторофенил)-6-(2-фторопиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино)-2метилпропан-2-ол
- 198 030187
1Н ЯМР (метанол-Ц4) δ 8,27-8,55 (т, 1Н), 8,25-8,27 (т, 2Н), 7,77-7,78 (т, 1Н), 7,39-7,47 (т, 2Н), 7,167,19 (т, 1Н), 3,51-3,53 (т, 2Н), 1,28 (т, 6Н). Ι.('Λ1δ: т/ζ 373,2 (М+Н)+.
Соединение 624 - 6-(2-фторо-3-метоксифенил)^-оксетан-3-ил-№-(2-трифторметилпиридин-4-ил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (ДМСО-Ц6) δ 10,53-10,43 (т, 1Н), 8,89-7,92 (т, 4Н), 7,55-7,48 (т, 1Н), 7,39-7,34 (т, 1Н), 7,25 (ί, 1 = 8,25 Гц, 1Н), 5,07-5,01 (т, 1Н), 4,83-4,77 (т, 2Н), 4,61 (ί, 1 = 6,18 Гц, 2Н), 3,88 (5, 3Н). Ι.('Λ1δ: т/ζ 437,2 (М+Н)+.
Соединение 625 - 6-(2-фторофенил)^-(5-фторопиридин-3-ил)-№-оксетан-3-ил-[1,3,5]триазин-2,4диамин
1Н ЯМР (ДМСО-Ц6) δ 10,17-10,12 (т, 1Н), 8,77-7,98 (т, 5Н), 7,61-7,59 (т, 1Н), 7,37-7,34 (т, 2Н), 5,09-5,06 (т, 1Н), 4,81-4,80 (т, 2Н), 4,62-4,61 (т, 2Н). Ι.('Λ1δ: т/ζ 357,1 (М+Н)+.
Соединение 626 - 6-(2-фторофенил)^-(6-фторопиридин-3-ил)-№-оксетан-3-ил-[1,3,5]триазин-2,4диамин
'Н ЯМР (ДМСО-Ц6) δ 10,06-9,59 (т, 1Н), 8,71-8,29 (т, 3Н), 8,07-7,95 (т, 1Н), 7,61-7,56 (т, 1Н), 7,347,28 (т, 2Н), 7,16-7,15 (т, 1Н), 5,06-4,95 (т, 1Н), 4,77-4,76 (т, 2Н), 4,59-4,56 (т, 2Н). Ι.('Λ1δ: т/ζ 357,1 (М-Н)'.
Соединение 627 - 6-(2-фторофенил)-^оксетан-3-ил-№-(2-трифторметилпиридин-4-ил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанол-Ц4) δ 8,56-8,47 (т, 2Н), 8,17-7,89 (т, 2Н), 7,58-7,53 (т, 1Н), 7,31-7,21 (т., 2Н), 5,34-5,24 (т, 1Н), 5,01-4,99 (т, 2Н), 4,80-4,73 (т, 2Н). ΙΓΛΙδ: т/ζ 407,2 (М+Н)+.
Соединение 628 - 6-(2-фторофенил)^-(2-фторопиридин-4-ил)-№-оксетан-3-ил-[1,3,5]триазин-2,4диамин
- 199 030187
'Η ЯМР (ДМСО-а6) δ 10,45-10,39 (т, 1Η), 8,86-8,68 (т, 1Η), 8,08-7,69 (т, 5Η), 7,37-7,33 (т., 2Η), 5,11-5,09 (т, 1н), 4,85-4,80 (т, 2Η), 4,64-4,59 (т, 2Η). ЬС-Μδ: т/ζ 357,1 (М+н)+.
Соединение 629 - 6-(2-фторофенил)-М-оксетан-3-ил-№-(5-трифторметил-пиридин-3-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
1Η ЯМР (ДМСО-а6) δ 10,34-10,20 (т, 1Η), 9,25-8,50 (т, 3Η), 8,06-8,00 (т, 1Η), 7,77-7,72 (т., 1Η), 7,39-7,25 (т, 2Η), 5,10-4,99 (т, 1Η), 4,79-4,56 (т, 2Η), 4,59-4,52 (т, 2Η). ЬС-Μδ: т/ζ 407,3 (М+Н)+.
Соединение 630 - 6-(2-фторо-5-метоксифенил)-Ы’-изопропил-№-(2-трифторметил-пиридин-4-ил)[ 1,3,5]триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,70-7,82 (т, 3Η), 7,67-7,61 (т, 1Η), 7,16-7,06 (т, 2Η), 4,30-4,25 (т., 1Η), 3,84 (5, 3Η), 4,26-4,23 (т, 1Η), 1,317-1,279 (а, 1 = 15,2 МГц, 3Η). ЬС-Μδ: т/ζ 422,9 (М+Н)+.
Соединение 631 - 6-(2-фторо-3-метоксифенил)-Ы’-изопропил-№-(2-трифторметилпиридин-4-ил)[ 1,3,5]триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,65-7,83 (т, 3Η), 7,59-7,56 (т, 1Η), 7,24-7,16 (т, 2Η), 4,28-4,25 (т., 1Η), 3,92 (5, 3Η), 1,315-1,272 (а, 1 = 17,2 МГц, 3Η). ЬС-Μδ: т/ζ 423,0 (Μ+Η)+.
Соединение 632 - 2-(4-((4-(2-фторофенил)-6-(изопропиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)пиридин2-ил)пропан-2-ол
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 8,30-8,08 (т, 3Η), 7,70-7,51 (т, 2Η), 7,29 (ΐ, 1Η), 7,24-7,19 (аа, 1Η), 4,36-4,34 (т, 1Η), 1,57 (5, 6Η), 1,32-1,28 (т, 6Η). ЬС-Μδ: т/ζ 383,3 (Μ+η)+.
Соединение 633 - 2-фторо-3-[4-изопропиламино-6-(2-трифторметилпиридин-4-иламино)[ 1,3,5]триазин-2 -ил] -фенол
- 200 030187
Ίί ЯМР (метанол-άά δ 8,70-8,68 (ά, 1 = 6 Гц, 1Н), 8,56-8,49 (т, 1Н), 7,90-7,89 (т, 1Н), 7,59-7,57 (т.,
1Н), 7,33-7,23 (т, 2Н), 4,39-4,35 (т, 1Н), 1,407-1,391 (ά, 1 = 6,4 Гц, 3Н). БС-М8: т/ζ 409,3 (М + Н)'.
Соединение 634 - 4-фторо-3-[4-изопропиламино-6-(2-трифторметилпиридин-4-иламино)-[1,3,5]
триазин-2-ил] -фенол
'Н ЯМР (метанол-άά δ 8,70-8,68 (ά, 1 =5,6 МГц, 1Н), 8,56-8,53 (т, 1Н), 7,91-7,89 (т, 1Н), 7,58-7,55 (т., 1Н), 7,27-7,15 (т, 2Н), 4,40-4,35 (т, 1Н), 1,40-1,39 (ά, 1 = 6,4 МГц, 3Н). БС-М8: т/ζ 409,1 (М + Н)'.
Соединение 635 - 6-(2-фторо-5-метоксифенил)^-оксетан-3-ил-№-(2-трифторметилпиридин-4-ил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (ДМСО-άά δ 10,73-10,63 (т, 1Н), 9,11-8,11 (т, 4Н), 7,82-7,69 (т, 1Н), 7,47 (ΐ, 1 = 9,62 Гц, 1Н), 7,35 (Ьг5., 1Н), 5,34-5,20 (т, 1Н), 5,04-5,00 (т, 2Н), 4,83-4,80 (т, 2Н), 3,80 (5, 3Н). БС-М8: т/ζ 437,3 (М-Н)'.
Соединение 636 - 6-(2-фторофенил)^-(2-фторопиридин-4-ил)-№-(3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин
Ίί ЯМР (ДМСО-άά δ 10,50-10,21 (т, 1Н), 8,35-7,85 (т, 4Н), 7,62-7,52 (т, 2Н), 7,37-7,29 (т, 2Н), 3,96-3,88 (т., 2Н), 3,69-3,61 (т, 2Н), 2,66-2,49 (т, 1Н), 1,94-1,87 (т, 2Н). БС-М8: т/ζ 383,1 (М + Н)'.
Соединение 637 - 6-(2-фторофенил)^-(6-фторопиридин-3-ил)-№-(3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин
Ίί ЯМР (метанол-άά δ 8,71-8,57 (т, 1Н), 8,30 (Ьг5, 1Н), 8,18 (Ьг5, 1Н), 7,81 (Ьг5, 1Н), 7,50-7,43 (т., 2Н), 7,21 (Ьг5, 1Н), 4,12-4,02 (т, 2Н), 3,81-3,75 (т, 2Н), 2,80-2,68 (т, 1Н), 2,14-2,09 (т, 2Н). БС-М8: т/ζ 383,2 (М+Н)+.
Соединение 638 - 6-(2-фторофенил)^-(5-фторопиридин-3-ил)-№-(3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин
Ίί ЯМР (метанол-άά δ 8,67 (Ьг5., 2Н), 8,20-8,07 (т, 2Н), 7,56 (Ьг5., 1Н), 7,32-7,21 (т, 2Н), 4,14-4,05
(т., 2Н), 3,83-3,78 (т, 2Н), 2,71-2,68 (т, 1Н), 2,00-1,96 (т, 2Н). БС-М8: т/ζ 383,1 (М + Н)'.
Соединение 639 - {3-[4-изопропиламино-6-(2-трифторметилпиридин-4-иламино)-[1,3,5]триазин-2ил]фенил}метанол
- 201 030187
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,37-8,41 (т, 3Н), 8,31-8,28 (т, 2Н), 7,53-7,53 (й, й = 6 Гц, 1Н), 7,46-7,45 (т, 1Н), 4,685 (5, 2Н), 4,52-4,18 (т, 1Н), 1,31-1,30 (й, й=6,4 Гц, 6Н). БС-М8: т/ζ 405,1 (М+Н)+.
Соединение 640 - 3-[4-изопропиламино-6-(2-трифторметилпиридин-4-иламино)-[1,3,5]триазин-2ил]-фенол
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,679-8,245 (т, 2Н), 7,95-7,83 (т, 2Н), 7,32-7,282 (т, 1Н), 7,00-6,98 (й, й = 8 Гц, 1Н), 4,31-4,28 (т, 1Н), 1,34-1,25 (т, 6Н). БС-М8: т/ζ 391,2 (М+Н)+.
Соединение 641 - 3-(4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)-6-((2-(трифторметил)пиридин-4ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,72-8,70 (т, 1Н), 8,68-8,38 (т, 1Н), 8,28-7,96 (т, 1Н), 7,79-7,70 (т, 2Н), 7,517,44 (т, 1Н), 7,23-7,17 (т, 1Н), 3,65 (й, 2Н), 1,36 (й, 6Н). БС-М8: т/ζ 421,2 (М+Н)+.
Соединение 642 - 5-(4-((3,5-дифторофенил)амино)-6-(изопропиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)бензол1,3-диол
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 7,51-7,48 (т, 2Н), 7,30 (й, 2Н), 6,52-6,41 (т, 2Н), 4,23-4,21 (т, 1Н), 1,35-1,27 (т, 6Н). БС-М8: т/ζ 374,1 (М+Н)+.
Соединение 644 - 6-(3-хлоро-5-трифторметил-фенил)-Ч-изопропил-Ч'-(2-трифторметил-пиридин-4ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,79-8,50 (т, 3Н), 8,49-7,86 (т, 2Н), 7,77-7,76 (т, 1Н), 4,26-4,23 (т, 1Н), 1,321,30 (й, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 477,1 (М+Н)+.
Соединение 645 - 6-(6-аминопиридин-3-ил)-Ч1 2 *-(3,5-дифторофенил)-Ч4-изопропил-1,3,5-триазин-2,4диамин
- 202 030187
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,80 (б, 1Н), 8,87 (б, 1Н), 8,52-7,29 (т, 5Н), 6,78-6,50 (т, 3Н), 4,29-4,11 (т, 1Н), 1,20 (б, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 358,2 (М+Н)+.
Соединение 646 - 3-(4-(трет-бутиламино)-6-((3-фторо-5-(метилсульфонил)фенил)амино)-1,3,5триазин-2-ил)фенол
'II ЯМР (метанол-б4) δ 8,37-7,74 (т, 4Н), 7,25 (Ьг, 2Н), 6,92 (Ьг, 1Н), 3,13 (5, 3Н), 1,51 (5, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 432,0 (М+Н)+.
Соединение 647 - 6-(3-хлоро-5-фторофенил)-Ы2-изопропил-Ы4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,39-10,56 (т, 1Н), 8,16-8,70 (т, 4Н), 7,71-8,00 (т, 3Н), 4,16-4,35 (т, 1Н), 1,25 (бб, 1 = 6,4, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 427,1 (М+Н)+.
Соединение 648 - Ы2-изопропил-6-(2-метоксипиридин-3-ил)-Ы4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,61-8,27 (т, 3Н), 8,23-7,88 (т, 2Н), 7,09-7,06 (т, 1Н), 4,28-4,25 (т, 1Н), 4,01 (5, 3Н), 1,31-1,28 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 406,1 (М+Н)+.
Пример 9. Приготовление соединения формулы I, где кольцо А представляет собой замещенный арил или гетероарил. Соединения этого примера приготовлены общим способом согласно схеме 9, изложенной ниже.
Схема 9
Соединение 649 - 6-(2-аминопиримидин-5-ил)-Ы2-(3,5-дифторофенил)-Ы4·
Кольцо В
н н
изопропил-1,3,5-триазин2,4-диамин
- 203 030187
Пример 9, этап 1. Приготовление 6-хлоро-Ы2-(3,5-дифторофенил)-М4-изопропил-1,3,5-триазин-2,4диамина.
К раствору 4,6-дихлоро-Ы-изопропил-1,3,5-триазин-2-амина (1 г, 4,83 ммоль) в ТГФ (10 мл) был добавлен 3,5-дифтороанилин (0,62 г, 4,83 ммоль), !ВиОЫа (0,93 г, 9,66 моль) и Ρά(άρρί)Ο12 (0,35 г, 0,48 ммоль). Смесь была перемешана при 80°С под защитой Ν2 на протяжении 2 ч. Химическая реакция была потушена водой и экстрагирована ΕΏΑα Органический слой был высушен, концентрирован и очищен, давая 6-хлоро-Ы2-(3,5-дифторофенил)-№-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-диамин как белое твердое вещество.
Пример 9, этап 2.
К смеси 5-хлоро-№-(3,5-дифторофенил)-Ш-изопропилбензол-1,3-диамина (50 мг, 0,17 ммоль), 5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (37 мг, 0,17 ммоль) и С52СО3 (108 мг, 0,34 ммоль) в диоксане/воде (0,8 мл/0,16 мл) был добавлен Ρά(ΡΡΗ3)4 (19 мг, 0,017 ммоль). Смесь была нагрета до 80°С в течение 2 ч. Смесь была концентрирована и очищена стандартными методами, давая 6(2-аминопиримидин-5-ил)-Ы2-(3,5-дифторофенил)-М4-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-диамин.
'II ЯМР (метанолД4): δ 9,11-9,17 (ш, 2Η), 7,49-7,50 (ш, 2Η), 6,51-6,55 (ш, 1Η), 4,22-4,34 (ш, 1Η), 1,35 (ά, I = 6,8 Гц, 6Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 359,2 (М+Щ+.
Следующие соединения были приготовлены согласно примера 8, метод В, с применением подходящих промежуточных соединений и реагентов.
Соединение 650 - 6-(4-(изопропиламино)-6-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)амино)-1,3,5-триазин2-ил)пиридин-2(Ш)-он
'Η ЯМР (метанолЦ4) δ 8,70-8,25 (ш, 2Η), 8,15-8,06 (ш, 1Η), 7,81-7,50 (ш, 1Η), 6,89 (Ьг, 1Η), 4,31-4,23 (ш, 1Η), 1,34-1,29 (ш, 6Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 392,1 (М + ΙI)'.
Соединение 651 - 6-(4-(изопропиламино)-6-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)амино)-1,3,5-триазин2 -ил)пиколинамид
' Η ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ 10,56 (Ьг, 1Η), 8,87-8,85 (ш, 1Η), 8,68-8,04 (ш, 6Η), 7,92-7,96 (ш, 1Η), 7,63-7,59 (ш, 1Η), 7,58-7,48 (ш, 1Η), 4,20-4,15 (ш, 1Η), 1,25 (ά, 6Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 418,2 (М+Щ+.
Соединение 652 - 2,2,2-трифтор-1-(3-(4-(изопропиламино)-6-((2-(трифторметил)пиридин-4ил)амино)-1,3,5 -триазин-2 -ил)фенил)этанол
'Η ЯМР (метанолД4) δ 8,76-8,40 (ш, 4Η), 8,32-7,52 (ш, 3Η), 5,16-5,11 (ш, 1Η), 4,51-4,28 (ш, 1Η), 1,34 (ά, 6Η). ЬС-Μδ: ш/ζ 473,2 (М+Щ+.
Соединение 653 - Ы-изопропил-6-(3-метансульфинилфенил)-№-(2-трифторметилпиридин-4-ил)[1,3,5]триазин-2,4 -диамин
- 204 030187
1Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,81-8,28 (т, 4Н), 7,91-7,71 (т, 3Н), 4,51-4,28 (т, 1Н), 2,88 (5, 3Н), 1,36-1,33 (т, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 437,2 (М+Н)+.
Соединение 654 - 6-(3-(аминометил)фенил)-^-изопропил-К4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,66-8,40 (т, 4Н), 7,96 (Ьг, 1Н), 7,77-7,67 (т, 2Н), 4,52-4,31 (т, 1Н), 4,24 (5, 2Н), 1,34 (ά, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 404,2 (М+Н)+.
Соединение 655 - 6-(3-хлоро-5-метоксифенил)-^-изопропил-К4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 10,44 (а, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,57-8,55 (т, 1Н), 8,30-8,08 (т, 1Н), 7,92-7,79 (т, 3Н), 6,97 (5, 1Н), 4,35-4,13 (т, 1Н), 3,86 (5, 3Н), 1,24 (а, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 439,2 (М+Н)+.
Соединение 657 - Жизопропил-6-(3-метансульфонилфенил)-№-(2-трифторметилпиридин-4-ил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,95 (5, 1Н), 8,76-7,98 (т, 5Н), 7,80-7,76 (т, 1Н), 4,49-4,22 (т, 1Н), 3,17 (5, 3Н), 1,34-1,27 (т, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 453,2 (М+Н)+.
Соединение 658 - 3-фторо-5-[4-изопропиламино-6-(2-трифторметилпиридин-4-иламино)-[1,3,5]
триазин-2-ил]фенол
1Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,63-8,63 (т, 2Н), 7,95 (5, 1Н), 7,56-7,49 (т, 2Н), 6,80-6,78 (а, 1= 8,8 Гц, 1Н),
4,31 (5, 1Н), 1,36-1,34 (а, 1= 6 Гц, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 409,1 (Μ+НГ.
Соединение 660 - 6-(3-фторо-5-(трифторметил)фенил)-Ж-изопропил-Ж-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-а4) δ 8,98 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,37 (а, 1Н), 7,99-7,75 (т, 1Н), 7,61-7,53 (т, 3Н), 4,37-4,34 (т, 1Н), 3,15 (а, 3Н), 1,30 (а, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 470,0 (М+н)+.
Соединение 662 - 6-(3-фторо-5-метоксифенил)-^-изопропил-К4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
- 205 030187
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 10,30 (й, 1Н), 8,67-8,04 (т, 3Н), 8,04-7,58 (т, 3Н), 7,08-7,03 (т, 1Н), 4,35-4,10 (т, 1Н), 3,83 (з, 3Н), 1,21 (4, 3Н). ЬС-М8: т/ζ 423,2 (М+Н)+.
Соединение 663 - 1-(3-(4-(изопропиламино)-6-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)амино)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)этанол
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,74-8,29 (т, 4Н), 8,28-7,80 (т, 1Н), 7,57-7,43 (т, 2Н), 4,48-4,26 (т, 1Н), 1,49 (4, 3Н), 1,31 (й, 6Н). 1.С-М18: т/ζ 419,2 (М+Н)+.
6-(3 -(1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)фенил)-^-изопропил-У-(2-(трифтор метил)
ЬСМ8: т/ζ 545,3 (М+Н)+.
К раствору 6-(3 -(1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)фенил)-У1 2 *-изопропил-У4-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина (510 мг, 0,936 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) был добавлен ТВАР (490 мг, 1,872 ммоль) при комнатной температуре. Смесь была перемешана при комнатной температуре в течении течение 2 ч. Смесь была разделена между ЕЮАс и водой. Органический слой был промыт соляным раствором, высушен над №28О4, затем концентрирован. Сырой продукт был очищен стандартными методами, давая 1-(3-(4-(изопропиламино)-6-((2-(трифторметил)пиридин -4ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)циклопропанол.
Соединение 664 - 1-(3-(4-(изопропиламино)-6-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)амино)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)циклопропанол
1Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,67-8,46 (т, 2Н), 8,31-8,21 (т, 2Н), 7,84-7,83 (т, 1Н), 7,52-7,39 (т, 2Н), 4,454,23 (т, 1Н), 1,32-1,30 (й, .1 = 8,0 Гц, 6Н), 1,23-1,22 (т, 2Н), 1,09-1,06 (т, 2Н). ЬС-М8 : т/ζ 431,2 (М+Н)+.
Соединение 665 - 3-(гидроксиметил)-5-(4-(изопропиламино)-6-((2-(трифторметил)пиридин-4ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
- 206 030187
1Н ЯМР (СОС13) δ 10,40-10,24 (т, 1Н), 9,56 (з, 1Н), 8,68-8,26 (т, 2Н), 7,93-7,59 (т, 3Н), 6,94 (з, 1Н), 5,23-5,20 (т, 1Н), 4,50-4,49 (б, 1=5,6, 2Н), 4,20-4,12 (т, 1Н) 1,26-1,23 (т, 6Н). ЬС-МЗ : т/ζ 421,2 (М+Н)+.
Следующие соединения были приготовлены согласно схеме 5 с применением подходящих промежуточных соединений и реагентов.
Соединение 667 - 4-(4-фенил-6-фениламино-[1,3,5]триазин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновая ки-
1Н ЯМР (СОС13) δ: 8,23-8,82 (т, 2Н), 8,53-7,66 (т., 2Н), 7,33-7,48 (т, 3Н), 7,25-7,31 (т, 2Н), 6,987,09 (т., 2Н), 5,05-5,29 (т, 1Н), 3,95-4,20 (т, 3Н), 2,85-2,97 (т, 2Н), 2,03 (б, I = 12 Гц, 2Н), 1,37-1,42 (т, 11Н). ЬС-МЗ: т/ζ 447,0 (М+Н)+.
Пример 10. Приготовление соединения формулы 1 через Н-арилирование перекрестного связывания триазинамина.
Пример 10, этап 1. Приготовление К2-изопропил-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамиан.
К раствору 4-хлоро-К-изопропил-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2-амина (300 мг, 0,94 ммоль) в ТГФ (5мл) был добавлен ΝΗ3/Η2Ο (8 мл). Смесь была перемешана при 80°С в течение ночи. ТСХ (ПЭ:ЭА = 1:1) показало, что химическая реакция была завершена. Смесь была промыта Η2Ο и этилацетатом. Органический слой был высушен над №2ЗО4, отфильтрован, концентрирован, давая Ν2изопропил-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин как желтое твердое вещество, которое было использовано без дополнительной очистки. ЬС-МЗ: т/ζ 299,8 (М+Н)'.
Следующие промежуточные соединения были приготовлены с применением методики согласно Примеру 10, этап 1.
6-[6-(1,1-Дифтороэтил)пиридин-2-ил]Ш-изопропил-[1,3,5]триазин -2,4-диамин
ЬС-МЗ: т/ζ 295,2 (М+Н)+.
6-(6-Дифторометилпиридин-2-ил)Ш-изопропил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
ЬС-МЗ : т/ζ 281,1 (М+Н)+.
1-(4-Амино-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2-иламино)-2-метилпропан-2-ол
- 207 030187
ЬС-Μδ: т/ζ 329,0 (М+Н)+.
Этап 2. Приготовление 1-(4-(4-(изопропиламино)-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5- триазин2-иламино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрила.
К раствору ^-изопропил-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина (120 мг, 0,4 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) был добавлен 1-(4-хлоропиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил (89 мг, 0,48 ммоль), Сз2СО3 (262 мг, 0,8 ммоль), ΒΙΝΑΡ (24,9 мг, 0,04 ммоль), и Рб2(бЬа)3 (36,6 мг, 0,04 ммоль) под Ν2. Смесь была перемешана при 110°С на протяжении 30 мин под М.Ш. облучением. Смесь была потушена водой и экстрагирована этилацетатом. Органический слой был высушен безводным №2δΟ4, концентрирован и очищен стандартными методами, давая 1-(4-(4-(изопропиламино)-6-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2-иламино)пиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил.
Следующие соединения были приготовлены из подходящих промежуточных соединений с применением методики согласно примеру 10, этап 2.
Соединение 669 - 1-{4-[4-изопропиламино-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2иламино]пиридин-2-ил}циклопропанкарбонитрил
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,79-8,78 (т, 2Н), 8,27(б, б = 5,6 Гц, 1Н), 8,20 (I, б = 8,2 Гц, 1Н), 7,36 (бб, б = 3,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 1,82-1,73 (т, 4Н), 1,31 (б, б = 4,0 Гц, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 441,2 (М+Н)+.
Соединение 670 -1-[4-(5-хлоро-6-фторопиридин-3-иламино)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)[1,3,5]триазин-2-иламино]-2-метилпропан-2-ол.
Использование стандартной методики, описанной здесь, за исключением замены ВШАР с Х-Рйоз и Сз2СО3 с (-ВиОМг дает 670.
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,82-8,63 (т, 2Н), 8,39-8,38 (т, 1Н), 8,22 (I, б= 7,9 Гц, 1Н), 7,98 (б, б = 7,6 Гц, 1Н), 3,63 (з, 1Н), 3,55 (з, 1Н), 1,30 (б, б= 4,0 Гц, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 458,2 (М+Н)+.
Соединение 671 - 2-{4-[4-изопропиламино-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2иламино]пиридин-2-ил}-2-метилпропионнитрил
1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,77-8,73 (т, 1Н), 8,50 (з, 1Н), 8,40 (б, б = 4,4 Гц, 1Н), 8,23 (I, б = 6,6 Гц, 1Н), 8,00 (б, б = 8,0 Гц, 1Н), 7,57 (бб, б = 3,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,49-4,41 (т, 1Н), 1,74 (з, 6Н), 1,34 (б, б = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-Μδ: т/ζ 443,2 (М+Н)+.
Соединение 672 - {4-[4-изопропиламино-6-(6-трифторметил-пиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2иламино]-пиридин-2-ил}-ацетонитрил
- 208 030187
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 10,41 (5, 1Н), 8,62 (йй, I = 9,6 Гц, 8,0 Гц, 1Н), 8,37 (й, I = 2,4 Гц, 1Н), 8,29 (йй, I = 8,4 Гц, 1,9 Гц,, 2Н), 8,28 (5, 1Н), 8,11 (й, I = 7,6 Гц, 1Н), 7,97-7,67 (т, 1Н), 4,35-4,28 (т, 1Н), 4,17 (5, 1Н), 4,13 (5, 1Н), 1,25 (й, I = 6,8 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 415,3 (М+Н)+.
Соединение 673 - 6-(6-дифторометилпиридин-2-ил)-М-(2-дифторометилпиридин-4-ил)-№изопропил- [1,3,5] триазин-2,4 -диамин.
Использовали стандартную методику, описанную в примере 10, этап 2, кроме замены С52СО3 ΐВиОЫа, для выхода 673.
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 8,64-7,77 (т, 6Н), 6,98-6,58 (т, 2Н), 4,33-4,30 (т, 1Н), 1,34 (й, I = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 408,2 (М+Н)+.
Соединение 674 - 1-{4-[4-изопропиламино-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2иламино] пиридин-2 -ил} циклопропанол
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 8,61-8,64 (д, I = 7,6 Гц, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,09-8,16 (т, 2Н), 7,86-7,88 (й, I = 7,6 Гц, 1Н), 7,44-7,62 (т, 1Н), 4,26-4,30 (т, 1Н), 1,76-1,23 (т, 8Н), 1,10-1,12 (д, I = 4 Гц, 2Н). ЬС-М8: т/ζ
432,2 (М+Н)+.
Соединение 675 - 6-[6-(1,1-дифтороэтил)пиридин-2-ил]-М-(2-дифторометилпиридин-4-ил)-№изопропил- [1,3,5] триазин-2,4 -диамин.
Использовали стандартную методику, описанную в примере 10, этап 2, кроме замены С52СО3 ΐВиОЫа, для выхода 675.
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 8,58-8,46 (т, 2Н), 8,18-8,11 (т, 2Н), 7,90-7,88 (т, 2Н), 6,86-6,58 (т, 1Н), 4,344,32 (т, 1Н), 2,17-2,05 (т, 3Н), 1,35 (й, I = 7,2 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 422,2 (М+Н)+.
Соединение 676 - Ы-(2-фторометилпиридин-4-ил)-№-изопропил-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)[1,3,5] триазин-2,4-диамин.
Использовали стандартную методику, описанную в примере 10, этап 2, кроме замены С52СО3 ΐВиОЫа, для выхода 676.
Ή ЯМР (метанол-й4) δ 8,72-8,70 (т, 1Н), 8,40-7,98 (т, 5Н), 5,55 (5, 1Н), 5,43 (5, 1Н), 4,52-4,33 (т, 1Н), 1,34 (й, I = 8,4 Гц, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 408,1 (М+Н)+.
- 209 030187
Соединение 677 - 2-(4-{4-[6-(1,1-дифтороэтил)пиридин-2-ил]-6-изопропиламино-[1,3,5]триазин-2иламино}пиридин-2-ил)-2-метилпропионнитрил
Ή ЯМР (метанол-б4) δ 8,61 (б, 1 = 6,8 Гц, 1Н)), 8,45 (5, 1Н), 8,40 (б, 1 = 5,2 Гц, 1Н), 8,11 (ΐ, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,88 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 2,12 (ΐ, 1 = 19,2 Гц, 3Н), 1,13 (б, 1 = 6,4 Гц, 6Н). ЬС-М5: т/ζ 439,2 (М+Н)+.
Соединение 678 - 2-{4-[4-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)[1,3,5]триазин-2-иламино]пиридин-2-ил}-2-метилпропионнитрил
Ή ЯМР (метанол-б4) δ 8,80-8,78 (т, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,40 (ΐ, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 8,22 (ΐ, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,79 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,60 (бб, 1 = 3,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 3,63 (б, 1 = 11,6 Гц, 2Н), 1,80 (5, 6Н), 1,31 (б, 1 = 6,0 Гц, 6Н). ЬС-М5: т/ζ 473,2 (М+Н)+.
Пример 11. Приготовление соединения формулы I, где кольцо А представляет собой 6аминопиридил.
Пример 11, этап 1. Приготовление следующих промежуточных соединений проводили аналогично методике, представленной на схеме 3, этап 4, с использованием подходящих исходных материалов и промежуточных соединений.
Соединение 679 - метил (6-(4-(изопропиламино)-6-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)амино)-1,3,5триазин-2-ил)пиридин-2-ил)карбамат
ЬСМ5: т/ζ 449,3 (М+Н)+.
Соединение 680 - метил 6-(4-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-
ЬСМ5: т/ζ 479,3 (М+Н)+.
Соединение 681 - метил 6-(4-(неопентиламино)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-иламино)-1,3,5триазин-2-ил)пиридин-2-илкарбамат
- 210 030187
ЬСМ8: т/ζ 477,3 (М+Н)+.
Соединение 682 - метил 6-(4-(3,5-дифторофениламино)-6-(1-метилциклопропиламино)-1,3,5триазин-2 -ил) пиридин-2 -илкарбамат
н н
ЬСМ8: т/ζ 428,2 (М+Н)+.
Метил 6-(4-(1-метилциклопропиламино)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2ил)пиридин-2-илкарбамат
ЬСМ8: т/ζ 461,3 (М+Н)+.
Соединение 683 - метил 6-(4-(2-(трифторметил)пиридин-4-иламино)-6- (1,1,1-трифторпропан-2иламино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-илкарбамат
ЬСМ8: т/ζ 503,2 (М+Н)+.
Соединение 684 - метил 6-(4-(3,5-дифторофениламино)-6-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-1,3,5триазин-2 -ил) пиридин-2 -илкарбамат
ЬСМ8: т/ζ 446,1 (М+Н)+.
Приготовление метил 6-(4-(трет-бутиламино)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-иламино)-1,3,5триазин-2-ил)пиридин-2-илкарбамата.
Применяли стандартную методику, описанную выше, для получения соединения 685 - метил 6-(4(трет-бутиламино)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-илкарбамата
- 211 030187
ЬСМ8: т/ζ 463,3 (М+Н)+.
Соединение 686 - метил 6-(4-(2-(1,1-дифторетил)пиридин-4-иламино)-6-(изопропиламино)-1,3,5триазин-2-ил)пиридин-2-илкарбамат
ЬСМ8: т/ζ 445,1 (М+Н)+.
Пример 11, этап 2. Приготовление 6-(6-аминопиридин-2-ил)-Ы2-изопропил-Ы4-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
К раствору 6-(6-хлоропиридин-2-ил)-Ы-оксетан-3-ил-Ы'-(2-трифторметилпиридин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина (170 мг, 0,38 ммоль) в метаноле (6 мл) было добавлено 5 гранул КОН. Смесь была нагрета до 80°С на протяжении 12 ч. ТСХ (этилацетат) показало, что химическая реакция была завершена. Смесь была доведена до рН 7 и отфильтрована, фильтрат был концентрирован и очищен стандартными методами, давая 6-(6-аминопиридин-2-ил)-Ы2-изопропил-Ы4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин.
Следующие соединения были приготовлены согласно методике, изложенной ниже в примере 11, этап 2, с применением подходящих исходных материалов и реагентов.
Соединение 687 - 6-(6-аминопиридин-2-ил)-Ы2-изопропил-Ы4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанол-ά^ δ 8,5-8,65 (т, 1,5Н), 7,8-8,3 (т, 3,5Н), 7,2 (т, 1Н), 4,2-4,6 (т, 1Н), 1,25-1,4 (т, 6Н). ЬС-М8: т/ζ 391,3 (М+Н)+.
Соединение 689 - 6-(6-аминопиридин-2-ил)-Ы2-неопентил-Ы4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
'Н ЯМР (метанол-ά^ δ 8,75 (т, 1Н), 8,1-8,6 (т, 2Н), 7,6-7,8 (т, 2Н), 6,85 (т, 1Н), 3,4-3,5 (т, 2Н), 1,0 (з, 9Н). ЬС-М8: т/ζ 419,3 (М+Н)+.
Соединение 690 - 6-(6-аминопиридин-2-ил)-Ы2-изобутил-Ы4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
Соединение 691
1-(4-(6-аминопиридин-2-ил)-6-(3,5-дифторофениламино)-1,3,5-триазин-2- 212 030187
иламино)-2-метилпропан-2-ол
1Н ЯМР (метанол^): δ 8,6-7,6 (т, 3Н), 7,55-6,5 (т, 3Н), 3,5-3,7 (т, 2Н), 1,1-1,4 (т, 6Н). ЬС-МЗ: т/ζ
338,2 (М+Н)+.
Соединение 692 - 6-(6-аминопиридин-2-ил)-^-(1-метилциклопропил)-^-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)- 1,3,5-триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол^): δ 8,88 (т, 1Н), 8,5 (т, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,7 (т, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 1,52 (з, 3Н), 0,75-0,95 (т, 4Н). ЬС-МЗ: т/ζ 403,2 (М+Н)+.
Соединение 693 - 6-(6-аминопиридин-2-ил)-^-(3,5-дифторофенил)-^-(1-метилциклопропил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол^): δ 7,5-7,58 (т, 4Н), 6,5-6,8 (т, 2Н), 1,5 (з, 3Н), 0,75-0,95 (т, 4Н). ЬС-МЗ: т/ζ
370,2 (М+Н)+.
Соединение 694 - 6-(6-аминопиридин-2-ил)-^-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-^-(1,1,1-трифтор-
1Н ЯМР (метанол^): δ 78,63-7,75 (т, 4Н), 7,6 (т, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 5,5-5,0 (т, 1Н), 1,48 (т, 3Н). ЬС-МЗ: т/ζ 445,2 (М+Н)+.
Соединение 695 - 6-(6-аминопиридин-2-ил)-^-трет-бутил-^-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)1,3,5 -триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол^): δ 8,55-8,65 (т, 2Н), 7,9-8,25 (т, 2Н), 7,8-7,9 (т, 1Н), 7,2 (т, 1Н), 1,55 (т, 9Н). ЬС-МЗ: т/ζ 405,2 (М+Н)+.
Соединение 696 - 6-(6-аминопиридин-2-ил)-^-(2-(1,1-дифторетил)пиридин-4-ил)-^-изопропил1,3,5 -триазин-2,4-диамин
- 213 030187
1Η ЯМР (метанол-а4): δ 8,55-8,2 (т, 2Η), 8,0-7,55 (т, 3Η), 6,75 (т, 1Η), 4,55-4,2 (т, 1Η), 2,0 (ΐ, 3Η), 1,3 (ά, 1 = 6,4 Гц, 3Η). ЬС-Μδ: т/ζ 387,3 (М+Н)+,
Соединение 697 - Н-(6-(4-(изопропиламино)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-иламино)-1,3,5триазин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
1Н ЯМР (метанол-а4): δ 8,7-8,5 (т, 2 Η), 8,3-7,8 (т, 4Η), 4,5-4,2 (т, 1Η), 2,23 (5, 3Η), 1,25-1,35 (т, 6Η). ЬС-Μδ: т/ζ 433,2 (М+Н)+.
Соединение 698 - 6-(6-аминопиридин-2-ил)-И1 2 *-(трет-бутил)-И4-(3,5-дифторофенил)-1,3,5-триазин2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-а4): δ 7,68-7,48 (т, 4Η), 6,73-6,55 (т, 2Η), 1,58 (5, 9Η). ЬС-Μδ: т/ζ 372,2 (М+Н)+. Соединение 699 - 6-(6-аминопиридин-2-ил)-Н2-(циклопропилметил)-Н4-(3,5-дифторофенил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
1Н ЯМР (метанол-а4): δ 7,71-7,50 (т, 4Η), 6,74-6,72 (т, 1Η), 6,56-6,54 (т, 1Η), 3,43-3,36 (т, 2Η), 1,18-1,72 (т, 1Η), 0,56-0,54 (т, 2Η), 0,32-0,31 (т, 2Η). ЬС-Μδ: т/ζ 370,1 (Μ+Η)+.
Пример 12. Ферментативный и клеточный анализы.
Ферментативный анализ.
Соединения анализировали на ингибирующую активность ΙΌΗ2 К.172К путем анализа объединения кофакторов. Соединение предварительно инкубировали с ферментом, затем реакция была начата добавлением ΝΑΌΡΗ и α-КО, и ей дали возможность протекать в течение 60 мин в условиях ранее продемонстрированных линейных по отношению ко времени для общего истощения и кофактора и субстрата. Реакцию остановили добавлением второго фермента, диафоразы и соответствующего субстрата, резазурина. Диафораза сокращает сократила резазурин до высокофлуоресцентного ресоруфина с сопутствующим окислением ΝΑΌΡΗ до ΝΑΌΡ и останавливает ΙΌΗ2 реакцию посредством истощения доступного скопления кофактора и облегчает количественное определение количества кофактора, оставшегося после определенного периода времени количественного производства легко определяемого фторофора.
В частности, в каждую из 12 лунок 384-луночного планшета 1 мкл 100х серий разбавлений соединений были помещены с последующим добавлением 40 мкл буфера (50 ммоль фосфата калия (К2НРО4), рН 7,5; 150 ммоль №С1; 10 ммоль Μ§012, 10% глицерина, 0,05% альбумина бычьей сыворотки, 2 ммоль β-меркаптоэтанола,) содержащего 1,25 мкг/мл ΙΌΗ2 К.172К. Испытуемое соединение затем инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре с ферментом; перед началом ΙΌΗ2 реакции с добавлением 10 мкл смеси субстрата, содержащего 50 мкм ΝΑΌΡΗ и 6,3 ммоль α-КО в буфере, описанном выше. Спустя еще 1 ч инкубирования при комнатной температуре реакцию остановили и оставшийся ΝΑΌΡΗ измерен с помощью преобразования ресазурина в ресоруфин посредством добавления 25 мкл стоп-смеси (36 мкг/мл диафоразы фермента и 60 мкм ресазурина; в буфере). Через 1 мин инкубирования планшет прочитали на спектрометре для считывания планшетов при Ех544/Ет590,0.
Для определения ингибирующей способности соединений в отношении ΙΌΗ2 Ы400 в формате анализа аналогично описанному выше, выполнялась аналогичная процедура, за исключением того, что концентрация конечного тестирования составила 0,25 мкг/мл ΙΌΗ2 К.140Э протеина, 4 мкм ΝΑΌΡΗ и 1,6 ммоль α-КО.
Для определения ингибирующей способности соединений в отношении ΙΌΗ2 К.140Э в формате высокопроизводительного скрининга была произведена подобная процедура, за исключением того, что 0,25 мкг/мл ΙΌΗ2 Ы 400 протеина, используемого на стадии предварительной инкубации, и начали реакцию
- 214 030187
с добавлением 4 мкм ΝΑΌΡΗ и 8 мкм α-КО.
Исследование на основе и87МОрЬУХ-ГОИ2 Κ140^-нео клетки. и87МО рЬУХ-ГОШ Κ140^-нео клетки выращивали в Т125 колбах в ЭМЕМ, содержащем 10% ЕВЗ, 1х пенициллин/стрептомицин и 500 мкг/мл 0418. Они захватывались трипсином и высеивались в 96-луночные белодонные планшеты при плотности 5000 клеток/лунку в 100 мкл/лунку и 1)МЕМ с 10% ЕВЗ. Клетки не высеивались в колонках 1 и 12. Клетки инкубировали в течение ночи при 37°С в 5% СО2. На следующий день соединения составляли при 2х концентрации и 100 мкл добавляли в каждую ячейку. Конечная концентрация ДМСО составила 0,2% и ДМСО контрольные лунки платировали в строке О. Планшеты помещали в инкубатор на 48 ч. Через 48 ч 100 мкл среды удалили из каждой лунки и анализировали посредством ЬС-МЗ для 2-ΗΟ концентраций. Клеточная пластина помещалась обратно в инкубатор еще на 24 ч. Через 72 ч после добавления соединения 10 мл/пластину Рготеда Се11 Тйег О1о реагент разморозили и смешали. Клеточную пластину вынимали из инкубатора и оставляли для уравновешивания до комнатной температуры. Затем 100 мкл реагента добавили в каждую лунку среды. Клеточную пластину затем разместили на орбитальном шейкере на 10 мин и затем дали постоять при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем планшет считывали для люминесценции со временем интеграции 500 мс для определения воздействия соединения и ингибирования роста.
Данные для различных соединений одного аспекта изобретения в Κ140^ ферментативном анализе, анализы на основе Κ140^ клеток и К172К ферментативного анализа, как описано выше или схожего с ним, представлены ниже в табл. 2. Для каждого анализа значения, указанные как "А", демонстрируют ТС50 менее чем 100 нм; значения, указанные как "В", демонстрируют ТС50 между 100 нм и 1 мкм; значения, указанные как "С", демонстрируют Юо выше чем от 1 до 10 мкм; значения, указанные как "Ό", демонстрируют Юц выше чем 10 мкм; значения, указанные как "не подходит", являются неактивными, пустые значения демонстрируют, что соединение было либо неактивно, либо не проверялось в этом конкретном исследовании.
Таблица 2
Ферментативная и клеточная активность соединений
Соед. Энзим Клетка Энзим Соед. Энзим Клетка Энзим
Νο К140<3 К140<3 К172К Νο К140<3 К140<3 К172К
100 А А А нт
103 в С С 156 В В С
108 в 158 А В В
109 в С С 159 В в с
110 А А В 160 А в в
111 А А А 162 В с с
112 А В В 165 В с
113 А А в 167 А А в
114 в С с 168 А А в
115 А В в 169 А В в
116 в с 170 В с в
117 в с 172 А в в
118 А В в 173 А А А
119 в с ϋ 174 А А В
120 А А в 175 А А в
121 А А А 176 А В в
122 в С С 177 А А в
123 А В в 178 А А А
126 А А в 179 А А А
128 в С с 181 А А В
129 А В с 182 В
130 А А в 183 А А в
132 А А в 184 А В с
133 В ϋ 185 А В в
135 в С ϋ 186 А А в
137 в с 187 А А в
139 А В с 188 А А в
140 А в с 189 А В с
141 А в в 190 А А в
143 А в в 191 А А в
145 в с ϋ 193 А А в
146 А А в 194 А А А
147 В В с 195 А А в
148 В в с 196 А А в
149 А А А 197 А А в
150 В В с 198 А А в
151 В в в 199 А А А
154 А в с 200 А А В
155 В Не ϋ 201 А В с
подход 202 А А А
- 215 030187
Соед. Энзим Клетка Энзим Соед. Энзим Клетка Энзим
Νο К140Ц К140Ц К172К Νο К140Ц К140Ц К172К
203 А В С 244 В с В
204 А В С 245 А В В
205 А А в 246 В А В
206 А В в 247 А А А
207 В 248 А В с
208 А В в 249 А В В
209 А в в 250 А в В
210 А А в 251 В
211 А В в 252 В с
212 А А в 253 А А в
213 А А в 254 А В в
214 А В в 255 А А в
215 А В с 256 с
216 А в в 257 А В в
217 А с 258 с
218 А в с 259 В В ϋ
219 А А в 260 А А А
220 А А в 261 А А В
221 В В с 262 В В с
222 В 263 А В с
223 А А А 264 с
224 А В в 265 В с
225 А В с 266 А в с
226 А В в 267 А в с
227 А А в 268 А в в
228 А В в 269 А А в
229 А А А 270 А В в
230 В В в 271 Не
231 В подход
232 А В в ИТ
233 А А в 272 в в
234 Не 273 ϋ
подход 274 ϋ
ИТ 275 В в
235 в В с 276 В
236 В В с 277 А в
237 В в с 278 Не
238 В в с подход
239 А А в ИТ
240 А В с 279 ϋ
241 А в с 280 ϋ
242 В в с 281 А в
243 В с 282 Не
- 216 030187
Соед. Энзим Клетка Энзим Соед. Энзим Клетка Энзим
Νο К140<3 К140<3 К172К Νο К140<3 К140<3 К172К
подход 311 В В
ИТ 312 в С
283 Не 313 А А
подход 314 С Не
ИТ подход
284 в В ИТ
285 С 315 А А
286 ϋ 316 В В
287 В 317 А А
288 А А 318 А А
289 А В 319 В А
290 В А 320 А А
291 Не Не 321 А А
подход подход 322 В А
ИТ ИТ 323 В А
292 Не Не 324 В С
подход подход 325 А А
ИТ ИТ 326 В А
293 А А 327 в В
294 Не Не 328 А А
подход подход 329 А А
ИТ ИТ 330 В А
295 А А 331 В А
296 В А 332 ϋ Не
297 А А подход
298 А А ИТ
299 А В 334 в А А
300 В В 335 в А А
301 В А 336 в А В
302 А В 337 в В С
303 С Не 340 А А А
подход 341 А А В
ИТ 342 В С С
304 С Не 343 в В
подход 344 в А А
ИТ 345 в В В
305 ϋ Не 346 А В
подход 347 В
ИТ 348 ϋ
306 В А 350 в В С
308 А В 351 А в
309 А А 352 А А
310 В А 353 В А
- 217 030187
Соед. Энзим Клетка Энзим Соед. Энзим Клетка Энзим
Νο Κ140<3 К140<3 К172К Νο К140() К140() К172К
354 В А 400 В А
355 в А 401 В А
356 в А 402 в А
358 в А В 403 в А
359 в В 404 в А
360 в В 405 с В
361 в В 406 в А
362 в в 407 в В
363 в А 408 в А
364 с В 409 в А В
365 с 410 ϋ В
366 в А 411 с А
367 в А 412 с
368 с А 413 ϋ
369 А А 414 в В
370 А А 415 ϋ
371 А А 416 А А В
372 А А А 450 в А
374 А А А 451 в А
376 В А 452 в С ϋ
377 в А 454 в В С
378 в А 455 в А А
379 в А 456 в А В
380 в В 458 в А В
381 в А 459 А А А
382 в А 460 А А А
383 в А 461 А А А
384 в А 462 В В В
385 с В 463 в А А
386 в А А 464 в А А
387 А А 465 в А А
388 с В 466 в А В
389 с А 467 в В В
390 с В 468 в А А
391 в А 469 А А А
392 в А 470 В А В
393 в А 471 в А В
394 А А 472 А А В
395 В А 473 А А А
396 в А 474 В А А
397 в В 475 А А А
398 А А 476 А А В
399 В А 477 В А А
- 218 030187
Соед. Энзим Клетка Энзим Соед. Энзим Клетка Энзим
Νο К140(2 К140<3 К172К Νο К140<3 К140<3 К172К
478 В А А 531 В А А
479 В А В 532 В А А
480 в А В 533 в А А
481 в А А 534 в А А
482 в А А 535 в А В
483 в В С 536 с А В
484 в А В 537 в А А
485 в А В 538 с А В
486 В в 540 в А В
491 в А А 541 в А В
492 в А А 542 в А А
493 А А 543 в А В
495 в А А 544 в А в
496 в А А 545 в А в
497 в А В 546 в А в
498 в В С 547 в А А
499 в А А 548 в А В
500 в А А 549 в А А
501 в В С 550 в А А
502 в В С 551 в А А
503 с А А 552 в А В
504 в А А 554 в А В
505 в А В 555 в А с
508 в А В 556 в А А
509 в А в 559 в А А
510 в А А 560 в А А
511 в А В 561 в А А
512 в А в 562 в А А
513 с А в 563 в А А
514 в А А 564 в А А
516 в А А 565 в А А
517 в А А 567 в А А
518 в А А 568 в А В
519 в А В 569 в В В
521 в А А 570 в А А
522 в А В 571 в А В
523 в А А 572 в А В
524 в А А 574 в А А
526 в А А 576 в А В
527 в А А 577 с А В
528 в А В 581 в А А
529 в А А 582 в А А
530 в А В 583 в А А
- 219 030187
Соед.
Νο
584
585
587
588
592
593
594
595
596
597
598
599
600 601 602
603
604
605
606
607
608
609
610 611 612
613
614
615
616
617
618 619 621 622
623
624
625
626
627
628
629
630
631
Энзим
К140Ц
В
В
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
в
А
в
А
А
А
А
А
Клетка
К140Ц
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
В
В
В
А
А
В
А
А
А
А
А
Энзим
К172К
А
А
А
В
В
А
В
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
В
А
В
А
А
А
В
А
А
А
В
А
А
А
А
С
В
С
в
в
с
А
В
А
А
А
Соед.
Νο
632
633
634
635
636
637
638
639
640
641
642
644
645
646
647
648
649
650
651
652
653
654
655
657
658 660 662 663 665 667
669
670
671
672
673
674
675
676
677
678
679 687 689
Энзим
К140Ц
В
В
в
в
А
В
в
в
А
В
в
в
в
в
в
в
А
В
в
в
в
в
в
в
в
в
Клетка
К140Ц
А
А
А
В
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
В
В
А
В
А
А
В
А
А
С
В
А
А
В
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
В
А
А
Энзим
К172К
В
А
А
В
В
В
в
А
А
А
А
С
В
А
В
В
в
с
в
в
в
ϋ
в
в
А
С
А
А
В
А
В
А
В
А
В
А
А
А
В
ϋ
А
А
Соед. Энзим Клетка Энзим
Νο К140Ц К140(3 К172К
690 В А А
691 В А В
692 в А А
693 в А А
694 в А А
695 в А А
696 в А В
697 в В С
698 в А А
699 в А А
В некоторых вариантах реализации один аспект изобретения предусматривает соединение, выбранное из одного из соединений №№ 100, 110, 111, 112, 113, 115, 118, 120, 121, 123, 126, 129, 130, 132, 139, 140, 141, 143, 146, 149, 154, 158, 160, 167, 168, 169, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 181, 183, 184,
185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 208,
209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 232, 233, 239,
240, 241, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 253, 254, 255, 257, 260, 261, 263, 266, 267, 268, 269, 270, 277, 281,
288, 289, 290, 293, 295, 296, 297, 298, 299, 301, 302, 306, 308, 309, 310, 313, 315, 317, 318, 319, 320, 321,
322, 323, 325, 326, 328, 329, 330, 331, 334, 335, 336, 340, 341, 344, 346, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 358,
363, 366, 367, 369, 370, 371, 372, 374, 376, 377, 378, 379, 381, 382, 383, 384, 386, 387, 391, 392, 393, 394,
395, 396, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 406, 408, 409, 416, 450, 455, 456, 458, 459, 460, 461, 463, 464,
465, 466, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 484, 485, 491, 492, 493,
495, 496, 497, 499, 500, 504, 505, 508, 509, 510, 511, 512, 514, 516, 517, 518, 519, 521, 522, 523, 524, 526,
527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 537, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551,
552, 554, 555, 556, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 567, 568, 570, 571, 572, 574, 576, 581, 582, 583, 584,
585, 587, 588, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610,
611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 624, 625, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 636, 637, 638,
639, 640, 641, 642, 645, 646, 647, 648, 649, 651, 653, 654, 657, 658, 663, 665, 669, 670, 671, 672, 673, 674,
675, 676, 677, 687, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 698 и 699. В другом более конкретном аспекте
- 220 030187
этого варианта реализации изобретение предусматривает соединение, выбранное из одного из соединений №№ 100, 110, 111, 113, 120, 121, 126, 130, 132, 146, 149, 167, 168, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181,
183, 186, 187, 188, 190, 191, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 202, 205, 210, 212, 213, 219, 220, 223,
227, 229, 233, 239, 246, 247, 253, 255, 260, 261, 269, 288, 290, 293, 295, 297, 298, 301, 306, 309, 310, 313,
315, 317, 318, 319, 320, 321, 323, 325, 326, 328, 329, 330, 331, 336, 340, 341, 352, 353, 354, 355, 356, 358,
363, 366, 367, 369, 370, 371, 372, 374, 376, 377, 378, 379, 381, 382, 383, 384, 387, 391, 392, 393, 394, 395,
396, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 406, 408, 409, 416, 450, 451, 456, 458, 459, 460, 461, 466, 469, 470,
471, 472, 473, 475, 476, 479, 480, 484, 485, 493, 497, 505, 508, 509, 511, 512, 519, 522, 528, 530, 535, 540,
541, 543, 544, 545, 546, 548, 552, 554, 555, 568, 571, 572, 576, 588, 592, 594, 605, 607, 611, 615, 624, 625,
627, 628, 629, 630, 631, 632, 636, 637, 638, 640, 645, 647, 648, 651, 653, 654, 657, 663, 665, 670, 672, 674,
691 и 696.
В некоторых вариантах реализации один объект изобретения предусматривает соединение, выбранное из одного из соединений №№ 100, 110, 111, 112, 113, 115, 118, 120, 121, 123, 126, 129, 130, 132, 139, 140, 141, 143, 146, 149, 154, 158, 160, 167, 168, 169, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 181, 183, 184,
185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 208,
209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 232, 233, 239,
240, 241, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 253, 254, 255, 257, 260, 261, 263, 266, 267, 268, 269, 270, 277, 281,
288, 289, 290, 293, 295, 296, 297, 298, 299, 301, 302, 306, 308, 309, 310, 313, 315, 317, 318, 319, 320, 321,
322, 323, 325, 326, 328, 329, 330, 331, 334, 335, 336, 340, 341, 344, 346, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 358,
363, 366, 367, 369, 370, 371, 372, 374, 376, 377, 378, 379, 381, 382, 383, 384, 386, 387, 391, 392, 393, 394,
395, 396, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 406, 408, 409 и 416. В более конкретном аспекте этого варианта реализации изобретение предусматривает соединение, выбранное из одного из соединений №№ 100, 110,
111, 113, 120, 121, 126, 130, 132, 146, 149, 167, 168, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 183, 186, 187, 188,
190, 191, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 202, 205, 210, 212, 213, 219, 220, 223, 227, 229, 233, 239,
247, 253, 255, 260, 261, 269, 288, 293, 295, 297, 298, 309, 313, 315, 317, 318, 320, 321, 325, 328, 329, 340,
341, 352, 369, 370, 371, 372, 374, 387, 394, 398 и 416.
Имея, таким образом, описанные некоторые аспекты нескольких вариантов воплощений должны быть понятны различные изменения, модификации, и улучшения будут очевидны для специалистов в данной области техники. Такие изменения, модификации и улучшения предназначены для того, чтобы быть частью этого описания, и предназначены для того, чтобы быть сущностью и объемом изобретения. Соответственно, предшествующие описание и чертежи приведены только в качестве примера.
1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    где кольцо А представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из оксазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и тиазолила; кольцо А является необязательно замещенным до двух заместителей, независимо выбранных из галогена, -С1-С4 алкила, -С1-С4 галоалкила, -С1-С4 гидроксиалкила, -ИН^(О)2-(СГС4 алкил), -δ(Ο)2NΗ(С1-С4 алкил), -СН ^(О)2-(СГС4 алкил), С1-С4 алкокси, -НН(СГС4 алкил), -ОН и -ΝΙ(<
    кольцо В представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиридазинил и пиразинил; кольцо В является необязательно замещенным до двух заместителей, независимо выбранных из галогена, -С1-С4 алкила, -С2-С4 алкинила, -С1-С4 галоалкила, -С1-С4 гидроксиалкила, С3-С6 циклоалкила, -(С0-С2 алкилен)-ОС1-С4 алкила, -О-(С1-С4 алкилен)-С3-С6 циклоалкила, -ИН^(О)2-(С1-С4 алкил), -δ(ί))2ΝΙ Ι(Η-Η алкил), ^(О)2-ИН-(С3-С6 циклоалкил), ^(О)2-(насыщенный гетероциклил), -СН, ^(О)2-(С!-С4 алкил), -ИН(С1-С4 алкил), -НСгС4 алкил)2, -ОН, С(О)-О-(СщС4 алкил), насыщенного гетероциклила и -ΝΙ12;
    К1 и К3, каждый независимо, выбран из водорода, С1-С4 алкила, С1-С4 галоалкила, -О-СГС4 алкила и СН, где любая алкильная часть К1 является необязательно замещенной -ОН, N112, N1 ЦС^-С) алкил), или
    НСГС4 алкил)2;
    К2 выбран из -(С1-С6 алкил), -(С2-С6 алкенил или алкинил), -(С1-С6 алкилен)-Н(К6)-(С1-С6 алкилен)О-(СГС6 алкил), -(С1-С6 алкилен)-Н(К6)-(С0-С6 алкилен)-р, -(С1-С6 алкилен)-Н(К6)(К6), -(С1-С6 алкилен)НК6)^(О)1-2-(С1-С6 алкил), -(С1-С6 алкилен)-НК6)^(О)1-2-(С(ГС6 алкил)^, -(СГС6 алкилен)^(О)1.2н(к6)(К6), -(С1-С4 алкилен)^(О)1-2-НК6)-(С1-С6 алкилен)-р, -С(О)Н(К6)-(С1-С6 алкилен)-С(О)-(С0-С6 алкилен)-О-(СгС6 алкил), -С(О)Н(К6)-(С1-С6 алкилен)-С(О)-(С0-С6 алкилен)-О-(С0-С6 алкилен)-р, -(С1-С6
    алкилен)-О-С(О)-(С1-С6 алкил), -(С1-С6 алкилен)-О-С(О)-(С0-С6 алкил)-р, -(С1-С6 алкилен)-О-(С1-С6 ал- 221 030187
    кил), -(С1-С6 алкилен)-О-(С1-С6 алкилен)-О. -(С0-С6 алкилен)-С(О)-(С0-С6 алкилен)-О-(С1-С6 алкил), -(С0С6 алкилен)-С(О)-(С0-С6 алкилен)-О-(С1-С6 алкилеф-р, -(С1-С6 алкилен)-О-С(О)-(С1-С6 алкил), -(С1-С6 алкилен)-О-С(О)-(С0-С6 алкилеф-р, -(С0-С6 алкилен)-С(О)Ы(К6)-(С1-С6 алкил), -(С0-С6 алкилен)С(О)Ы(К6)-(Со-С6 алкилен)-р, -(С1-С6 алкилен)-Ы(К6)С(О)-(С1-С6 алкил), -(С1-С6 алкилен)-Ы(К6)С(О)-(С0С6 алкилен)-р, -(С0-С6 алкилен)-§(О)0-2-(С1-С6 алкил), - (С0-С6 алкилен)-§(О)0-2-(С0-С6 алкилен)-р, -(С1-С6 алкилен)-М(К6)-С(О)-Н(К6)-(С1-С6 алкил), -(С0-С6 алкилен)-р, -(С0-С6 алкилен)-С(О)-(С1-С6 алкил), -(С0С6 алкилен)-С(О)-(С0-С6 алкилен)-р,
    где любой алкильный или алкиленовый фрагмент, представленный в К2, является необязательно замещенным одним или более -ОН, -О(С?| -С4 алкил) или галогенами;
    любой концевой метильный фрагмент, представленный в К2, необязательно замещен -СН2ОН, СРз, -СН2Р, -СН2С1, С(О)СН3, С(О)СР3, С\ или СО2Н;
    каждый К6 независимо выбран из водорода и С1-С6 алкила;
    Р выбран из арила, гетероарила, С3-С6 циклоалкила и гетероциклила, любой из которых является необязательно замещенным; или
    К1 и К3, необязательно связанные вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, формируют С(=О), или
    К1 и К2, необязательно связанные вместе, формируют замещенный С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклил,
    где заместители р и С3-С6 циклоалькильного или гетероциклического кольца, сформированные К1 и К2 группами, когда присутствуют, каждый независимо, выбирают из галогена, -Ο=Ν, С1-С4 алкила, =О, -ОКЬ, -ОКЬ’, -8КЬ, -8КЬ', -(С1-С4 алкил)-^КЬ)(КЬ), -(С1-С4 алкилЖКЬ)(КЬ’), ^(КЬ)(КЬ), -^КЬ)(КЬ’), -О-(СГ С4 алкил)-Ы(КЬ)(КЬ), -О-(С1-С4 алкил)-Ы(КЬ)(КЬ’), -(С1-С4 алкил)-О-(С1-С4 алкил)-Ы(КЬ)(КЬ), -(С1-С4 алкил)О-(С1-С4 алкил)-Ы(КЬ)(КЬ’), -С(О)-Ы(КЬ)(КЬ), -(С1-С4 алкил)-С(О)-Ы(КЬ)(КЬ), -(С1-С4 алкил)-С(О)ОКЬ’, К , -С(О)(С1-С4 алкил), -С(О)К , -С
    )^(КЬ)(КЬ), -Ы(КЬ^О2(КЬ’) и -§О^(КЬ)(КЬ’), где любой алкильный заместитель необязательно дополнительно замещен одним или более -ОН, -О-(С1-С4 алкил), галогеном, -ΝΉ2, -ΝΉ(^Ό4 алкил) или -К(С1-С4 алкил)2;
    каждый КЬ независимо выбирают из водорода и -С1-С4 алкила; или
    два КЬ, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют 4-8-членный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, δ и О; и
    каждый КЬ независимо выбирают из С3-С7 циклоалкила, фенила, гетероарила и гетероциклила, где одна или более замещаемых позиций на указанном фенильном, циклоалкильном, гетероарильном или гетероциклическом заместителе необязательно дополнительно замещена одним или более -(С1-С4 алкил), -(С1-С4 фторалкил), -ОН, -О-(С1-С4 алкил), -О-(С1-С4 фторалкил), галогенами, -ΝΉ2, -ХН(С1-С4 алкил) или -Ν(01-04 алкил)2,
    арил относится к полностью ароматической моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной кольцевой системе;
    гетероциклил относится к неароматической 3-10-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-3 гетероатома в случае моноциклической, 1-6 гетероатомов в случае бициклической или 1-9 гетероатомов в случае трициклической, где указанные гетероатомы выбраны из О, N или δ;
    гетероарил относится к полностью ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-3 гетероатома в случае моноциклической, 1-6 гетероатомов в случае бициклической или 1-9 гетероатомов в случае трициклической, указанные гетероатомы выбраны из О, N или δ.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К1 независимо выбран из водорода, -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН, СN или К1 и К3, соединенные вместе, формируют =О.
  3. 3. Соединение по п.1, где К1 и К2, соединенные вместе, формируют замещенный С3-С7 циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклил, где заместители, в случае наличия, выбирают до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, С-С4 алкила, С-С4 галоалкила, С-С4 алкокси, ΌΝ, =О, -ОН и -С(О)С1-С4 алкила.
  4. 4. Соединение по п.1, где К2 выбран из -(С1-С4 алкила), необязательно замещенного фтором или -ОН; -(С0-С4 алкилен)-О-(С1-С4 алкил), -(С0-С2 алкилен)-^К6)-(С1-С6 алкил), -(С0-С2 алкилен)-0 и -О-(С0С2 алкилен)-р, где О является необязательно замещенным до 3 заместителей, независимо выбранных из С1-С4 алкила, С1-С4 галоалкила, С1-С4 алкокси, =О, -С(О)-С1-С4 алкила, -ΡΝ и галогена.
  5. 5. Соединение по п.4, где О выбран из пиридинила, тетрагидрофуранила, циклобутила, циклопропила, фенила, пиразолила, морфолинила и оксетанила, где О является необязательно замещенным до 2 заместителей, независимо выбранных из С-С4 алкила, С-С4 галоалкила, =О, фтора, хлора и брома.
  6. 6. Соединение по п.1, где К1 и К2, соединенные вместе, формируют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, оксетанил, бицикло[2.2.1]гептаиил, азетидинил, любой из которых является необязательно замещенным до 2 заместителей, независимо выбранных из С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, С3-С6 циклоалкила, -ОН, -С(О)СН3, фтора и хлора.
    ^КЬ)(КЬ’) -\(К')δΟ-(Η')
    Ь’
    Ь’
    (О^(КЬ’)(КЬ), -Ы(КЬ)С(О)(КЬ), -Ы(КЬ)С(О)(КЬ’),
    - 222 030187
  7. 7. Соединение структурной формулы II
    (II),
    или его фармацевтически приемлемая соль,
    где кольцо А' представляет собой пиридин-2-ил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, -СР3, -СНР2, -СН3, -СН2СН3, -СР2СН3, -ОН, ОСН3,
    -ОСН2СН3, -ΝΉ2, -№Н(СН3) и -№(СН3)2;
    кольцо В' выбрано из пиридин-3-ила, пиридин-4-ила и пиримидин-5-ила, где кольцо В' является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена; -ΟΝ; -ОН; С1-С4 алкила, необязательно замещенного галогеном, СN или -ОН; -8(О)2-С1-С4 алкилом, -8(О)-С1С4 алкилом, -8(О)2-№Н-С1-С4 алкилом, -3(О)2-№(СГС4 алкил)2, -8(О)2-азетидин-1-илом, -О-С1-С4 алкилом, -СН2-О-СН3, морфолин-4-илом, циклопропилом, -3(О)2^Н-циклопропилом, -С(О)-О-СН3, и
    -С(К1а)(К2а)(К3а) выбран из ΐ) С1-С6 алкила, необязательно замещенного гало или -ОН; ίί) -(С0-С1 алкилен)-С3-С6 циклоалкила, где алкилен является необязательно замещенным метилом, циклоалкил является необязательно замещенным гало, -ОСН3 или метилом; ίίί) насыщенного гетероциклила, необязательно замещенного гало или метилом; ίν) -С(О)-О-С1-С6 алкила; ν) -С(О)-(С0-С1 алкилен)циклопропила и νί) С(О)-бензила,
    где гетероциклил относится к неароматической 3-10-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-3 гетероатома в случае моноциклической, 1-6 гетероатомов в случае бициклической или 1-9 гетероатомов в случае трициклической, где указанные гетероатомы выбраны из О, Ν или 8.
  8. 8. Соединение по п.7, где кольцо А' выбрано из 6-аминопиридин-2-ила, 6-хлоропиридин-2-ила и 6трифторметилпиридин-2-ила.
  9. 9. Соединение по п.7, где кольцо В' выбрано из группы, которая включает 2-(морфолин-4ил)пиридин-4-ил, 2-диметиламинопиридин-4-ил, 5-хлоропиридин-3-ил, 5-цианопиридин-3-ил, 5цианопиридин-4-ил, 5-фторопиридин-3-ил, 5-трифторметилпиридин-3-ил, 6-хлоропиридин-4-ил, 6цианопиридин-4-ил, 6-циклопропилпиридин-4-ил, 6-этоксипиридин-4-ил, 6-фторопиридин-3-ил, 6фторопиридин-4-ил, 6-метилпиридин-4-ил, 6-трифторметилпиридин-4-ил и пиридин-4-ил.
  10. 10. Соединение по п.7, где фрагмент, представленный С(К1а)(К2а)(К3а), выбран из 2-гидроксициклопентила, 2-метилциклопропила, 3,3-дифтороциклобутила, -СН2СН3, -СН(СН3)-С(СН3)3, -СН(СН3)СН2ОСН3, -С(О)-С(СН3)3, -С(О)-СН(СН3)2, -С(О)-циклопропила, -С(О)-ОС(СН3)3, -С(О)-ОСН2СН(СН3)2, -С(О)-ОСН2СН3, -СН(СН3)-СН(СН3)2, -СН(СН3)-СН2СН3, -СН2С(СН3)2-СН2ОН, -СН2С(СН3)3, -СН2СР3, -СН2СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)-СН2СН3, -СН2СН2СН(СН3)2, -СН2-циклопропила, циклобутила, циклогексила, циклопентила, циклопропила, изопропила, оксетан-3-ила, бицикло[2.2.1]гептанила, тетрагидропиран-4-ила и тетрагидропиран-3-ила.
  11. 11. Фармацевтическая композиция для лечения рака, отличающегося присутствием мутации изоцитрат дегидратазы 2 (ГОН2), содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-10 для получения лекарственного средства для лечения рака, отличающегося присутствием мутации изоцитрат дегидратазы 2 (ГОН2), где ГОН2 мутация приводит к новой способности фермента катализировать NΑ^ΡН-зависимое восстановление αкетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата у пациента.
  13. 13. Применение по п.12, где ГОН2 мутация представляет собой ГОН2 Κ140^ или К172К мутацию.
  14. 14. Применение по п.12, где ГОН2 мутация представляет собой ГОН2 Κ140^ мутацию.
  15. 15. Применение по п.12, где рак выбран из глиобластомы (или глиомы), миелодиспластического синдрома (МЭ3), миелопролиферативной неоплазмы (МРК), острой миелоцитарной лейкемии (АМЬ), саркомы, меланомы, немелкоклеточного рака легкого, хондросаркомы, холангиогенного рака или ангиоиммунобластной неходжкинской лимфомы (ΝΙ ΙΡ).
  16. 16. Соединение по п.1, представляющее собой
  17. 17. Соединение по п.1, представляющее собой
    - 223 030187
  18. 18. Соединение по п.1, представляющее собой
  19. 19. Соединение по п.1, представляющее собой
EA201491330A 2012-01-06 2013-01-05 Терапевтически активные соединения и способы их использования EA030187B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261584214P 2012-01-06 2012-01-06
PCT/CN2013/000009 WO2013102431A1 (en) 2012-01-06 2013-01-05 Therapeutically active compounds and their methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491330A1 EA201491330A1 (ru) 2015-04-30
EA030187B1 true EA030187B1 (ru) 2018-07-31

Family

ID=48744984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491330A EA030187B1 (ru) 2012-01-06 2013-01-05 Терапевтически активные соединения и способы их использования

Country Status (39)

Country Link
US (7) US9732062B2 (ru)
EP (3) EP3984997A1 (ru)
JP (2) JP6411895B2 (ru)
KR (1) KR101893112B1 (ru)
CN (6) CN115521264A (ru)
AR (1) AR090411A1 (ru)
AU (2) AU2013207289B2 (ru)
BR (1) BR112014016805B1 (ru)
CA (1) CA2860623A1 (ru)
CL (1) CL2014001793A1 (ru)
CO (1) CO7030962A2 (ru)
CR (1) CR20140377A (ru)
CY (1) CY1120506T1 (ru)
DK (1) DK2800743T3 (ru)
EA (1) EA030187B1 (ru)
EC (1) ECSP14012726A (ru)
ES (2) ES2675760T3 (ru)
HK (1) HK1203942A1 (ru)
HR (1) HRP20180844T1 (ru)
HU (1) HUE038403T2 (ru)
IL (1) IL233503B (ru)
LT (1) LT2800743T (ru)
MX (1) MX358940B (ru)
MY (1) MY185206A (ru)
NI (1) NI201400073A (ru)
NO (1) NO2897546T3 (ru)
NZ (2) NZ722582A (ru)
PE (1) PE20142098A1 (ru)
PH (1) PH12014501561B1 (ru)
PL (1) PL2800743T3 (ru)
PT (1) PT2800743T (ru)
RS (1) RS57401B1 (ru)
SG (2) SG10201602862RA (ru)
SI (1) SI2800743T1 (ru)
TR (1) TR201809228T4 (ru)
TW (1) TWI653228B (ru)
UA (1) UA117451C2 (ru)
WO (1) WO2013102431A1 (ru)
ZA (1) ZA201405163B (ru)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
EP3708169A1 (en) 2009-06-29 2020-09-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-6-sulfonamide derivatives having an anticancer activity
ES2812537T3 (es) 2009-10-21 2021-03-17 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
EP2491145B1 (en) 2009-10-21 2016-03-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
ME03074B (me) 2011-05-03 2019-01-20 Agios Pharmaceuticals Inc Akтivatori piruvat kinaze za upotrebu u terapiji
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
BR112014016672B1 (pt) 2012-01-06 2022-06-28 The Scripps Research Institute Compostos de carbamato, composição farmaceutica e uso dos referidos compostos
KR101893112B1 (ko) 2012-01-06 2018-08-30 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 이용 방법
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
WO2014062511A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
CN105473560B (zh) * 2013-07-11 2020-01-17 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
US10376510B2 (en) 2013-07-11 2019-08-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US9724350B2 (en) 2013-07-11 2017-08-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR102316886B1 (ko) * 2013-08-02 2021-10-19 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료학적 활성 화합물 및 이의 사용방법
WO2015018060A1 (en) * 2013-08-09 2015-02-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutically active compounds and use thereof
EA030428B1 (ru) * 2013-08-02 2018-08-31 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Терапевтически активные соединения и способы их применения
TWI651310B (zh) * 2014-02-20 2019-02-21 日商日本煙草產業股份有限公司 三化合物及其醫藥用途
AU2015229214B2 (en) 2014-03-14 2019-07-11 Les Laboratoires Servier Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
DK3116491T3 (da) * 2014-03-14 2021-08-09 Les Laboratoires Servier Sas Farmaceutiske sammensætninger af terapeutisk aktive forbindelser
WO2015144881A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Basf Se Diaminotriazine derivatives as herbicides
EP2930174A1 (en) * 2014-04-07 2015-10-14 Basf Se Diaminotriazine derivatives as herbicides
WO2015155129A1 (en) * 2014-04-07 2015-10-15 Basf Se Diaminotriazine compound
EP3201185B1 (en) * 2014-09-19 2018-11-21 Forma Therapeutics, Inc. Pyridinyl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
ES2706888T3 (es) 2014-09-19 2019-04-01 Forma Therapeutics Inc Referencia cruzada a aplicaciones relacionadas
MX2017003404A (es) * 2014-09-19 2017-07-28 Forma Therapeutics Inc Derivados de piridin-2(1h)-ona quinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante.
CA2961793C (en) 2014-09-19 2021-03-16 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone pyrimidines compositions as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
WO2016053850A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3253746A1 (en) * 2015-02-04 2017-12-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2016149401A2 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Abide Therapeutics, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
EA038574B1 (ru) * 2015-04-21 2021-09-16 Форма Терапьютикс, Инк. Хинолиноновые производные пиридин-2(1h)-она и фармацевтические композиции на их основе
WO2016171756A1 (en) * 2015-04-21 2016-10-27 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US10294206B2 (en) 2015-04-21 2019-05-21 Forma Tm2, Inc. Fused-bicyclic aryl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
WO2016177347A1 (en) * 2015-05-07 2016-11-10 Teligene Ltd Heterocyclic compounds as idh2 inhibitors
CN107849021A (zh) 2015-05-11 2018-03-27 阿比德治疗公司 治疗炎症或神经性疼痛的方法
CA2989111C (en) 2015-06-11 2023-10-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
CN113307794A (zh) * 2015-07-30 2021-08-27 正大天晴药业集团股份有限公司 1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法
CN108349933A (zh) * 2015-08-05 2018-07-31 安吉奥斯医药品有限公司 制备6-(芳基或杂芳基)-1,3,5-三嗪-2,4-二醇和6-(芳基或杂芳基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的方法
EA201890968A1 (ru) 2015-10-15 2018-09-28 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Комбинированная терапия для лечения злокачественных новообразований
FI3362065T3 (fi) 2015-10-15 2024-06-19 Servier Lab Ivosidenibiä, sytarabiinia ja daunorubisiinia tai idarubisiinia käsittävä yhdistelmähoito akuutin myelooisen leukemian hoitamiseksi
NZ742480A (en) 2015-10-15 2024-08-30 Celgene Corp Combination therapy for treating malignancies
MX2018004599A (es) 2015-10-15 2018-09-21 Celgene Corp Terapia de combinacion para el tratamiento de neoplasias malignas.
CN107207469B (zh) * 2015-10-21 2018-09-25 纽弗姆制药有限公司 用于治疗血液恶性肿瘤的氘代化合物以及其组合物和方法
AU2016362425B2 (en) 2015-12-04 2022-04-21 Les Laboratoires Servier Methods of treatment of malignancies
CN105384702B (zh) * 2015-12-11 2018-04-10 浙江大学 三取代均三嗪类化合物及其制备方法
CN105399695B (zh) * 2015-12-11 2019-04-19 浙江大学 三嗪类化合物及其制备方法和用途
CN105503754B (zh) * 2015-12-11 2017-11-17 浙江大学 2‑氨基‑4‑苄基‑6‑吗啉‑1,3,5‑三嗪及其制备和应用
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
WO2017143283A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Abide Therapeutics, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
US20190046512A1 (en) 2016-02-26 2019-02-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Idh1 inhibitors for the treatment of haematological malgnancies and solid tumors
CN105820133B (zh) * 2016-03-25 2018-06-05 浙江工业大学 多取代均三嗪类化合物及其制备方法和应用
CN105753801B (zh) * 2016-03-25 2018-06-01 浙江工业大学 一种均三嗪类化合物的制备方法
CA3029343C (en) * 2016-07-21 2021-02-09 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Chemical compound of isocitrate dehydrogenase inhibitor, and application thereof
EP3493809B1 (en) 2016-08-03 2023-08-23 Celgene Corporation Enasidenib for treatment of myelodysplastic syndrome
CN109715143A (zh) 2016-09-07 2019-05-03 细胞基因公司 片剂组合物
US10899737B2 (en) 2016-09-19 2021-01-26 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
CN110139860B (zh) * 2017-01-22 2021-08-10 正大天晴药业集团股份有限公司 1,3,5-三嗪衍生物的盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途
JP2020518629A (ja) * 2017-05-05 2020-06-25 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター 骨髄増殖性腫瘍の治療方法
BR112019028101A2 (pt) 2017-06-30 2020-07-28 Celgene Corporation composições e métodos para uso de (2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida)
CN109265444B (zh) * 2017-07-17 2022-03-11 南京圣和药业股份有限公司 取代的三嗪类idh抑制剂的光学异构体及其应用
CN109467538A (zh) 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
CN110054615B (zh) * 2018-01-19 2021-06-15 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类idh抑制剂甲磺酸盐的晶型
CN110054616B (zh) * 2018-01-19 2021-11-23 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类idh抑制剂的制备方法
CN110054617A (zh) * 2018-01-19 2019-07-26 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类化合物、其制备方法及用途
CN110051673B (zh) * 2018-01-19 2022-03-11 南京圣和药业股份有限公司 一种包含三嗪类idh抑制剂的药物组合物及其用途
EA202092586A1 (ru) 2018-05-15 2021-03-10 Лундбекк Ла-Хойя Рисерч Сентер, Инк. Ингибиторы magl
WO2019222551A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((s)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
US11013733B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
EP3720442B1 (en) 2018-05-16 2022-12-28 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant idh-1
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
KR102328682B1 (ko) * 2018-08-27 2021-11-18 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
US20220017489A1 (en) 2018-11-02 2022-01-20 Celgene Corporation Solid dispersions for treatment of cancer
WO2020092906A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Celgene Corporation Co-crystals of 2-methyl-1 -[(4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl) pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl)amino]propan-2-ol, compositions and methods of use thereof
US20210403452A1 (en) 2018-11-02 2021-12-30 Celgene Corporation Solid forms of 2-methyl-1-[(4-[6-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl) amino]propan-2-ol
CN111662271B (zh) * 2019-03-08 2023-11-14 中国药科大学 具有idh突变体抑制活性的化合物及其制备方法与应用
CN111662275B (zh) * 2019-03-08 2023-08-22 中国药科大学 苯磺酰胺类idh突变体抑制剂、其制备方法和用途
WO2020239759A1 (en) 2019-05-27 2020-12-03 Sandoz Ag Amorphous enasidenib in a stabilized form
CN114502537A (zh) * 2019-09-29 2022-05-13 贝达药业股份有限公司 突变型idh2抑制剂及其应用
WO2021097160A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Celgene Corporation Pediatric formulations for treatment of cancer
MX2022013224A (es) 2020-04-21 2022-11-14 H Lundbeck As Sintesis de un inhibidor de la monoacilglicerol lipasa.
CN111592524B (zh) * 2020-05-20 2023-11-17 温州市天聚万迅信息科技有限公司 恩西德尼的制备方法
US20240092802A1 (en) * 2020-10-06 2024-03-21 Kures, Inc. Mu-opioid receptor agonists and uses therefor
US11865079B2 (en) 2021-02-12 2024-01-09 Servier Pharmaceuticals Llc Therapeutically active compounds and their methods of use
MX2023009488A (es) * 2021-02-12 2023-10-16 Servier Lab Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso.
CN113461660B (zh) * 2021-06-11 2022-08-02 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用
WO2023174235A1 (zh) * 2022-03-15 2023-09-21 贝达药业股份有限公司 突变型idh1和idh2抑制剂及其应用
WO2023183520A1 (en) * 2022-03-24 2023-09-28 A2A Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cancer
CN114773320A (zh) * 2022-05-29 2022-07-22 重庆医科大学 1,3,5-三嗪化合物及其制备方法和用途
CN115536637A (zh) * 2022-10-24 2022-12-30 陕西中医药大学 一种均三嗪类衍生物及其合成方法与用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
WO2008131547A1 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Prometic Biosciences Inc. 'triazine derivatives, compositions containing such derivatives, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such derivatives'
WO2010144338A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
CH606334A5 (ru) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
EP0385237B1 (en) 1989-03-03 1994-06-29 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
DE59106971D1 (de) * 1990-07-12 1996-01-11 Ciba Geigy Ag Verfahren zur photochemischen und thermischen Stabilisierung von Polyamid-Fasermaterialien.
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
US5489591A (en) 1992-02-28 1996-02-06 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
WO1998021191A1 (fr) 1995-05-16 1998-05-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derives de cyanoethylmelamine et procede de production
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US5834485A (en) 1996-05-20 1998-11-10 Chiroscience Limited Quinoline sulfonamides and their therapeutic use
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
US6274620B1 (en) 1999-06-07 2001-08-14 Biochem Pharma Inc. Thiophene integrin inhibitors
AU775625B2 (en) 1999-08-27 2004-08-05 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
US20030104211A1 (en) 2000-07-03 2003-06-05 Hideki Masuda Gas-barrier film
BR0112631A (pt) 2000-07-20 2003-09-23 Neurogen Corp Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, pacote, métodos de reduzir a condutáncia de cálcio de um receptor de capsaicina e de tratar um mamìfero e uso de um composto
EP1397142A4 (en) 2001-06-19 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Co PYRIMIDINE PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITORS 7
DE60238066D1 (de) 2001-08-17 2010-12-02 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
WO2003037346A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Cell Therapeutics, Inc. 6-phenyl-n-phenyl-(1,3,5) -triazine-2,4-diamine derivatives and related compounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta (lpaat-beta) inhibitory activity for use in the treatment of cancer
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
HUE029020T2 (en) 2002-07-18 2017-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted triazine kinase inhibitors
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2004050033A2 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Arqule, Inc. Method of treating cancers
JP4739763B2 (ja) 2002-12-16 2011-08-03 ゲンマブ エー／エス インターロイキン８（ｉｌ−８）に対するヒトモノクローナル抗体
CA2513399A1 (en) 2003-01-10 2004-07-29 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with 2-deoxyglucose
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
JP4948173B2 (ja) 2003-10-10 2012-06-06 ニツポネツクス・インコーポレーテツド 過剰増殖性疾患治療用ピリミジン誘導体
US20070196395A1 (en) 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
BRPI0417213A (pt) 2003-12-24 2007-02-06 Scios Inc tratamento de gliomas malìgnos com inibidores de tgf-beta
EP1805142A4 (en) 2004-09-23 2009-06-10 Reddy Us Therapeutics Inc PYRIDINE-BASED COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME
EP1836188A1 (en) 2004-12-30 2007-09-26 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
AU2006208834A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1899486A4 (en) 2005-06-08 2009-07-22 Millennium Pharm Inc METHOD FOR IDENTIFYING, ASSESSING AND TREATING PATIENTS IN CANCER THERAPY
EP2351745A1 (en) 2005-08-26 2011-08-03 Merck Serono S.A. Pyrazine derivatives and use as PI3K inhibitors
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
JP2010511727A (ja) 2006-12-04 2010-04-15 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド アデノシン受容体アンタゴニストとしての置換ピリミジン
EP2425840B1 (en) 2006-12-15 2015-04-08 Abraxis BioScience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
CA2683152A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
CN101754956B (zh) 2007-07-20 2014-04-23 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物
WO2009027736A2 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Astrazeneca Ab 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
PE20090815A1 (es) 2007-10-10 2009-07-20 Takeda Pharmaceutical Compuesto de amida
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
US20100144722A1 (en) 2008-09-03 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds as gata modulators
PL2326735T3 (pl) 2008-09-03 2017-04-28 The Johns Hopkins University Zmiany genetyczne w dehydrogenazie izocytrynianowej i innych genach w glejaku złośliwym
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
PL2394999T3 (pl) * 2009-02-06 2014-06-30 Nippon Shinyaku Co Ltd Pochodna aminopirazyny i lek
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
US8261872B2 (en) * 2009-06-08 2012-09-11 Clark Equipment Company Work machine having modular ignition switch keypad with latching output
AU2010258825B2 (en) 2009-06-09 2014-08-21 Nantbio, Inc. Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
KR20120026611A (ko) 2009-06-09 2012-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 헷지호그 신호전달의 피리딜-트리아진 억제제
WO2011005208A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Milux Holding S.A. Knee joint device and method
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
EP2491145B1 (en) 2009-10-21 2016-03-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
ES2812537T3 (es) 2009-10-21 2021-03-17 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
JP5967827B2 (ja) 2009-12-09 2016-08-10 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｉｄｈ変異体をもつことを特徴とする癌治療用の治療的活性化合物
US20130197106A1 (en) 2010-04-01 2013-08-01 Agios Pharmaceuticals, Inc Methods of identifying a candidate compound
CN103097340B (zh) 2010-07-16 2018-03-16 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物及其使用方法
SG10201601507YA (en) 2010-11-29 2016-04-28 Galleon Pharmaceuticals Inc Novel compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
BR112014016672B1 (pt) 2012-01-06 2022-06-28 The Scripps Research Institute Compostos de carbamato, composição farmaceutica e uso dos referidos compostos
KR101893112B1 (ko) 2012-01-06 2018-08-30 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 이용 방법
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
ES2698625T3 (es) 2012-01-19 2019-02-05 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso
IN2014MN01897A (ru) 2012-03-09 2015-07-10 Carna Biosciences Inc
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
WO2008131547A1 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Prometic Biosciences Inc. 'triazine derivatives, compositions containing such derivatives, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such derivatives'
WO2010144338A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CUI-JUAN WANG, et al. A novel ligand N,N'-di(2-pyridyl)-2,4-diamino-6-phenyl-l,3,5-triazine (dpdapt) and its complexes: [Cu(dpdapt)Cl] and [Cu(dpdapt)(NO)(HO)]∙NO∙HO, Polyhedron, Vol. 25, 2006, pages 195-202, see "2.2 synthesis of dpdapt" in page 196 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2800743B1 (en) 2018-04-04
EP3984997A1 (en) 2022-04-20
PE20142098A1 (es) 2015-01-08
CN115536635A (zh) 2022-12-30
HUE038403T2 (hu) 2018-10-29
US20220348554A1 (en) 2022-11-03
US9512107B2 (en) 2016-12-06
JP6409081B2 (ja) 2018-10-17
CN108912066A (zh) 2018-11-30
RS57401B1 (sr) 2018-09-28
EP3406608B8 (en) 2022-01-19
EP3406608B1 (en) 2021-09-15
NI201400073A (es) 2014-12-22
TR201809228T4 (tr) 2018-07-23
EA201491330A1 (ru) 2015-04-30
CY1120506T1 (el) 2019-07-10
PT2800743T (pt) 2018-07-04
MX358940B (es) 2018-09-10
DK2800743T3 (en) 2018-06-14
BR112014016805B1 (pt) 2019-07-30
TWI653228B (zh) 2019-03-11
IL233503A0 (en) 2014-08-31
EP3406608A1 (en) 2018-11-28
MX2014008350A (es) 2014-10-06
CN108912066B (zh) 2022-06-24
US11505538B1 (en) 2022-11-22
PH12014501561A1 (en) 2014-10-08
US10294215B2 (en) 2019-05-21
JP6411895B2 (ja) 2018-10-24
ZA201405163B (en) 2018-05-30
TW201329054A (zh) 2013-07-16
NZ627096A (en) 2017-02-24
MY185206A (en) 2021-04-30
US20160318903A1 (en) 2016-11-03
AU2017265096B9 (en) 2019-09-05
ES2901430T3 (es) 2022-03-22
IL233503B (en) 2018-07-31
NZ722582A (en) 2018-02-23
BR112014016805A2 (pt) 2017-06-13
WO2013102431A1 (en) 2013-07-11
AU2013207289B2 (en) 2017-09-21
CN115521264A (zh) 2022-12-27
EP2800743A4 (en) 2015-08-26
US20200079755A1 (en) 2020-03-12
SG10201602862RA (en) 2016-05-30
LT2800743T (lt) 2018-06-25
CA2860623A1 (en) 2013-07-11
CN114933585A (zh) 2022-08-23
PL2800743T3 (pl) 2018-09-28
US20230250078A1 (en) 2023-08-10
SG11201403878QA (en) 2014-08-28
UA117451C2 (uk) 2018-08-10
AU2017265096A1 (en) 2017-12-14
ES2675760T3 (es) 2018-07-12
CN107417667B (zh) 2020-04-10
US9732062B2 (en) 2017-08-15
US9656999B2 (en) 2017-05-23
US20130190287A1 (en) 2013-07-25
US20170298045A1 (en) 2017-10-19
AU2013207289A1 (en) 2014-07-31
SI2800743T1 (en) 2018-08-31
AU2017265096B2 (en) 2019-08-08
PH12014501561B1 (en) 2014-10-08
KR101893112B1 (ko) 2018-08-30
KR20140113712A (ko) 2014-09-24
CN104114543B (zh) 2019-03-15
CO7030962A2 (es) 2014-08-21
JP2015503571A (ja) 2015-02-02
AR090411A1 (es) 2014-11-12
US20170044139A1 (en) 2017-02-16
CN107417667A (zh) 2017-12-01
JP2017075193A (ja) 2017-04-20
BR112014016805A8 (pt) 2017-07-04
HK1203942A1 (en) 2015-11-06
EP2800743A1 (en) 2014-11-12
NO2897546T3 (ru) 2018-01-13
AU2013207289A2 (en) 2014-07-31
HRP20180844T1 (hr) 2018-08-24
ECSP14012726A (es) 2016-01-29
CN104114543A (zh) 2014-10-22
CR20140377A (es) 2014-11-13
CL2014001793A1 (es) 2014-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11505538B1 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
US10946023B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
ES2773321T3 (es) Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de utilización
CN111087353B (zh) 治疗活性化合物及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM