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CN107849021A - 治疗炎症或神经性疼痛的方法 - Google Patents

治疗炎症或神经性疼痛的方法 Download PDF

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CN107849021A
CN107849021A CN201680040975.4A CN201680040975A CN107849021A CN 107849021 A CN107849021 A CN 107849021A CN 201680040975 A CN201680040975 A CN 201680040975A CN 107849021 A CN107849021 A CN 107849021A
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patient
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CN201680040975.4A
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杰奎琳·洛拉尼·布莱克曼
詹森·罗伯特·克拉珀
R·艾伦·B·艾泽科维茨
伊恩·彼得·弗雷泽
谢丽尔·A·格莱斯
托德·K·琼斯
加里·保罗·奥尼尔
小阿奇·韦恩·瑟斯顿
钱宁·罗德尼·比尔斯
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Abide Therapeutics Inc
Original Assignee
Abide Therapeutics Inc
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Abstract

本文提供了使用有效剂量的单酰基甘油脂肪酶抑制剂或其组合物治疗炎症或神经性疼痛的方法。

Description

治疗炎症或神经性疼痛的方法
交叉引用
本申请要求于2015年5月11日提交的美国临时申请号62/159,770和于2016年2月19日提交的美国临时申请号62/297,670的权益，这两个申请均通过引用以其全文并入本文。
背景
单酰基甘油脂肪酶(MGLL或MAGL)是神经系统中负责水解内源性大麻素类如2-AG(2-花生四烯酰甘油)——一种基于花生四烯酸酯的脂质——的酶。
发明内容
本文公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。
本文进一步公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少2倍。
本文进一步公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL共价附接。
本文进一步公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.05μM·hr。本文进一步公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.1μM·hr。本文进一步公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.2μM·hr。
本文进一步公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.05μM·hr。本文进一步公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.1μM·hr。本文进一步公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.2μM·hr。
本文进一步公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后：(a)所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少2倍；并且(b)化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL共价附接。
本文还公开了用作药物的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐。本文进一步公开了用于在治疗人或动物体的炎症、疼痛或神经性疼痛的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐；其中有效剂量为约1mg至约500mg；或者其中在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少2倍；或者其中在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL共价附接；或者其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.05μM·hr；或者其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.1μM·hr；或者其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.2μM·hr；或者其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.05μM·hr；或者其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.1μM·hr；或者其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.2μM·hr；或者其中在施用所述有效剂量后：(a)所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少2倍；并且(b)化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL共价附接。
本文进一步公开了治疗有需要的患者的癫痫(Epilepsy)/癫痫发作(SeizureDisorder)、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。
本文进一步公开了治疗有需要的患者的急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周围神经病变引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象、与多发性硬化相关的痉挛或疼痛、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。
本文还公开了用于在治疗癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周围神经病变引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象、与多发性硬化相关的痉挛或疼痛、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，其中有效剂量为约1mg至约100mg。
在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少3倍。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少4倍。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少5倍。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少6倍。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少7倍。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少8倍。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少9倍。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少10倍。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在体外测定中测量所述患者的血浆2-AG的浓度。
在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少40％的MGLL共价附接。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少50％的MGLL共价附接。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少60％的MGLL共价附接。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少70％的MGLL共价附接。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少80％的MGLL共价附接。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少90％的MGLL共价附接。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，采用体外测定对与来自所述患者的PBMC中的MGLL共价附接的化合物1片段进行测量。
在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.3μM·hr。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.4μM·hr。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.5μM·hr。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.6μM·hr。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.7μM·hr。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.8μM·hr。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.9μM·hr。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少1.0μM·hr。
在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.3μM·hr。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.4μM·hr。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.5μM·hr。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.6μM·hr。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.7μM·hr。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.8μM·hr。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.9μM·hr。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少1.0μM·hr。
在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，所述有效剂量为约1mg至约500mg。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。
在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，口服施用化合物1。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，所述有效剂量与食物一起服用。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，所述有效剂量在没有食物的情况下服用。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，每日一次向所述患者施用所述有效剂量。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，每日两次向所述患者施用所述有效剂量。在本文所述的方法和医疗用途的一些实施方案中，每日三次向所述患者施用所述有效剂量。
本文进一步公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用提供至少0.05μM·hr的血浆AUC0-inf。本文进一步公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用提供至少0.1μM·hr的血浆AUC0-inf。本文进一步公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用提供至少0.2μM·hr的血浆AUC0-inf。
本文进一步公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用将所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少2倍。
本文进一步公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用使得来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL与化合物1的片段共价附接。
本文还公开了用于在治疗人或动物体的炎症或神经性疼痛的方法中使用的组合物，该组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐；其中所述组合物的施用提供至少0.05μM·hr的血浆AUC0-inf；或者其中所述组合物的施用提供至少0.1μM·hr的血浆AUC0-inf；或者其中所述组合物的施用提供至少0.2μM·hr的血浆AUC0-inf；或者其中所述组合物的施用将所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少2倍；或者其中所述组合物的施用使得来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL与化合物1的片段共价附接。
本文进一步公开了治疗有需要的患者的癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用提供至少0.05μM·hr的血浆AUC0-inf。本文进一步公开了治疗有需要的患者的癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用提供至少0.1μM·hr的血浆AUC0-inf。本文进一步公开了治疗有需要的患者的癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用提供至少0.2μM·hr的血浆AUC0-inf。
本文进一步公开了治疗有需要的患者的急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周围神经病变引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象、与多发性硬化相关的痉挛或疼痛、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用提供至少0.05μM·hr的血浆AUC0-inf。本文进一步公开了治疗有需要的患者的急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周围神经病变引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象、与多发性硬化相关的痉挛或疼痛、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用提供至少0.1μM·hr的血浆AUC0-inf。本文进一步公开了治疗有需要的患者的急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周围神经病变引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象、与多发性硬化相关的痉挛或疼痛、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用提供至少0.2μM·hr的血浆AUC0-inf。
本文还公开了用于在治疗癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周围神经病变引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象、与多发性硬化相关的痉挛或疼痛、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的方法中使用的组合物，该组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐；其中所述组合物的施用提供至少0.05μM·hr的血浆AUC0-inf。本文还公开了用于在治疗癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周围神经病变引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象、与多发性硬化相关的痉挛或疼痛、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的方法中使用的组合物，该组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐；其中所述组合物的施用提供至少0.1μM·hr的血浆AUC0-inf。本文还公开了用于在治疗癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周围神经病变引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象、与多发性硬化相关的痉挛或疼痛、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的方法中使用的组合物，该组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐；其中所述组合物的施用提供至少0.2μM·hr的血浆AUC0-inf。
本文进一步公开了治疗有需要的患者的癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用使得来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL与化合物1的片段共价附接。
本文进一步公开了治疗有需要的患者的急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周围神经病变引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象、与多发性硬化相关的痉挛或疼痛、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用使得来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL与化合物1的片段共价附接。
本文还公开了用于在治疗癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周围神经病变引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象、与多发性硬化相关的痉挛或疼痛、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的方法中使用的组合物，该组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐；其中所述组合物的施用使得来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL与化合物1的片段共价附接。
本文进一步公开了使用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐增加受试者的血浆2-AG的浓度的方法和医疗用途，其中受试者的血浆2-AG的浓度增加至少2倍。在一些实施方案中，受试者的血浆2-AG的浓度增加至少3倍。在一些实施方案中，受试者的血浆2-AG的浓度增加至少4倍。在一些实施方案中，受试者的血浆2-AG的浓度增加至少5倍。在一些实施方案中，受试者的血浆2-AG的浓度增加至少6倍。在一些实施方案中，受试者的血浆2-AG的浓度增加至少7倍。在一些实施方案中，受试者的血浆2-AG的浓度增加至少8倍。在一些实施方案中，受试者的血浆2-AG的浓度增加至少9倍。在一些实施方案中，受试者的血浆2-AG的浓度增加至少10倍。
本文进一步公开了在向受试者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐后，使MGLL与化合物1在所述受试者的PBMC中结合的方法，其中化合物1的片段与PBMC中的至少30％的MGLL共价附接。本文进一步公开了用于在本文公开的任一种治疗方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用有效剂量的化合物1后，化合物1的片段与受试者的PBMC中的至少30％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述受试者的PBMC中的至少40％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述受试者的PBMC中的至少50％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述受试者的PBMC中的至少60％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述受试者的PBMC中的至少70％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述受试者的PBMC中的至少80％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述受试者的PBMC中的至少90％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。在一些实施方案中，口服施用化合物1。
本文进一步公开了包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。本文进一步公开了用于治疗炎症或神经性疼痛的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。本文进一步公开了用于在治疗人或动物体的炎症或神经性疼痛的方法中使用的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。
本文进一步公开了用于治疗癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。本文进一步公开了用于在治疗癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛的方法中使用的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。
本文进一步公开了用于治疗急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周围神经病变引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象、与多发性硬化相关的痉挛或疼痛、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。本文进一步公开了用于在治疗急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周围神经病变引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象、与多发性硬化相关的痉挛或疼痛、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的方法中使用的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求中具体阐述。结合附图阅读下面的详细描述可以更好地理解本发明。需要强调的是，按照惯例，附图的各种特征不是按比例的。相反，为了清楚起见，各种特征的尺寸被任意地扩大或缩小。附图中包含以下的图：
图1示出了作为化合物1施用剂量(IV施用)的函数的恒河猴大脑中的MGLL靶标接合。
图2A-D示出了在大鼠中单剂量化合物1之后的时程效果。单剂量化合物1(3mg/kg，PO，n＝3)诱导了对MGLL活性(A)、大脑2-AG浓度(B)和化合物1浓度(C)的时间依赖性效应。在化合物1浓度降低至无法检测后，MGLL活性以大约2％/h的平均速率恢复(D)。示出了一个代表性实验的结果。数据表示为平均值±平均值标准误差(SEM)。
图3A-D示出了大鼠福尔马林爪测试中单剂量化合物1的抗疼痛作用。在施用单剂量化合物1(0.1-10mg/kg，PO，4-4.75小时，n＝10)后，化合物1浓度(A)与减少的疼痛舔爪行为(B)、大脑MGLL活性(C)和升高的大脑2-AG浓度(D)有关。示出了一个代表性实验的结果。数据表示为平均值±平均值标准误差(SEM)。通过在单向方差分析(ANOVA)后的Dunnett事后检验得到与媒介物的*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001的显著差异。
图4A-B示出了化合物1对大鼠PBMC中的MGLL活性的抑制和大鼠血浆2-AG浓度的升高。(A)化合物1的单剂量施用(0.03-30mg/kg，PO，4h，n＝3只大鼠每剂量)以0.07mg/kg的ED50抑制大鼠PBMC中的MGLL活性。通过ABPP用氟膦酸盐-罗丹明活性探针来观察大鼠PBMC中的MGLL活性，并通过对数转换数据的非线性回归来计算ED50值。(B)化合物1的单剂量施用(0.1-10mg/kg，PO，4h，n＝2只大鼠每剂量)使血浆2-AG浓度升高了多达7倍。绘出的数据表示平均值±平均值标准误差(SEM)。
图5A-B示出了化合物1对人PBMC中MGLL活性的抑制。(A)通过基于活性的蛋白质谱分析(ABPP)用氟膦酸盐-罗丹明活性探针来观察人PBMC中的MGLL活性。采用化合物1的治疗(10μM，30min，37℃)抑制人PBMC中的MGLL活性。还观察到对羧酸酯酶1(CES1)的部分抑制。(B)通过从来自经化合物1治疗的两个人供体5569和5392的人全血分离的PBMC裂解物中的2-AG水解来测量MGLL活性(0.3-1000nM，30min，37℃，每个供体每个浓度n＝2次复制)。MGLL活性被1μM化合物1完全抑制，平均IC50值为47±5nM(平均值±标准偏差)。绘出的数据表示平均值±标准偏差。
图6示出了使用外源性2-AG作为底物测定PBMC中离体MGLL介导的水解，在向人受试者口服施用化合物1后的MGLL活性的时间和剂量依赖性抑制。
图7示出了C组(10mg QD x 14天)中第1天和第13天测量的平均化合物1血浆浓度。
图8示出了D组(20mg QD x 14天)中第1天和第13天测量的平均化合物1血浆浓度。
图9示出了安慰剂接受者中给药前第1天的基线PBMC介导的2-AG水解的平均百分比与给药后时间(C组和D组合并)。
图10示出了C组(10mg QD x 14天)中给药前第1天的基线PBMC介导的2-AG水解的平均百分比与给药后时间。
图11示出了D组(20mg QD x 14天)中给药前第1天的基线PBMC介导的2-AG水解的平均百分比与给药后时间。
具体实施方式
MGLL是一种催化大麻素受体CB1和CB2的内源性配体——内源性大麻素2-花生四烯酰甘油(2-AG)——水解的酶，大麻素受体CB1和CB2是大麻(Cannabis sativa)精神活性组分Δ9-四氢大麻酚(THC)的分子靶标。在啮齿类动物中，MGLL是CNS以及大多数周围组织中的主要2-AG水解酶，并且是控制可通过CB1,2发信号的2-AG的水平的主要酶。
CB1是神经系统中主要的大麻素受体，并且广泛分布于整个大脑中，但在周围组织中含量较低。CB1的激活导致THC和其他外源性大麻素(外源大麻素)在啮齿类动物和人中的大部分神经行为作用。CB2主要在免疫细胞上表达并介导外源大麻素的免疫抑制作用。大麻类制品(例如，)、THC(例如，)和大麻素激动剂(例如，)直接激活大麻素受体引起对疼痛、痉挛、睡眠、食欲和恶心的治疗有益效果。
2-AG水解产物AA是前列腺素类家族的信号传导脂质的代谢前体。MGLL有助于啮齿类动物神经系统和包括肝和肺在内的选定周围组织中AA和前列腺素类激素的产生。MGLL在小鼠中的遗传灭活或药理学灭活通过不依赖于大麻素受体的机制减少了神经变性模型中的神经炎症，表明涉及到前列腺素类激素抑制(Nomura,Science,2011；Chen,CellReports,2012；Piro,Cell Reports,2012)。
本公开内容至少部分涉及治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐。本文进一步公开了用于在治疗人或动物体的炎症或神经性疼痛的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个方面，本文公开了治疗有需要的患者的癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐。本文进一步公开了用于在治疗癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个方面，本文公开了用于在向受试者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐后使受试者的血浆2-花生四烯酰甘油(2-AG)的浓度增加至少2倍至10倍的方法和医疗用途。在另一个方面，本文公开了用于使用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐结合受试者的PBMC中的至少50％的MGLL的方法和医疗用途。在一些实施方案中，本文公开的方法和医疗用途需要在约1mg至约500mg范围内的有效剂量的化合物1。在一些实施方案中，本文公开的方法和医疗用途需要在约1mg至约100mg范围内的有效剂量的化合物1。在一些实施方案中，本文公开的方法和医疗用途需要在约2mg至约20mg范围内的有效剂量的化合物1。在一些实施方案中，本文公开的方法和医疗用途需要包含化合物1的组合物，该组合物使得在向受试者施用化合物1后，受试者的血浆AUC0-inf为约0.2μM·hr至约2.5μM·hr。
定义
如说明书和所附权利要求中所用的，除非有相反的指定，否则以下术语具有下文所示的含义。
如在本文及所附权利要求书中使用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括复数引用物。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，并且提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多个细胞)以及其等同物。当在本文中针对物理性质(如分子量)或化学性质(如化学式)使用范围时，旨在包括范围的所有组合和亚组合以及其中的具体实施方案。术语“约”在指代数值或数值范围时，意指所指代的数值或数值范围是实验变异性内(或统计实验误差内)的近似，因此，该数值或数值范围在所述数值或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语如“包括”或“具有”或“含有”)并不旨在排除在其他某些实施方案中，例如，本文所述的任何物质组成、组合物、方法、用途或过程等的实施方案可“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并意指该描述包括该事件或情形发生的情况和其没有发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意指芳基基团被或不被取代，并意指该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团。
如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语指获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。所谓“治疗益处”是指所治疗的潜在病症的消除或改善。并且，治疗益处通过消除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状来实现，从而观察到患者的改善，尽管该患者仍受到潜在病症的折磨。对于预防益处，向处于发展特定疾病的风险中的患者或向报告疾病的一种或多种生理症状的患者施用所述组合物，即使还没有作出该疾病的诊断。
在一些实施方案中，“受试者”和“患者”可互换使用。在一些实施方案中，“受试者”是指健康的个体。在其他实施方案中，“受试者”是指需要治疗的患者。在一些实施方案中，“受试者”是指人或动物，特别是哺乳动物。在一些实施方案中，“受试者”是指人。在一些实施方案中，“受试者”是指非人哺乳动物。
“受试者组”具有足够数目的受试者以提供相关药代动力学参数的统计学显著的平均测量。
4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)是一种不可逆的MGLL抑制剂。别名包括但不限于以下名称：1-哌嗪羧酸，4-[[2-(1-吡咯烷基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-,2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯；4-{[2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；以及4-{[2-(1-吡咯烷基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯。化合物1具有如下所示的结构：
化合物1的制备在WO 2013/103973中公开，该申请的内容通过引用而全文并入本文。
在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐为盐酸盐。在进一步的实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐为单盐酸盐。
在一些实施方案中，化合物1的片段与MGLL共价附接。在一些实施方案中，该片段为：
方法
神经性疼痛和炎症
MGLL抑制剂在包括神经性疼痛模型在内的几种啮齿类动物疼痛模型中是有效的(Kinsey,JPET,2009)。MGLL抑制剂还减少多种临床前模型中的疾病和炎症。在多发性硬化的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中，MGLL抑制使疾病严重性降低、防止脱髓鞘并且减少炎症(Bernal-Chico,Glia,2015)。
本文公开了治疗有需要的患者的疼痛或炎症的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述治疗方法是针对疼痛。在一些实施方案中，所述治疗方法是针对神经性疼痛。在一些实施方案中，所述治疗方法是针对炎症。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。在一些实施方案中，所述有效剂量选自本文所述的组。在一些实施方案中，口服施用所述有效剂量。
本文公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述治疗方法是针对神经性疼痛。在一些实施方案中，所述治疗方法是针对炎症。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。在一些实施方案中，所述有效剂量选自本文所述的组。在一些实施方案中，口服施用所述有效剂量。
本文还公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少2倍。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少3倍。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少4倍。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少5倍。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少6倍。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少7倍。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少8倍。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少9倍。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少10倍。在一些实施方案中，所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。在一些实施方案中，所述有效剂量选自本文所述的组。在一些实施方案中，所述治疗方法是针对神经性疼痛。在一些实施方案中，所述治疗方法是针对炎症。在一些实施方案中，口服施用所述有效剂量。
本文还公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少40％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少50％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少60％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少70％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少80％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少90％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少95％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。在一些实施方案中，所述有效剂量选自本文所述的组。在一些实施方案中，所述治疗方法是针对神经性疼痛。在一些实施方案中，所述治疗方法是针对炎症。在一些实施方案中，口服施用所述有效剂量。
本文还公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.05μM·hr。本文还公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.01μM·hr。本文还公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.1μM·hr。本文还公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.2μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.3μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.4μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.5μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.6μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.7μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.8μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.9μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少1.0μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少1.5μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少2.0μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少2.5μM·hr。在一些实施方案中，所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。在一些实施方案中，所述有效剂量选自本文所述的组。在一些实施方案中，所述治疗方法是针对神经性疼痛。在一些实施方案中，所述治疗方法是针对炎症。在一些实施方案中，口服施用所述有效剂量。
本文还公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.05μM·hr。本文还公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.01μM·hr。本文还公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.1μM·hr。本文还公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.2μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.3μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.4μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.5μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.6μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.7μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.8μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.9μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少1.0μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少1.5μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少2.0μM·hr。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少2.5μM·hr。在一些实施方案中，所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。在一些实施方案中，所述有效剂量选自本文所述的组。在一些实施方案中，所述治疗方法是针对神经性疼痛。在一些实施方案中，所述治疗方法是针对炎症。在一些实施方案中，口服施用所述有效剂量。
本文还公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后：(a)所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少2倍；并且(b)化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少3倍。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少4倍。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少5倍。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少6倍。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少7倍。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少8倍。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少9倍。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少10倍。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少40％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少50％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少60％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少70％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少80％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少90％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少95％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。在一些实施方案中，所述有效剂量选自本文所述的组。在一些实施方案中，所述治疗方法是针对神经性疼痛。在一些实施方案中，所述治疗方法是针对炎症。在一些实施方案中，口服施用所述有效剂量。
本文还公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述治疗方法是针对神经性疼痛。在一些实施方案中，所述治疗方法是针对炎症。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。在一些实施方案中，所述有效剂量选自本文所述的组。在一些实施方案中，口服施用所述组合物。
本文还公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用提供至少0.05μM·hr的血浆AUC0-inf。本文还公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用提供至少0.01μM·hr的血浆AUC0-inf。本文还公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用提供至少0.1μM·hr的血浆AUC0-inf。本文还公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用提供至少0.2μM·hr的血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，所述组合物的施用提供至少0.3μM·hr、至少0.4μM·hr、至少0.5μM·hr、至少0.6μM·hr、至少0.7μM·hr、至少0.8μM·hr、至少0.9μM·hr、至少1.0μM·hr、至少1.1μM·hr、至少1.2μM·hr、至少1.3μM·hr、至少1.4μM·hr、至少1.5μM·hr、至少1.6μM·hr、至少1.7μM·hr、至少1.8μM·hr、至少1.9μM·hr、至少2.0μM·hr、至少2.1μM·hr、至少2.2μM·hr、至少2.3μM·hr、至少2.4μM·hr、至少2.5μM·hr、至少2.6μM·hr、至少2.7μM·hr、至少2.8μM·hr、至少2.9μM·hr或至少3.0μM·hr的血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，所述组合物包含约1mg至约500mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约2mg至约400mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约10mg至约160mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约2mg至约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，口服施用所述组合物。
本文还描述了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用将所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少2倍。在一些实施方案中，所述组合物的施用将所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍。在一些实施方案中，所述组合物包含约1mg至约500mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约2mg至约400mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约10mg至约160mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约2mg至约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，口服施用所述组合物。
本文还公开了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用使得来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL与化合物1的片段共价附接。在一些实施方案中，所述组合物的施用使得来自所述患者的PBMC中的至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的MGLL与化合物1的片段共价附接。在一些实施方案中，所述组合物包含约1mg至约500mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约2mg至约400mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约10mg至约160mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含约2mg至约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，口服施用所述组合物。
本文还描述了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用(a)将所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少2倍，并且(b)使得来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL与化合物1的片段共价附接。
本文还描述了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用(a)提供至少0.05μM·hr的血浆AUC0-inf；(b)将所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少2倍；并且(c)使得来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL与化合物1的片段共价附接。本文还描述了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用(a)提供至少0.01μM·hr的血浆AUC0-inf；(b)将所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少2倍；并且(c)使得来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL与化合物1的片段共价附接。本文还描述了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用(a)提供至少0.1μM·hr的血浆AUC0-inf；(b)将所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少2倍；并且(c)使得来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL与化合物1的片段共价附接。本文还描述了治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用(a)提供至少0.2μM·hr的血浆AUC0-inf；(b)将所述患者的血浆2-AG的浓度增加至少2倍；并且(c)使得来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL与化合物1的片段共价附接。
急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛和由周围神经病变引起的疼痛
MGLL抑制剂已经在几种啮齿类动物疼痛模型中显示出功效，该模型包括急性疼痛模型(Long,Nature Chemical Biology,2009)、炎性疼痛模型(Anderson,Neuropharmacology,2013)、癌症疼痛模型(Khasabova,Pharmacology Research,2011)和由化疗诱导的周围神经病变引起的疼痛模型(Guindon,Pharmacology Research,2013)。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的急性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，公开了治疗有需要的患者的急性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的炎性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，公开了治疗有需要的患者的炎性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的癌症疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，公开了治疗有需要的患者的癌症疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的由周围神经病变引起的疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，公开了治疗有需要的患者的由周围神经病变引起的疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。本文还公开了用于在治疗急性疼痛的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，该方法任选地包括施用约1mg至约100mg的剂量。
中枢性疼痛
中枢性疼痛是由中枢神经系统的损伤或功能障碍(例如，中风后遗症、多发性硬化、视神经脊髓炎、特发性炎性横贯性脊髓炎、脊髓损伤、臂-桡疼痛综合征(brachial-radial pain syndrome)和中枢性颅面疼痛)引起的神经性疼痛。外源大麻素已在与多发性硬化相关的中枢性疼痛中显示出活性。使用含有CB1激动剂δ-9-四氢大麻酚和大麻二醇(另一种大麻属衍生的醇)的口腔粘膜喷雾剂THC/CBD进行的MS和中枢性疼痛的4周随机化双盲带安慰剂对照平行组试验显示，活性剂在降低疼痛(NRS-11)和睡眠障碍的平均强度方面优于安慰剂(Rog,Neurology,2005,65(6),812-9)。采用两阶段设计，在更大的患有中枢性神经性疼痛的MS患者组中研究了同一THC/CBD制品；在该研究的第二阶段，治疗失败的时间(主要终点)在统计学上有利于THC/CBD，因为其改善了疼痛NRS-11和睡眠质量(Langford,JNeurol,2013,260(4),984-97)。此外，一种在结构上与THC相关的合成CB1激动剂——大麻隆显示出对MS诱导的中枢性神经性疼痛的效力(Turcotte,Pain Med,2015,16(1),149-59)。在中枢性疼痛中对外源大麻素的一些研究已经显示出活性，这表明MGLL抑制剂也可能具有治疗中枢性疼痛的效力。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的中枢性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，公开了治疗有需要的患者的中枢性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。本文还公开了用于在治疗中枢性疼痛的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，该方法任选地包括施用约1mg至约100mg的剂量。
纤维肌痛
纤维肌痛(FM)是一种常见的慢性特发性病况，以弥漫性身体疼痛和存在压力异常性疼痛为特征。度洛西汀和普瑞巴林被特别标记用于治疗FM中的疼痛，而三环类抗抑郁药如阿米替林，虽然没有被特别标记用于FM治疗，但是是一线药剂。没有对FM的明确的病理学理解，并且没有经验证的临床前模型。然而，在FM中对外源大麻素的一些研究已经显示出活性，这表明MGLL抑制剂也可能具有治疗FM的功效。疼痛(例如，NRS-11，疼痛VAS)的测量和衡量受FM影响的一些日常活动限制的纤维肌痛影响问卷(FIQ)已显示出药物在FM临床试验中的活性(Burckhardt,J Rheumatol,1991,18(5),728-33；Mease,J Rheumatol,2008,35(3),502-14)。进行了对是大麻属使用者和非使用者的西班牙FM患者的调查，以鉴别大麻属对一系列疾病症状如疼痛、僵硬、幸福感、放松和嗜睡的影响；常见到对于疼痛、睡眠障碍、僵硬情绪障碍和焦虑的感官缓解(Fiz,PLoS One,2011,6(4),e18440)。在8周40名患者的研究中，与安慰剂相比，外源大麻素大麻隆改善了经10cm VAS测量的疼痛，并改善了FIQ焦虑域和FIQ总得分(Skrabek,J Pain,2008,9(2),164-73)。在31名患者的研究中，与阿米替林相比，大麻隆改善了睡眠指数(失眠严重性指数)并且经疼痛测量(McGill疼痛问卷)和FIQ判断为非劣性(Ware,Anesth Analg,2010,110(2),604-10)。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的纤维肌痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，公开了治疗有需要的患者的纤维肌痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。本文还公开了用于在治疗纤维肌痛的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，该方法任选地包括施用约1mg至约100mg的剂量。
偏头痛
偏头痛是头部和面部疼痛的常见发作性病症。偏头痛发作可以用NSAID、醋氨酚、多种曲坦类药物(例如，舒马曲坦)和止吐药来急性治疗，但一些偏头痛患者的疼痛对现有的治疗选项无反应。数据表明，内源性大麻素通路可能与偏头痛相关。在患有慢性偏头痛和可能的止痛药过度使用性头痛的患者中，相比于健康对照，CSF样品显示出较高水平的内源性大麻素十六酰胺乙醇和较低水平的花生四烯酸乙醇胺(anandamide)(Sarchielli,Neuropsychopharmacology,2007,32(6),1384-90)。此外，对在医疗大麻诊所就诊的初步诊断为偏头痛性头痛的患者的回顾性病例综述发现在开始大麻治疗后偏头痛性头痛的频率下降(Rhyne,Pharmacotherapy,2016)，表明MGLL抑制剂也可能具有治疗偏头痛的功效。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的偏头痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，公开了治疗有需要的患者的偏头痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。本文还公开了用于在治疗偏头痛的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，该方法任选地包括施用约1mg至约100mg的剂量。
镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象
血管阻塞性疼痛危象被认为是由镰状细胞病(SCD)患者中伴有微毛细血管阻塞和缺血性疼痛的红血细胞(RBC)流变学改变而引起，该镰状细胞病是一种由成年血红蛋白β基因的突变引起的遗传性病况。通常用口服或静脉内阿片样止痛药治疗SCD中的血管阻塞性疼痛危象；慢性阿片样物质可用于一半的成年患者。神经性疼痛可在更大的年龄中发生，表现为痛觉过敏和异常性疼痛；有时将针对慢性神经性疼痛的药物用于这些患者。对伦敦的SCD患者的一项调查发现，36％的问卷调查对象在去年使用了大麻属来缓解与SCD有关的症状(主要是疼痛)(Howard,Br J Haematol,2005,131(1),123-8)。此外，表达人镰状血红蛋白的小鼠中的疼痛相关行为和神经化学改变被大麻素受体激动剂CP-55940显著改善(Kohli,Blood,2010,116(3),456-65)。该数据表明，MGLL抑制剂是用于治疗SCD中的血管阻塞性疼痛危象的潜在治疗剂。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，公开了治疗有需要的患者的镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。本文还公开了用于在治疗镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，该方法任选地包括施用约1mg至约100mg的剂量。
多发性硬化的对症治疗
几乎所有亚型的所有多发性硬化(MS)患者都有痉挛、疼痛、睡眠障碍、膀胱功能障碍和疲劳中的一种或多种症状。疾病改善疗法不会改善症状。痉挛影响超过80％的MS患者；34％的MS患者具有中度、重度或完全的痉挛。严重的痉挛与照护的花费和水平有关，并与MS的生活质量独立相关。两篇最近的综述支持使用外源大麻素治疗MS痉挛和疼痛(Whiting,JAMA,2015,313(24),2456-2473；Hill,JAMA,2015,313(24),2474-83)。
外源大麻素制品是针对与多发性硬化有关的痉挛的经批准的治疗。显示Sativex(CB1激动剂THC与另一种大麻属植物衍生的醇——大麻二醇的口腔粘膜喷雾混合物)减少了自我报告的痉挛相关的症状。在采用随机抽取设计的对Sativex的一项关键性试验中，存在采用连续Sativex在痉挛频率、痉挛下的睡眠中断、受试者对变化的总体印象、照护者对变化的总体印象以及医生对变化的总体印象方面的改善。其他临床试验显示了多种外源大麻素在多发性硬化引起的痉挛中的活性(Zajicek,Lancet,2003,362(9395),1517-26；Collin,Eur J Neurol,2007,14(3),290-6；Collin,Neurol Res,2010.32(5)；451-9)。这些平行组研究例示了可用于显示MGLL有益于MS中的痉挛的临床试验设计和终点。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的与多发性硬化相关的痉挛或疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，公开了治疗有需要的患者的与多发性硬化相关的痉挛或疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。本文还公开了用于在治疗与多发性硬化相关的痉挛或疼痛的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，该方法任选地包括施用约1mg至约100mg的剂量。
功能性胸痛
功能性胸痛有时称为非GERD(非心源性胸痛)，是一种在胸部感觉到上部GI结构的不适的功能性胃肠道病症。除了消耗医疗资源来排除其他可治疗的病况之外，功能性胸痛还给患者带来痛苦。可用三环类抗抑郁药或血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂治疗功能性胸痛，但并非所有患者都有反应。在患有由于GI超敏反应引起的综合征——功能性胸痛的患者中，在带安慰剂对照的4周研究中，外源大麻素屈大麻酚改善了胸痛症状并提高了食管气囊膨胀的感觉阈值(Malik,Dis Esophagus,2016,网上公布.DOI:10.1111/dote.12455)，表明MGLL抑制剂也可能具有治疗功能性胸痛的功效。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的功能性胸痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，公开了治疗有需要的患者的功能性胸痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。本文还公开了用于在治疗功能性胸痛的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，该方法任选地包括施用约1mg至约100mg的剂量。
类风湿性关节炎和骨关节炎
发现CB1和CB2受体存在于类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)患者的滑液中。在RA和OA患者的滑液中鉴别出内源性大麻素花生四烯酸乙醇胺和2-AG，但在正常志愿者中未鉴别到(Richardson,Arthritis Res Ther,2008,10(2),R43)。此外，nabiximol(THC/CBD口腔粘膜喷雾剂)的小型RA患者试验显示休息时的运动疼痛改善、睡眠改善以及28个关节的标准RA疾病活动评分(DAS28)的改善(Blake,Rheumatology(Oxford),2006,45(1),50-2)。这些数据预测MGLL可能是治疗RA和OA中的疼痛和炎症的重要治疗靶标。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的类风湿性关节炎或骨关节炎的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，公开了治疗有需要的患者的类风湿性关节炎或骨关节炎的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的类风湿性关节炎疼痛或骨关节炎疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，公开了治疗有需要的患者的类风湿性关节炎疼痛或骨关节炎疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。本文还公开了用于在治疗类风湿性关节炎或骨关节炎的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，该方法任选地包括施用约1mg至约100mg的剂量。
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最常见病因，影响了美国约530万人。躁动和攻击是将痴呆患者收容入院的危险因素。外源大麻素屈大麻酚改善了厌食并减少了AD患者的躁动(Volicer,Int J Geriatr Psychiatry,1997,12(9),913-9)，并且减少了AD患者的夜间躁动(Walther,J Clin Psychopharmacol,2011,31(2),256-8)。可以在患有痴呆和躁动的选定AD患者的平行组或交叉研究中对MGLL抑制剂进行测试。作为实例，CIT-AD试验测量了随机化至心理干预外加安慰剂或西酞普兰持续9周的患者的躁动(Porsteinsson,JAMA,2014,311(7),682-91)。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的与阿尔茨海默病相关的躁动或攻击的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，公开了治疗有需要的患者的与阿尔茨海默病相关的躁动或攻击的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。本文还公开了用于在治疗与阿尔茨海默病相关的躁动或攻击的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，该方法任选地包括施用约1mg至约100mg的剂量。
功能性消化不良
功能性消化不良(FD)是临床实践中遇到的最常见的胃肠道病症之一。已经提出了引发FD症状产生的几种病理生理学机制，包括由于中枢或周围致敏引起的内脏超敏反应、低度炎症状态、胃肠激素分泌改变、遗传易感性以及胃排空或容受性异常。通过施用CB1受体拮抗剂利莫那班来抑制健康人的胃容受性(Ameloot,Aliment Pharmacol Ther,2010,31(10),1123-31)。此外，研究支持FD患者的内源性大麻素系统功能被改变的假设；因此，推断通过提高2-AG、进而激活CB1受体而导致的MGLL抑制将会增加胃容受性并减轻功能性消化不良的症状(Ly,Psychother Psychosom,2015,84(3),149-58)。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的功能性消化不良的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，公开了治疗有需要的患者的功能性消化不良的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。本文还公开了用于在治疗功能性消化不良的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，该方法任选地包括施用约1mg至约100mg的剂量。
炎性肠病
炎性肠病(IBD)包括全部或部分消化道的慢性炎症。IBD主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。两者通常均涉及严重腹泻、疼痛、疲劳和体重减轻。IBD可使人虚弱，并且有时会导致危及生命的并发症。MGLL抑制在IBD的小鼠模型中是保护性的(Alhouayek,FASEB,2011,2711-2721)。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的炎性肠病的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，公开了治疗有需要的患者的炎性肠病的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。本文还公开了用于在治疗炎性肠病的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，该方法任选地包括施用约1mg至约100mg的剂量。
骨骼肌挫伤
骨骼肌挫伤指示对肌肉的直接的钝性压缩力。挫伤是最常见的运动相关损伤中的一种。挫伤的严重性为从简单的皮肤挫伤到肌肉和骨头挫伤到内脏挫伤。MGLL抑制在大鼠骨骼肌挫伤模型中显示出抗炎作用(Jiang,European Journal of Pharmacology,2015,网上公布.dx.doi.org/10.1016)。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的患者的骨骼肌挫伤的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，公开了治疗有需要的患者的骨骼肌挫伤的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。本文还公开了用于在治疗人或动物体的骨骼肌挫伤的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，该方法任选地包括施用约1mg至约100mg的剂量。
其他方法
本文公开了对有需要的患者的炎症或神经性疼痛治疗的治疗功效进行优化的方法，该方法包括(a)向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物；(b)测量所述患者的血浆2-AG的浓度；以及(c)如通过血浆2-AG的浓度所指示的，施用增加或减少量的化合物1。本文还公开了用于在对患者的炎症或神经性疼痛治疗的治疗功效进行优化的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，所述方法包括(a)向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物；(b)测量所述患者的血浆2-AG的浓度；以及(c)如通过血浆2-AG的浓度所指示的，施用增加或减少量的化合物1。
本文公开了对有需要的患者的炎症或神经性疼痛治疗的治疗功效进行优化的方法，该方法包括(a)向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物；(b)测量来自所述患者的PBMC中与化合物1的片段共价附接的MGLL的百分比；以及(c)如通过血浆中与化合物1的片段共价附接的MGLL的百分比所指示的，施用增加或减少量的化合物1。本文还公开了用于在对患者的炎症或神经性疼痛治疗的治疗功效进行优化的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，所述方法包括(a)向所述有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物；(b)测量来自所述患者的PBMC中与化合物1的片段共价附接的MGLL的百分比；以及(c)如通过血浆中与化合物1的片段共价附接的MGLL的百分比所指示的，施用增加或减少量的化合物1。
本文公开了使用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐增加受试者的血浆2-AG的浓度的方法，其中受试者的血浆2-AG的浓度增加至少2倍。本文还公开了用于在通过施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来增加受试者的血浆2-AG浓度的治疗方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，其中受试者的血浆2-AG的浓度增加至少2倍。在一些实施方案中，受试者的血浆2-AG的浓度增加至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍。在一些实施方案中，所述有效剂量为约1mg至约500mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，口服施用所述有效剂量。
本文还公开了在向受试者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐后使MGLL与化合物1在所述受试者的PBMC中结合的方法，其中化合物1的片段与PBMC中的至少30％的MGLL共价附接。本文还公开了用于在本文公开的任一种治疗方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐，其中在向受试者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐后，化合物1的片段与所述受试者的PBMC中的至少30％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，化合物1的片段与PBMC中的至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，所述有效剂量为约1mg至约500mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，口服施用所述有效剂量。
剂量和血浆AUC
在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg或约500mg，包括其中的增量。
在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约450mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约400mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约350mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约300mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约250mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约200mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约150mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约100mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约50mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约25mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约15mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约350mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约300mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约250mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约200mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约150mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约25mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约300mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约250mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约200mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约100mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约75mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约50mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约25mg。
在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量经口服施用。在一些实施方案中，所述有效剂量与食物一起服用。在一些实施方案中，所述有效剂量在没有食物的情况下服用。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量每日施用一次。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量每日施用两次。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量每日施用三次。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量每日施用四次。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量每两日施用一次。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量每三日施用一次。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量每四日施用一次。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量每五日施用一次。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量每六日施用一次。在一些实施方案中，在本文公开的方法和医疗用途中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量每周施用一次。
在一些实施方案中，在施用化合物1或其药学上可接受的盐后，从受试者收集血液样品。在一些实施方案中，分析所述血液样品的化合物1定量。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.05μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.01μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.1μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.2μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.3μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.4μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.6μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.7μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.8μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.9μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少1.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少1.2μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少1.4μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少1.6μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少1.8μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少2.2μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少2.4μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少2.6μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少2.8μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为至少3.0μM·hr。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.01μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.05μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.1μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.15μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.2μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.3μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.4μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.5μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.7μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约1.0μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.01μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.05μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.1μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.15μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.2μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.3μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.4μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.5μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.7μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约1.0μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.01μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.05μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.1μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.15μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.2μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.3μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.4μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.5μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约0.7μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的血浆AUC0-inf为约1.0μM·hr至约2.0μM·hr。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.05μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.01μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.1μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.2μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.3μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.4μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.6μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.7μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.8μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.9μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少1.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少1.2μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少1.4μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少1.6μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少1.8μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少2.2μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少2.4μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少2.6μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少2.8μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少3.0μM·hr。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.01μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.05μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.1μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.15μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.2μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.3μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.4μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.5μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.7μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约1.0μM·hr至约3.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.01μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.05μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.1μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.15μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.2μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.3μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.4μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.5μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.7μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约1.0μM·hr至约2.5μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.01μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.05μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.1μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.15μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.2μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.3μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.4μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.5μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约0.7μM·hr至约2.0μM·hr。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐向受试者的施用使得化合物1的稳态血浆AUC0-inf为约1.0μM·hr至约2.0μM·hr。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少0.05μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少0.01μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少0.1μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少0.2μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少0.3μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少0.4μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少0.5μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少0.6μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少0.7μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少0.8μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少0.9μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少1.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少1.2μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少1.4μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少1.6μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少1.8μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少2.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少2.2μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少2.4μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少2.6μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少2.8μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生至少3.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.01μM·hr至约3.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.05μM·hr至约3.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.1μM·hr至约3.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.15μM·hr至约3.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.2μM·hr至约3.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.3μM·hr至约3.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.4μM·hr至约3.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.5μM·hr至约3.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.7μM·hr至约3.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约1.0μM·hr至约3.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.01μM·hr至约2.5μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.05μM·hr至约2.5μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.1μM·hr至约2.5μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.15μM·hr至约2.5μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.2μM·hr至约2.5μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.3μM·hr至约2.5μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.4μM·hr至约2.5μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.5μM·hr至约2.5μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.7μM·hr至约2.5μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约1.0μM·hr至约2.5μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.01μM·hr至约2.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.05μM·hr至约2.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.1μM·hr至约2.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.15μM·hr至约2.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.2μM·hr至约2.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.3μM·hr至约2.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.4μM·hr至约2.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.5μM·hr至约2.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.7μM·hr至约2.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约1.0μM·hr至约2.0μM·hr的化合物1平均血浆AUC0-inf。
在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1后，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用在人受试者组中产生约0.01μM·hr、0.05μM·hr、0.1μM·hr、0.15μM·hr、约0.2μM·hr、约0.3μM·hr、约0.4μM·hr、约0.5μM·hr、约0.6μM·hr、约0.7μM·hr、约0.8μM·hr、约0.9μM·hr、约1.0μM·hr、约1.1μM·hr、约1.2μM·hr、约1.3μM·hr、约1.4μM·hr、约1.5μM·hr、约1.6μM·hr、约1.7μM·hr、约1.8μM·hr、约1.9μM·hr、约2.0μM·hr、约2.1μM·hr、约2.2μM·hr、约2.3μM·hr、约2.4μM·hr、约2.5μM·hr、约2.6μM·hr、约2.7μM·hr、约2.8μM·hr、约2.9μM·hr、约3.0μM·hr、约3.1μM·hr、约3.2μM·hr、约3.3μM·hr、约3.4μM·hr、约3.5μM·hr、约3.6μM·hr、约3.7μM·hr、约3.8μM·hr、约3.9μM·hr或约4.0μM·hr的平均血浆AUC0-inf。
在一些实施方案中，在施用化合物1或其药学上可接受的盐后从受试者收集尿液。在一些实施方案中，分析了尿液的尿液化合物1定量和尿液排泄特征。在进一步的实施方案中，分析了尿液的定性代谢物特征。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用对受试者或患者的心境状态产生较小影响或没有影响。在一些实施方案中，采用心境状态量表的较短版本(30项)(POMS简短形式)来评估受试者或患者的心境在给药前后的波动。在一些实施方案中，将POMS数据用于评估对心境的潜在的化合物1剂量相关影响。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用对受试者或患者的认知功能产生较小影响或没有影响。在一些实施方案中，使用一系列标准化和经验证的计算机化测试(Cogstate系列)来评价对认知功能的影响。该系列包括以下测试：格罗顿迷宫学习测试(Groton Maze Learning Test，GMLT)、检测(DET)、识别(IDN)、一卡学习(OCL)和ONB(One Back)任务。在一些实施方案中，受试者或患者在给药前以及在给药后以方案指定的间隔进行该系列测试，以评价对认知、问题解决/推理、处理速度、注意力/警觉和视觉识别记忆的潜在化合物1剂量相关影响。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在本文公开的方法和医疗用途中的施用对受试者或患者的皮肤热阈值(CTT)产生轻微影响或没有影响。
靶标接合
在一些实施方案中，在施用化合物1或其药学上可接受的盐后，从来自受试者的血液样品测量化合物1的血浆浓度。
在一些实施方案中，评价了来自受试者的血液样品的MGLL活性。在一些实施方案中，通过测量血浆2-AG浓度来评价MGLL活性。2-AG为内源性MGLL底物。临床前物种中MGLL的体内抑制与2-AG浓度(大脑中以及外周血中)的增加有关。在一些实施方案中，采用体外测定测量血浆2-AG浓度。在一些实施方案中，采用适合于目的的质谱测定来测量血浆2-AG浓度。在一些实施方案中，从被收集用于评价化合物1血浆浓度的相同血液样品测量血浆2-AG浓度。
由于已知人体中血浆2-AG浓度经历昼夜波动[Hanlon等人,“Circadian rhythmof circulating levels of the endocannabinoid2-arachidonoylglycerol”,J.Clin.Endocrinol.Metab.100:220-226,(2015)]，因此将来自化合物1盐酸盐接受者和安慰剂接受者的血浆2-AG数据用于评价化合物1盐酸盐的剂量相关影响。在一些实施方案中，未治疗的受试者的平均血浆2-AG浓度为约～1.8ng/mL(～4.8nM)。在一些实施方案中，未治疗的受试者的血浆2-AG浓度在约0.5ng/mL至约5ng/mL范围内。
在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度增加至少2倍。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度增加至少3倍。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度增加至少4倍。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度增加至少5倍。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度增加至少6倍。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度增加至少7倍。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度增加至少8倍。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度增加至少9倍。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度增加至少10倍。
在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度增加约2倍至约10倍。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度增加约2倍至约3倍。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度增加约2倍至约4倍。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度增加约2倍至约5倍。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度增加约2倍至约6倍。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度增加约2倍至约7倍。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度增加约5倍至约7倍。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度增加约5倍至约10倍。
在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度为约1ng/mL至约10ng/mL。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度为约1.5ng/mL至约15ng/mL。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度为约2.6ng/mL至约15ng/mL。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度为约3.0ng/mL至约18.0ng/mL。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度为约4.0ng/mL至约15ng/mL。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度为约5.0ng/mL至约15ng/mL。
在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度为至少2.6ng/mL。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度为至少约5.4ng/mL。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度为至少约7.2ng/mL。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度为至少约9.0ng/mL。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度为至少约10.8ng/mL。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度为至少约12.6ng/mL。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度为至少约14.4ng/mL。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度为至少约16.2ng/mL。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐后，受试者的血浆2-AG浓度为至少约18.0ng/mL。
在一些实施方案中，测定了残留血浆(即，研究完成并揭盲后)中一种或多种其他内源脂质介体(例如，其他单酰甘油脂质和另一种主要的内源性大麻素并且是FAAH的主要底物——花生四烯酸乙醇胺(AEA))的存在。
在一些实施方案中，评价了来自受试者的血液样品的外周血单核细胞(PBMC)的MGLL活性。先前的体外研究已证明从健康人供体制备的PBMC中存在可测量的MGLL活性。在一些实施方案中，使用基于活性的蛋白质谱分析(ABPP)电泳技术或通过基于底物的测定容易地将外源添加的MGLL抑制剂在这些PBMC制品中的药理学活性定量。在一些实施方案中，在施用研究药物之前，以及在施用研究药物后以指定的时间间隔采用适合于目的的底物测定在从受试者收集的PBMC中测量PBMC中的MGLL靶标接合。在一些实施方案中，评价化合物1对PBMC MGLL活性的剂量和暴露相关影响。在一些实施方案中，使用基于质谱法的底物测定来评价PBMC中的MGLL活性。
在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1后，化合物1的片段与来自受试者的PBMC中的至少30％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1后，化合物1的片段与来自受试者的PBMC中的至少40％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1后，化合物1的片段与来自受试者的PBMC中的至少50％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1后，化合物1的片段与来自受试者的PBMC中的至少55％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1后，化合物1的片段与来自受试者的PBMC中的至少60％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1后，化合物1的片段与来自受试者的PBMC中的至少65％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1后，化合物1的片段与来自受试者的PBMC中的至少70％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1后，化合物1的片段与来自受试者的PBMC中的至少75％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1后，化合物1的片段与来自受试者的PBMC中的至少80％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1后，化合物1的片段与来自受试者的PBMC中的至少85％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1后，化合物1的片段与来自受试者的PBMC中的至少90％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，在向受试者施用化合物1后，化合物1的片段与来自受试者的PBMC中的至少95％的MGLL共价附接。在一些实施方案中，采用体外测定对与受试者的PBMC中的MGLL共价附接的化合物1片段进行测量。
在一些实施方案中，还使用ABPP技术测定残留PBMC部分(即，在研究完成和揭盲之后)的靶标接合。健康志愿者中PBMC的易于获取有利于测量健康志愿者外周血中的MGLL靶标接合。
在一些实施方案中，还分析了来自受试者的血液样品中不同于2-AG或除2-AG之外的一种或多种内源性脂质。在进一步的实施方案中，该一种或多种内源性脂质包括但不限于花生四烯酸乙醇胺和其他单酰甘油物质。在一些实施方案中，该一种或多种内源性脂质为花生四烯酸乙醇胺。
药物组合物
本文公开了用于治疗炎症或神经性疼痛的药物组合物，其中每种药物组合物均包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。
本文进一步公开了用于治疗炎症或神经性疼痛的药物组合物，其中每种药物组合物均包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg或约500mg，包括其中的增量。
本文进一步公开了用于治疗炎症或神经性疼痛的药物组合物，其中每种药物组合物均包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约450mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约400mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约350mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约300mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约250mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约200mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约150mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约100mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约50mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约25mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约15mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约350mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约300mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约250mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约200mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约150mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约25mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约300mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约250mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约200mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约100mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约75mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约50mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约25mg。
本文公开了用于治疗神经性疼痛的药物组合物，其中每种药物组合物均包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。
本文公开了用于治疗神经性疼痛的药物组合物，其中每种药物组合物均包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。
本文进一步公开了用于治疗神经性疼痛的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg或约500mg，包括其中的增量。
本文进一步公开了用于治疗神经性疼痛的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约450mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约400mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约350mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约300mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约250mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约200mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约150mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约100mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约50mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约25mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约15mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约350mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约300mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约250mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约200mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约150mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约25mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约300mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约250mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约200mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约100mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约75mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约50mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约25mg。
本文公开了用于治疗炎症的药物组合物，其中每种药物组合物均包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。
本文进一步公开了用于治疗炎症的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg或约500mg，包括其中的增量。
本文进一步公开了用于治疗炎症的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约450mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约400mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约350mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约300mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约250mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约200mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约150mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约100mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约50mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约25mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约15mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约350mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约300mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约250mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约200mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约150mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约25mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约300mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约250mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约200mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约100mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约75mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约50mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约25mg。
本文公开了用于治疗炎症或神经性疼痛的药物组合物，其中每种药物组合物均基本由有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂组成，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。
本文公开了用于治疗神经性疼痛的药物组合物，其中每种药物组合物均基本由有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂组成，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。
本文公开了用于治疗炎症的药物组合物，其中每种药物组合物均基本由有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂组成，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。
本文公开了用于治疗癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛的药物组合物，其中每种药物组合物均包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。
本文公开了用于治疗癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛的药物组合物，其中每种药物组合物均包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。
本文进一步公开了用于治疗癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg或约500mg，包括其中的增量。
本文进一步公开了用于治疗癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约450mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约400mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约350mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约300mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约250mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约200mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约150mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约100mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约50mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约25mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约1mg至约15mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约350mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约300mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约250mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约200mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约150mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约2mg至约25mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约300mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约250mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约200mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约100mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约75mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约50mg。在一些实施方案中，在本文公开的方法中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的有效剂量为约10mg至约25mg。
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本文公开了用于治疗急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周围神经病变引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象、与多发性硬化相关的痉挛或疼痛、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的药物组合物，其中每种药物组合物均包含有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。
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本文公开了用于治疗急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周围神经病变引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象、与多发性硬化相关的痉挛或疼痛、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的药物组合物，其中每种药物组合物均基本由有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂组成，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约400mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约10mg至约160mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约100mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约50mg。在一些实施方案中，所述有效剂量为约2mg至约20mg。
以下实施例仅作为多个实施方案的说明提供，而不应被解释为以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1.体外药理学
化合物1是人、小鼠、大鼠和狗MGLL的有效抑制剂，且其在上述所有物种中的IC50<30nM。采用基于活性的蛋白质谱分析(ABPP)来测定体外效力，该基于活性的蛋白质谱分析是使用化学探针以活性依赖性方式共价修饰酶活性位点的功能性蛋白组学技术(例如，仅催化活性的酶将与ABPP探针反应并被标记有ABPP探针)。采用聚丙烯酰胺凝胶电泳或质谱法来实现被探针标记的蛋白质的鉴别。用化合物1来体外处理组织或细胞匀浆，随后将其与探针一起温育、进行凝胶电泳和荧光成像，从而允许进行化合物1的靶标的直接可视化和定量。
化合物1对小鼠、大鼠、狗和人脑组织以及由2个人细胞系(PC3前列腺癌细胞和表达重组hMGLL的人胚肾[HEK]293T细胞)制备的裂解物中的MGLL的抑制效力以预温育30分钟后的IC50计算。表1中总结了IC50值。MGLL通过凝胶电泳作为大约34kDa的多种分子量种类迁移。化合物1显示出对所有MGLL同种型的等效抑制效力。
表1.通过ABPP测定的化合物1对小鼠、大鼠、狗以及人组织和细胞匀浆中的MGLL的体外效力
缩写：ABPP＝基于活性的蛋白质谱分析，即一种采用与在机制上相关的酶类别反应的化学探针的功能性蛋白组学技术；IC50＝产生50％抑制的浓度；MGLL＝单酰基甘油脂肪酶。
其他信息：在ABPP分析前将化合物1(0-10μM)与所列出的来源物质在37℃下预温育30min。数据表示来自若干次独立实验的平均值±平均值标准误差(SEM)：*n＝10,n＝3,n＝2。
还采用基于质谱法(MS)的2-AG底物测定来评估人脑组织中化合物1的活性。在从人脑皮质样品制备的匀浆中，化合物1抑制94％的2-AG向AA的转化，且IC50为1.7nM。通过基于凝胶的ABPP评价了完整人PC3前列腺癌细胞中的细胞效力，其中化合物1以2.2nM的IC50抑制MGLL活性。
实施例2.体内药理学
A.MGLL靶标接合、2-AG浓度和化合物1浓度之间的关系
蛋白质活性位点被小分子的占据和抑制被称为靶标接合(即，药物如何稳健地与靶标相互作用的近端标志物)。在非人灵长类动物中使用PET，并且在啮齿类动物和狗中使用ABPP来测量MGLL被化合物1的靶标接合。MGLL靶标接合抑制了2-AG的水解，从而提高了组织2-AG浓度，该组织2-AG浓度可通过MS在啮齿类动物的组织和体液中测量。2-AG的提高导致大麻素受体信号传导和生理学响应增强。这些研究的目标在于测量在动物中施用化合物1后的MGLL靶标接合、2-AG浓度和化合物1浓度。
使用标记形式的MGLL抑制剂评价了恒河猴脑部的MGLL靶标接合。在恒河猴中，该标记的MGLL抑制剂表现出脑部渗透性和与含CB1的神经元中的MGLL的已知表达相一致的区域分布。采用将基线处和化合物1施用后的标记的MGLL抑制剂结合进行比较的封闭方案评价了恒河猴脑部MGLL被化合物1的占据。化合物1的单剂量IV施用(0.01-1mg/kg，PET示踪物之前90min，2只动物)以0.047±0.025mg/kg的ED50参与恒河猴脑部的MGLL(参见图1)。
采用0.2的分数吸收因子(20％生物利用度)从单剂量静脉内施用计算了针对靶标接合(而非功效)的口服等同ED50剂量。
来自经化合物1治疗的啮齿类动物的组织和细胞的ABPP分析允许MGLL抑制的体内直接可视化和定量。向大鼠单剂量口服灌胃(PO)施用化合物1(高达30mg/kg，4小时，n＝3-10，4次独立实验)以0.6mg/kg的平均ED50抑制脑部的MGLL活性。在大鼠肝脏(0.1mg/kg的ED50)、心脏(0.08mg/kg的ED50)和PBMC(0.1mg/kg的ED50)中还观察到MGLL活性的剂量依赖性抑制。
MGLL抑制导致2-AG在啮齿类动物脑部和外周中的积累。在单次口服剂量的化合物1(高达30mg/kg，4小时，n＝3-10，3次独立的实验)后，大鼠前脑2-AG浓度相对于对照水平提高≥10倍，并且与脑部MGLL活性呈负相关。脑部2-AG浓度提高，且平均ED50值为1.3mg/kg。2-AG积累(ED50为1.3mg/kg)相对于MGLL抑制(ED50值为0.6mg/kg)降低的效力反映了这样的观察，即在观察到2-AG积累之前需要将MGLL活性抑制大约50％。内源性大麻素花生四烯酸乙醇胺的大鼠脑部水平未被化合物1提高，表明这些浓度下的化合物1并不抑制主要的花生四烯酸乙醇胺水解酶FAAH。在单次口服剂量的化合物1后，大鼠血浆和肝脏中2-AG的浓度分别提高7倍和大约3至5倍。脑部、肝脏和血液的化合物1浓度随着化合物1剂量的增加而增加，并且与MGLL抑制和2-AG浓度呈正相关。
化合物1对小鼠中的MGLL活性、2-AG浓度和化合物1浓度产生类似的剂量依赖性作用。化合物1的单剂量PO施用(2-32mg/kg，4小时，n＝3)分别以1.4mg/kg和0.5mg/kg的ED50值抑制小鼠脑部和肝脏中的MGLL活性。在化合物1治疗后，小鼠脑部2-AG浓度增加高达30倍。
采用固定指数异速生长，基于大鼠和猴子ED50数据的预计的人口服ED50等同剂量在4.4至8.6mg范围内。
B.化合物1浓度、MGLL抑制和2-AG浓度的时程以及MGLL活性的恢复
在大鼠中评价了单剂量化合物1(0.5-10mg/kg，给药后最多144小时，n＝3，3次独立实验)的时程效应。在大鼠脑部，化合物1显示出对MGLL活性的时间依赖性效应。化合物1的化合物浓度与MGLL活性的抑制和2-AG的水平呈正相关(参见图2A-C)。在给药后的4小时观察到接近最大的MGLL抑制和2-AG积累，这支持将4-小时时间点用于行为研究。
在化合物1从大鼠脑部清除后(即，到达低于定量极限的水平[BLQ])，MGLL活性以每小时大约2％的平均速率恢复(参见图2D)。大鼠脑部的MGLL活性的恢复速率与在其他大鼠组织和培养的人细胞中共价MGLL抑制后所观察到的相似。一旦大鼠脑部的MGLL活性恢复至治疗前活性的大约50％，则脑部2-AG浓度回到基础水平(参见图2B)。
在小鼠中的单剂量化合物1后观察到对脑部MGLL活性、2-AG浓度和化合物1浓度的类似的时间依赖性效应。
C.啮齿类动物疼痛模型中的功效
使用大鼠福尔马林爪测试作为主要的临床前模型来评估化合物1的PK/PD关系并且提供人剂量预测。福尔马林爪测试是通过将福尔马林局部注射至后爪而诱导的疼痛模型，该疼痛模型产生由直接刺激伤害感受器引起的早期反应和由炎症和中枢致敏引起的延迟反应。在用化合物1进行的研究中，通过使用自动化系统对舔爪的持续时间和频率进行评分来追踪痛觉。
化合物1的单剂量施用(高达10mg/kg，PO，测试前4小时，n＝10，2次独立实验)在福尔马林-攻击的大鼠中引起剂量依赖性的抗疼痛作用，并减少了早期(第1期)和延迟期(第2期)中的舔爪行为(参见图3B)。将0.5mg/kg的第2期ED50用于评估PK/PD关系。采用单剂量的α-2，δ-1钙通道阻滞剂普瑞巴林(30mg/kg，PO，n＝10)观察到类似的抗疼痛反应，普瑞巴林是一种用于治疗神经性疼痛的临床上有效的止痛剂。大鼠福尔马林模型中化合物1的PK/PD关系，以及脑部MGLL活性和2-AG浓度在图3A-D中示出。这种关系表明，化合物1在部分抑制脑部MGLL并引起脑部2-AG浓度的次最大提高的剂量下在大鼠福尔马林测试中实现了功效。大鼠福尔马林测试的第2期中0.5mg/kg的ED50对应于5nM的脑部化合物1浓度、7nM的血液化合物1浓度、脑部MGLL活性的大约40％抑制，以及脑部2-AG浓度大约3倍的提高。
在单个研究中探讨了大鼠福尔马林模型中化合物1的多剂量施用(0.5-10mg/kg，5天QD，n＝10)的效果。尽管以部分抑制MGLL(1mg/kg)的剂量单次和重复施用化合物1使疼痛行为在数值上减少相同的程度，但重复剂量组中的效果与媒介物无统计学差异。
与在大鼠福尔马林防伤害模型中的功效相关的化合物1暴露的ED50为0.4μM·hr。功效(防伤害舔爪行为)和靶标接合(通过基于离体活性的蛋白质谱分析)的单次口服ED50剂量具有相似的量级。防伤害功效的D50剂量也是最低有效剂量。在大鼠的ED50剂量和高20倍的口服剂量(在福尔马林攻击模型中评价的化合物1的最高剂量)下，除了所观察到的抗防伤害行为之外的显性的行为或运动扰动并不明显。仅当MGLL活性被抑制大于约40-50％时，大鼠脑部2-AG浓度才变得可测量地升高。
实施例3.采用化合物1的大鼠PBMC中的MGLL抑制和血浆2-AG水平的测定
向大鼠施用单次PO剂量的化合物1(高达30mg/kg，4h，n＝2-3)。大鼠PBMC中的MGLL活性以剂量依赖性方式降低，且中值有效剂量(ED50)为0.07mg/kg并且血浆2-AG水平增加高达7倍(参见图4A-B)。通过ABPP分析来评估PBMC裂解物中的MGLL活性，并通过液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)测量血浆2-AG浓度。
实施例4.采用化合物1的人PBMC中的MGLL抑制的测定
可通过ABPP分析(参见图4A)或通过测量AA产物形成的基于质谱的2-AG底物测定(参见图5B)容易地评估人PBMC中的MGLL活性。化合物1(0.0003-1000nM，30min，37℃)在获自两个健康人供体的人全血中的温育以47nM的IC50抑制所分离的PBMC中的MGLL活性(参见图5B)。
实施例5.胶囊制剂
将化合物1的盐酸盐配制成含有2.14、10.72和53.60mg盐酸盐(分别相当于2、10和50mg化合物1)(盐因子＝1.07)的填充粉末的明胶胶囊。所使用的明胶胶囊壳为2号，并且盖和主体的颜色均为瑞典橙。
胶囊制剂中使用的赋形剂为：微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁(来源于植物)和明胶胶囊壳。胶囊壳由明胶、红色氧化铁和二氧化钛组成。所有赋形剂都符合EP/USP/NF的规格。
匹配的安慰剂胶囊(化合物1盐酸盐胶囊的安慰剂)含有相同的赋形剂。在安慰剂制剂中，用微晶纤维素替代化合物1的盐酸盐。
稳定性研究表明，这样的化合物1盐酸盐胶囊在40℃/75％相对湿度的加速贮存条件下稳定长达2个月。进一步的稳定性研究表明，这样的化合物1盐酸盐胶囊在40℃/75％相对湿度的加速贮存条件下稳定长达6个月。在长期的加速的贮存条件下在散装容器(30ct/45cc瓶)中的稳定性研究与I期试验同时进行。
在长期的加速的贮存条件下匹配安慰剂胶囊的稳定性研究也与I期试验同时进行。
实施例6.用于评价化合物1盐酸盐的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的单剂量和 多剂量研究。
总体设计和方法：本研究的目的在于评估化合物1(作为化合物1盐酸盐的胶囊施用)在健康成年人中的初始安全性、耐受性、药代动力学和药效学。在该研究的第1部分中，在最多4个治疗时段内向个体受试者施用单次口服剂量的化合物1的盐酸盐(或匹配的安慰剂)。在该研究的第2部分中，向个体受试者每日施用口服剂量的化合物1的盐酸盐(或匹配的安慰剂)，持续最长14天。使用来自本研究的数据来选择后续临床研究的剂量和给药方案。
这是一项随机化双盲带安慰剂对照的研究，用于探讨化合物1盐酸盐的递增单次口服剂量(第1部分，A组和B组)和递增多次每日口服剂量(第2部分，C-G组)在健康成年受试者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学(PD)。
在第1部分中，A组和B组均由在以交替的方式进行的最多4个治疗时段(治疗时段1至4)中的八名健康男性成年受试者(随机化成以3:1的比例分别接受单次递增剂量的化合物1盐酸盐或匹配的安慰剂)组成。在A组中评估了高脂肪早餐对化合物1盐酸盐的药代动力学的影响。
在第2部分中，C组至G组均由八名健康成年受试者(随机化成以3:1的比例分别接受化合物1盐酸盐或匹配的安慰剂)组成，每日一次，持续最长14天。在第2部分中，依次向各组给药。
由于这是化合物1盐酸盐在人中的1期评估，并且鉴于该化合物的药代动力学、药效学和安全性特征仍有待评价，因此该方案被编写得具有一定的灵活性以适应1期临床试验的固有动态性质。
目标：
第I部分，主要目标：评价在向健康男性成年受试者施用单次递增口服剂量的化合物1盐酸盐后，化合物1的安全性和耐受性。
第1部分，次要目标：(1)获得在向健康男性成年受试者施用单次递增口服剂量后，化合物1的盐酸盐的初步血浆药代动力学(例如，Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-inf、t1/2)。假设：在一个或多个良好耐受的单次口服剂量的化合物1盐酸盐下，化合物1的几何平均AUC0-inf为至少0.4μM·hr。(2)将在向健康男性成年受试者施用单次递增口服剂量之后高脂肪早餐对化合物1盐酸盐的血浆药代动力学的影响与处于禁食状态的那些受试者进行比较。估计：估计了在向健康男性成年受试者口服施用单剂量的化合物1的盐酸盐之后，标准化高脂肪早餐对化合物1盐酸盐的血浆药代动力学(例如，Cmax、Tmax、AUC0-inf)的影响。(3)获得在向健康男性成年受试者施用单次递增口服剂量的化合物1的盐酸盐后，关于完整药物的尿排泄的初步数据。
第2部分，主要目标：评价化合物1的盐酸盐作为多个每日口服剂量向健康成年受试者施用最长连续14天的安全性和耐受性。
第2部分，次要目标：(i)评估在向健康成年受试者施用多个每日口服剂量的化合物1盐酸盐持续最长连续14天后，化合物1盐酸盐的单剂量的稳态时间-血浆浓度曲线和药代动力学参数值(例如，Cmax、Tmax、AUC0-24h、AUC0-tau、t1/2、积累率)。假设：在一个或多个良好耐受的每日口服剂量的化合物1盐酸盐下，化合物1的稳态几何平均AUC0-24h为至少0.4μM·hr。(2)(如果进行了测量)获得在向健康成年受试者施用多个每日口服剂量的化合物1的盐酸盐后，关于完整药物的尿排泄的初步数据。
受试者数目(预计)：
第1部分：十六名年龄在18岁至55岁之间的健康成年男性受试者参加该研究的第1部分。八名不同的受试者(随机化成接受化合物1的盐酸盐或匹配的安慰剂)参与该研究的每一组(A组和B组)。
第2部分：多达四十名年龄在18岁至55岁之间的健康成年受试者(男性或无生育能力的女性)参加该研究的第2部分。八名不同的受试者(随机化成接受化合物1的盐酸盐或匹配的安慰剂)参与该研究的每一组(C组至G组)。
入选标准：
A)受试者理解研究过程并且通过提供书面知情同意书同意参与该研究。
B)第1部分：受试者为男性，研究前/筛选访视时的年龄为18岁至55岁。
C)第2部分：受试者为男性或女性(不具有生育能力)，研究前/筛选访视时的年龄为18岁至55岁；另外：
(1)如果受试者为绝经后的女性：受试者至少1年没有月经，并且有记录表明在试验前(筛选)促卵泡激素(FSH)水平在绝经后的范围内。
(2)如果受试者为手术绝育的女性：受试者处于子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管结扎术后的状态。(如果没有记录证明，则可通过超声或其他成像技术来确认子宫切除术。卵巢切除术和输卵管结扎必须由记录证实)。
D)受试者在研究前/筛选访视时具有>18至≤30kg/m2的身体质量指数(BMI)。BMI＝体重(kg)/身高(m)2(BMI计算应四舍五入成最接近的整数)。
E)基于病史、身体检查和生命体征测量以及在研究前/筛选时和首次施用研究药物前24小时内获得的实验室安全性测试，受试者被判断为处于良好健康状态。
F)受试者在研究前/筛选时以及首次施用研究药物之前的心电图(ECG)没有临床上显著的异常。
G)受试者不抽烟并且/或者在至少约3个月内未曾使用尼古丁或含尼古丁的产品(例如，尼古丁贴剂)。
H)受试者愿意遵守研究限制条件。
I)第1部分：受试者愿意食用方案指定的高脂肪早餐。
排除标准：
A)受试者的年龄低于法律许可的年龄。
B)受试者具有临床上有意义的精神病学疾病(包括严重情感障碍、精神病倾向和药物引起的精神病)的个人病史。过去曾患有境遇性抑郁或焦虑的受试者可由研究者决定是否可参加。
C)受试者有精神分裂症、重大情感障碍或其他精神病的一级家族史。
D)受试者在精神上或法律上是无行为能力的，在研究前/筛选访视时有明显的情绪问题，或预计在研究进行中会有精神失常的可能。
E)受试者具有在研究调查者看来可能混淆研究结果或可能由于参与研究而给受试者造成额外风险的任何疾病史。
F)根据Cockcroft-Gault方程，受试者的肌酐清除率(CrCl)估计值≤80mL/min。如使用24小时尿液收集测量的实际肌酐清除率可替代Cockcraft-Gault计算或与Cockcraft-Gault计算结合使用。实际或计算的肌酐清除率在72-79mL/min范围内(即，在80mL/min的10％以内)的受试者可由研究者决定是否可参加。
Cockcraft-Gault方程：
CrCl＝(140-年龄[岁])*(体重[kg])/(72)血清肌酐[mg/dL])
注意：对于女性受试者，将该值乘以0.85来获得肌酐清除率。
G)受试者具有中风、慢性癫痫或重大神经紊乱史。
H)受试者具有临床上有意义的内分泌、胃肠道、心血管、外周血管、血液、肝、免疫、肾、呼吸系统或泌尿生殖系统异常或疾病史。具有不复杂的肾结石(定义为自发通过，且过去5年内无复发)或儿童哮喘史的受试者可由研究者决定是否可参加试验。
I)受试者有临床上有意义的肿瘤疾病史，经充分治疗的皮肤(即，基底细胞癌)或宫颈的局部或原位非黑素瘤癌除外。
J)受试者有显著的多重变态反应和/或严重变态反应(例如，食物、药物、乳胶变态反应)史，或者曾对处方药或非处方药(包括大麻或其他含有大麻的药物)或食物有过敏反应或显著不耐受性。
K)受试者曾进行大手术、曾捐献或失去1个单位(大约500mL)的血液，或在研究前/筛选访视前4周内参与了另一项研究性试验。该4周窗口来源于从先前试验的最后试验药物和/或血液收集和/或与试验药物相关的不良事件(AE)到当前试验的试验前/筛选访视的日期。对于曾参与未施用试验药物或未进行侵入性程序的研究性试验的受试者，该间隔可被修改成不包括间隔要求。
L)受试者(在研究前/筛选访视的8周内)曾进行预防性疫苗接种或计划在研究过程期间(即，直至研究后访视)进行预防性疫苗接种。
M)从施用研究药物的初始剂量之前大约2周(或5个半衰期)开始，经过整个研究(包括治疗时段之间的清除间隔)，直到研究后访视，受试者无法避免或预期会使用任何药物，包括处方药和非处方药或草药(如St.John’s Wort[贯叶金丝桃(Hypericumperforatum)])。可能有某些药物是允许的。
N)受试者饮用大量酒精，定义为每天>3份酒精饮料(1份大约相当于：300mL[10盎司]啤酒，125mL[4盎司]葡萄酒，25mL[1盎司]蒸馏酒)。每天饮用不超过4份酒精饮料的受试者可由研究者决定是否可参加。
O)受试者消耗大量的咖啡因，定义为每天>6份咖啡、茶、可乐或其他含咖啡因的饮料(1份大约相当于120mg咖啡因)。
P)受试者目前(定义为在研究前/筛选访视的大约3个月内)是任何非法药物(包括大麻)的常规使用者(包括“娱乐性使用”)，或在研究前/筛选访视的大约6个月内有药物(包括酒精)滥用史。
Q)对于男性受试者：受试者不愿意或者不能够在研究药物的第一次施用直到研究药物的最后剂量后三个月的时间内与女性性伴侣使用避孕套。
R)对于男性受试者：受试者不愿意在研究药物的第一次施用直到研究药物的最后剂量后三个月的时间内避免精子捐献。
S)受试者有长QT综合征家族史。
T)受试者的QTc间隔>450msec(基于在基线处获得的一式三份ECG的平均值)。
U)研究者担心研究中受试者的安全参与，或出于任何其他原因，研究者认为受试者不适于参与该研究。
研究产品、剂量和施用模式：研究药物产品——化合物1盐酸盐的胶囊和匹配的安慰剂作为配制用于口服施用的2mg、10mg和50mg(游离碱当量)干燥粉末的胶囊提供给临床研究单位。研究药物以适当标记的散装包装提供至临床点。在其他方面与研究的进行无关的临床点的非不知情药剂师(或在非不知情药剂师的直接监督下的指定人员)根据所提供的分配计划表将用于施用的盲法研究药物分发给受试者。对于第2部分，用于支持各个受试者的给药持续长达整个给药持续时间(即，14天)的研究药物可在临床点由非不知情药剂师(或在非不知情药剂师的直接监督下的指定人员)重新包装。这些重新包装的盲法临床供给品仅施用给临床点的受试者。
治疗持续时间：
第1部分：对于第1部分，总的研究参与为大约84天(包括28天的筛选期)。在第1部分中的治疗之间存在至少7天的最短清除期。
第2部分：对于第2部分，总的研究参与为大约56天(包括28天的筛选期)。
参考疗法、剂量和施用模式：
第1部分：在A组和B组中，每名受试者均在最多4个治疗时段中接受单次递增口服剂量的化合物1盐酸盐或匹配的安慰剂，该4个治疗时段被剂量之间的最短1周清除间隔所隔开。在A组和B组中，研究药物的施用之间存在最短72小时的时段。此外，在B组第2时段与A组第3时段之间存在最短2周的清除，以便在进行第3和第4时段的给药之前评价可用的初步药代动力学数据以及来自先前剂量的安全性和耐受性数据。所有剂量都与大约240mL的水一起口服施用。在研究药物施用之前的1小时和施用之后的1小时限制饮水。在除了A组第4时段(食物影响治疗时段)之外的每个治疗时段中，研究药物均在整夜禁食(持续大约8小时)后施用。
A组：受试者在第1至4时段中接受单次2mg、18mg、100mg和18mg(伴随食物)剂量的化合物1盐酸盐(n＝6)或匹配的安慰剂(n＝2)。第2和4时段(禁食与进食)的分配计划表相同，使得相同受试者在各自的治疗时段中接受活性药物或匹配的安慰剂。
在A组第4时段中，研究药物在进食高脂肪早餐后施用。该高脂肪早餐的组成为：2片煎蛋或炒鸡蛋，2条培根，带有2块黄油的2片烤面包，4盎司(113克)炸土豆饼(煎土豆)，240mL全脂牛奶(营养成分约55.6克脂肪，55克碳水化合物，31.1克蛋白质；总卡路里＝500.4脂肪，220碳水化合物，124.4蛋白质)。在该食物影响治疗时段中，受试者在研究药物施用前大约8小时内还禁食所有食物和除水之外的饮品。然而，在研究药物施用前大约30分钟，受试者开始进食如上所述的高脂肪早餐。这餐应在20分钟的时间内全部食用。在食用该餐后大约10分钟，向受试者施用其剂量的研究药物和大约240mL水，并且在研究药物施用后再另外限制水1小时。
B组：受试者在第1至4时段中接受单次6mg、50mg、200mg和400mg剂量的化合物1盐酸盐(n＝6)或匹配的安慰剂(n＝2)。
表2中提供了针对第1部分(A组和B组)中的剂量递增的化合物1的盐酸盐的建议剂量。
表2.
a)受试者被随机化成接受单次口服剂量的化合物1盐酸盐(n＝6)或匹配的安慰剂(n＝2)。
b)不同的受试者参与每个组。
c)可基于对先前组或治疗时段的安全性、耐受性和/或药代动力学数据的评价，向下调整所述剂量。
d)对于A组受试者，第4时段中指定的治疗与第2时段中的治疗相同，使得相同的受试者在这两个治疗时段中接受安慰剂。
e)待与高脂肪早餐一起施用的化合物1的盐酸盐；基于第2时段中接受的剂量针对每个受试者重复化合物1的盐酸盐的剂量。
应注意，这里建议的剂量可基于先前组或时段的初步药代动力学、安全性和耐受性数据而向下调整。
在该研究中的受试者的初步药代动力学数据指导剂量递增至更高的剂量。在B组第2时段后出现药代动力学停顿，以便在A组第3时段中进一步剂量递增之前评估可用的药代动力学数据以及安全性和耐受性数据。所计划的剂量可基于对先前组或治疗时段的安全性、耐受性和/或药代动力学数据的评价而向下调整。
第2部分：在C组至G组中，每个受试者均接受每日口服剂量的化合物1的盐酸盐或匹配的安慰剂，持续最长14天。所有剂量都与大约240mL的水一起口服施用。在研究药物施用之前1小时和施用之后1小时限制饮水。仅在初步药代动力学、安全性和耐受性数据可从第1部分A组第3时段(100mg剂量)获得的情况下开始第2部分。在第2部分第一组(即，C组)中的给药前，向研究者和伦理审查委员会(ERC)/机构审查委员会(IRB)提供剂量选择备忘录/临时报告。在研究者从ERC/IRB接收到针对C组选定的剂量的批准之前，不进行C组中的给药。各组按顺序进行：仅在先前组的给药期的安全性和耐受性数据的初步评价已经进行之后才开始后续组的给药(D、E、F和G组的第一次给药分别与C、D、E和F组的最终给药之间不少于一周)。在每个治疗时段中，研究药物均在整夜禁食后(持续大约8小时)施用。
C组：受试者接受每日口服10mg剂量的化合物1的盐酸盐(n＝6)或匹配的安慰剂(n＝2)，持续最长14天。
D组：受试者接受每日口服20mg剂量的化合物1的盐酸盐(n＝6)或匹配的安慰剂(n＝2)，持续最长14天。
E组：受试者接受每日口服40mg剂量的化合物1的盐酸盐(n＝6)或匹配的安慰剂(n＝2)，持续最长14天。
F组：受试者接受每日口服80mg剂量的化合物1的盐酸盐(n＝6)或匹配的安慰剂(n＝2)，持续最长14天。
G组：受试者接受每日口服160mg剂量的化合物1的盐酸盐(n＝6)或匹配的安慰剂(n＝2)，持续最长14天。
应注意，这里建议的剂量可基于先前组或治疗时段的初步药代动力学、安全性和耐受性数据而向下调整。
对于所有单次剂量(即，第1部分的所有剂量)和第2部分中施用的第一剂量(第1天)和最后剂量(第14天)，所有受试者均在给药后最少约4小时内禁食(除了水之外，在给药后1小时开始允许进水)。在给药后大约4小时施用标准化午餐，在给药后大约10小时施用标准化晚餐，并且可在给药后7小时和13小时提供零食。对于本研究的目的，“标准化”是指在整个治疗时段和组中，卡路里含量和组成应该是相似的。对于非给药日(第1部分)以及对于非给药日和第2天直到第13天的给药日(第2部分)，饮食不必是标准化的。
表3中提供了针对第2部分(C组至G组)中的剂量递增的化合物1的盐酸盐的建议剂量。
表3.
a)受试者被随机化成接受单次口服剂量的化合物1盐酸盐(n＝6)或匹配的安慰剂(n＝2)。
i)不同的受试者参与每个组。
ii)可基于对先前组或治疗时段的安全性、耐受性和/或药代动力学数据的评价，向下调整所述剂量。
评价标准：
药代动力学/药效学：
·用于确定化合物1血浆和尿液浓度的血液和尿液。
可分析尿液用于定性代谢物表征。
在第1部分中，视情况在给药前以及在第1部分的选定治疗时段中给药后的最长48小时收集用于确定尿液化合物1浓度的尿液样品(在最高预期剂量(SAD)下，并且仅在一个治疗时段内)。
在每个治疗组的第14天的研究药物最后剂量后的最长48小时内收集尿液样品(以两个收集等分试样的形式：0-24h和24-48h)。基于第1部分的初步尿液PK数据来作出测定这些尿液样品的决定，以进行化合物1定量和尿排泄表征以及可能的定性代谢物表征。基于这些第1部分尿液PK数据，没有测定或测定了第2部分中收集的尿液PK样品中的一些或全部。此外，基于初步数据，后续组中的尿液收集可以间断。如有必要并且为了提高检测的灵敏度，可在分析前将来自给定组的受试者的尿液样品合并。
安全性：通过不良事件的临床评估，通过生命体征、身体检查、体重、神经学检查、12导联心电图(ECG)的重复测量以及通过标准临床实验室安全性测试(血液学、化学和尿分析)来监测化合物1的盐酸盐的安全性和耐受性。
不良事件询问在0小时(给药前)和整个研究的每次访视，直至并包括研究后访视(研究药物的最后剂量后至少14天)时进行。
统计学方法：
样本大小/功效：用于初始人体安全性研究的样本大小是受限的，并基于习惯值进行选择。由于甚至几乎不知道实际的比例，因此用于比较不良事件率的功效计算太不精确，而不具有临床意义。然而，如果不良事件以1％或10％的比例发生，则在接受该剂量的6名受试者中观察到这样的不良事件的概率分别为6％或47％。如果在给定剂量下的6名受试者中的任一名中均未观察到给定类型的AE，则在80％(90％)置信度下在该剂量下不良事件的真实发生率为至多24％(32％)。
随机化：根据计算机生成的随机码将受试者在队列内随机化。
统计学方法：
PK：描述性统计学由治疗(第1部分)以及由治疗和日期(第2部分)提供。提供了所有PK参数的最小值、中值、最大值和CV。提供了AUC和Cmax的基于原始尺度的算术平均值和标准偏差。此外，还根据下式提供并计算了AUC和Cmax的百分比CV：100x sqrt(exp(s2)-1)，其中s2为在自然对数尺度上观察到的变化。提供了半衰期的谐波平均和折刀式(jack-knife)SD。以探索性的方式评价了达到稳态的时间和PK线性度。
药效学：
第1部分
使用描述性统计学通过时间点和治疗列出并总结了单剂量2-AG浓度和MGLL TE百分比。计算了每个受试者和每个基线后时间点的基线百分比。基线被定义为每个时段的测试治疗之前的最后样品中的水平。经由对数尺度汇总统计的逆转换来计算基线百分比。可类似地总结其他PD读数。
第2部分
使用描述性统计学通过日期和治疗列出并总结了多剂量2-AG浓度和MGLL TE百分比。对于每个受试者和每个基线后时间点，经由对数尺度汇总统计的逆转换来计算基线百分比。可类似地总结其他PD读数。
第1部分(单次递增剂量，A组和B组)结果
十七名健康男性受试者接受了第1部分的研究药物的至少一个剂量。当在禁食状态下施用时，高达200mg化合物1盐酸盐的单次口服剂量与任何生命体征、实验室安全性或心电图发现均不相关。
化合物1血浆浓度可在2-mg剂量水平下检测到，并随着剂量的增加而增加。初步平均PK数据的汇总在表4中示出。在所施用的最高剂量水平(200mg)下，平均Cmax＝109ng/mL，平均Tmax＝3.0hr，中值t1/2＝3.61hr，且平均AUCinf＝766ng·hr/mL。
表4.
*平均值；#中值；A3＝A组，第3时段；B4＝B组，第4时段；SD＝标准偏差
如表4所示，施用100mg剂量的两个治疗时段(A组，第3时段；B组，第4时段)的血浆PK参数值的平均值和SD存在差异：A3时段的值低于B4时段的值，并且还与该研究的第1部分中在禁食状态下施用的所有其他剂量中所观察到的剂量相关的增加不一致。如下文所述，外周血单个核细胞(PBMC)MGLL靶标接合(TE)数据显示出A3和B4时段中类似的TE，该TE大于且不同于施用50mg剂量的B2时段中的TE。这些数据表明，A3时段的血浆PK数据是反常的。与这些PK样品的生物分析相关的实验室程序的评价并未揭示该明显反常的原因，并且出于完整性考虑，在这里报告了两个治疗时段的值。
从受试者收集外周血单个核细胞(PBMC)等分试样，以便以探索性方式评价对MGLL的剂量和时间依赖性的化合物1介导的抑制(也称为MGLL靶标接合(TE))。选定治疗时段的初步数据在图6中示出，其中通过水解试验测定了PBMC部分中的MGLL活性，在该水解试验中，将外源性2-花生四烯酰甘油(2-AG)添加至PBMC沉淀物，并通过质谱法将花生四烯酸(AA)的生成进行定量。基线(即，给药前)的水解活性被设置为100％。如本文所示，MGLL的抑制导致2-AG的水解以时间和剂量依赖性的方式减少。MGLL是这些条件下大部分2-AG水解的原因，但还存在一种代表已与过量化合物1预温育的PBMC沉淀物中的2-AG水解的独立于MGLL的组分，该组分的幅度在图上通过最大TE线指示。
如图6所示，化合物1盐酸盐的口服施用与MGLL水解活性的时间和剂量依赖性抑制相关。在50mg剂量后，MGLL活性的平均最大抑制在给药后大约2小时出现，而在100mg和200mg剂量后，平均最大抑制分别在大约4-8小时和8小时时出现。200mg剂量的化合物1盐酸盐与给药后大约8小时时的PBMC中MGLL的完全抑制相关，随后逐渐返回基线活性。50mg剂量的化合物1盐酸盐与总PBMC 2-AG水解活性中的大约46％的平均最大降低(对应于这次给药后大约54％的平均最大MGLL抑制)相关。
第2部分(多次递增剂量，C-D组)结果
不存在导致C组(10mg QD x 14天)或D组(20mg QD x 14天)中任何受试者中断的不良事件，并且生命体征、实验室测试值或ECG没有临床上显著的变化。
对于C组和D组，在给药的第1天和第13天测量的平均化合物1血浆PK曲线分别在图7和图8中示出。这些部分组的初步PK数据显示，化合物1血浆AUC0-24h积累率(第13天/第1天)为约1.2和约1.7，并且C组和D组的血浆Cmax积累率(第13天/第1天)分别为约1.2和约1.2。第2部分中研究药物的所有每日剂量均在禁食状态下施用。
已完成C组和D组(两组各七名受试者)中的给药的十四名受试者的初步生物标志物(如通过PBMC介导的2-AG水解所测量的PBMC MGLL靶标接合)数据与安慰剂接受者(C组和D组合并)、化合物1盐酸盐10mg QD(C组)和20mg QD(D组)的相关初步PBMC靶标接合数据一起分别在图9、图10和图11中示出。部分完成的组的这些初步数据表明，在20mg化合物1盐酸盐每日剂量的14天后，在24小时给药间隔结束时，PBMC中的MGLL仍基本被抑制(图11)。在10mg QD剂量下，在给药第1天和第14天，给药间隔结束时的平均MGLL抑制相似，表明到给药10mg QD的化合物1盐酸盐后24小时，MGLL水解活性能够完全恢复(图10)。
实施例7.化合物1盐酸盐对胃容受性和营养量耐受(Nutrient Volume Tolerance)的 影响的单剂量、随机化、带安慰剂对照的两期交叉研究。
该研究的主要目的在于评估化合物1盐酸盐对功能性消化不良(FD)患者的胃容受性的影响。
·评估与安慰剂相比，化合物1盐酸盐对营养量耐受的影响；
·评估化合物1盐酸盐在FD受试者中的安全性和耐受性；
·评估与外周血单核细胞(PBMC)中的化合物1盐酸盐血浆浓度(例如，Cmax、AUC0-4、AUC0-24)和单酰基甘油脂肪酶(MGLL)活性相关的IGP、营养量耐受、饱感(饱感量表，附录F)和上腹部症状(上腹部症状的VAS，附录G)的变化。
患者：12名年龄在18至65岁之间的患有功能性消化不良和先前鉴别的胃容受性受损的成年男性或女性患者将会参加。
标准：
入选标准：
·患者患有由Rome III标准(附录E)定义的功能性消化不良。患者必须在过去3个月中有麻烦的餐后饱胀或早饱的主要症状，并且在筛选前至少6个月内症状发作并且没有可以解释这些症状的器官性、代谢性或全身性疾病。
·经临床检查，基于恒压试验、具有胃内压测量的营养量耐受测试或其他类似的评价，证明患者患有胃容受性受损。该异常的证据将被记录。
·患者的Rome III问卷结果显示，共存的上腹部疼痛和/或上腹部灼热的强度可能存在，但具有与餐后饱胀或早饱的评价相同或更低的强度(即，上腹部疼痛和灼热不是患者功能性消化不良的突出症状)。
·患者回忆，在过去8周内的胃肠反流症状(例如，胃灼热，反胃)是每周发作不超过2次的被认为强度轻微的胃灼热或反胃。(反流疾病问卷(RDQ)将收集这些症状)
·患者愿意在每个治疗时段之前停止影响肠道动力的特定药物至少2周。限制的药物包括阿片样物质(例如，洛哌丁胺)、多巴胺拮抗剂(例如，甲氧氯普胺、多潘立酮、阿立必利)、其他促动力剂(例如，西沙必利(cispride)，替加色罗)、酸分泌抑制剂(例如，H2拮抗剂和质子泵抑制剂，如奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑)和红霉素。
·患者理解研究过程并且通过提供书面知情同意书同意参与该研究。
·患者为在研究前/筛选访视时年龄为18岁至65岁的男性或女性；另外：
·如果受试者为男性，则他应愿意在研究药物的第一次施用至研究药物的最后给药后三个月的时间内与女性性伴侣使用避孕套。
·受试者应愿意在研究药物的第一次施用至研究药物的最后给药后三个月的时间内避免精子捐献。
·如果受试者为绝经后的女性：受试者至少1年没有月经，并且有记录表明在研究前/筛选访视时促卵泡激素(FSH)水平在绝经后的范围内。
·如果受试者为手术绝育的女性：受试者处于子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管结扎术后的状态。(如果没有记录证明，则可通过超声或其他成像技术来确认子宫切除术。卵巢切除术和输卵管结扎必须由记录证实)。
·如果受试者为具有生育能力的女性(WOCBP)，则她应同意在筛选直到最后研究访视的时间内使用两种屏障避孕方法，该方法可包括具有杀精子剂的宫颈帽、具有杀精子剂的膈膜、具有杀精子剂的避孕套或子宫内避孕器(IUD)。另外，在筛选时和在被给予研究药物之前，WOCBP的尿妊娠试验应呈阴性。使用注射避孕药、植入避孕药、药环避孕药或口服避孕药的WOCBP可以参与，但必须使用一种屏障避孕方法，如具有杀精子剂的宫颈帽、具有杀精子剂的膈膜或具有杀精子剂的避孕套。
·患者在研究前/筛选访视时具有>18至≤30kg/m2的身体质量指数(BMI)。
·BMI＝体重(kg)/身高(m)2(BMI计算应四舍五入成最接近的整数)。
·基于在研究前/筛选时以及研究药物第一次施用前24小时内获得的病史、身体检查、生命体征测量和实验室安全性测试(实验室发现的解释参见附录B)，患者被判断为未患有不受控制的重大疾病或病症。
·患者在研究前/筛选时以及首次施用研究药物之前的ECG没有临床上显著的异常。
·患者不吸烟或是每天吸烟不超过2支的偶尔吸烟者，并且愿意在向临床研究单位报到之前直到完成研究程序时退出期间戒掉吸烟和含有尼古丁的产品。
·患者愿意遵守研究限制条件。
·患者愿意经历营养量耐受测试。
排除标准：
·患者的年龄低于法律许可的年龄。
·妊娠或哺乳的女性患者。
·患者具有临床上有意义的精神病学病症(包括严重情感障碍、焦虑症、创伤后应激障碍、精神障碍或药物引起的精神病)的个人病史。过去曾患有具有焦虑或抑郁特征的适应性障碍的患者可由研究者决定是否可参加。
·患者有精神分裂症、严重情感障碍、严重焦虑症或其他精神病的一级家族史。
·患者正服用抗抑郁药，包括SSRI、SNRI、三环类抗抑郁药或非典型抗抑郁药物，如安非他酮、米氮平、曲唑酮或阿戈美拉汀。正服用这些或其他类型的针对焦虑的药物的患者也被排除。抗抑郁药已中断超过6个月的患者可由研究者决定是否可参加。正服用加巴喷丁或普瑞巴林或丁螺环酮的患者也被排除。
·患者在精神上或法律上是无行为能力的，在研究前/筛选访视时有明显的情绪问题，或预计在研究进行中会有精神失常的可能。
·患者具有在研究调查者看来可能混淆研究结果或可能由于参与研究而给受试者造成额外风险的任何疾病史。
·患者进行过任何胃肠手术。在研究前/筛选访视前已经接受阑尾切除术超过1年的那些患者可以参与。
·患者在过去3个月内患有过任何急性胃肠疾病。
·根据Cockcroft-Gault方程，患者的肌酐清除率(CrCl)估计值≤80mL/min。如使用24小时尿液收集测量的实际肌酐清除率可替代Cockcraft-Gault计算或与Cockcraft-Gault计算结合使用。实际或计算的肌酐清除率在72-79mL/min范围内(即，在80mL/min的10％以内)的受试者可由研究者决定是否可参加。
Cockcraft-Gault方程：
CrCl＝(140-年龄[岁])*(体重[kg])/(72)血清肌酐[mg/dL])
对于女性受试者，将该值乘以0.85来获得肌酐清除率
·受试者患有活动性神经紊乱或者有神经紊乱的既往病史，该神经紊乱包括但不限于癫痫发作、癫痫、中风、神经系统疾病、认知障碍、意识丧失延长(>10分钟)的头部创伤，或偏头痛。
·从施用研究药物的初始剂量之前大约1周开始，经过整个研究(包括治疗时段之间的清除间隔)，直到第二个治疗时段，患者无法避免或预期会使用任何药物，包括处方药和非处方药或草药(如St.John’s Wort[贯叶金丝桃])。可能有某些药物是允许的。
·患者有临床上有意义的肿瘤疾病史，经充分治疗的皮肤(例如，基底细胞癌)或宫颈的局部或原位非黑素瘤癌除外。
·患者有显著的多重变态反应和/或严重变态反应(例如，食物、药物、乳胶变态反应)史，或者曾对处方药或非处方药(包括大麻或其他含有大麻的药物)或食物有过敏反应或显著不耐受性。
·患者曾进行大手术、曾捐献或失去1个单位(大约500mL)的血液，或在研究前/筛选访视前4周内参与了另一项研究性试验。该4周窗口将来源于从先前试验的最后试验药物和/或血液收集和/或与试验药物相关的不良事件(AE)到当前试验的试验前/筛选访视的日期。对于曾参与未施用试验药物或未进行侵入性程序的研究性试验的患者，该间隔可被修改成不包括间隔要求。
·患者(在研究前/筛选访视的8周内)曾进行预防性疫苗接种或计划在研究过程期间(例如，直至研究后访视)进行预防性疫苗接种。
·患者饮用大量酒精，定义为每天>3份酒精饮料(1份大约相当于：300mL[10盎司]啤酒，125mL[4盎司]葡萄酒，25mL[1盎司]蒸馏酒)。每天饮用不超过4份酒精饮料的受试者可由研究者决定是否可参加。
·患者消耗大量的咖啡因，定义为每天>6份咖啡、茶、可乐或其他含咖啡因的饮料(1份大约相当于120mg咖啡因)。
·患者目前(定义为在研究前/筛选访视的大约3个月内)是任何非法药物(包括大麻)的常规使用者(包括“娱乐性使用”)，或在研究前/筛选访视的大约6个月内有药物(包括酒精)滥用史。而且，患者不愿在该研究中避免使用大麻产品。
·受试者有长QT综合征家族史。
·受试者的QTc间隔>450msec(男性受试者)或>470msec(女性受试者)。
·研究者担心研究中患者的安全参与，或出于任何其他原因，研究者认为受试者不适于参与该研究。
根据计算机生成的随机码将受试者/患者随机化至交叉治疗序列A或B。
第1时段 第2时段
序列A：安慰剂 化合物1盐酸盐
序列B：化合物1盐酸盐 安慰剂
盲法：将使用随机分配计划表，通过没有收集安全性或功效数据的其他责任的非不知情药剂师制备化合物1盐酸盐或匹配的安慰剂。
治疗持续时间：总研究参与将为大约83天，包括60天的筛选期。在两次单日治疗之间将会存在至少7天的最短清除期。应努力在第一次治疗的4周内完成第二次治疗。不使用激素避孕的WOCBP应该在两个治疗时段的每一个中在其月经周期的同一时间点进行研究。
主要终点是化合物1与安慰剂相比，营养餐输注期间IGP随时间的变化(胃容受性)。对于每个受试者，这是从营养饮品输注开始直到其停止，从压力时间曲线与零线(大于零的值有负贡献)之间的面积计算得出的。
其他终点包括在营养量耐受测试期间以及在营养量耐受测试之后直至压力传感器被移除的时期内随时间测量的上腹部症状的饱食评分和VAS。
实施例8：化合物1在患有阿尔茨海默病的受试者中的2期单点、随机化、双盲、带安慰剂对照的试验
该研究的目的在于评价化合物1盐酸盐在阿尔茨海默病治疗中的安全性和功效。
患者：合格的受试者应是40岁至95岁的男性和女性。
标准：
入选标准：
·可能的AD的NINCDS/ADRDA标准
·MMSE在12至27之间
·用稳定剂量的胆碱酯酶抑制剂或NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗剂治疗持续至少12周
·可进行家庭监测，以供药物监督
·有照护者陪伴患者进行所有访视并且其愿意作为通知人参与研究
·英语或西班牙语流利
·如通过记录审查、内科医师的身体检查、神经系统检查和实验室测试确认的，对该研究有医疗稳定性
·稳定剂量的非排除药物
·无证据表明存在肝功能不全
·能够吞咽口服药物
·有能力参与知情同意过程
排除标准：
·需要用被排除的抗糖尿病药物(参见下文)治疗的糖尿病史(OGTT标准)或低血糖史
·活动性肝病或肾病
·心脏疾病，包括充血性心力衰竭史或目前正对CHF进行治疗；近期心肌梗死史
·在近两个月内使用另一种研究性药物
·临床显著的中风史
·癫痫或头部创伤史，近两年内有意识障碍
·近两年内重大的精神疾病，包括精神病性障碍、双相型障碍或严重抑郁发作
·药物排除
·目前使用口服降血糖剂，包括磺酰脲类和美格列奈类(meglintinides)药物
·目前或过去用胰岛素治疗超过两周
·目前使用具有显著的抗胆碱能或抗组胺性质的药物
研究设计：
·分配：随机化
·干预模型：平行指定
·掩蔽：双盲(受试者，研究者)
·主要目的：治疗
主要结果评价：
·阿尔茨海默病评估量表的变化-认知分量表(ADAS-Cog)评分[时间范围：超过6个月，在第2次(第2周)、第6次(第12周)、第8次(第24周)访视时测量][指定为安全性问题：否]
·评价记忆力、注意力、推理、语言、方向感和实践的心理测量工具。
次要结果评价：
·阿尔茨海默病合作研究临床医师对变化的总体印象(ADCS-CCGIC)评分的变化[时间范围：超过6个月，在第2次(第2周)、第6次(第12周)、第8次(第24周)访视时测量][指定为安全性问题：否]。用于评估在独立的熟练的有经验的临床医师看来在临床试验中的临床显著的变化的系统性方法。ADCS-CGIC聚焦于从试验开始，临床医师对受试者的认知表现、功能性表现和行为表现的变化的观察。其依赖于对受试者的直接检查和对知情者的采访。与目标症状量表不同，其考虑到受试者在认知、行为和功能性活动领域的总体功能。
·小型精神状态检查(MMSE)评分的变化[时间范围：超过6个月，在第2次(第2周)、第6次(第12周)、第8次(第24周)访视时测量][指定为安全性问题：否]。用于阿尔茨海默病药物研究的常用筛选工具。其评价方向感、记忆力、注意力、集中力、命名能力、重复能力、理解力，和构造句子以及复制两个相交的多边形的能力。
·阿尔茨海默病合作研究日常生活活动量表(ADCS-ADL)评分的变化[时间范围：超过6个月，在第2次(第2周)、第6次(第12周)、第8次(第24周)访视时测量][指定为安全性问题：否]。ADCS-ADL评估患有阿尔茨海默病的受试者的功能性表现。以结构化访谈的形式，向受访者询问受试者在过去4周内是否尝试了量表中的每个项目以及他们的表现水平。ADCS-ADL量表很好地区分了正常对照和轻度AD患者。它具有良好的重测信度。ADCS-ADL包括来自传统的基本ADL量表的一些项目(例如，梳理、穿衣、步行、洗澡、进食、上厕所)以及来自日常生活量表的工具性活动的项目(例如，购物、做饭、使用家用电器、保持约会、阅读)。
·神经精神量表(NPI)评分的变化[时间范围：超过6个月，在第2次(第2周)、第6次(第12周)、第8次(第24周)访视时测量][指定为安全性问题：否]。NPI是经充分验证的、可靠的多项目工具，用于基于对知情者的采访来评估AD的精神病理学和行为。
·AD生物标志物的变化[时间范围：在第2次(第2周)、第6次(第12周)、第8次(第24周)访视时收集血液][指定为安全性问题：否]。将从在第2次(第2周)、第6次(第12周)和第8次(第24周)访视时获得的血液样品收集血浆β-淀粉样蛋白。
·APO-E基因分型[时间范围：在第2次(第2周)访视时收集][指定为安全性问题：否]APOe e4是AD的重要遗传风险因子。在该试验中，与许多关于AD和记忆力以及老化认知的研究一样，APOe e4等位基因将作为随时间的临床变化的预测因子被分析。
实施例9：化合物1盐酸盐在功能性胸痛患者中的研究
美国每年诊断出约200,000例新的功能性胸痛(FCP)病例。FCP与生活质量低和医疗费用高相关。胃食管反流病(GERD)、食管动力障碍和心理障碍可导致FCP。然而，FCP的机制仍待继续探索，包括中枢和外周超敏反应以及食管壁的生物力学功能障碍。突触间隙中的CB1受体激活对神经元放电进行细调，并可实际上平息与超敏反应相关的过度兴奋。该研究的目的在于评价化合物1盐酸盐在功能性胸痛的治疗中的安全性和功效。
患者：合格的受试者应为18岁至75岁的男性和女性。
标准：
入选标准：
·上个月的一周有至少一次胸痛发作。先前负面的心脏评价(EKG±非侵入性压力测试±冠状动脉造影)。动力障碍(例如：失弛缓症)和GERD的负面食管评价(正常内窥镜检查，正常24hr pH研究，或对6周的BID PPI疗法无反应)
排除标准：
·受试者需要麻醉剂或其他止痛药物
·受试者患有已知的GERD(除非对PPI疗法有反应并且剂量稳定)、食管炎、Barrett食管或内窥镜下消化道狭窄
·受试者曾进行上消化道手术
·妊娠
·受试者患有糖尿病、神经肌肉疾病、心脏疾病或其他严重的共病(心血管、呼吸系统、肾脏、肝脏、血液、内分泌、神经系统的共病)，过去两年内有癫痫或伴有意识障碍的头部创伤的病史
·受试者具有上呼吸道症状(如嘶哑、哮鸣或喉痉挛)
·使用药物，如巴氯芬、硫糖铝和促动力剂或任何被认为是镇静药、催眠药或精神药物的药剂
·已知的物质滥用史
·受试者无法同意参与
·患者有包括躁狂症和精神分裂症在内的共病精神疾病史。当前诊断患有抑郁症或正经历抑郁症治疗的患者也将被排除
研究设计：
·分配：随机化
·终点分类：安全性/功效研究
·干预模型：平行指定
·掩蔽：双盲(受试者，研究者)
·主要目的：治疗
主要结果评价：
·胸痛[时间范围：每日评估，持续12周][指定为安全性问题：否]。患者将每天填写胸痛问卷和症状的症状日记，该问卷和日记将被归一化为数值，以在各组之间比较
次要结果评价：
·胸痛强度[时间范围：每日评估，持续12周][指定为安全性问题：否]。患者将每天填写胸痛问卷和症状的症状日记，该问卷和日记将被归一化为数值，以在各组之间比较。
·GERD症状自评量表[时间范围：基线，第2、4、8和12周][指定为安全性问题：否][时间范围：超过6个月，在第2次(第2周)、第6次(第12周)、第8次(第24周)访视时测量][指定为安全性问题：否]。患者将填写关于GERD症状的问卷，该问卷将被归一化为数值，以在各组之间比较。
·简表36[时间范围：基线，第2、4、8和12周][指定为安全性问题：否]
检查以下8个领域的总体健康相关生活质量问卷：身体功能、身体角色功能、情绪角色功能、心理健康、活力、身体疼痛、总体健康和社交功能。
·食管超敏反应和扩张[时间范围：基线，第4、8和12周][指定为安全性问题：否]。对食管中第一感觉、不适和疼痛的感觉阈值。反应性食管收缩的频率、振幅、曲线下面积(AUC)。
实施例10：对化合物1盐酸盐用于多发性硬化疼痛和痉挛的3期临床研究
本研究的目的在于评估与安慰剂相比，化合物1盐酸盐对于降低具有由多发性硬化引起的中枢性神经性疼痛和中度至重度痉挛的参与者的疼痛严重性的功效和安全性。
患者：合格的受试者应为18岁至75岁的男性和女性。
标准：
入选标准：
·基于疾病诊断标准，具有由多发性硬化(MS)引起的中枢性神经性疼痛
·成年男性或女性
·每日24小时平均疼痛评分为4分或更高
·在参加研究时，女性必须妊娠检测呈阴性
·在至少70％的研究日完成每日日记
·参与者可继续使用其他处方和非处方的止痛药物，只要在参加研究前1个月剂量已经稳定并且同意在整个研究中保持该稳定剂量疾病诊断标准：
o在参加研究前至少1年诊断患有MS
o在参加研究前的3个月内，疾病治疗中没有MS肿块或变化
o在参加研究前的最少3个月内，每日有由MS引起的疼痛
排除标准：
·目前正进行MS疾病缓解疗法的临床试验
·具有与除MS之外的病因无法明显区分的疼痛
·任何目前或曾诊断患有躁狂症、双相型障碍、精神病或分裂情感性障碍的患者
·有物质滥用或依赖史
·处于妊娠或哺乳期
研究设计：
·分配：随机化
·终点分类：安全性/功效研究
·干预模型：平行指定
·掩蔽：双盲(受试者，研究者)
·主要目的：治疗
主要结果评价：
·第六周(急性期)的24小时平均疼痛每周评分相对于基线的变化[时间范围：基线，6周][指定为安全性问题：否]。24小时平均疼痛严重性评分每日记录在11点Likert量表上，以周平均值的形式评价，其中评分在0(无疼痛)至10(最严重的疼痛)的范围内。参与者应在每天醒来时完成电子日记。将11点Likert量表用于24小时平均疼痛的评估并以周平均值的形式评价。评分在0(无疼痛)至10(最严重的疼痛)的范围内。针对研究所在和基线严重性，调整最小二乘平均值(LS平均值)。
·第六周痉挛NRS评分相对于基线的变化[时间范围：基线，6周][指定为安全性问题：否]。痉挛数字评级量表是0到10的患者报告的痉挛严重性的量表，其中0代表无痉挛，而10代表最严重的痉挛。
次要结果评价：
·直至第六周(急性期)的24小时平均疼痛每周评分相对于基线的变化[时间范围：基线，6周][指定为安全性问题：否]。这是一个名义上的结果，反映了临床上重要的功效结果(相对于基线≥30％或≥50％疼痛减少)是否在终点实现。其基于在评分为0(无疼痛)至10(最严重的疼痛)的顺序量表上基线评分与终点评分之间的比较。所使用的是最近24小时内的平均疼痛严重性评分的周平均值。该周平均值基于由参与者在其日记中记录的每日评估。
·第六周Ashworth痉挛评分相对于基线的变化[时间范围：6周][指定为安全性问题：否]。Ashworth痉挛评分是医师采用0至4的五点评分针对所测试的每个肌肉组评估的痉挛评级。
·6周时患者对改善的总体印象量表(PGI-I)[时间范围：6周][指定为安全性问题：否]。衡量参与者对评估时相比于治疗开始时的改善的感受的量表。该评分在1(好很多)至7(差很多)的范围内。针对研究所在和基线严重性，调整最小二乘(LS)平均值。
·第6周(急性期)短暂疼痛项目严重性和干扰评分(BPI-S/BPI-I)相对于基线的变化[时间范围：基线，6周][指定为安全性问题：否]。衡量疼痛严重性和对功能的干扰。严重性评分：每个问题0分(无疼痛)至10分(严重疼痛)，评估过去24小时内的最重、最轻和平均疼痛以及当前的疼痛。干扰评分：每个问题0分(不干扰)至10分(完全干扰)，评估过去24小时内的疼痛干扰，如总体活动力、心情、正常工作、与其他人的关系和睡眠。平均干扰＝各个干扰项目的无缺失评分的平均值。针对研究所在和基线严重性，调整最小二乘(LS)平均值。
·第六周(急性期)的夜间疼痛评分的周平均值相对于基线的变化[时间范围：基线，6周][指定为安全性问题：否]。夜间疼痛严重性评分的周平均值每日记录在11点Likert量表上，该量表是在0(无疼痛)至10(最严重的疼痛)的范围内的顺序量表。参与者应在每天醒来时完成电子日记。针对研究所在和基线严重性，调整最小二乘(LS)平均值。
实施例11：化合物1盐酸盐用于治疗炎性肠病(IBD)
该研究的目的在于以双盲带安慰剂对照的方式检查化合物1盐酸盐对IBD患者的疾病活动的影响。
患者：合格的受试者应为20岁至80岁的男性和女性。
标准：
入选标准：
·在招募前至少三个月被诊断为患有IBD的患者将有资格参与本研究。
·患有活动性疾病、对5ASA、类固醇或免疫调节剂具有耐药性的患者
·克罗恩病的疾病活动指数CDAI大于200，或UC的Mayo评分高于3分。
·年龄大于20岁
排除标准：
·患者患有已知的精神障碍。
·孕妇
·患者对研究药物的任意成分敏感。
·患者不能提供知情同意书。
·患者在近期可能需要手术。
研究设计：
·分配：随机化
·终点分类：安全性/功效研究
·干预模型：平行指定
·掩蔽：双盲(受试者，研究者)
·主要目的：治疗
主要结果评价：
·CDAI减少70分[时间范围：8周][指定为安全性问题：否]。
次要结果评价：
·研究期间生活质量改变[时间范围：8周][指定为安全性问题：否]
·研究期间任何不良事件[时间范围：8周][指定为安全性问题：是]
实施例12：用于评价化合物1盐酸盐在偏头痛预防中的功效和安全性的随机化、双盲、带安慰剂对照、平行组、剂量反应研究
本研究的目的在于评价与安慰剂相比，三个剂量的化合物1盐酸盐(10mg、20mg和40mg，口服)在预防偏头痛中的安全性和功效。
患者：合格的受试者应为18岁至65岁的男性和女性。
标准：
入选标准：
·在研究前至少6个月内，与根据国际头痛协会(IHS)的有或没有先兆的偏头痛一致的病史
·在基线阶段，每月3至12个偏头痛期并且不超过15个头痛日(偏头痛和非偏头痛)
·在基线时的神经检查、心电图(ECG)或临床实验室测试结果没有临床上显著的异常
·女性患者必须绝经后至少1年、手术绝育、实行禁欲或实行可接受的避孕方法(要求妊娠测试呈阴性)
·排除标准：
·患者患有除偏头痛之外的头痛
·患者患有发作性紧张或窦性头痛
·50岁之后发生偏头痛
·患者有超过两个适当的偏头痛预防方案失败
·患者过度使用止痛药物或某些其他药物
研究设计：
·分配：随机化
·终点分类：安全性/功效研究
·干预模型：平行指定
·掩蔽：双盲(受试者，研究者)
·主要目的：治疗
主要结果评价：
·疼痛性偏头痛症状(偏头痛期)的发生至停止之间的时间长度相对于基线的变化。在整个研究中进行安全性评价。
次要结果评价：
·对治疗有反应的患者比例。从基线至双盲期，每月偏头痛发作次数、每月偏头痛天数、需要急救药物的天数/月数和健康相关生活质量量度的变化。
这是一项随机化、双盲、带安慰剂对照、平行组、多中心研究，用于评价三个不同剂量的化合物1盐酸盐(10mg、20mg和40mg，每日)在偏头痛预防中的有效性和安全性。该研究由五个阶段组成：基线(确定患者是否满足合格标准并逐渐减少患者已经在服用的任何偏头痛药物)；初始滴定和双盲阶段(8周)，从5mg/每日开始增加至指定剂量(10、20和40mg/日的化合物1盐酸盐)；随后为在目标剂量下的维持期(18周)；递减过渡阶段(最多7周)；调整剂量以使有效性最大化并使副作用最小化。主要的研究假设如下：基于每月(28天)偏头痛期比例从预期基线期至双盲阶段的变化，三个剂量的化合物1盐酸盐(10、20和40mg/日)中的一个或多个在偏头痛预防方面将优于安慰剂，并且化合物1盐酸盐治疗被良好耐受。在滴定期(8周)期间，剂量被提高至化合物1盐酸盐(10、20和40mg)或安慰剂的目标每日剂量，每日经口服用两次。剂量持续18周，经7周调整，并在开放标签延长期中持续最长6个月。
实施例13：化合物1盐酸盐在治疗患有由囊肿切除术引起的急性疼痛的患者中的研究
本研究的目的在于评价化合物1盐酸盐对囊肿切除术中的疼痛的效果。
患者：合格的受试者应为20-80岁的男性和女性。
标准：
入选标准：
·正经历初步的单侧第一跖骨囊肿切除术(仅包括有或没有Akin程序的远端Chevron截骨术)的患者
·基于筛选时进行的临床实验室测试，是健康的或医学上稳定的。如果结果在正常参考范围以外，则仅在研究者判断出对于研究中的群体，异常或相对于正常的偏差在临床上不显著或是合适且合理的情况下才可包含该患者。
·如果女性在参加前和整个研究中是性活跃的，则其必须是绝经后的、手术绝育的、禁欲的，或实行或同意实行有效的节育方法。有生育能力的女性必须在筛选时血清β人绒毛膜促性腺激素妊娠测试呈阴性，且在手术前尿液妊娠测试呈阴性。
·如果为男性并且是性活跃的，则其应同意使用批准的节育方法以防止其女性伴侣怀孕，且应同意自首次研究药物服用日起直到最后研究药物服用日之后的3个月内不捐献精子。为了有资格进入双盲治疗期，必须符合下列标准：
·合格的基线疼痛强度(PI)必须在随机化前30分钟内记录的11点(0至10)PI数字评级量表(NRS)上被评级为大于或等于4。
·合格PI的出现必须不得早于第一次手术切口后10小时
·合格的基线PI必须在术后手术期间全身镇痛结束后9小时内出现
·排除标准：
·癫痫发作或癫痫史，显示在筛选前1年内出现轻度或中度创伤性脑损伤、中风、短暂性脑缺血发作或脑肿瘤，和/或筛选前15年内出现严重创伤性脑损伤、持续超过24小时的意识不清，或持续超过24小时的创伤后遗忘症
·研究开始前2年内的恶性肿瘤史
·有证据表明存在可扩散至体内其他区域的活动性感染，或1型或2型人免疫缺陷病毒史
·临床实验室值反映出严重肾功能不全
·中度或严重肝功能损伤，或患者丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶异常
·在研究者看来，临床实验室值在手术的可接受限度之外
·在研究者看来，可能影响功效或安全性评估的临床显著的疾病
·在随机化前2周内用抗惊厥药、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、神经安定药或血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂进行过治疗
·筛选前4周内进行过全身性类固醇治疗，吸入式或局部类固醇除外
·计划在研究期间怀孕的女性，或哺乳期女性
研究设计：
·分配：随机化
·终点分类：功效研究
·干预模型：平行指定
·掩蔽：双盲(受试者，研究者)
·主要目的：治疗
主要结果评价：
·48小时内疼痛强度差异总和(SPID)[时间范围：48小时]在0到10的11点数字评级量表上评估强度(PI)，其中0＝无疼痛而10＝难以想象的疼痛。PID是评估时基线PI(第一剂量前)与当前PI之间的差异。SPID以48小时内PID评分的时间加权总和计算。对于SPID48，总分在-480(最差)至480(最好)的范围内。较高的SPID值表示更好的疼痛缓解。
次要结果评价：
·第一次使用急救药物的时间[时间范围：最长48小时][指定为安全性问题：否]
·12、24、48和72小时时的疼痛强度相对于基线的降低[时间范围：基线(第1天)和第12、24、48和72小时][指定为安全性问题：否]
这是一项随机化、双盲(医师和患者都不知道指定药物的名称)、安慰剂对照、平行组、多中心研究，用于评价25mg和50mg化合物1盐酸盐在正经历囊肿切除术(用于移除囊肿的手术程序)的患者中的功效和安全性。本研究将分为筛选期、手术期、定量期和双盲治疗期。包括筛选期在内的研究长度将会最多长达32天。以1:1:1的比例将有资格的患者随机分配至3个治疗组(化合物1盐酸盐25mg、化合物1盐酸盐50mg或安慰剂)中的1个。功效和安全性评估将在研究期间进行。
实施例14：阿片样物质在有或没有化合物1盐酸盐的情况下用于治疗具有中度至重度癌症疼痛的患者
本研究的目的在于观察阿片样物质在与或不与化合物1盐酸盐一起给予的情况下治疗具有中度至重度癌症疼痛的患者的效果如何。
患者：合格的受试者应为18-70岁的男性和女性。
标准：
·中度至重度癌症疼痛
·疼痛评分≥7/10(0-10数字疼痛评级量表)
·需要强力阿片样物质(第3步)来控制疼痛，或已经处于第3步稳定剂量的阿片样物质下
·阿片样物质造成认知功能障碍或认知损害
·预期寿命≥3个月
·肾功能正常
·未妊娠或哺乳
·妊娠测试呈阴性
·必须有电话
·能够单独或在辅助下完成患者问卷
·无精神错乱
·无肝功能障碍
·非养老院患者
·无难治性恶心或呕吐
·对阿片样物质无真正过敏或不耐受
·没有影响阿片样物质吸收的胃肠病理学
·无觅药行为或近期物质滥用史
·无重度抑郁
·无呼吸系统损伤
·无证据表明存在严重或不受控制的全身性疾病(例如，不稳定或非代偿性呼吸系统、心脏、肝脏或肾脏疾病)
·无证据表明存在使患者不宜参与研究的任何其他显著的临床病症或实验室发现
·距先前放疗、化疗或放射性核素超过1个月
·距先前二膦酸盐超过1个月
·没有影响阿片样物质吸收的先前手术
·没有同时进行影响疼痛的治疗程序或治疗
·没有同时进行主动放疗或抗肿瘤疗法
·没有同时进行逆转录病毒疗法
·没有同时服用干扰CYP34A、CYP1A2或CYP2D6的药物
·没有同时服用干扰吗啡代谢的药物
·没有同时服用将会影响吗啡或美沙酮处置的药物
·没有同时服用其他止吐药、抗焦虑药或神经安定剂
研究设计：
·分配：随机化
·掩蔽：双盲(受试者，研究者)
·主要目的：支持性照护
主要结果评价：
·相对于基线的两点疼痛改善(0-10数字疼痛评级量表)[指定为安全性问题：否]。
次要结果评价：
·主动治疗与安慰剂的比较[指定为安全性问题：否]
·化合物1盐酸盐对阿片样物质副作用的影响[指定为安全性问题：否]
·终点之间的关系[指定为安全性问题：否]
实施例15：化合物1盐酸盐用于治疗骨关节炎疼痛的研究
本研究的目的在于评价化合物1盐酸盐对臀部或膝盖的骨关节炎疼痛的效果。
患者：合格的受试者应为超过40岁的男性和女性。
标准：
入选标准：
·基线时初步诊断患有臀部或膝盖的功能性I-III级OA，具有记录的骨关节炎突发
·非甾体抗炎药(NSAID)和/或醋氨酚用于OA疼痛的长期使用者
·在筛选时中断所有镇痛疗法
·对于有生育能力的女性：未妊娠且未哺乳的女性，以及实行可接受的节育方法的女性
·排除标准：
·需要持续使用阿片样物质或阿片样物质组合产品来控制膝盖或臀部的OA疼痛
·临床上明显不稳定的心脏、呼吸系统、神经系统、免疫性、血液或肾脏疾病
·吞咽胶囊有重大困难或不能忍受口服药物
·在筛选前30天内曾参与另一项关于化合物1盐酸盐的临床研究或接受任何研究性药物或装置或研究性疗法
研究设计：
·分配：随机化
·终点分类：安全性/功效研究
·干预模型：平行指定
·掩蔽：双盲(受试者，研究者)
·主要目的：治疗
主要结果评价：
·在西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)疼痛分量表评分上测量的骨关节炎疼痛从基线至进入试验后第12周的变化。[时间范围：基线至第12周/提前终止][指定为安全性问题：否]。采用西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)疼痛分量表评分来测量患有骨关节炎的受试者的疼痛。WOMAC疼痛分量表评分以来自5个疼痛分量表问题的视觉模拟量表(VAS)评分的平均值计算。受试者对VAS进行标记，该VAS是长度为100mm的水平线，带有指示过去24小时内其疼痛水平的单根竖线，其中0mm表示“无疼痛”而100mm表示“极度疼痛”。WOMAC疼痛分量表评分差异以在第12周评估的WOMAC疼痛分量表评分减去在基线时评估的WOMAC疼痛分量表评分来计算。
次要结果评价：
·在西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)疼痛分量表评分上测量的骨关节炎疼痛从基线至进入试验后第2周的变化
·在西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)疼痛分量表评分上测量的骨关节炎疼痛从基线至进入试验后第6周的变化
·在西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)疼痛分量表评分上测量的骨关节炎疼痛从基线至进入试验后第2、6和12周的平均值的变化
实施例16：比较两个剂量的化合物1盐酸盐与安慰剂用于类风湿性关节炎治疗的3期研究
本研究的目的在于评价化合物1盐酸盐对改善类风湿性关节炎患者的体征和症状以及身体功能的效果。
患者：合格的受试者应为超过40岁的男性和女性。
标准：
入选标准：
·基于美国风湿病学会(ACR)1987年修订的标准，患者被诊断患有RA。
·患者在筛选和基线时都患有活动性疾病，该活动性疾病如下定义：运动时≥6处关节触痛或疼痛；以及≥6处关节肿大；并且筛选时满足以下2个标准中的1个：1.在当地实验室中ESR(韦斯特格伦法)>28mm。2.在中心实验室中CRP>7mg/L
·由于缺乏功效或毒性，患者对至少一种DMARD(传统或生物的)的反应不足。
·无证据表明存在活动性或潜伏性或未充分治疗的结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)感染。
·除了抗疟药之外，患者已经清除了所有DMARD
排除标准：
·包括经确认的以下各项的血液恶液质：1.血红蛋白<9g/dL或血细胞比容<30％；2.白细胞计数<3.0x 109/L；3.绝对嗜中性粒细胞计数<1.2x109/L；4.血小板计数<100x 109/L
·除舍格伦综合征外的任何其他自身免疫性风湿性疾病史
·无恶性肿瘤或恶性肿瘤史
·在研究药物第一次给药前6个月内，需要住院、肠胃外抗菌疗法的感染史，或如研究者以其他方式判断为临床上显著的感染史
研究设计：
·分配：随机化
·终点分类：安全性/功效研究
·干预模型：平行指定
·掩蔽：双盲(受试者，研究者)
·主要目的：治疗
主要结果评价：
·在第3个月实现美国风湿病学会20％(ACR20)反应的参与者的百分比[时间范围：第3个月][指定为安全性问题：否]。ACR20反应：触痛关节计数改善大于或等于(>＝)百分之20(％)；肿大关节计数改善>＝20％；以及以下5种剩余ACR核心量度中至少3种的改善>＝20％：参与者对疼痛的评估；参与者对疾病活动的总体评估；医师对疾病活动的总体评估；自我评估的残疾(健康评估问卷[HAQ]的残疾指数)；和C-反应蛋白(CRP)。
·第3个月的健康评估问卷-残疾指数(HAQ-DI)评分相对于基线的变化[时间范围：基线，第3个月][指定为安全性问题：否]。HAQ-DI：过去一周执行以下8个功能类别的日常生活活动中的任务的能力的参与者报告的评估：穿衣/梳理；起立；进食；步行；伸手；紧握；卫生；以及常见活动。每项以0-3的4点量表评分：0＝没有困难；1＝有些困难；2＝非常困难；3＝无法做到。总分以领域评分总和计算并除以回答的领域数。可能的总分在0-3的范围内，0＝功能难度最低，而3＝功能难度极大。
·在第3个月，采用28关节计数和红细胞沉降率(4个变量)(DAS28-4[ESR])进行的疾病活动评分低于2.6的参与者百分比[时间范围：第3个月][指定为安全性问题：否]。由采用28关节计数的肿大关节计数(SJC)和触痛/疼痛关节计数(TJC)、红细胞沉降率(ESR)(毫米每小时[mm/小时])和患者对疾病活动的总体评估(PtGA)(经转换的评分在0至10范围内；分数越高表示由于疾病活动而产生的假象越大)来计算DAS28-4(ESR)。总分在0至9.4范围内，分数越高表示疾病活动度越高。DAS28-4(ESR)小于或等于(＝<)3.2意味着较低的疾病活动度，大于(>)3.2至5.1意味着中度至极高的疾病活动度，而小于(<)2.6＝缓解。
次要结果评价：
·在第2周、第1和2个月达到美国风湿病学会20％(ACR20)反应的参与者的百分比[时间范围：第2周、第1和2个月][指定为安全性问题：否]。
·在第4、5和6个月达到美国风湿病学会20％(ACR20)反应的参与者的百分比[时间范围：第4、5和6个月][指定为安全性问题：否]。
·在第2周、第1和2个月达到美国风湿病学会50％(ACR20)反应的参与者的百分比[时间范围：第2周、第1和2个月][指定为安全性问题：否]。
·在第4、5和6个月达到美国风湿病学会50％(ACR20)反应的参与者的百分比[时间范围：第4、5和6个月][指定为安全性问题：否]。
实施例17：化合物1盐酸盐在治疗患有化疗引起的周围神经病变的患者中的效果
本研究的目的在于评估效果，以测试在6周治疗后化合物1盐酸盐对周围神经病变评分的影响，并且该研究是基于疼痛和感觉迟钝评分的单独评估。
患者：合格的受试者应为18-80岁的男性和女性。
标准：
入选标准：
·已在任何研究相关的程序进行前签署了参与试验的知情同意书。
·>18岁，并且若是有生育能力的女性，应采取充分避孕
·如通过NCI-CTC第2版神经病感觉等级>/＝2的存在评估的，患有紫杉醇(或其他紫杉烷)引起的周围神经病变。
·如神经系统检查(包括敏感性、运动功能和深腱反射评估)期间临床诊断的周围神经病变
·具有如通过在筛选访视时在Likert数字评级量表上>/＝4的可测量的疼痛感(前24h)的存在评估的并且在DN4上确认评分>/＝4的神经性疼痛，并且/或者具有如通过在筛选访视时在Likert数字评级量表上>/＝4分的可测量的感觉迟钝(前24h)的存在评估的感觉迟钝
·化疗结束后持续至少3个月但不超过12个月的持续性神经病。
·未经疼痛治疗，或其当前的止痛药(在前一个月内稳定)有重大副作用或缓解不充分。
排除标准：
·有记录证明存在神经病或可能干扰疼痛严重性评估的神经病风险因素(例如，包括但不限于2型糖尿病、外周血管疾病、B12维生素缺乏症、甲状腺功能障碍、外科手术后神经性疼痛、创伤后神经病或与疾病进展有关的神经病)。
·患有可能会导致虚弱、感觉丧失或自主神经症状或实验室检查异常的其他神经疾病。
·治疗难治性的，定义为在研究者看来，通过3次或更多次针对当前PN症状进行的治疗而没有改善。
·HIV血清学呈阳性。
·当前患有心脏节律失常或有心脏节律失常史，和/或有包括心肌梗死在内的心血管疾病史，仅患有良好控制的高血压的患者除外。
·曾服用(过去6个月内)或同时服用神经毒性药物(例如，但不限于顺铂、长春新碱、长春花碱、阿糖胞苷、沙利度胺、硼替佐米或丙卡巴肼、卡培他滨、诺维本)。
·当前服用除他汀类药物以外的降脂剂药物。
·近期有酗酒或药物滥用史(前6个月内)，或当前有证据表明酗酒或药物滥用。
·患有涉及任何系统的并发不稳定疾病(例如，除近期用紫杉烷治疗有效的癌之外的晚期癌，心肌梗死、心肌缺血的临床或ECG征兆、心功能不全、心绞痛症状、当前CAD症状、肾损伤或在研究者看来会使患者不适于参与研究的任何其他病况)。
·妊娠或哺乳期女性。
·具有肾损伤，定义为血肌酐>1.5×正常值上限(ULN)。
·止血障碍或当前用口服抗凝剂治疗。
·具有如下的肝功能受损：在肝转移情况下肝酶(ALT和AST)>2×ULN或>3.5×ULN。
·在过去3个月内参与任何其他研究性药物研究或利用未批准药物的疗法研究。
·在研究者看来，会妨碍胜任性或依从性或可能阻碍研究完成的任何其他病况。
研究设计：
·分配：随机化
·终点分类：安全性/功效研究
·干预模型：平行指定
·掩蔽：双盲(受试者，研究者)
·主要目的：治疗
主要结果评价：
·反应者的百分比，该反应者定义为基线时存在的最大神经性疼痛尺度(疼痛或感觉迟钝)下降最少50％的患者。[时间范围：治疗期的最后7天的平均疼痛评分将会与筛选评分期的最后7天的平均评分相比较。][指定为安全性问题：否]。
次要结果评价：
·评估相对于安慰剂，化合物1盐酸盐对神经性疼痛量表评分(总分和按尺度评分)的影响[时间范围：筛选访视；V0；V1；V2；V3；V4；V5][指定为安全性问题：否]。
·评估相对于安慰剂，化合物1盐酸盐对简表BPI的影响[时间范围：筛选访视；V0；V1；V2；V3；V4；V5][指定为安全性问题：否]。
·评估相对于安慰剂，化合物1盐酸盐对生活质量问卷(CIPN 20)的影响[时间范围：V0；V3；V5][指定为安全性问题：否]。
·评估相对于安慰剂，化合物1盐酸盐对味觉障碍问卷的影响[时间范围：V0；V3；V5][指定为安全性问题：否]。
·评估相对于安慰剂，化合物1盐酸盐对定量感觉测试的影响[时间范围：V0；V3；V5][指定为安全性问题：否]。
·评估相对于安慰剂，化合物1盐酸盐对ENMG的影响[时间范围：V0；V3；V5][指定为安全性问题：否]。
·评估相对于安慰剂，化合物1盐酸盐对急救药物使用的影响[时间范围：筛选访视；V0；V1；V2；V3；V4；V5][指定为安全性问题：否]。
·评估相对于安慰剂，化合物1盐酸盐对安全性特性的影响[时间范围：筛选访视；V0；V1；V2；V3；V4；V5][指定为安全性问题：是]。
·评估相对于安慰剂，化合物1盐酸盐对由研究者评估的总体印象变化的影响[时间范围：V1；V2；V3；V4；V5][指定为安全性问题：否]。
·评估相对于安慰剂，化合物1盐酸盐对由患者评估的总体印象变化的影响[时间范围：V1；V2；V3；V4；V5][指定为安全性问题：否]。
·评估相对于安慰剂，化合物1盐酸盐对医院焦虑抑郁量表的影响[时间范围：V0；V3；V5][指定为安全性问题：否]。

Claims (75)

1.一种治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。
2.一种治疗有需要的患者的癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。
3.一种治疗有需要的患者的急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周围神经病变引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象、与多发性硬化相关的痉挛或疼痛、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。
4.一种治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL共价附接。
5.一种治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.05μM·hr。
6.一种治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用有效剂量的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.05μM·hr。
7.根据权利要求4所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少40％的MGLL共价附接。
8.根据权利要求4所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少50％的MGLL共价附接。
9.根据权利要求4所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少60％的MGLL共价附接。
10.根据权利要求4所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少70％的MGLL共价附接。
11.根据权利要求4所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少80％的MGLL共价附接。
12.根据权利要求4所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述患者的PBMC中的至少90％的MGLL共价附接。
13.根据权利要求4和7-12中任一项所述的方法，其中采用体外测定对与来自所述患者的PBMC中的MGLL共价附接的化合物1片段进行测量。
14.根据权利要求5所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.1μM·hr。
15.根据权利要求5所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.2μM·hr。
16.根据权利要求5所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.3μM·hr。
17.根据权利要求5所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.4μM·hr。
18.根据权利要求5所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.5μM·hr。
19.根据权利要求5所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.6μM·hr。
20.根据权利要求5所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.7μM·hr。
21.根据权利要求5所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的血浆AUC0-inf为至少0.8μM·hr。
22.根据权利要求6所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.1μM·hr。
23.根据权利要求6所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.2μM·hr。
24.根据权利要求6所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.3μM·hr。
25.根据权利要求6所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.4μM·hr。
26.根据权利要求6所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.5μM·hr。
27.根据权利要求6所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.6μM·hr。
28.根据权利要求6所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.7μM·hr。
29.根据权利要求6所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的稳态血浆AUC0-inf为至少0.8μM·hr。
30.根据权利要求4-29中任一项所述的方法，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。
31.根据权利要求1和4-29中任一项所述的方法，其中所述有效剂量为约2mg至约400mg。
32.根据权利要求1和4-29中任一项所述的方法，其中所述有效剂量为约10mg至约160mg。
33.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述有效剂量为约2mg至约100mg。
34.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述有效剂量为约2mg至约50mg。
35.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述有效剂量为约2mg至约20mg。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中口服施用化合物1。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述有效剂量与食物一起服用。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述有效剂量在没有食物的情况下服用。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中每日一次向所述患者施用所述有效剂量。
40.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中每日两次向所述患者施用所述有效剂量。
41.一种治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用提供至少0.05μM·hr的血浆AUC0-inf。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物的施用提供至少0.1μM·hr的血浆AUC0-inf。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物的施用提供至少0.2μM·hr的血浆AUC0-inf。
44.一种治疗有需要的患者的癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用提供至少0.05μM·hr的血浆AUC0-inf。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述组合物的施用提供至少0.1μM·hr的血浆AUC0-inf。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述组合物的施用提供至少0.2μM·hr的血浆AUC0-inf。
47.一种治疗有需要的患者的急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周围神经病变引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象、与多发性硬化相关的痉挛或疼痛、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用提供至少0.05μM·hr的血浆AUC0-inf。
48.一种治疗有需要的患者的炎症或神经性疼痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用使得来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL与化合物1的片段共价附接。
49.一种治疗有需要的患者的癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛的方法，该方法包括向所述有需要的患者施用包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的施用使得来自所述患者的PBMC中的至少30％的MGLL与化合物1的片段共价附接。
50.根据权利要求40-49中任一项所述的方法，其中口服施用化合物1。
51.一种在向受试者施用有效剂量的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐后，使MGLL与化合物1在所述受试者的PBMC中结合的方法，其中化合物1的片段与PBMC中的至少30％的MGLL共价附接。
52.根据权利要求51所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述受试者的PBMC中的至少40％的MGLL共价附接。
53.根据权利要求51所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述受试者的PBMC中的至少50％的MGLL共价附接。
54.根据权利要求51所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述受试者的PBMC中的至少60％的MGLL共价附接。
55.根据权利要求51所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述受试者的PBMC中的至少70％的MGLL共价附接。
56.根据权利要求51所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述受试者的PBMC中的至少80％的MGLL共价附接。
57.根据权利要求51所述的方法，其中在施用所述有效剂量后，化合物1的片段与来自所述受试者的PBMC中的至少90％的MGLL共价附接。
58.根据权利要求51-57中任一项所述的方法，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。
59.根据权利要求51-57中任一项所述的方法，其中所述有效剂量为约2mg至约400mg。
60.根据权利要求51-57中任一项所述的方法，其中所述有效剂量为约10mg至约160mg。
61.根据权利要求51-57中任一项所述的方法，其中所述有效剂量为约2mg至约100mg。
62.根据权利要求51-57中任一项所述的方法，其中所述有效剂量为约2mg至约50mg。
63.根据权利要求51-57中任一项所述的方法，其中所述有效剂量为约2mg至约20mg。
64.根据权利要求51-63中任一项所述的方法，其中口服施用化合物1。
65.一种用于治疗炎症或神经性疼痛的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效剂量的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约500mg。
66.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述有效剂量为约2mg至约400mg。
67.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述有效剂量为约10mg至约160mg。
68.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述有效剂量为约2mg至约100mg。
69.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述有效剂量为约2mg至约50mg。
70.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述有效剂量为约2mg至约20mg。
71.一种用于治疗癫痫/癫痫发作、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、图雷特综合征、阿尔茨海默病或与肠易激综合征相关的腹痛的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效剂量的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。
72.一种用于治疗急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周围神经病变引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病血管阻塞性疼痛危象、与多发性硬化相关的痉挛或疼痛、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或功能性消化不良的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效剂量的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(化合物1)或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，其中所述有效剂量为约1mg至约100mg。
73.根据权利要求71或权利要求72所述的药物组合物，其中所述有效剂量为约2mg至约100mg。
74.根据权利要求71或权利要求72所述的药物组合物，其中所述有效剂量为约2mg至约50mg。
75.根据权利要求71或权利要求72所述的药物组合物，其中所述有效剂量为约2mg至约20mg。
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