EA020730B1 - Производные пиримидина в качестве ингибиторов киназы - Google Patents

Abstract

В патенте описаны новые производные пиримидина и содержащие их фармацевтические композиции и способы применения таких соединений. Например, производные пиримидина, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения, облегчения протекания или предупреждения патологического состояния, которое реагирует на ингибирование инсулиноподобного фактора роста (IGF-1R) или киназы анапластической лимфомы (ALK).

Description

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительным заявкам и.8. №№ 61/075583, поданной 25 июня 2008 г., и 61/155434, поданной 25 февраля 2009, каждая из которых во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к ингибиторам протеинкиназы, точнее к новым производным пиримидина и к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве лекарственных средств.

Уровень техники

Передача сигнала инсулиноподобного фактора роста (ЮР-1) в значительной степени связана с раком и рецептор ЮР-1 (ЮР-1К) является преобладающим фактором. ЮК-1К важен для преобразования опухоли и жизнеспособности злокачественных клеток, но лишь частично участвует в росте нормальных клеток.

Предположено, что воздействие на ЮР-1К является перспективным путем лечения рака (Ьат88оп е! а1., Вг. 1. Сапсег 92:2097-2101 (2005)).

Киназа анапластической лимфомы (ЛЬК), представитель семейства инсулиновых рецепторов рецепторных тирозинкиназ, участвует в онкогенезе гематопоэтических и негематопоэтических опухолей. Описано аберрантное экспрессирование полноразмерных рецепторных белков ЛЬК в нейробластомах и глиобластомах; и белки слияния ЛЬК обнаруживаются в анапластической крупноклеточной лимфоме. Исследование белков слияния ЛЬК также указало на увеличение вероятности разработки новых терапевтических средств лечения пациентов с ЛЬК-позитивными злокачественными новообразованиями (Ри1Рогб е! а1., Се11. Мо1. ПРе 8с1. 61:2939-2953 (2004)).

Вследствие появления новых данных о роли ЮР-1К и ЛЬК постоянно необходимы соединения, которые можно использовать для лечения и предупреждения заболевания, которое реагирует на ингибирование ЮР-1К и ЛЬК.

Описание изобретения

Изобретение относится к новым производным пиримидина и содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве лекарственных средств.

Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (1)

или его физиологически приемлемая соль;

где кольцо Е необязательно может содержать двойную связь;

один из Ζ¹, Ζ² и Ζ³ обозначает ИК⁶, И(К⁶)+-О^- или 8(О)_1-2, а другие обозначают СК₂;

К¹ обозначает галоген или необязательно галогенированный С1-С₆-алкил;

К² обозначает пиридин-2-онил, азепан-2-онил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 -3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых необязательно замещен К⁹, где К⁹ обозначает С1-С₆-алкил, С1-С₆-галогеналкил или С₃-С₇циклоалкил;

К³ и К⁴ каждый обозначает Н;

К⁵ обозначает галоген, гидроксигруппу, С1-С₆-алкил, С1-С₆-алкоксигруппу, галогензамещенный С^ С₆-алкил, галогензамещенную С1-С₆-алкоксигруппу, цианогруппу или С(О)О₀-1К⁸;

К⁶ обозначает Н; С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил или С2-С6-алкинил, каждый из которых необязательно может быть замещен галогеном и/или гидроксигруппами; -(СК2)Р-ОК⁷, -(СК2)_р-СН(ОН)С1Р_2!+1, где ! равно 1-3, (СЮ)р-СЮ (СК;)р-НК(К⁷). -(СК2)р-С(О)ОК⁷, (СК2)рЖ(СЮ)рОК⁷, (СК;)р\К-1.-С(О)К⁸. С(О)(СК2)Ч

ОК⁸, -С(О)О-(СЮ)р-ИКК⁷,

-С(О) -(СК2)р-ОК⁷, Ь-У, -Ь-С(О)К⁷, -Ь-С(О)-ИКК⁷,

-Ь-С(О)-ИК-(СК2)р-ИКК'

-Е-С(ОЖ(СК2)рОК', -Ь-С(О)-(СК2)_Ч-ИК-С(О)-К⁸, -1.-С(О)\К(СК;)р8К , -1.-С(О)\К(СК;)р8(О) 4Г -Ь-8(О)2К⁸, -Е-8(О)2-(СК2)ч-ИКК⁷, -1.-8(О)_;\К(СК_;)р\К(К') или -1.-8(О)_;\К(СК_;)рОК; альтернативно, К⁶ обозначает радикал, выбранный из формулы (а), (Ь), (с) или (б):

К¹⁰ обозначает О, 8, ИК, где К¹' обозначает Н, С1-С₆-алкил, 8О₂К или СО₂К;

К¹¹, К¹², К¹³, К¹⁴, К¹⁵ и К¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей Н, С1-С₆-алкоксигруппу,

С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил или С₂-С₆-алкинил, каждый из которых необязательно может быть замещен галогеном, аминогруппой или гидроксигруппами; или К¹¹ и К¹², К¹² и К¹⁵, К¹⁵ и К¹⁶, К¹³ и К¹⁴, или К¹³ и К¹⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать 3-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и необязательно замещенное оксогруппой и 1-3 группами К⁵; или К¹¹ и К¹² вместе с атомом углерода, к кото- 1 020730 рому они присоединены, могут образовать циклопропил или циклобутил; или К¹⁵ и К¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил-1-ил;

Ь обозначает (СК₂)_1-4 или связь;

Υ обозначает С₃-С₇-карбоциклическое кольцо, С₆-С₁₀-арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или 4-10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, каждое из которых необязательно замещено 1-3 группами К⁵;

К⁷, К⁸ и К^8а независимо обозначают С1-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил или С₂-С₆-алкинил, каждый из которых необязательно может быть замещен галогеном, аминогруппой, гидроксигруппой или цианогруппой; (СК₂)^ или С₁-С₆-алкоксигруппу; или К⁷ обозначает Н;

каждый К независимо обозначает Н или С₁ -С₆-алкил;

К и К⁷ вместе с N в каждом ΝΕΕ⁷ может образовать 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и необязательно замещенное оксогруппой и 1-3 группами К⁵;

т равно 2-4;

р равно 1-4; и с.] равно 0-4.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (2)

где один из К^5а, К^5Ь и К^5с обозначает Н, а другие независимо обозначают галоген, С1-С₆-алкил, С₁С₆-алкоксигруппу, галогензамещенный С1-С₆-алкил, цианогруппу или С(О)О_0-1К⁸, где К⁸ обозначает Ц1 2 3 4 1 2 3

С₆-алкил; и К, К, К, К, Е, Ζ , Ζ и Ζ являются такими, как определено для формулы (1).

В некоторых примерах Ζ³ в приведенной выше формуле (2) обозначает ΝΒ⁶ или Ν(Β⁶)'-Ο^-; и Ζ¹ и Ζ² обозначают СН₂. В других примерах К⁶ обозначает Н, С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном и/или гидроксигруппами; -(СК2)Р-ОК⁷, -(СК2)_Р-СН(ОН)С₁Р₂₁+₁, где 1 равно 1-3, Ь-Υ, (СК₂)_Р-С^ (СК₂)_РΝΒ(ρ⁷). -(СК2)р-С(О)ОК⁷, С(О)(СК2)ЧОК⁸, -С(О)О-(СК.4-\КК , -Ь-С(О)К⁷, -1.-С(О)-\КК , -Ь-С(О)^К-(СК2)_р^КК⁷, -1.-С(ОнСК;).-\К-С(О)-К\ -Ь-8(О)2К⁸, -1.-8(О);-(СК_;).-\КК или радикал, выбранный из формулы (а), (Ь), (с) или (б):

К¹⁰ обозначает О, 8, Ν^⁷, где К¹⁷ обозначает Н, С1-С6-алкил, 8О2К^8а или СО2К^8а;

К^8а обозначает С₁-С₆-алкил; и

К⁷, К⁸, К¹⁰, К¹¹, К¹², К¹³, К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶, К, Ь, Υ, р и с] являются такими, как определено для формулы ^(1). ₂

В приведенной выше формуле (1) и (2) К² может обозначать пиразолил, изоксазолил, пиридин-2онил или азепан-2-онил, каждый из которых замещен С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-галогеналкилом или С₃-С₇циклоалкилом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (3)

или его таутомеру;

где К^5Ь обозначает Н; и К^5а и К^5с независимо обозначают галоген, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, галогензамещенный С1-С6-алкил, цианогруппу или С(О)О0-1К⁸, где К⁸ обозначает С1-С6алкил;

Ζ¹ и Ζ² обозначают СН²;

Ζ³ обозначает ΝΒ⁶ или ЖК.⁶)'-О^-;

К⁶ обозначает Н, С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном и/или гидроксигруппами; -(СК2)р-ОК⁷, -(СК2)р-СН(ОН)С1р2ш, где 1 равно 1-3, (СЮ)р-С^ (СК.Д-\К(К -(СК2)Р-С(О)ОК⁷, С(О)(СК2)ЧОК⁸, -С(Ο)Ο-(СК2)_р-NКК⁷, Ь-Υ, -Ь-С(О)К⁷, -1,-С(О)-\КК , -1.-С(О)-\К-(СК.4 -\КК , -Ь-С(О)(СК2)Ч-Ж-С(О)-К⁸, -Ь-8(О)2К⁸, -Р^ОрЧСШХ^КК или радикал, выбранный из формулы (а), (Ь), (с) или (б):

- 2 020730

К¹⁰ обозначает О, δ, ΝΚ¹⁷, где К¹⁷ обозначает Н, С-Сб-алкил, §О2К^8а или СО2К^8а;

К^8а обозначает С₁-С₆-алкил; и

К¹, К³, К⁴, К⁷, К⁸, К¹⁰, К¹¹, К¹², К¹³, К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶, К, Ь, Υ, р, с] и Е являются такими, как определено для формулы (1).

В приведенной выше формуле (3) К^5а может обозначать галоген и К^5с обозначает С1-С6-алкил. В некоторых примерах К⁶ обозначает С1-С₆-алкил или радикал формулы (а) или (с); и К¹⁰ обозначает О.

В приведенной выше формуле (1), (2) и (3) К¹ может обозначать галоген. В предпочтительных примерах К¹ обозначает хлор. В других примерах К³ и К⁴ обозначают Н.

Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (1), (2) и (3) и физиологически приемлемый инертный наполнитель.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы ингибирования ЮР-1К в клетке, включающие взаимодействие клетки с соединением формулы (1), (2) и (3) или содержащей его фармацевтической композицией в эффективном количестве.

Альтернативно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (1), (2) и (3), и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния, опосредуемого ЮР-1К. или АЬК. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить, например млекопитающему, страдающему от аутоиммунного заболевания, реакции трансплантат против хозяина, инфекционного заболевания или пролиферативного клеточного нарушения. В предпочтительных примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать по отдельности или в комбинации с химиотерапевтическим средством для лечения пролиферативного клеточного нарушения, включая, но не ограничиваясь только ими, множественную миелому, нейробластому, синовиальную саркому, печеночноклеточную саркому, саркому Юинга или солидную опухоль, выбранную из группы, включающей остеосаркому, меланому и опухоль молочной железы, почки, предстательной железы, колоректальную опухоль, щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, легких, матки или желудочно-кишечную опухоль.

Определения

Алкил означает фрагмент и структурный элемент других групп, например, галогензамещенного алкила и алкоксигруппы, и он может обладать линейной или разветвленной цепью. Необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил при использовании в настоящем изобретении может быть необязательно галогенирован (например, СР₃) или содержащиеся в нем один или большее количество атомов углерода могут быть замещены или заменены гетероатомом, таким как ΝΡ. О или δ (например, -ОСН2СН2О-, алкилтиогруппы, тиоалкоксигруппа, алкиламины и т.п.).

Арил означает моноциклическое или конденсированное бициклическое ароматическое кольцо, содержащее атомы углерода. Арилен означает двухвалентный радикал, образованный из арильной группы. Например, арильная группа может представлять собой фенил, инденил, инданил, нафтил, или 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, который необязательно может быть замещен в орто-, мета- или параположении.

Г етероарил при использовании в настоящем изобретении является таким, как определенный выше арил, в котором один или большее количество элементов кольца представляет собой гетероатом. Например, гетероарильным заместителем для использования в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, может быть моноциклический или бициклический 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ. Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются только ими, пиридил, пиразинил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, бензоимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, бензотриазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил, пирролил, изохинолинил, пуринил, тиазолил, тетразинил, бензотиазолил, оксадиазолил, бензоксадиазолил и т.п.

Карбоциклическое кольцо при использовании в настоящем изобретении означает насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое, конденсированное бициклическое или мостиковое полициклическое кольцо, содержащее атомы углерода, которые необязательно могут быть замещены, например, с помощью =О. Примеры карбоциклических колец включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилен, циклогексанон и т.п.

Гетероциклическое кольцо при использовании в настоящем изобретении является таким, как определенное выше карбоциклическое кольцо, в котором один или большее количество кольцевых атомов углерода представляет собой гетероатом. Например, гетероциклическое кольцо может представлять собой 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ, или их комбинацию, такую как δ(Ο) или δ(Ο)₂. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются только ими, азетидинил, морфолиновую группу, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и т.п. Гетероциклические кольца при использовании в настоящем изобретении могут включать бициклические амины и бициклические диамины.

При использовании в настоящем изобретении атом Н в любых замещающих группах (например,

- 3 020730

СН₂) включает все его подходящие изотопы, например Н, ²Н и ³Н.

Термин фармацевтическая комбинация при использовании в настоящем изобретении означает препарат, который получен смешиванием или объединением активных ингредиентов, и включает и фиксированные, и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (1) и дополнительное средство, оба вводят пациенту одновременно в виде одного препарата или дозированной формы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (1) дополнительное средство, оба вводят пациенту в виде отдельных препаратов одновременно, по отдельности или последовательно без наложения специальных ограничений по времени, и при таком введении в организме пациента создаются терапевтически эффективные уровни активных ингредиентов. Последнее также относится к смешанному лечению, например с введением трех или более активных ингредиентов.

Млекопитающее означает любое животное, относящееся к млекопитающим, включая людей, домашних и сельскохозяйственных животных и животных в зоопарках, животных, использующихся в занятиях спортом, или комнатных животных, таких как собаки, кошки, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, кролики и т.п. В предпочтительных примерах млекопитающим является человек.

Термин введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает доставку соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и его пролекарств субъекту, нуждающемуся в лечении. Введение в комбинации с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств включает совместное (одновременное) и последовательное введение в любом порядке и по любому пути введения.

Эффективное количество соединения означает количество, достаточное для достижения конкретной заданной цели. Эффективное количество для заданной цели можно определить эмпирически и стандартным образом.

Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения (например, антагониста ЮР-1К), эффективное для лечения опосредуемого ЮР-1К нарушения у субъекта или млекопитающего. В случае рака, терапевтически эффективное количество лекарственного препарата может уменьшить количество раковых клеток, уменьшить размер опухоли, подавить (т.е. до некоторой степени замедлить и предпочтительно остановить) инфильтрацию раковых клеток в периферийные органы, подавить (т. е. до некоторой степени замедлить и предпочтительно остановить) метастазирование опухоли, до некоторой степени подавить рост опухоли и/или до некоторой степени смягчить один или большее количество симптомов, связанных с раком. Смотри также определение лечения в настоящем изобретении. В соответствии со степенью предупреждения роста и/или уничтожения имеющихся раковых клеток лекарственный препарат может быть цитостатическим и/или цитотоксическим.

Термин рак означает физиологическое состояние млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым ростом/пролиферацией клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются только ими: карциному, лимфому, бластому и лейкоз. Более конкретные примеры рака включают, но не ограничиваются только ими: хронический лимфолейкоз (СЬЬ), рак легких, включая немелкоклеточный (ЫЗСБС), молочной железы, яичников, шейки матки, эндометрия, предстательной железы, колоректальный, интестинальный карциноидный, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, печени (гепатоцеллюлярный), гепатобластому, пищевода, аденокарциному легких, мезотелиому, синовиальную саркому, остеосаркому, плоскоклеточную карциному головы и шеи, ювенильную носоглоточную ангиофиброму, липосаркому, рак щитовидной железы, меланому, базально-клеточную карциному (ВСС), медуллобластому и десмому.

Лечить или лечение, или облегчение протекания означает терапевтические и профилактические или предупредительные меры, при которых задачей является предупреждение или замедление (ослабление) целевого патологического состояния или заболевания, или нарушения. Нуждающиеся в лечении включают тех, кто уже страдает от нарушения, а также тех, которые подвержены нарушению, и тех, у которых необходимо предупредить нарушение (провести профилактику). Если заболеванием, опосредуемым ЮР-1К, является рак, то субъект или млекопитающее успешно подвергается лечению или у него уменьшается масса опухоли, если после введения терапевтического количества антагониста ЮР-1К, соответствующего способам, предлагаемым в настоящем изобретении, у субъекта проявляется наблюдающееся и/или измеримое уменьшение или отсутствие одного или большего количества из следующих проявлений: уменьшение количества или отсутствие раковых клеток, уменьшение размера опухоли, подавление (т.е. до некоторой степени замедление и предпочтительно остановка) инфильтрации раковых клеток в периферийные органы, включая распространение рака в мягкие ткани и кости, подавление (т.е. до некоторой степени замедление и предпочтительно остановка) метастазирования опухоли, до некоторой степени подавление роста опухоли, и/или до некоторой степени смягчение одного или большего количества симптомов, связанных с конкретным типом рака, снижение заболеваемости и смертности и улучшение качества жизни. В соответствии со степенью предупреждения роста и/или уничтожения имеющихся раковых клеток антагонист ЮР-1К может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Пациент также может ощутить ослабление этих признаков или симптомов.

- 4 020730

Носители при использовании в настоящем изобретении включают фармацевтически приемлемые носители, инертные наполнители и стабилизаторы, которые при использующихся дозах и концентрациях нетоксичны по отношению к клеткам или млекопитающему, подвергающимся их воздействию. Часто физиологически приемлемым носителем является забуференный водный раствор. Примеры физиологически приемлемых носителей включают буферы, такие как фосфатный, цитратный и основанные на других органических кислотах;

антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту; обладающие небольшой молекулярной массой (менее примерно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, в том числе глюкоза, манноза или декстрины; хелатные реагенты, такие как ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота); гидроксисахара, такие как маннит или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как ион натрия; и/или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как ΤΑΕΕΝ®, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и РЬиКО№С8®.

Химиотерапевтическое средство является химическим соединением, применимым для лечения рака. Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства, такие как тиотепа и ЦИТОКСАН® циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин; ацетогенины (в особенности буллатацин и буллатацинон); дельта-9-тетрагидроканнабинол (дронабинол, МАРИНОЛ®); бета-лапахон; лапахол; колхицины; бетулиновая кислота; камптотецин (включая синтетический аналог топотекан (ГИКАМТИН®), СРТ-11 (иринотекан, КАМПТОСАР®), ацетилкамптотецин, скополектин и 9-аминокамптотецин); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); подофиллотоксин; подофиллиновая кислота; тенипозид; криптофицины (в особенности криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, КА-2189 и СВ1-ТМ1); элейтеробин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтаминоксид гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилизотиоцианат; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в особенности калихеамицин гамма-11 и калихеамицин омега-11 (см., например, Адиете, Сйет Ιηίΐ. Εά. Еид1., 33: 183-186 (1994)); динемицин, включая динемицин А; эсперамицин; а также хромофор неокарзиностатина и родственные хромофоры хромпротеинового энедиинового антибиотика), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5оксо-Ь-норлейцин, доксорубицин АДРИАМИЦИН® (включая морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-Ри); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидин аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолонпропионат, эпитиостанол, мепитиостанол, тестолактон; средства, снижающие секрецию надпочечников, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; средства, увеличивающие содержание фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфомитин; эллиптинийацетат; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; майтансиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс Р8К® (1Н8 №йига1 Ртобис18, Еидеие, Огед.); разоксан; ризоксин; сизофуран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; трихотецены (в особенности токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин (ЭЛДИЗИН®, ФИЛДЕЗИН®); дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ага-С); тиотепа; таксоиды, например, паклитаксел ТАКСОЛ® (ВгКюЕМуеп, 8с.]шЬЬ Оисо1оду, Ртшсе1ои, Ν.Ρ), АБРАКСАН™, не содержащий кремофора полученный с помощью генной инженерии из альбумина препарат наночастиц паклитаксела (Атепсаи РйагтасеиИса1 Райиетк, 8сйаитЬетд, Ι11.) и доксетаксел ТАКСОТЕР® (КйоиеРои1еис Когег, Аи1оиу, Ртаисе); хлорамбуцил; гемцитабин (ГЕМЗАР®); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; содержащие платину аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин (ВЕЛБАН®); платина; этопозид (УР-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин (ОНКОВИН®); оксалиплатин; лейко- 5 020730 ворин; винорелбин (НАВЕЛБИН®); новантрон; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; ибандронат; ингибитор топоизомеразы РР8 2000; дифторметилорнитин (ΌΜΡΘ); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин (КСЕЛОДА®); фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых из указанных выше, а также комбинации двух или большего количества из указанных выше, такие как СНОР, аббревиатура комбинированного средства, включающего циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон, и ФОЛФОКС, аббревиатура режима лечения оксалиплатином (ЭЛОКСАТИН™) вместе с 5-РИ и лейковорином.

Кроме того, химиотерапевтическое средство может включать антигормональные средства, которые действуют путем регулирования, уменьшения, блокирования или подавления воздействия гормонов, которые могут стимулировать рост рака, и часто используются в качестве системного или воздействующего на весь организм лечения. Ими могут быть сами гормоны. Примеры включают антиэстрогены и селективные модуляторы эстрогенового рецептора (8ЕРМ§), включая, например, тамоксифен (включая тамоксифен НОЛВАДЕКС®), ралоксифен ЭВИСТА®, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, ЬУ117018, онапристон и торемифен ФАРЕСТОН®; антипрогестероны; понижающие регуляторы эстрогенового рецептора (ЕРЭк); средства, которые действуют путем подавления или остановки действия яичников, например, агонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЬНРН), такие как ЛУПРОН® и лейпролидацетат ЭЛИГАРД®, госерелинацетат, бусерелинацетат и триптерелин; другие антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид и бикалутамид; и ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, который регулирует продуцирование эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, мегэстролацетат МЕГАСЕ®, экземестан АРОМАЗИН®, форместан, фадрозол, ворозол РИВИСОР®, летрозол ФЕМАРА® и анастрозол АРИМИДЕКС®. Кроме того, такое определение химиотерапевтических средств включает бисфосфонаты, такие как клодронат (например, БОНЕФОС® или ОСТАК®), этидронат ДИДРОКАЛ®, ΝΕ-58095, золедроновая кислота/золедронат ЗОМЕТА®, алендронат ФОСАМАКС®, памидронат АРЕДИА®, тилудронат СКЕЛИД® или ризедронат АКТОНЕЛ®; а также троксацитабин (аналог 1,3-диоксоланового нуклеозида цитозина); антисмысловые олигонуклеотиды, в особенности те, которые ингибируют экспрессирование генов на путях передачи сигналов, участвующих в аберрантной пролиферации клеток, такие как, например, РКС-альфа, РаГ, Н-Ра8 и рецептор эпидермального фактора роста (Е0Р-Р); вакцины, такие как вакцина ТЕРАТОП® и вакцины для генной терапии, например, вакцина АЛЛОВЕКТИН®, вакцина ЛЕЙВЕКТИН® и вакцина ВАКСИД®; ингибитор топоизомеразы 1 ЛУРТОТЕКАН®; АБАРЕЛИКС® гтРН; лапатинибдитозилат (ЕгЬВ-2 и Е0РР небольшая молекула - двойной ингибитор тирозинкиназы, также известный, как 0\У572016); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых из указанных выше.

Способы осуществления изобретения

Изобретение относится к новым производным пиримидина и к содержащим их фармацевтическим композициям и к способам применения таких соединений.

Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (1)

или его физиологически приемлемая соль;

где кольцо Е необязательно может содержать двойную связь;

один из Ζ¹, Ζ² и Ζ³ обозначает ΝΡ⁶, Ν(Ρ⁶)+-Ο^- или 8(О)_!-2, а другие обозначают СР₂;

Р¹ обозначает галоген или необязательно галогенированный С1-С₆-алкил;

Р² обозначает пиридин-2-онил, азепан-2-онил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых необязательно замещен Р⁹, где Р⁹ обозначает С1-С₆-алкил, С1-С₆-галогеналкил или С₃-С₇-циклоалкил;

Р³ и Р⁴ каждый обозначает Н;

Р⁵ обозначает галоген, гидроксигруппу, С1-С₆-алкил, С1-С₆-алкоксигруппу, галогензамещенный С1С₆-алкил, галогензамещенную С1-С₆-алкоксигруппу, цианогруппу или С(О)О_МР⁸;

Р⁶ обозначает Н; С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил или С2-С6-алкинил, каждый из которых необязательно может быть замещен галогеном и/или гидроксигруппами; -(СР2)р-ОР⁷, -(СР2)_р1-СН(ОН)С,Р_2|+._ь где ΐ равно 1-3, (СР2)р-С^ (СР.4-\Р(Р -(СР2)р-С(О)ОР⁷, (СР.4\Р(СР4ОР , (СΡ2)рNΡ-^-С(Ο)Ρ⁸, С(О)(СР2)Ч ОР⁸, -С(О)О-(СР2)р-ЛРР⁷, -С(О)-(СР2)р-ОР⁷, Ь-У, -Ь-С(О)Р⁷, -1.-С(О)-\РР , -1.-С(О)-\Р-(СР.4-\РР , -Ь-С(О)1УР(СР2)_рОР⁷, -Ь-С(О)-(СР2)Ч-]УР-С(О)-Р⁸, -1.-С(О)\Р(СР.Д 8Р , -^-С(Ο)NΡ(СΡ2)_р8(Ο)_1-2Ρ⁸, -Ь-8(О)2Р⁸, -1.-8(О);-(СР_;).-\РР , -Р-8(О)_;\Р(СР_;)_р \Р(Р ) или -1.-8(О)_;\Р(СРЛОР ;

альтернативно, Р⁶ обозначает радикал, выбранный из формулы (а), (Ь), (с) или (б)

- 6 020730

К. обозначает О, 8, Νκ, где К¹' обозначает Н, С1-С₆-алкил, 8О₂К или СО₂К;

К¹¹, К¹², К¹³, К¹⁴, К¹⁵ и К¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей Н, С₁-С₆-алкоксигруппу, С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил или С₂-С₆-алкинил, каждый из которых необязательно может быть замещен галогеном, аминогруппой или гидроксигруппами; или К¹¹ и К¹², К¹² и К¹⁵, К¹⁵ и К¹⁶, К¹³ и К¹⁴, или К¹³ и К¹⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать 3-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и необязательно замещенное оксогруппой и 1-3 группами К⁵; или К¹¹ и К¹² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать 3-4-членное насыщенное кольцо; или К¹⁵ и К¹⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать 6-членное насыщенное кольцо, содержащее в качестве гетероатома Ν, замещенное 4 метильными групами;

Ь обозначает (СК₂)_1-4 или связь;

Υ обозначает С₃-С₇-карбоциклическое кольцо, С₆-С₁₀-арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или 4-10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, каждое из которых необязательно замещено 1-3 группами К⁵;

К⁷, К⁸ и К^8а независимо обозначают С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил или С2-С6-алкинил, каждый из которых необязательно может быть замещен галогеном, аминогруппой, гидроксигруппой или цианогруппой; (^₂)₄Υ или С₁-С₆-алкоксигруппу; или К⁷ обозначает Н;

каждый К независимо обозначает Н или С₁-С₆-алкил;

К и К⁷ вместе с N в каждом ΝΕΕ⁷ может образовать 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и необязательно замещенное оксогруппой и 1-3 группами К⁵;

т равно 2-4;

р равно 1-4; и ц равно 0-4.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (2)

в которой один из К, К и К обозначает Н, а другие независимо обозначают галоген, С₁-С₆алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, галогензамещенный С₁-С₆-алкил, цианогруппу или С(О)О_0-1К⁸, где К⁸ обозначает С₁-С₆-алкил; и

К¹, К², К³, К⁴, Е, Ζ¹, Ζ² и Ζ³ являются такими, как определено для формулы

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (3)

или его таутомеру;

где К^5Ь обозначает Н; и К^5а и К^5с независимо обозначают галоген, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, галогензамещенный С1-С6-алкил, цианогруппу или С(О)О0-1К⁸, где К⁸ обозначает С1-С6алкил;

Ζ¹ и Ζ² обозначают СН²;

Ζ³ обозначает NК⁶ или ^К⁶)⁺-О^-;

К⁶ обозначает Н, С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном и/или гидроксигруппами; -(СК2)р-ОК⁷, -(СК2)р-СН(ОН)С(Р2₁₊1, где 1 равно 1-3, (СК)р-СЧ (СК;)р-\'К(Щ, -(СК2)р-С(О)ОК⁷, С(О)(СК2)ЧОК⁸, -С(О)О-(СК2)р-ЖК⁷, Ь-Υ, -Ь-С(О)К⁷, -Ь-С(О)^КК⁷, -^-С(О)-NК-(СК2)р-NΕК⁷, -Ь-С(О)(СК2)_Ч^К-С(О)-К⁸, -Ь-8(О)2К⁸, -Ь-8(О)2-(СК₂)_д^КК⁷ или радикал, выбранный из формулы (а), (Ь), (с) или (ά)

К¹⁰ обозначает О, 8, Ν^⁷, где К¹⁷ обозначает Н, С1-С6-алкил, 8О2К^8а или СО2К^8а;

К^8а обозначает С₁-С₆-алкил; и

К¹, К³, К⁴, К⁷, К⁸, К¹⁰, К¹¹, К¹², К¹³, К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶, К, Ь, Υ, р, ц и Е являются такими, как определено для формулы (1).

- 7 020730

В каждой из приведенных выше формул любой асимметрический атом углерода может находиться в (К)-, (8)- или (К,8)-конфигурации. Таким образом, эти соединения могут находиться в виде смесей изомеров или в виде чистых изомеров, например, в виде чистых энантиомеров или диастереоизомеров. В объем настоящего изобретения также входят возможные таутомеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

Любая формула, приведенная в настоящем изобретении, также характеризует немеченые формы, а также изотопно-меченые формы соединений. Изотопно-меченые соединения обладают структурами, описывающимися формулами, приведенными в настоящем изобретении, за исключением того, что один или большее количество атомов заменены на атомы, обладающими указанными атомными массами или массовыми числами. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ^ПС, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁸Р ³¹Р, ³²Р, ³⁵8, ³⁶С1, ¹²⁵1 соответственно.

В объем настоящего изобретения входят различные изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, например, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³Н, ¹³С, и ¹⁴С. Такие изотопно-меченые соединения применимы для изучения метаболизма (предпочтительно содержащие ¹⁴С), кинетики реакций (содержащие, например, ²Н или ³Н), в методологиях детектирования и визуализации [таких как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая исследование распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или лучевую терапию пациентов. В частности, содержащее ¹⁸Р или меченое им соединение может быть особенно предпочтительным для исследований с помощью ПЭТ или ОФЭКТ. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т. е. ²Н), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например, увеличенной длительностью полувыведения ίη νίνο или возможностью использования меньших доз. Изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их пролекарства обычно можно получить по методикам, раскрытым в схемах или в примерах и синтезах, описанных ниже, путем замены не содержащего изотопа реагент на легко доступный изотопно-меченый реагент.

В каждой из приведенных выше формул каждый необязательно замещенный фрагмент может содержать в качестве заместителей С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил или С₃-С₆-алкинил, каждый из которых необязательно может быть галогенирован или необязательно может содержать атом углерода, который может быть заменен или замещен Ν, 8, О, или их комбинации (например, гидрокси-С₁-С₈-алкил, С₁-С₈алкокси-С₁-С₈-алкил); галоген, аминогруппу, амидиновую группу, С₁-С₆-алкоксигруппу; гидроксигруппу, метилендиоксигруппу, карбоксигруппу; С₁-С₈-алкилкарбонил, С₁-С₈-алкоксикарбонил, карбамоил, С1-С8-алкилкарбамоил, сульфамоил, цианогруппу, оксогруппу, нитрогруппу, или необязательно замещенное карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, арил или гетероарил, описанные выше.

Фармакология и применение

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их фармакологически приемлемые соли при исследованиях с помощью проводимых ίη νίίτο анализов киназы в бесклеточной системе и в клеточной системе обнаруживают ценные фармакологические характеристики и поэтому применимы в качестве лекарственных средств.

В одном объекте соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут ингибировать рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (ЮР-1К) и могут использоваться для лечения опосредуемых ЮР-1К. заболеваний. Примеры опосредуемых ЮР-1К. заболеваний включают, но не ограничиваются только ими, пролиферативные заболевания, такие как опухолевые, такие как, например опухоли молочной железы, почек, предстательной железы, колоректальные опухоли, щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, нейронные, легких, матки и желудочно-кишечные опухоли, а также остеосаркомы и меланомы. Эффективность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве ингибиторов активности тирозинкиназы ЮР-1К. можно продемонстрировать с помощью клеточного ИМФА (иммуноферментного анализа) с захватом. При этом анализе определяют активность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к индуцированному инсулиноподобным фактором роста 1 (ЮР-1) аутофосфорилированию ЮР-1К.

В другом объекте соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут ингибировать тирозинкиназную активность киназы анапластической лимфомы (АЬК) и слитого белка ΝΡΜ-АЬК. Эта протеинтирозинкиназа образуется из нуклеофосмина (ΝΡΜ) и киназы анапластической лимфомы (АЬК) вследствие слияния генов, что делает протеинтирозинкиназную активность АЬК не зависящей от лигандов. ΝΡΜ-АЬК играет ключевую роль при передаче сигналов для целого ряда гематопоэтических и других клеток человека, приводящих к заболеваниям кроветворной системы и неопластическим заболеваниям, например, к анапластической крупноклеточной лимфоме (АЬСЬ) и неходжкинским лимфомам (ЫНЬ), в особенности к АЬК+ΝΗΕ или алкомам, к воспалительным миофибробластическим опухолям (ΙΜΤ) и нейробластомам (Эиу51ег ί с1 а1. 2001 Опсодепе 20, 5623-5637). В дополнение к ΝΡΜ-АЬК при заболеваниях кроветворной системы и неопластических заболеваниях человека обнаружены другие слияния генов; преимущественно ΤΡΜ3-А^К (слитый белок, образовавшийся из немышечного тропомиозина и АЬК).

- 8 020730

Ингибирование тирозинкиназной активности АЬК можно продемонстрировать с помощью известных методик, например с использованием рекомбинантного киназного домена ЛЬК по аналогии с анализом киназы УЕОР-К, описанным в работе 1. \Уооб е! а1. Сапсег Кек. 60, 2178-2189 (2000). Анализы киназы ίπ νίίτο с использованием протеинкиназы С8Т-АЬК обычно проводят в 96-луночных планшетах в виде анализа вещества по степени его связывания с мембранным фильтром в системе, включающей 20 мМ ТГ18.НС1 [Τήδ = трис(гидроксиметиламинометан)], рН 7,5, 3 мМ МдС1₂, 10 мМ МпС1₂, 1 мМ ДТТ (дитиотреитол), 0,1 мкКи/анализ (=30 мкл) [γ-³³Ρ]-ΑΤΦ, 2 мкМ АТФ, 3 мкг/мл поли(О1и, Туг 4:1) поли-ΕΥ (81дша Р-0275), 1% ДМСО (диметилсульфоксид), 25 нг фермента АЬК. Системы инкубируют в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Реакции останавливают путем добавления 50 мкл 125 мМ ЭДТК и реакционную смесь переносят в планшет МА1Р МиШксгееп (Мййроге, ВебГогб, МА, И8А), предварительно смоченный метанолом, и повторно регидратируют в течение 5 мин с помощью Н₂О. После промывки (0,5% Н₃РО₄) планшеты исследуют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Значения 1С₅₀ рассчитывают по выраженному в процентах ингибированию с помощью линейного регрессионного анализа.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут активно ингибировать рост ИРМ-АЬК человека, сверхэкспрессированных в мышиных клетках ВаР3 (И§М2 ИеЩксйе 8атш1ип§ νοπ М1кгоог§апРтеп ипб 2е11ки11игеп СтЬН, ВгаипксЙ№е1д, Сегтапу). Экспрессирование ИРМ-АЬК выполняют путем трансфекции клеток линии ВаР3 экспрессирующим вектором рС1пео™ (Рготеда Согр., Маб1коп ^1, ИЗА), кодирующим ИРМ-АЕК, с последующим отбором резистентных клеток С418. Жизнеспособность нетрансфицированных клеток ВаР3 зависит от 1Ь-3. В отличие от этого клетки ВаР3 с экспрессированной ИРМ-АЬК (ниже в настоящем изобретении обозначаемые, как ВаР3 -ИРМ-АЬК) могут пролиферировать при отсутствии 1Ь-3, поскольку они получают пролиферативный сигнал с помощью киназы ИРМАЬК. Поэтому предполагаемые ингибиторы киназы ИРМ-АЕК устраняют сигнал роста, что приводит к антипролиферативному воздействию. Однако антипролиферативную активность предполагаемых ингибиторов киназы ИРМ-АЬК можно преодолеть путем добавления 1Ь-3, который предоставляет сигнал роста по механизму, не зависящему от ИРМ-АЕК.

Аналогичная клеточная система, в которой используется киназа РЬТ3, описана в работе Е \Уе1кЬегд е! а1. Сапсег Се11; 1, 433-443 (2002).

Ингибирующую активность соединений формулы I можно определить следующим образом. Клетки ВаР3-ХРМ-АЕК (15000/на лунку планшета для микротитрования) переносят в 96-луночные планшеты для титрования микроорганизмов. Исследуемое соединение [растворенное в диметилсульфоксиде (ДМСО)] добавляют в серии концентраций (серии разведений) таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО не превышала 1% (об./об.). После добавления планшеты инкубируют в течение 2 дней и в это время контрольные культуры, к которым не добавлены исследуемые соединения, способны претерпеть 2 цикла деления клеток. Рост клеток ВаР3-ХРМ-АЕК измеряют с помощью окрашивания посредством Υοр^ο™ [Т И/югек е! а1. 1. 1ттипо1. Мебюбк; 185: 249-258 (1995)]: в каждую лунку добавляют 25 мкл литического буфера, содержащего 20 мМ цитрата натрия, рН 4,0, 26,8 мМ хлорида натрия, 0,4% ИР40, 20 мМ ЭДТК и 20 мМ. Лизис клеток завершается через 60 мин при комнатной температуре и полное количество Υοр^ο, связанного с ДНК, определяют путем проведения измерений с помощью 96луночного устройства считывания Су1оГ1иог II (РегЗерДуе Вю8у81ет8) при следующих настройках: длина волны возбуждения (нм) 485/20 и длина волны испускания (нм) 530/25.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать для лечения и/или предупреждения острых или хронических воспалительных заболеваний или нарушений или аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, злокачественная миастения, диабет (типа I и II) и связанные с ними нарушения, респираторных заболеваний, таких как астма, или воспалительного поражения печени, воспалительного поражения почечных клубочков, кожных проявлений иммунологически обусловленных нарушений или заболеваний, воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи (таких как псориаз, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, раздражающий контактный дерматит, а также экзематозный дерматит, себорейный дерматит), воспалительных заболеваний глаз, таких как, синдром Шегрена, кератоконъюнктивит или увеит, воспалительной болезни кишечника, болезни Крона или язвенного колита.

В соответствии с вышеприведенным настоящее изобретение относится к:

(1) соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, предназначенному для применения в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния, опосредуемого ЮР-1К. или киназой анапластической лимфомы, где указанным патологическим состоянием является аутоиммунное заболевание, реакция трансплантат против хозяина, инфекционное заболевание или пролиферативное клеточное нарушение.

(2) соединению, предлагаемому в настоящем изобретении для применения в качестве ингибитора ЮР-1К, например для применения при любом из конкретных показаний, указанных выше в настоящем изобретении;

- 9 020730 (3) фармацевтической композиции, предназначенной, например для применения при любом из показаний, указанных выше в настоящем изобретении, включающей в качестве активного ингредиента соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, совместно с одним или большим количеством фармакологически приемлемых разбавителей или носителей;

(4) применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, при котором играет активную роль или в котором участвует активация ЮР-1К;

(5) применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболевания, которое реагирует на ингибирование киназы анапластической лимфомы;

(6) применению в соответствии с разделом (5), при котором подвергающееся лечению заболевание выбрано из группы, включающей анапластическую крупноклеточную лимфому, неходжкинские лимфомы, воспалительные миофибробластические опухоли, нейробластомы и неопластические заболевания;

(7) применению в соответствии с разделом (8) или (9), в котором соединением является любое из соединений, описанных в настоящем изобретении в примерах, или его физиологически приемлемая соль;

Введение и фармацевтические композиции

Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в терапевтически эффективных количествах по любым из использующихся и обычных путей, известных в данной области техники, по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством терапевтических средств.

Терапевтически эффективное количество может меняться в широких пределах в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности использующегося соединения и других факторов, известных специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Например, для лечения опухолевых заболеваний и нарушений иммунной системы необходимая доза также меняется в зависимости от пути введения, конкретного подвергающегося лечению патологического состояния и необходимого эффекта.

Обычно указывают, что при системном лечении удовлетворительные результаты получаются при суточных дозах, равных от примерно 0,1 до примерно 100 мг/(кг массы тела) или предпочтительно примерно от 0,03 до 2,5 мг/(кг массы тела). Показанная суточная доза для крупных млекопитающих, например, людей находится в диапазоне от примерно 0,5 мг до примерно 2000 мг или, более предпочтительно от примерно 0,5 мг до примерно 100 мг/(кг массы тела) и обычно вводится, например, в виде разделенных доз до 4 раз в сутки или в форме пролонгированного действия. Разовые дозированные формы, подходящие для перорального введения, содержат примерно от 1 до 50 мг активного ингредиента.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в форме фармацевтических композиций любым обычным путем, например энтерально, например перорально, например в форме таблеток или капсул; парентерально, например в форме растворов или суспензий для инъекций; или местно, например в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или форме суппозитория.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармакологически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним фармакологически приемлемым носителем или разбавителем, можно приготовить обычным образом с помощью технологий смешивания, гранулирования, нанесения покрытий, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции, содержащие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вместе по меньшей мере с одним фармакологически приемлемым носителем или разбавителем, можно приготовить обычным образом путем смешивания с фармакологически приемлемым носителем или разбавителем. Разовые дозированные формы для перорального введения содержат от примерно 0,1 до примерно 500 мг активного вещества.

В одном варианте осуществления фармацевтические композиции представляют собой растворы активного ингредиента, включая суспензии или дисперсии, такие как водные изотонические растворы. В случае лиофилизированных композиций, содержащих только активный ингредиент или активный ингредиент вместе с носителем, таким как маннит, перед использованием можно приготовить дисперсии или суспензии. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества. Подходящие растворы или суспензии могут содержать агенты, повышающие вязкость, включая, но не ограничиваясь только ими, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливинилпирролидон, желатины или солюбилизаторы, например, Т\\ееп 80 (полиоксиэтилен(20) сорбитанмоноолеат).

Суспензии в масле в качестве компонента-масла включают растительные, синтетические или полусинтетические масла, применяющиеся для инъекций. Примеры включают жидкие эфиры кислот, которые в качестве компонента-кислоты включают длинноцепочечную жирную кислоту, содержащую от 8 до 22, предпочтительно от 12 до 22 атомов углерода, например, лауриновую кислоту, тридекановую кислоту, миристиновую кислоту, пентадекановую кислоту, пальмитиновую кислоту, маргариновую кислоту, стеа- 10 020730 риновую кислоту, арахидиновую кислоту, бегеновую кислоту или соответствующие ненасыщенные кислоты, например, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, эруковую кислоту, брассидиновую кислоту или линолевую кислоту и при необходимости могут содержать антиоксиданты, например, витамин Е, 3каротин или 3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокситолуол. Компонент-спирт этих эфиров жирных кислот может содержать 6 атомов углерода и может быть одноатомным или многоатомным, например, одно-, двух- или трехатомным спиртом. Подходящие компоненты-спирты включают, но не ограничиваются только ими, метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол или их изомеры, гликоль и глицерин.

Другие подходящие эфиры жирных кислот включают, но не ограничиваются только ими, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, ЬАВКАРГЕ® М 2375 (полиоксиэтиленглицерин), ЬЛБКЛР1Ь® М 1944 С8 (ненасыщенные полигликолированные глицериды, полученные алкоголизом абрикосового масла и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля), ЬАБКЛЗОЕ™ (насыщенные полигликолированные глицериды, полученные алкоголизом триглицеридов, обладающих цепью средней длины, и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля; все выпускающиеся фирмой ОаКеГоззе. Ргаисе) и/или МЮЬУОЬ® 812 (триглицериды насыщенных жирных кислот, обладающих длинами цепей от С₈ до С₁₂, выпускающиеся фирмой Ηϋΐδ АО, Оеттаиу), и растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло или арахисовое масло.

Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, можно приготовить, например, путем объединения активного ингредиента с одним или большим количеством твердых носителей, при необходимости с гранулированием полученной смеси и обработкой смеси или гранул путем включения дополнительных инертных наполнителей и формированием таблеток или ядер таблеток.

Подходящие носители включают, но не ограничиваются только ими, наполнители, такие как сахара, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальцийфосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие, такие как крахмалы, например, кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон, и/или, при желании, разрыхлители, такие как указанные выше крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота и ее соли, такие как альгинат натрия. Дополнительные инертные наполнители включают агенты, улучшающие сыпучесть, и смазывающие вещества, например, кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат кальция или магния, и/или полиэтиленгликоль или их производные.

На ядра таблеток могут быть нанесены подходящие, необязательно энтеросолюбильные, покрытия, для образования которых, в частности, используются концентрированные растворы сахара, которые могут включать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы образующих покрытия веществ в подходящих органических растворителях или смесях растворителей, или для получения энтеросолюбильных покрытий, растворы подходящих производных целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или покрытия для таблеток могут быть добавлены красители или пигменты, например, для опознавания или указания разных доз активного ингредиента.

Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, также включают капсулы из твердого желатина, состоящие из желатина, а также мягкие герметизированные капсулы, состоящие из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активный ингредиент в виде гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующими и/или веществами, придающими скользкость, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активный ингредиент предпочтительно растворен или суспендирован в подходящих жидких инертных наполнителях, таких как нелетучие масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли или сложные эфиры жирных кислоты и этилен- или пропиленгликоля, к которым также можно прибавить стабилизаторы и моющие средства, например, типа сложного эфира полиоксиэтиленсорбитановой жирной кислоты.

Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, представляют собой, например, суппозитории, которые содержат активный ингредиент и основу для суппозитория. Подходящими основами для суппозиториев являются, например, натуральные и синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.

Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут представлять собой водные растворы активного ингредиента, находящегося в растворимой в воде форме, например, растворимая в воде соль, или водные суспензии для инъекций, которые содержат вещества, повышающие вязкость, например, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит и/или декстран, и, при необходимости, стабилизаторы. Активный ингредиент, необязательно совместно с инертными наполнителями, может находиться в форме лиофилизата и перед парентеральным введением может быть превращен в раствор путем добавления подходящих растворителей. Растворы, такие как использующиеся, например, для парентерального введения, также можно использовать в качестве растворов для вливания. Приготов- 11 020730 ление препаратов, предназначенных для инъекций, обычно выполняют в стерильных условиях, разливая в ампулы или флаконы и герметизируя контейнеры.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде единственного активного ингредиента или совместно с другими лекарственными препаратами, применяющимися для лечения неопластических заболеваний, или применяющимися в иммуномодулирующих режимах. Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с фармацевтическими композициями, эффективными при различных заболеваниях, описанных выше, например, с циклофосфамидом, 5-фторурацилом, флударабином, гемцитабином, цисплатином, карбоплатином, винкристином, винбластином, этопозидом, иринотеканом, паклитакселом, доцетакселом, рутиксаном, доксорубицином, нефитинибом или иматинибом; или также с циклоспоринами, рапамицинами, аскомицинами или их иммунодепрессивными аналогами, например, циклоспорином А, циклоспорином С, РК-506, сирлимусом или эверолимусом, кортикостероидами, например, преднизоном, циклофосфамидом, азатиопреном, метотрексатом, солями золота, сульфасалазином, противомалярийными средствами, брехинаром, лефлуномидом, мизорибином, микофенольной кислотой, микофенолятом, мотефилом, 15-дезоксиспергвалином, иммунодепрессивными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами для рецепторов лейкоцитов, например, МНС, СЭ2, СЭ3, СЭ4. СЭ7, СЭ25. СО28, СЭ40, СО45, СП58, СП80, СП86, СП152, СП137, СП154, 1СО8, ЬРА-1, УЬА-4 или их лигандами, или другими иммуномодуляторными соединениями, например, СТЬА41§.

Способы получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении

Общие методики получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, описаны ниже в примерах. В описанных реакциях реакционноспособные функциональные группы, например, гидроксигруппа, аминогруппа, иминогруппа, тиогруппа или карбоксигруппа, если они необходимы в конечном продукте, могут быть защищены для исключения их нежелательного участия в реакциях. Можно использовать обычные защитные группы в соответствии со стандартной практикой (см. например, Т.^. Сгеепе аиб Р. С. М. \Уи15 ίη РгоЮсбуе Сгоирк ίη Огдашс Сйеш181гу, ίοΐιη \УПеу и 8ои§, 1991).

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в виде гидратов, или их кристаллы могут включать, например, растворитель, использовавшийся при кристаллизации (они представляют собой сольваты). Соли обычно можно превратить в соединения в свободной форме, например, обработкой подходящими основными реагентами, например, карбонатами щелочных металлов, гидрокарбонатами щелочных металлов или гидроксидами щелочных металлов, такими как карбонат калия или гидроксид натрия. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в форме соли присоединения с основанием можно превратить в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.п.). Вследствие близкого родства новых соединений в свободной форме и соединениями в форме их солей, включая соли, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов, например, при очистке или идентификации новых соединений, любое указание на свободные соединения следует понимать и как указание на соответствующие соли, если это является подходящим.

Соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с солеобразующей группой можно получить по известным методикам. Таким образом, соли присоединения с кислотами соединений формулы (1), (2) и (3) можно получить путем обработки кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Фармакологически приемлемые соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить, например, в виде солей присоединения с органическими или неорганическими кислотами из соединений формулы (1), (2) и (3), содержащих основной атом азота.

Подходящие неорганические кислоты включают, но не ограничиваются только ими, галогенводородные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваются только ими, карбоновые, фосфоновые, сульфоновые и сульфаминовые кислоты, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, октановая кислота, декановая кислота, додекановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, пробковая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота, адамантанкарбоновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, фталевая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, метан- или этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, этан-1,2дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфоновая кислота, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, Ν-циклогексилсульфаминовая кислота, Ν-метил-, Ν-этил- или Νпропилсульфаминовая кислота, или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота. Для целей выделения и очистки также можно использовать фармакологически неприемлемые соли, например, пикраты или перхлораты. Для терапевтического применения используют только фармакологически приемлемые соли или свободные соединения (если они применимы в виде фармацевтических препаратов).

- 12 020730

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в неокисленной форме можно получить из Νоксидов соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, путем обработки восстановительным реагентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия, трихлоридом, трибромидом фосфора и т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном растворе диоксана и т.п.) при температуре от 0 до 80°С.

Пролекарственные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (дополнительные подробности см., например, в публикации §аи1шет с1 а1., (1994), Вюотдашс аиб Меб1сша1 СНепикЦу ЬеИетк, Уо1. 4, р. 1985). Например, подходящие пролекарства можно получить по реакции не являющегося производным соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с подходящим карбамоилирующим реагентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом и т.п.).

Защищенные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Подробное описание методик, применимых для введения защитных групп и их удаления, приведено в публикации Т. Стееие, Рго1есбид Сгоирк ίη Отдашс СЬетщИу, 3^гб ебШои, 1оЬи \УПеу и §оик, 1пс., 1999.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить в виде отдельных стереоизомеров с помощью реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим реагентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереоизомеров и выделения оптически чистых энантиомеров. Разделение энантиомеров можно провести с использованием ковалентных диастереоизомерных производных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или путем использования диссоциирующих комплексов (например, кристаллических солей диастереоизомеров). Диастереоизомеры обладают разными физическими характеристиками (например, температурами плавления, температурами кипения, растворимостями, реакционной способностью и т.п.) и их можно легко разделить с использованием этих различий. Диастереоизомеры можно разделить с помощью фракционной кристаллизации, хроматографии или, по методикам разделения, основанным на различиях их растворимостей. Затем оптически чистый энантиомер вместе с разделяющим реагентом извлекают по любой возможной методике, которая не приводит к рацемизации. Более подробное описание методик, пригодных для выделения стереоизомерных соединений из их рацемической смеси, приведено в публикации 1еаи 1асцие5. Аибге Со11е1, 8атие1 Н. \УПеп. ЕиаиИотегк, Касета1ек и КекоЫюик, 1оЬи \УПеу Аиб §оик, 1ис., 1981.

Резюмируя, можно сказать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить способом, описанным в примерах, и путем:

(a) необязательного превращения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемую соль;

(b) необязательного превращения солевой формы соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в несолевую форму;

(c) необязательного превращения неокисленной формы соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;

(б) необязательного превращения Ν-оксидной формы соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в его неокисленную форму;

(е) необязательного выделения индивидуального изомера соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, из смеси изомеров;

(ί) необязательного превращения не являющегося производным соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемое пролекарственное производное; и (д) необязательного превращения пролекарственного производного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в его не являющуюся производным форму.

Если получение исходных веществ специально не описано, то эти соединения являются известными или их можно получить по методикам, аналогичным известным в данной области техники или раскрытым в приведенных ниже примерах. Специалист в данной области техники должен понимать, что описанные выше превращения являются только типичными примерами методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и что также можно использовать другие хорошо известные методики. Настоящее изобретение дополнительно описано, но без наложения ограничений, с помощью приведенных ниже примеров, которые иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

Промежуточный продукт 1. 2,5-Дихлор^-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин

Смесь 5-метил-1Н-пиразол-3-амина (3,00 г, 30,9 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (5,67 г, 30,9 ммоль, 1 экв.) и №-1₂СО₃, (3,60 г, 34,0 ммоль, 1,1 экв.) в ЕЮН (100 мл) нагревали при 40°С в течение 24 ч.

- 13 020730

Растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток подвергали распределению между ЕЮЛс (350 мл) и водой (100 мл). Слой, содержащий ЕЮЛс, промывали водой (3х), насыщенным водным раствором Ναί'Ί (1х) и сушили над Ыа₂8О₄. Полученный раствор в ЕЮЛс концентрировали в вакууме и получали продукт, 2,5-дихлор-№(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин; ЭРМС (масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением) т/ζ 244,0 (М + Н+).

Промежуточный продукт 2. 2-Хлор-№(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-4амин

Смесь 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина (1,06 г, 4,86 ммоль), 5-метил-1Н-пиразол-3-амина (472,2 мг, 4,86 ммоль) и карбоната натрия (2,06 г, 19,4 ммоль) в 100 мл ЕЮН перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное твердое вещество подвергали распределению между ЕЮЛс и водой. Объединенные органические экстракты сушили (Ыа₂8О₄), концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (ЕЮЛс/ гексаны: 1/1) и получали 2-хлор-№(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-4амин; ЭРМС т/ζ 278,0 (М + Н+).

Промежуточный продукт 3. 2-Хлор-5-метил-Ы-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин

Смесь 5-метил-1Н-пиразол-3-амина (3,00 г, 30,9 ммоль), 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (5,03 г, 30,9 ммоль, 1 экв.) и №-ьСО₃, (3,60 г, 34,0 ммольь, 1,1 экв.) в ЕЮН (100 мл) нагревали при 40°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток подвергали распределению между ЕЮЛс (350 мл) и водой (100 мл). Слой, содержащий ЕЮЛс, промывали водой (3х), насыщенным водным раствором ΝαΟ (1х), сушили над Να₂8Ο.₄ и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт обрабатывали ультразвуком в ЕьО (200 мл) и полученный осадок собирали фильтрованием. Этот порошок дополнительно промывали с помощью ЕьО и получали продукт, 2-хлор-5-метил-Ы-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-4-амин; ЭРМС т/ζ 224,1 (М + Н+).

Промежуточный продукт 4. Н-(2,5-Дихлорпиримидин-4-ил)-5-метилизоксазол-3-амин

Смесь 5-метилизоксазол-3-амина (98 мг, 1,0 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (344 мкл, 3,0 ммоль) и карбоната натрия (106 мг, 1,0 ммоль) в 3 мл ЕЮН нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и затем подвергали распределению между ЕЮЛс и рассолом. Собранные органические экстракты сушили (Яа₂8О₄), концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (МеОН/ДХМ (дихлорметан): 1/9) и получали №(2.5-ди.\лорпиримидин-4-ил)-5метилизоксазол-3-амин; ЭРМС т/ζ 245,0 (М + Н+).

Промежуточный продукт 5. 2,5-Ди\лор-N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин

Смесь 5-циклопропил-1Н-пиразол-3-амина (246 мг, 2,00 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (367 мг, 2,00 ммоль, 1 экв.) и Ν;·ι₃ίΌ₃, (233 мг, 2,20 ммоль, 1,1 экв.) в ЕЮН (10 мл) нагревали при 40°С в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс и последовательно промывали: водой (3х) и насыщенным водным раствором Ν;ι0 (1х). Образовавшийся слой, содержащий ЕЮЛс , сушили над Ыа₂8О₄ и затем концентрировали в вакууме и получали 2,5-дихлор-Х-(5-циклопропил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-4-амин; ЭРМС т/ζ 270,0 (М + Н+).

Промежуточный продукт 6. 3-(2,5-Дихлорпиримидин-4-иламино)азепан-2-он

- 14 020730

Смесь (±)-а-амино-е-капролактама (256 мг, 2,0 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (366 мг, 2,0 ммоль, 1 экв.) и Ν;·ιΗί'.Ό₃, (168 мг, 2 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН (12 мл) и Н₂О (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Полученный осадок собирали с помощью вакуумного фильтрования и промывали небольшими количествами МеОН и воды и получали продукт, 3-(2,5дихлорпиримидин-4-иламино)азепан-2-он; ЭРМС т/ζ 275,0 (М + Н+).

Промежуточный продукт 7. 3-(2,5-Дихлорпиримидин-4-иламино)пиридин-2(1Н)-он

Смесь 3-аминопиридин-2(1Н)-она (99 мг, 0,90 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидин (165 мг, 0,90 ммоль, 1 экв.) и Ν;·ιΗί'.Ό₃, (76 мг, 0,90 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН (6 мл) и Н₂О (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный осадок собирали с помощью вакуумного фильтрования и промывали небольшими количествами МеОН и воды и получали продукт, 3-(2,5-дихлорпиримидин-4иламино)пиридин-2(1Н)-он; ЭРМС т/ζ 257,0 (М + Н+).

Промежуточный продукт 8. 2,5-Дихлор^-(5-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-4-амин

К смеси 2,5-дихлор-^(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амина (2,44 г, 10 ммоль) и моногидрата 4-толуолсульфоновой кислоты (1,9 г, 10 ммоль) в ТГФ (тетрагидрофуран) (200 мл) добавляли ДГП (дигидропиридин) (4,25 г, 50 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционная смесь становилась прозрачной. После концентрирования остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором №-ьСО₃. Затем органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 2,5-дихлор-^(5-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-4-амин в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки; ЭРМС т/ζ 244 (М-ТНР+Н+); ТСХ (тонкослойная хроматография) Ρί=0,6 (диоксид кремния; 1:1 этилацетат/гексаны; исходное вещество Ρί=0,2).

Промежуточный продукт 9. 2,5-Дихлор^-(5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин г₃счД II

N С1

Стадия 1. 5-(Трифторметил)-1Н-пиразол-3-амин.

Смесь (Е)-4-амино-4-этокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-она (5,00 г, 27 ммоль) и гидразина (1,05 г) в безводном Е1ОН (20 мл) перемешивали при 80°С в герметизированном сосуде в течение ночи. Реакцию останавливали водой (50 мл) и экстрагировали с помощью Е1ОАс (100 мл, затем 2x50 мл). Слои, содержащие Е1ОАс, объединяли и последовательно промывали водой (25 мл), рассолом (25 мл), сушили над №-1^О₃ и выпаривали и получали светло-коричневый маслообразный остаток. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (градиентный режим 30-100% ЕЮ Ас в гексанах) и получали 5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-амин в виде почти белого твердого вещества; ЭРМС т/ζ 152,0 (М+Н+).

Стадия 2. 2,5-Дихлор^-(5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин.

Смесь 5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-амин (500 мг, 3,3 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидин (607 мг, 3,3 ммоль) и карбоната натрия (525 мг, 5 ммоль) в безводном ЕЮН (10 мл) перемешивали при КТ. Через день ЖХМС (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия) показывала, что реакция не завершилась. Добавляли дополнительное количество 2,4,5-трихлорпиримидина (0,15 мл) и карбоната натрия (525 мг) и реакцию проводили в течение еще 2 дней. Растворитель выпаривали, и остаток экстрагировали с помощью ДХМ (3x20 мл). Объединенные слои, содержащие ДХМ, промывали рассолом (10 мл), сушили над №-1^О₃ и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (градиентный режим 0-50% ЕЮАс в гексанах) и получали 2,5-дихлор-^(5-(трифторметил)-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-4-амин в виде светло-желтовато-коричневого твердого вещества; ЭРМС т/ζ 297,9 (М+Н+).

Промежуточный продукт 10. 2,5-Дихлор-^(5-этил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин

Смесь 5-этил-1Н-пиразол-3-амина (1,00 г, 6,77 ммоль), 2,4,5-трихлорпиримидина (1,24 г, 6,77 ммоль) и №-ьСО₃ (1,79 г, 16,9 ммоль) в изопропаноле (15 мл) перемешивали в герметизированном сосуде при КТ в течение 2 дней. Добавляли воду (10 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (10 мл) и сушили и получали 2,5-дихлор^-(5-этил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин в виде светло-желтого твердого вещества; ЭРМС т/ζ 258,0 (М+Н+).

- 15 020730

Промежуточный продукт 11. 1-Хлор-5-метил-4-нитро-2-(трифторметил)бензол

К раствору 2-хлор-4-метил-1-(трифторметил)бензола (6,65 г, 34,1 ммоль) в концентрированной серной кислоте (25 мл) при 0°С добавляли нитрат калия (3,46 г, 34,1 ммоль) в серной кислоте (15 мл). После перемешивания при 0°С в течение 1,5 ч, реакционную смесь выливали в 500 мл воды со льдом. Осадок собирали фильтрованием и промывали большими количествами воды и получали 1-хлор-5-фтор-4-нитро2-(трифторметил)бензол в виде оранжевого твердого вещества; ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8,356 (5, 1Н), 7,543 (5, 1Н), 2,660 (5, 3Н).

Промежуточный продукт 12. 2-Бром-4-метил-5-нитробензонитрил

По той же методике, что и описанная для промежуточного продукта 11, с использованием в качестве исходного вещества 2-бром-4-метилбензонитрила, 2-бром-4-метил-5-нитробензонитрил получали в виде желтого твердого вещества; ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8,290 (5, 1Н), 7,742 (5, 1Н), 2,683 (5, 3Н).

Промежуточный продукт 13. 5-Амино-2-бром-4-метилбензонитрил

К раствору 2-бром-4-метил-5-нитробензонитрила (500 мг, 2,07 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли хлорид олова (785 мг, 4,14 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли триэтиламин (1,01 г, 10 ммоль). Смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (градиентный режим 30-50% этилацетат в гексанах) и получали 5-амино-2-бром-4-метилбензонитрил в виде бежевого твердого вещества; ЭРМС т/ζ 211 (М + Н+).

Промежуточный продукт 14. Метил-2-бром-4-метил-5-нитробензоат

По той же методике, что и описанная для промежуточного продукта 11, с использованием в качестве исходного вещества метил-2-бром-4-метилбензоата, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8,505 (5, 1Н), 7,711 (5, 1Н), 3,967 (5, 3Н), 2,640 (5, 3Н).

Промежуточный продукт 15. Метил-5-амино-2-бром-4-метилбензоат ?ООМе ,Вг

По той же методике, что и описанная для промежуточного продукта 13, искомое соединение получали в виде бежевого твердого вещества; ЭРМС т/ζ 244 (М + Н+).

Промежуточный продукт 16. 4-Бром-5-метокси-2-метиланилин

Стадия 1. ^(5-метокси-2-метилфенил)ацетамид.

К раствору триэтиламина (2,9 г, 14,4 ммоль) и 5-метокси-2-метиланилина (1,0 г, 7,2 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°С по каплям добавляли ацетилхлорид (0,57 г, 7,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой сушили над №ь8О.-| и концентрировали и получали ^(5-метокси-2-метилфенил)ацетамид в виде кристаллов игольчатой формы. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. ^(4-Бром-5-метокси-2-метилфенил)ацетамид.

К раствору ^(5-метокси-2-метилфенил)ацетамида в уксусной кислоте (40 мл) медленно добавляли Вг₂ (3 г, 19 ммоль). Смесь закрывали и перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаж- 16 020730 дали до комнатной температуры, затем реакцию останавливали водным раствором сульфита натрия и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали и получали неочищенный Ы-(4-бром-5-метокси-2-метилфенил)ацетамид в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3. 4-Бром-5-метокси-2-метиланилин.

Ы-(4-бром-5-метокси-2-метилфенил)ацетамид растворяли в метаноле (15 мл) и концентрированной НС1 (30 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду со льдом и подщелачивали до рН 12 концентрированным водным раствором ΝαΟΗ. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой сушили над Ν;·ι₂δΟ₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (15% этилацетата в гексанах) и получали 4-бром-5-метокси-2-метиланилин в виде бежевого твердого вещества; 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) 7,20 (8, 1Н), 6,37 (8, 1Н), 4,6 (Ьг, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 2,12 (8, 3Н).

Промежуточный продукт 17. 2-Фтор-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин

Смесь 4-бром-2-фтор-5-метиланилина (2,0 г, 9,8 ммоль), бис(пинаколято)дибора (2,74 г, 10,8 ммоль), трициклогексилфосфина (274,8 мг, 0,98 ммоль), Рй₂(йЬа)₃ (448,9 мг, 0,49 ммоль) и ацетата калия (1,92 г, 19,6 ммоль) в 60 мл 1,4-диоксана дегазировали и продували азотом. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь подвергали распределению между Е(ОЛс и водой и собранные органические экстракты сушили (№₂8О₄), концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (ЕЮЛс/гексаны: 20/80) и получали 2-фтор-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин; ЭРМС т/ζ 252,2 (М + Н+).

Промежуточный продукт 18. 2-Изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламин

Стадия 1. 1-Бром-5-фтор-2-метил-4-нитробензол.

К раствору 2-бром-4-фтор-1-метилбензола (5 г, 26,4 ммоль) в концентрированной серной кислоте (20 мл) добавляли нитрат калия (2,67 г, 26,4 ммоль) в серной кислоте (5 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические фазы последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и затем сушили над №₂8О₄. Неочищенный продукт, полученный после концентрирования, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси растворителей гексаны/ЕЮЛс (95/5) и получали 1-бром-5-фтор-2-метил-4-нитробензол в виде оранжевого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7,93 (ά, 1Н, 1= 7,6 Гц), 7,50 (ά, 1Н, 1= 10 Гц), 2,43 (8, 3Н).

Стадия 2. 1-Бром-5-изопропокси-2-метил-4-нитробензол.

К раствору 1-бром-5-фтор-2-метил-4-нитробензола (стадия 1, 1,5 г, 6,4 ммоль) в 2-пропаноле (30 мл) добавляли карбонат цезия (5,3 г, 16 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Смесь концентрировали и подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 5% этилацетата в гексанах и получали 1-бром-5-изопропокси-2-метил-4-нитробензол в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3. 4-(5-Изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)пиридин.

К смеси 1-бром-5-изопропокси-2-метил-4-нитробензола (стадия 2, 1 г, 3,65 ммоль), пиридин-4бороновой кислоты (490 мг, 4 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (300 мг, 0,73 ммоль) и фосфата калия (1,55 г, 7,3 ммоль) в смеси растворителей диоксана (15 мл) и воды (7,5 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (334 мг, 0,36 ммоль). Эту смесь герметизировали и продували азотом в течение 3 мин и затем нагревали при 120°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали. После концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (60% этилацетат в гексанах) и получали 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)пиридин в виде желтого твердого вещества: ЭРМС т/ζ 273,2 (М + Н+).

Стадия 4. 4-(5-Изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1-метилпиридиниййодид.

4-(5-Изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-пиридин (стадия 3, 217 мг, 0,797 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (9 мл). Добавляли йодметан (0,10 мл, 1,61 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь переме- 17 020730 шивали при 40°С в герметизированной пробирке в течение 2 дней. Летучие вещества удаляли в вакууме и получали 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1-метилпиридиниййодид в виде коричневого твердого вещества: ЭРМС т/ζ 287,1 (М+).

Стадии 5 и 6. 2-Изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламин.

4-(5-Изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1-метилпиридиниййодид (стадия 4, 0,697 ммоль) растворяли в СН₃ОН (20 мл) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли ЫаВН₄ (264 мг, 6,97 ммоль, 10 экв.). После завершения этого добавления охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали путем медленного добавления 1н. водного раствора НС1 (14 мл). СН₃ОН частично удаляли в вакууме. Полученный остаток подвергали распределению между ЕЮАс и 1н. водным раствором ΝαΟΗ. Добавляли дополнительное количество 50% водного раствора ΝαΟΗ, пока значение рН водного слоя не становилось больше 12. Слой, содержащий ЕЮАс, промывали 1н. водным раствором ΝαΟΗ (2х), затем органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После концентрирования неочищенный продукт (175 мг) растворяли в уксусной кислоте (10 мл). ТФК (0,15 мл, 3 экв.) и добавляли РЮ₂ (53 мг, 30% мас./мас.) и реакционную смесь по давлением Н₂, равным 50 фунт-сила/дюйм², на 14 ч помещали во встряхивающий аппарат Парра. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали распределению между ЕЮАс и 1н. водным раствором ΝαΟΗ. Добавляли дополнительное количество 50% водного раствора ΝαΟΗ, пока значение рН водного слоя не становилось больше 12. Слой, содержащий ЕЮАс, промывали 1н. водным раствором ΝαΟΗ (2х), затем органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 2изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-фениламин, который использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки: ЭРМС т/ζ 263,2 (М + Н+).

Промежуточный продукт 19. трет-Бутил-4-(4-амино-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилат

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоновой кислоты.

Раствор Ы-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона (10,17 г, 0,05 моль) в ТГФ (100 мл) при энергичном перемешивании в атмосфере Ν2 по каплям добавляли к охлажденному (-78°С) раствору ДАЛ (диизопропиламид лития) (40 мл 1,5 М раствора в циклогексанах, 0,06 моль) в ТГФ (100 мл). Реакционную смесь выдерживали при -78°С в течение 30 мин и затем добавляли раствор фенилтрифторсульфонимида (19,85 г, 0,055 моль) в ТГФ (50 мл). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали при 0°С с помощью 100 мл насыщенного водного раствора ЫН₄С1 и фильтровали через целит. Фильтрат добавляли к 100 мл ЕЮАс и слои разделяли. Органический слой промывали с помощью Н₂О, сушили над Μ§δΟ₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-30% ЕЮАс в гексанах в качестве элюента и проверяли с помощью ТСХ с окрашиванием посредством 2% раствора ΧΜηΟ₄ в ЕЮН) и получали третбутиловый эфир 4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты в виде желтого масла.

Стадия 2. трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат.

Раствор трет-бутил-4-(трифторметилсульфонилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (16,0 г, 48,2 ммоль) в ДМСО (200 мл) обрабатывали бис(пинаколято)дибором (12,6 г, 49,6 ммоль), ацетатом калия (14,65 г, 149 ммоль) и Ρά(άρρί)Ο₂ (790 мг, 0,96 ммоль). Раствор продували с помощью Ν₂ (газ) в течение 5 мин и затем герметизировали и нагревали при 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом (3х 100 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15% этилацетат в гексанах) и получали трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат в виде белого твердого вещества.

Стадии 3 и 4. трет-Бутил-4-(4-амино-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилат.

К смеси 5'-хлор-Ы,2'-диметил-4'-нитробифенил-4-карбоксамида (204 мг, 1 ммоль), трет-бутил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (370 мг, 1,2 ммоль) и карбоната натрия (742 мг, 7 ммоль) в ДМФ (диметилформамид)/Н2О (12/3 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58 мг, 5 ммол.%). Пробирку для проведения реакции герметизировали, смесь продували с помощью Ν₂ в течение 3 мин и затем нагревали при 90°С в атмосфере Ν₂ в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и выливали в насыщенный водный

- 18 020730 раствор хлорида аммония. Неочищенную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органические экстракты объединяли, промывали рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетат в гексанах) и получали трет-бутил-4(4-амино-5-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат в виде желтого масла. Полученное масло растворяли в метанол (20 мл). К раствору добавляли Рб/С (10%). Реакционную смесь дегазировали и несколько раз продували с помощью Н₂ и перемешивали в атмосфере Н₂ (1 атм.) в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали и получали трет-бутил-4-(4-амино-5-фтор-2-метилфенил) пиперидин-1-карбоксилат в виде белого твердого вещества. ЭРМС т/ζ 207 (М -Вос+ Н+).

Промежуточный продукт 20. 2,5-Диметил-4-(пиперидин-2-ил)анилин

К смеси 1-бром-2,5-диметил-4-нитробензола (185 мг, 1 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)пиридина (202 мг, 1,1 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58 мг, 5 ммоль.%). Пробирку для проведения реакции герметизировали, смесь продували с помощью Ν₂ в течение 3 мин и затем нагревали при 120°С в атмосфере Ν₂ в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Неочищенную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органические экстракты объединяли, промывали рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60% этилацетат в гексанах) и получали 2-(2,5-диметил-4-нитрофенил)пиридин в виде белого твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяли в смеси уксусная кислота/ТФК (трифторуксусная кислота) (15 мл/200 мкл). К этому раствору добавляли Р1О₂ (10% мас./мас). Реакционную смесь дегазировали и несколько раз продували с помощью Н2 и в течение ночи перемешивали в атмосфере водорода при давлении 1 атм. Смесь фильтровали и концентрировали и получали 2,5-диметил-4(пиперидин-2-ил)анилин в виде желтого масла. ЭРМС т/ζ 205 (М + Н+).

Промежуточный продукт 21. трет-Бутил-3-(4-амино-2,5-диметилфенил)азетидин-1-карбоксилат ин₂

N

Вое

Стадия 1. трет-Бутил-3-(2,5-диметил-4-нитрофенил)азетидин-1-карбоксилат.

Получали из трет-бутил-3-йодазетидин-1-карбоксилата и 1-бром-2,5-диметил-4-нитробензола по общей методике, описанной в публикации ВШо11е, 8. 8уп1е11 1998, 379.

Стадия 2. трет-Бутил-3-(4-амино-2,5-диметилфенил)азетидин-1-карбоксилат.

трет-Бутил-3-(2,5-диметил-4-нитрофенил)азетидин-1-карбоксилат восстанавливали в трет-бутил-3(4-амино-2,5-диметилфенил)азетидин-1-карбоксилат посредством стандартного гидрирования с помощью Νί Ренея при комнатной температуре с использованием МеОН в качестве растворителя.

Промежуточный продукт 22. 5-Этил-2-метил-4-(пиперидин-4-ил)анилин

Стадия 1. трет-Бутил-4-(4-амино-5-метил-2-винилфенил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат.

К смеси 4-бром-5-хлор-2-метиланилина (500 мг, 2,27 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (840 мг, 3,73 ммоль) и карбоната натрия (2,52 г, 15,9 ммоль) в ДМФ/Н₂О (20/5 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (131 мг, 5 мол.%). Пробирку для проведения реакции герметизировали, смесь продували с помощью Ν2 в течение 3 мин и затем нагревали при 100°С в атмосфере Ν₂ в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Неочищенную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органические экстракты объединяли, промывали рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (80% этилацетата в гексанах) и получали трет-бутил-4-(4-амино-2-хлор-5метилфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат в виде желтого твердого вещества. Этот полученный продукт (322 мг, 1 ммоль) растворяли в смеси диоксан/ΝΜΡ (Ν-метилпирролидон) (безводная, 4 мл, 3/1). К этому раствору добавляли трибутил(винил)станнан (380 мг, 1,2 ммоль), фторид цезия (304 мг, 2 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (51 мг, 10 мол.%). Эту смесь продували с помощью Ν₂ в течение 3 мин и затем нагревали в герметизированной пробирке при 120°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Полученную смесь последовательно про- 19 020730 мывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом и в заключение сушили над сульфатом натрия. После концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (10% этилацетата в гексанах) и получали трет-бутил-4-(4-амино-5-метил-2винилфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат в виде светло-желтого масла; ЭРМС т/ζ 215,2 (М Вос + Н+).

Стадия 2. 5-Этил-2-метил-4-(пиперидин-4-ил)анилин.

Продукт, полученный на предыдущей стадии, растворяли в метаноле (20 мл). К этому раствору добавляли концентрированный водный раствор НС1 (200 мкл) и оксид платины (23 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и несколько раз продували с помощью Н₂ и в течение 3 ч энергично перемешивали в атмосфере Н₂ при давлении, равном 1 атм. Смесь фильтровали и концентрировали и получали 5-этил-2-метил-4-(пиперидин-4-ил)анилин в виде желтого твердого вещества. ЭРМС т/ζ 219,2 (М + Н+).

Промежуточный продукт 23. 2,5-Диметил-4-(пиперидин-3-ил)анилин

Стадия 1. 2,5-Диметил-4-(пиридин-3-ил)анилин.

Суспензию 4-бром-2,5-диметиланилина (4,00 г, 20 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (2,70 г, 11 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (0,55 г, 0,6 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (0,98 г, 1,2 ммоль) и Иа₂СО₃ (10,6 г, 100 ммоль) в п-ВиОН (50 мл) в течение 15 мин дегазировали потоком аргона. Колбу для проведения реакции герметизировали и помещали в нагретую масляную баню (115°С). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью ДХМ и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в Е!ОАс (150 мл). Раствор в Е!ОАс последовательно промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушили над №ь8О₄ и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (градиентный режим 0-50% Е!ОАС в гексанах) и получали 2,5-диметил-4-(пиридин-3-ил)анилин в виде желтого твердого вещества; ЭРМС т/ζ 199,1 (М+Н+).

Стадия 2. 2,5-Диметил-4-(пиперидин-3-ил)анилин.

2,5-Диметил-4-(пиридин-3-ил)анилин (403 мг, 2,03 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и концентрированном водном растворе НС1 (1 мл), затем добавляли Р!О₂ (40 мг). Колбу продували с помощью Н₂ и реакционную смесь энергично перемешивали при КТ в атмосфере Н₂ (1 атм.). Через 2 дня ЖХМС указывала на завершение реакции. Катализатор удаляли фильтрованием и оставшийся раствор концентрировали в вакууме и получали 2,5-диметил-4-(пиперидин-3-ил)анилин в виде белого твердого вещества, которое можно использовать в последующих реакциях без дополнительной очистки; ЭРМС т/ζ 205,2 (М+Н+).

Промежуточный продукт 24. 1-(Трет-бутоксикарбонил(метил)амино)циклопропанкарбоновая кислота он сЛС

Во/

К раствору 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоновой кислоты (201 мг, 1,0 ммоль) в ДМФ (2 мл) при 0°С добавляли ИаН (120 мг, 3,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли Ме1 (568 мг, 4,0 ммоль). Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор ИН₄С1 (20 мл) и раствор экстрагировали с помощью Е!ОАс (3x10 мл). Объединенные органические слои концентрировали и остаток растворяли в МеОН (3 мл) с добавлением ИаОН (3н., 1 мл). Эту смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Прозрачный раствор сразу очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой) и получали 1-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)циклопропанкарбоновую кислоту. ЭРМС т/ζ 238,2 (М + Иа+).

Промежуточный продукт 25. (К)-2-Бромпропанамид

о

Стадия 1. (К)-2-Бромпропаноилхлорид.

В атмосфере азота, к раствору (К)-2-бромпропановой кислоты (5,0 г, 32,68 ммоль) в 100 мл ДХМ добавляли тионилхлорид (7,1 мл, 98,04 ммоль) и 1 мл ДМФ последовательно при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

- 20 020730

Стадия 2. (К)-2-Бромпропанамид.

(К)-2-Бромпропаноилхлорид медленно добавляли к 37% водному раствору гидроксида аммония, охлажденному до 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Продукт экстрагировали с помощью ЕЮАс и собранные органические экстракты сушили (№₂8О₄) и концентрировали в вакууме и получали (К)-2-бромпропанамид.

Промежуточный продукт 26.

(К)-2-Бром^-метилпропанамид

(К)-2-Бромпропаноилхлорид медленно добавляли к водному раствору метиламина, охлажденному до 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Продукт экстрагировали с помощью ЕЮАс и собранные органические экстракты сушили (№-ь8О₄) и концентрировали в вакууме и получали (К)-2-бром-^метилпропанамид.

Промежуточный продукт 27. 1-(Трет-бутоксикарбонил(этил)амино)циклопропанкарбоновая кислота

Стадия 1. Этил-1-(трет бутоксикарбонил(этил)амино)циклопропанкарбоксилат.

В атмосфере азота, к раствору 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоновой кислоты (201,2 мг, 1,0 ммоль) в 4 мл ДМФ при 0°С добавляли №ιΗ (120,0 мг, 3,0 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин к реакционной смеси добавляли йодэтан (0,4 мл, 5,0 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮАс и водой. Объединенные органические экстракты сушили (№₂8О₄) и концентрировали в вакууме и получали неочищенный этил-1-(трет бутоксикарбонил(этил)амино)циклопропанкарбоксилат, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. 1-(трет-Бутоксикарбонил(этил)амино)циклопропанкарбоновая кислота.

Неочищенный продукт, полученный на стадии 1, растворяли в смеси ЕЮН (4,0 мл) и воды (1,0 мл).

К реакционной смеси добавляли ЫОН (82,0 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный продукт подвергали распределению между ЕЮАс и водой. Водный слой нейтрализовывали 4 н. водным раствором НС1 до рН 4 и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили (№₂8О₄) и концентрировали в вакууме и получали 1-(трет бутоксикарбонил(этил)амино)циклопропанкарбоновую кислоту.

Промежуточный продукт 28. 1-(Трет-бутоксикарбонил(этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота

Стадия 1. Этил-1-(трет-бутоксикарбонил(этил)амино)циклобутанкарбоксилат.

В атмосфере азота, к раствору 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклобутанкарбоновой кислоты (430,0 мг, 2,0 ммоль) в 4 мл ДМФ добавляли NаН (240,0 мг, 6,0 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин, йодэтан (0,8 мл, 10,0 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮАс и водой. Объединенные органические экстракты сушили (№-ь8О₄) и концентрировали в вакууме и получали неочищенный этил-1-(трет-бутоксикарбонил(этил)амино)циклобутанкарбоксилат.

Стадия 2. 1-(Трет-бутоксикарбонил(этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота.

Неочищенный продукт, полученный на стадии 1, растворяли в ЕЮН (4,0 мл) и воде (1,0 мл). К реакционной смеси добавляли ЫОН (164,0 мг, 4,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенное вещество подвергали распределению между ЕЮАс и водой. Водный слой нейтрализовывали 4 н. водным раствором НС1 до рН 4 и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили (№₂8О₄) и концентрировали в вакууме и получали 1-(трет-бутоксикарбонил(этил)амино) циклобутанкарбоновую кислоту.

Промежуточный продукт 29. 1-(Трет-бутоксикарбонил(метил)амино)циклобутанкарбоновая кислота

- 21 020730

Стадия 1. Метил-1-(трет-бутоксикарбонил(этил)амино)циклобутанкарбоксилат.

В атмосфере азота к раствору 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклобутанкарбоновой кислоты (430,0 мг, 2,0 ммоль) в 4 мл ДМФ при 0°С добавляли ИаН (240,0 мг, 6,0 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин к реакционной смеси добавляли йодметан (0,62 мл, 10,0 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮАс и водой. Объединенные органические экстракты сушили (Иа₂8О₄) и концентрировали в вакууме и получали неочищенный метил- 1-(трет-бутоксикарбонил(этил) амино)циклобутанкарбоксилат.

Стадия 2. 1-(трет-Бутоксикарбонил(метил)амино)циклобутанкарбоновая кислота.

Неочищенный продукт, полученный на стадии 1, растворяли в МеОН (4,0 мл) и воде (1,0 мл). К реакционной смеси добавляли ЬЮН (164,0 мг, 4,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенное вещество подвергали распределению между ЕЮАс и водой. Водный слой нейтрализовывали 4н. водным раствором НС1 до рН 4 и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили (Ыа₂8О₄) и концентрировали в вакууме и получали 1-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино) циклобутанкарбоновую кислоту.

Промежуточный продукт 30. 2-Бромбутанамид

В атмосфере азота к раствору 2-бромбутановой кислоты (2,0 г, 12,0 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С последовательно добавляли тионилхлорид (2,6 мл, 35,9 ммоль) и 0,5 мл ДМФ. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и затем охлаждали до 0°С. Медленно добавляли тридцать (30) мл 37% водного раствора гидроксида аммония. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили (Иа₂8О₄) и концентрировали в вакууме и получали 2-бромбутанамид.

Промежуточный продукт 31. 2-Бром-И-метилбутанамид

В атмосфере азота, к раствору 2-бромбутановой кислоты (2,0 г, 12,0 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С последовательно добавляли тионилхлорид (2,6 мл, 35,9 ммоль) и 0,5 мл ДМФ. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и затем охлаждали до 0°С. Медленно добавляли тридцать (30) мл 40% водного раствора метиламина. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили (Ыа₂8О₄) и концентрировали в вакууме и получали 2-бром-И-метилбутанамид.

Промежуточный продукт 32. 2-Бром-И-этилбутанамид

В атмосфере азота, к раствору 2-бромбутановой кислоты (2,0 г, 12,0 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С последовательно добавляли тионилхлорид (2,6 мл, 35,9 ммоль) и 0,5 мл ДМФ. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и затем охлаждали до 0°С. Медленно добавляли тридцать (30) мл 40% водного раствора этиламина. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили (Ыа₂8О₄) и концентрировали в вакууме и получали 2-бром-И-этилбутанамид.

Промежуточный продукт 33. 1-(Метилсульфонил)азетидин-3-он СюР

-

К смеси 3-азетидинонгидрохлорида (471 мг, 3,28 ммоль) и К₂СО₃ (1,50 г, 11 ммоль) в СНС1₃/Н₂О (5/5 мл) одной порцией при 0°С добавляли ангидрид метансульфоновой кислоты (1,14 г, 6,57 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором ИаНСО (5 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x25 мл). Объединенные слои, содержащие ДХМ, промывали рассолом (5 мл), сушили над Иа₂8О₄ и выпаривали и получали 1-(метилсульфонил)азетидин3-он в виде почти белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки; ¹Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 4,82 (к, 4Н), 3,05 (к, 3Н).

- 22 020730

Пример 1. 5-Хлор-П2-(2-фтор-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(5-метил-1Н-пиразол3-ил)пиримидин-2,4-диамин (1)

Стадия 1. Смесь 2,5-дихлор-Ы-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амина (промежуточный продукт 1, 132 мг, 0,54 ммоль) и трет-бутил-4-(4-амино-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 19, 166 мг, 0,54 ммоль) в 2-пропаноле (15 мл) обрабатывали концентрированным водным раствором НС1 (14 капель). Смесь герметизировали и нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 60 мин. Смесь концентрировали и получали 5-хлор-Л2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-Л4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде желтого твердого вещества. Порцию неочищенного продукта очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали 5-хлор-Ы2(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Л4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде белого твердого вещества;

ЭРМС т/ζ 416,1 (М + Н+). Оставшийся неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. К раствору неочищенного продукта, полученного на предыдущей стадии, в ТГФ (5 мл) и метаноле (5 мл) последовательно добавляли формальдегид (100 мкл, 1,3 ммоль) и 10 капель АсОН. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем одной порцией добавляли цианоборогидрид натрия (175 мг, 2,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором ПН₄С1 и концентрировали в вакууме и получали маслообразный остаток. Остаток очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали 5-хлорП2-(2-фтор-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-П4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4диамин в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 10,33 (Ьг, 1Н), 9,90 (Ьг, 1Н), 9,60 (Ьг, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,56 (б, 1Н), 7,00 (б, 1Н), 6,20 (5, 1Н), 3,53-3,50 (т, 2Н), 3,16-3,10 (т, 2Н), 2,972,92 (т,1Н), 2,81 (б, 3Н), 2,26 (5, 3Н), 2,16 (5, 3Н), 1,94-1,91 (т, 2Н), 1,83-1,73 (т, 2Н); ЭРМС т/ζ 430,1 (М + Н+).

Пример 2. 5-Хлор-М2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-М4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил) пиримидин-2,4-диамин (2)

Смесь 2,5-дихлор-Ы-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амина (промежуточный продукт 1, 132 мг, 0,54 ммоль) и трет-бутил-4-(4-амино-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 19, 166 мг, 0,54 ммоль) в 2-пропаноле (15 мл) обрабатывали концентрированным водным раствором НС1 (14 капель). Смесь герметизировали и нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 60 мин. Смесь концентрировали и получали 5-хлор-Л2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-Л4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде желтого твердого вещества. Порцию неочищенного продукта очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали 5-хлор-Ы2(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Л4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде белого твердого вещества; ЭРМС т/ζ 416,1 (М + Н+).

Примеры 3 и 4.

(8)-3-(5-Хлор-2-(2-фтор-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4иламино)азепан-2-он (10)

(К)-3-(5-Хлор-2-(2-фтор-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4иламино)азепан-2-он (11)

(±)-3-(5-Хлор-2-(2-фтор-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4иламино)азепан-2-он синтезировали по той же последовательности методик, что и описанные в примере 1, с использованием промежуточного продукта 6 и промежуточного продукта 19. Хиральное разделение рацемической смеси проводили с помощью ВЭЖХ с нормальной фазой на колонке СПга1РаК АО с ис- 23 020730 пользованием следующей системы растворителей: гексаны (80%) и 1РгОН (20%) с добавлением 0,1% диэтиламина. Очищенные фракции, соответствующие двум пикам энантиомеров, собирали по отдельности: (8)-3-(5-хлор-2-(2-фтор-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)азепан2-он и (К)-3-(5-хлор-2-(2-фтор-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино) азепан-2-он; оба пика: ЭРМС т/ζ 461,2 (М + Н+). Пик первого элюирующегося вещества (КТ = 7,26 мин.) и пик последнего элюирующегося вещества (КТ = 10,17 мин.) произвольно приписаны (8)- и (К)энантиомеру соответственно.

Пример 5. 5-Хлор-Ш-(4-(1-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (19)

К смеси 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (0,12 ммоль) и триэтиламина (83 мкл, 0,6 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли 4(хлорметил)-3,5-диметилизоксазол (35 мг, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной ОФВЭЖХ и получали 5-хлор-№-(4-(1-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5метилфенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, \1е()1)-с14) 8,12 (5, 1Н), 7,75 (ά, 1Н), 7,03 (5, 1Н), 6,27 (5, 1Н), 4,25 (5, 2Н), 3,69-3,67 (т, 2Н), 3,27-3,20 (т, 3Н), 2,54 (5, 3Н), 2,37 (5, 3Н), 2,34 (5, 3Н), 2,30 (5, 3Н), 2,10-1,95 (т, 4Н); ЭРМС т/ζ 525,1 (Μ + Н+).

Пример 6. 2-(4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил)этанол (22)

5-Хлор-№-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин (0,12 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (1 мл). Добавляли ТЭА (триэтиламин) (50 мкл, 0,36 ммоль, 3 экв.), затем 2-бромэтанол (0,018 мл, 0,24 ммоль, 2 экв.), растворенный в безводном ДМФ (0,7 мл). Сосуд для проведения реакции герметизировали и нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)этанол в виде белого твердого вещества: ЭРМС т/ζ 460,2 (М + Н+).

Пример 7. 5-Хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин-4-ил)фенил)-Ж-(5метил-1Н-пиразол-3 -ил)пиримидин-2,4-диамин (24)

Смесь 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (0,12 ммоль), 3-бром-1,1,1-трифторпропана (85,0 мкл, 0,60 ммоль) и триэтиламина (102,0 мкл, 0,60 ммоль) в 2 мл ДМФ перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(1-(3,3,3-трифторпропил) пиперидин-4-ил)фенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин. ЭРМС т/ζ 512,2 (М + Н+).

Пример 8. 3-(4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ол (30)

Смесь 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил) пиримидин-2,4-диамина (50,0 мг, 0,12 ммоль) и 2-(трифторметил)оксирана (67,8 мг, 0,60 ммоль) в 2 мл ДМФ перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол. ЭРМС т/ζ 528,2 (М + Н+).

Пример 9. 2-(4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)ацетамид (39)

- 24 020730

К смеси 5-хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (0,12 ммоль) и триэтиламина (50 мкл, 0,36 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли 2бромацетамид (33 мг, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали 2(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)ацетамид в виде белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОО-й₄) δ 8,11 (8, 1Н), 7,76 (ά 1Н), 7,09 (ά, 1Н), 6,27 (8, 1Н), 4,0 (8, 2Н), 3,75-3,73 (т, 2Н), 3,22-3,13 (т, 3Н), 2,34 (8, 3Н), 2,30 (8, 3Н), 2,04 -2,00 (т, 4Н); ЭРМС т/ζ 473,2 (М + Н+).

Пример 10. 5-Хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-(1-(2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-4-ил)фенил)-М4(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (55)

К смеси 5-хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (0,12 ммоль) и триэтиламина (83 мкл, 0,6 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли метилвинилсульфон (38 мг, 0,36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали 5хлор-Ы2-(2-фтор-5-метил-4-(1-(2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-4-ил)фенил)-М4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде белого твердого вещества. ЭРМС т/ζ 522,1 (М + Н+).

Пример 11. 5-Хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)фенил)-М4-(5-метил-1Н-пиразол-3 -ил)пиримидин-2,4-диамин (62)

К смеси 5-хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (0,12 ммоль) и триэтиламина (50 мкл, 0,36 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли метансульфонилхлорид (18 мкл, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали 5-хлор-Ы2-(2-фтор-5-метил-4-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)фенил)-М4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде белого твердого вещества: ЭРМС т/ζ 494,2 (М + Н+).

Пример 12. Этил-4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -карбоксилат (66)

К смеси 5-хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (0,12 ммоль) и триэтиламина (50 мкл, 0,36 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли этилхлорформиат (26 мг, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали этил-4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилат в виде белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ-ά.Ο δ 8,13 (8, 1Н), 7,54 (ά, 1Н), 7,10 (ά, 1Н), 6,28 (8, 1Н), 4,30-4,26 (т, 2Н), 4,14 (ф 2Н), 2,99-2,96 (т, 3Н), 2,33 (8, 3Н), 2,29 (8, 3Н), 1,8-1,77 (т, 2Н), 1,64-1,55 (т, 2Н), 1,28 (ΐ, 3Н); ЭРМС т/ζ 488,2 (М + Н+).

Пример 13. 4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)-М,Ы-диметилпиперидин-1-карбоксамид (69)

К смеси 5-хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (0,12 ммоль) и триэтиламина (83 мкл, 0,6 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли диметилкарбамилхлорид (39 мг, 0,36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали

- 25 020730

4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)-Ы^диметилпиперидин-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества. ЭРМС т/ζ 487,2 (М + Н+).

Пример 14. 1-(4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2 -(диметиламино)этанон (73)

К смеси 5-хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (0,12 ммоль) и триэтиламина (50 мкл, 0,36 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли 2(диметиламино)ацетилхлорид (38 мг, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной ОФВЭЖХ и получали 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1-ил)-2-(диметиламино)этанон в виде белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОП-б,) δ 8,08 (5, 1Н), 7,71 (б, 1Н), 7,03 (б, 1Н), 6,26 (5, 1Н), 4,71-4,67 (т, 2Н), 3,81-3,77 (т, 2Н), 3,14-3,12 (т, 2Н), 2,98 (5, 3Н), 2,96 (5, 3Н), 2,90-2,83 (т, 1Н), 2,34 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н), 1,87 (б, 2Н), 1,761,55 (т, 2Н); ЭРМС т/ζ 501,2 (М + Н+).

Пример 15. 1-(4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этанон (105)

К раствору 5-хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил) пиримидин-2,4-диамина (100,0 мг, 0,24 ммоль) в 4 мл ДХМ последовательно добавляли 2-хлорацетилхлорид (23,0 мкл, 0,29 ммоль) и триэтиламин (67,0 мкл, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч затем промывали рассолом. Органический экстракт сушили над №₂8О₄, затем концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Неочищенный продукт смешивали с 1-метилпиперазином (116,0 мг, 1,16 ммоль) в 3 мл ДМФ и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон. ЭРМС т/ζ 556,3 (М + Н+).

Пример 16. Азетидин-3 -ил(4-(4-(5 -хлор-4 -(5 -метил-1Н-пиразол-3 -иламино)пиримидин-2 -иламино)5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)метанон (131)

К смеси 5-хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (0,12 ммоль), диизопропилэтиламина (50 мкл, 0,36 ммоль) и НЛТИ (О-(7азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат) (55 мг, 0,14 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-карбоновую кислоту (29 мг, 0,14 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч смесь разбавляли метанолом (1 мл) и концентрированным водным раствором НС1 (1 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали азетидин-3-ил(4-(4-(5-хлор-4-(5метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)метанон в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО-б₄) δ 8,08 (5, 1Н), 7,68 (б, 2Н), 7,04 (б, 2Н), 6,26 (5, 1Н), 4,74-4,68 (т, 2Н), 4,39-4,35 (т, 1Н), 4,29-4,24 (т, 2Н), 4,11-4,07 (т, 1Н), 3,74-3,71 (т, 1Н), 3,253,24 (т, 1Н), 3,07-3,04 (т, 1Н), 2,87-2,80 (т, 1Н), 2,33 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н), 1,87-1,84 (т, 2Н), 1,66-1,56 (т, 2Н); ЭРМС т/ζ 499,2 (М + Н+).

Пример 17. 5-Хлор-Ы2-(2-фтор-5-метил-4-(1-(тетрагидро-1,1-диоксидо-3-тиенил)пиперидин-4-ил) фенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (145)

- 26 020730

К 5-\лор-N2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-N4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамину (30 мг, 0,072 ммоль) в ЕЮН (0,5 мл) добавляли тиофен-2,3-дигидро-1,1-диоксид (17 мг, 0,144 ммоль). Полученную смесь затем нагревали при 130°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали 5-хлор-М2-(2-фтор-5-метил-4-(1-(тетрагидро-1,1-диоксидо-3-тиенил)пиперидин-4-ил)фенил)-М4-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин. ЭРМС т/ζ 534,2 (М + Н+).

Пример 18. 5-Хлор-М2-(2,5-диметил-4-(1-(тетрагидро-1,1-диоксидо-2Н-тиопиран-4-ил))пиперидин4-ил)фенил)-Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (146)

Стадия 1. К раствору 5-\лор-N2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-N4-(5-метил-1Н-пиразол3-ил)пиримидин-2,4-диамина (30 мг, 0,073 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли С8₂СО₃ (47 мг, 0,15 ммоль) и 4-йодтетрагидро-2Н-тиопиран (48 мг, 0,22 ммоль). Затем эту смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали насыщенным водным раствором ΝΗ.·|Ο (3 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3х3 мл). Органические слои объединяли и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентный режим 0~8% МеОН/СН₂С1₂ с ΝΗ₃) и получали 5-\лор-N2-(2,5-диметил-4-(1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде белого твердого вещества. ЭРМС т/ζ 512,2 (М + Н+).

Стадия 2. К 5-хлор-Ы2-(2,5-диметил-4-(1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)пиперидин-4-ил)фенил)Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамину (18 мг, 0,035 ммоль) в СН₂С1₂ (1 мл) при 0°С добавляли МХПБК (мета-хлорпероксибензойная кислота) (16 мг, 0,71 ммоль). Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин; затем добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСО₃ (3 мл) и неочищенный продукт экстрагировали с помощью СН₂С1₂ (3х3 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель, 12 % МеОН/СН₂С1₂ с ЯН₃) и получали 5-хлор-Ы2-(2,5-диметил-4-(1-(тетрагидро-1,1диоксидо-2Н-тиопиран-4-ил))пиперидин-4-ил)фенил)-М4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4диамин. ЭРМС т/ζ 544,2 (М + Н+).

Пример 19. 5-Хлор-М2-(2-фтор-5-метил-4-(1-(1,1-диоксидо-3-тиетанил)пиперидин-4-ил)фенил)-М4(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (148)

К 5-\лор-N2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-N4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамину (30 мг, 0,072 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 3-бромтиетан-1,1-диоксид (15 мг, 0,079 ммоль), затем ТЭА (15 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали 5-хлор-М2-(2-фтор-5-метил-4-(1-(1,1-диоксидо-3-тиетанил)пиперидин-4-ил)фенил)-М4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6 + 1 капля Э2О) δ 8,02 (8, 1Н), 7,37 (8, 1Н), 7,02 (8, 1Н), 6,23 (8, 1Н), 4,28-4,22 (т, 2Н), 4,12-4,07 (т, 2Н), 3,22-3,18 (т, 1Н), 2,95-2,92 (т, 2Н), 2,68-2,62 (т, 1Н), 2,22 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н), 2,07-2,01 (т, 2Н), 1,71-1,55 (т, 4Н). ЭРМС т/ζ 520,2 (М + Н+).

Пример 20. 5-Хлор-Ы2-(4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-М4-(5метил- 1Н-пиразол-3 -ил)пиримидин-2,4 -диамин (149)

- 27 020730

К смеси 5-хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (0,10 ммоль) и триэтиламина (83 мкл, 0,6 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли 2-хлор-5этилпиримидин (27 мг, 0,20 ммоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали

5-хлор-Н2-(4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-Ы4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде белого твердого вещества. ЭРМС т/ζ 522,2 (М + Н+).

Пример 21. 4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин-2-он (151)

Стадия 1. В пробирку для проведения реакции в микроволновой печи объемом 5 мл добавляли 2(2,5-диметил-4-нитрофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (143 мг, 0,516 ммоль, получали из 1бром-2,5-диметил-4-нитробензола по стандартной методике), 1-(4-метоксибензил)-5,6-дигидропиридин2(1Н)-он (56 мг, 0,26 ммоль, получали по методике, аналогичной описанной в публикации ЬегсЬиег е!с. ίη СЬет. Еиг. Ь 2006, 12, 8208), димер хлор(1,5-циклооктадиен)родия(1) (13 мг, 0,026 ммоль), КОН (0,13 мл 1н. водного раствора) и диоксан (1,2 мл). Пробирку дегазировали, заполняли с помощью Ν₂ и герметизировали. Затем пробирку для проведения реакции нагревали при 100°С в микроволновом реакторе в течение 10 мин. Затем пробирку для проведения реакции открывали, смесь обрабатывали насыщенным водным раствором ΝΗ.·|Ο (3 мл) и экстрагировали с помощью Е(ОАс (3x4 мл). Органические слои объединяли и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, градиентный режим 0%~70% ЕЮАс/гексан) и получали 4-(2,5-диметил-4-нитрофенил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-2-он. ЭРМС т/ζ 369,2 (М + Н+).

Стадия 2. К 4-(2,5-диметил-4-нитрофенил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-2-ону (63 мг, 0,17 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 10% мас./мас. Рб/С (6 мг), смесь дегазировали и перемешивали в атмосфере Н₂ при комнатной температуре в течение 14 ч. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат концентрировали и получали 4-(4-амино-2,5-диметилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-2он в виде бледно-желтоватого масла. ЭРМС т/ζ 339,2 (М + Н+).

Стадия 3. К смеси 4-(4-амино-2,5-диметилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-2-она (23 мг, 0,094 ммоль) и 2,5-дихлор-Ы-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амина (29 мг, 0,086 ммоль) в гРгОН (1 мл) добавляли НС1 (60 мкл, 4 н. в диоксане). Затем сосуд для проведения реакции герметизировали и нагревали при 130°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NаНСОз (3 мл) и экстрагировали с помощью Е(ОАс (3x4 мл). Органические слои объединяли и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (силикагель, градиентный режим 0-10% МеОН/СН₂С1₂) и получали 4-(4-(5-хлор-4-(5метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-2-он. ЭРМС т/ζ 546,2 (М + Н+).

Стадия 4. Раствор 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-2-она (45 мг) в ТФК (0,5 мл) нагревали при 100°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин-2-он. ЭРМС т/ζ 426,2 (М + Н+).

Пример 22. 5-Хлор-Н2-(2-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-Н4-(5-метил1Н-пиразол-3 -ил)пиримидин-2,4 -диамин (157)

Стадия 1. В пробирку для проведения реакции в микроволновой печи добавляли 4-бром-2-фтор-5(трифторметил)анилин (256 мг, 1,0 ммоль), 1-метилпиперазин (300 мг, 3 ммоль) Рб₂(бЬа)₃ (91,5 мг, 0,1 ммоль), ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (60 мг, 0,2 ммоль), №Ю1Ви (144 мг, 1,5 ммоль) и ТГФ (3 мл). Затем пробирку для проведения реакции дегазировали и заполняли с помощью Ν₂, пробирку нагревали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 40 мин. Затем смесь выливали в насыщенный водный раствор ИН₄С1 (10 мл) и экстрагировали с помощью Е(ОАс (3x10 мл). Органические

- 28 020730 слои объединяли и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, градиентный режим МеОН/СН₂С1₂, 0-10%) и получали 2-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5(трифторметил)анилин в виде белого твердого вещества. ЭРМС т/ζ 278,1 (М +Н+).

Стадия 2. К смеси 2-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)анилина (37 мг, 0,133 ммоль) и 2,5-дихлор-^(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амина (36 мг, 0,147 ммоль) в 1РгОН (1 мл) добавляли НС1 (100 мкл, 4н. в диоксане). Затем сосуд для проведения реакции герметизировали и нагревали при 130°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NаНСΟз (5 мл) и экстрагировали с помощью Е(ОЛс (3x5 мл). Органические слои объединяли и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель, 8% МеОН/СН₂С1₂) и получали 5-хлор-Ш-(2-фтор-4-(4метилпиперазин-1 -ил)-5-(трифторметил)фенил)-№-(5 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)пиримидин-2,4-диамин. ЭРМС т/ζ 485,2 (М + Н+).

Пример 23. (§)-2-(4-(4-(5-Метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)пропанамид (163)

Смесь 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамина (50,0 мг, 0,12 ммоль), (К)-2-бромпропанамида (90,6 мг, 0,60 ммоль), и триэтиламина (102,0 мкл, 0,60 ммоль) в 2 мл ДМФ нагревали при 150°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь сразу же очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали (§)2-(4-(4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1ил)пропанамид; ЭРМС т/ζ 487,2 (М + Н+).

Пример 24. (§)-2-(4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -κί)-Ν-метилпропанамид (164)

Смесь 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (50,0 мг, 0,12 ммоль), (К)-2-бром-^метилпропанамида (100,0 мг, 0,60 ммоль) и триэтиламина (102,0 мкл, 0,60 ммоль) в 2 мл ДМФ нагревали при 150°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь сразу же очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали (§)2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-^метилпропанамид; ЭРМС т/ζ 501,2 (М + Н+).

Пример 25. (§)-2-(4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин-1 -ил)пропанамид (166)

Смесь 5-хлор-№-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-]-№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (50,0 мг, 0,12 ммоль), (К)-2-бромпропанамида (90,6 мг, 0,60 ммоль) и триэтиламина (102,0 мкл, 0,60 ммоль) в 2 мл ДМФ нагревали при 150°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь сразу же очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали (8)-2-(4-(4-(5хлор-1Н-пиразол-3 -иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин-1 -ил)пропанамид; ЭРМС т/ζ 483,2 (М + Н+).

Пример 26. (4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил)(1 -(этиламино)циклопропил)метанон (169)

Смесь 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (67,3 мг, 0,17 ммоль), 1-(трет-бутоксикарбонил(этил)амино)циклопропанкарбоновой кислоты (38,0 мг, 0,17 ммоль), НАТи (63,0 мг, 0,17 ммоль) и диизопропилэтиламина (57 мкл, 0,34 ммоль) в 1 мл ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮАс и водой, объединенные органические экстракты сушили (№₂8О₄) и затем концентрировали в вакууме. Полученную неочищенную смесь растворяли в 5 мл ДХМ и 4 мл ТФК и

- 29 020730 затем перемешивали в течение 2 ч, затем концентрирование в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)(1-(этиламино)циклопропил)метанон; ЭРМС т/ζ 527,2 (М + Н+).

Пример 27. 1-(4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-2-(этиламино)-2-метилпропан-1 -он (175)

К раствору 2-амино-1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (6 мг, 0,012 ммоль) в ацетоне (0,5 мл) добавляли К₂СΟз (11 мг, 0,079 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли ЕЛ (6 мг, 0,038 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, затем ее обрабатывали насыщенным водным раствором ЫН₄С1 (1 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3х2 мл). Органические слои объединяли, концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель, 8% МеОН/ДХМ/ЫН₃), затем дополнительно очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин-1-ил)-2-(этиламино)-2-метилпропан-1-он; ЭРМС т/ζ 525,3 (М + Н+).

Пример 28. (4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил)(1 -(этиламино)циклобутил)метанон (176)

Смесь 5-хлор-Ы2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (50,0 мг, 0,12 ммоль), 1-(трет-бутоксикарбонил(этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты (29,2 мг, 0,12 ммоль), НАТи (45,8 мг, 0,12 ммоль) и диизопропилэтиламина (20 мкл, 0,12 ммоль) в 1 мл ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮАс и водой. Объединенные органические экстракты сушили (Να₂8Ο₄) и концентрировали в вакууме. Полученную неочищенную смесь растворяли в 5 мл ДХМ и 4 мл ТФК и затем перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)(1-(этиламино)циклобутил)метанон; ЭРМС т/ζ 541,3 (М + Н+).

Пример 29. (4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)(1 -(метиламино)циклобутил)метанон (177)

Смесь 5-хлор-Ы2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (50,0 мг, 0,12 ммоль), 1-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты (27,5 0,12 ммоль), НАТИ (45,8 мг, 0,12 ммоль) и диизопропилэтиламина (20 мкл, 0,12 ммоль) в 1 мл ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮАс и водой. Объединенные органические экстракты сушили (Να₂8Ο₄) и концентрировали в вакууме. Полученную неочищенную смесь растворяли в 5 мл ДХМ и 4 мл ТФК и перемешивали в течение 2 ч, затем концентрирование в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор2-метилфенил)пиперидин-1-ил)(1-(метиламино)циклобутил)метанон; ЭРМС т/ζ 527,2 (М + Н+).

Пример 30. (8)-3-(4-(2,5-Диметил-4-(5-метил-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2иламино)фенил)пиперидин-1 -ил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ол (179)

К раствору Ы2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-5-метил-Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамингидрохлорида (36,0 мг, 0,084 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавляли ТЭА (23,4 мкл, 0,168

- 30 020730 ммоль) и (8)-2-(трифторметил)оксиран (72,8 мкл, 0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали (8)3-(4-(2,5-диметил-4-(5-метил-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)фенил)пиперидин-1-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол; ЭРМС т/ζ 504,3 (М + Н+).

Пример 31. 2-(2-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин-1 -ил)ацетамид (181)

К смеси 5-хлор-№-(2,5-диметил-4-(пиперидин-2-ил)фенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (0,12 ммоль) и триэтиламина (83 мкл, 0,6 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли 2бромацетамид (35 мг, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали 2-(2-(4-(5-хлор-4(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин-1-ил)ацетамид в виде белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ-04) 8,09 (к, 1Н), 7,65 (ά, 1Н), 7,43 (к, 1Н), 6,41 (к, 1Н), 4,79-4,74 (т, 2Н), 3,83-3,48 (т, 2Н), 2,71 (к, 3Н), 2,42 (к, 3Н), 2,34 (к, 6Н), 2,15-1,84 (т, 7Н); ЭРМС т/ζ 469,2 (М + Н+).

Примеры 32 и 33.

(8) 5-Хлор-№-(2,5-диметил-4-(1-метилпиперидин-2-ил)фенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (183)

(К) 5-Хлор-№-(2,5-диметил-4-(1-метилпиперидин-2-ил)фенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (184)

Стадия 1. К смеси 1-бром-2,5-диметил-4-нитробензола (185 мг, 1 ммоль) и 2-(трибутилстаннил) пиридина (202 мг, 1,1 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58 мг, 0,05 ммоль). Пробирку для проведения реакции герметизировали, смесь продували с помощью Ν₂ в течение 3 мин и затем нагревали при 120°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Неочищенную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органические экстракты объединяли, промывали рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (60% этилацетата в гексанах) и получали 2-(2,5-диметил-4-нитрофенил)пиридин в виде белого твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяли в смеси уксусная кислота/ТФК (15 мл/200 мкл). К этому раствору добавляли РЮ₂ (10 % мас./мас.). Реакционную смесь дегазировали и несколько раз продували с помощью Н₂ и затем в течение ночи энергично перемешивали в атмосфере Н₂ при давлении, равном 1 атм. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и получали 2,5-диметил-4(пиперидин-2-ил)анилин в виде желтого масла; ЭРМС т/ζ 205 (М +Н+).

Стадия 2. Смесь 2,5-дихлор-^(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амина (120 мг, 0,49 ммоль) и

2,5-диметил-4-(пиперидин-2-ил)анилина (100 мг, 0,49 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл) обрабатывали концентрированным водным раствором НС1 (7 капель). Смесь герметизировали и нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 45 мин. Смесь концентрировали и получали 5-хлор-№-(2,5-диметил-4(пиперидин-2-ил)фенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин; ЭРМС т/ζ 412,1 (М + Н+). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3. К раствору неочищенного продукта, полученного на предыдущей стадии, в ТГФ (1 мл) и метаноле (1 мл) последовательно добавляли формальдегид (100 мкл, 1,3 ммоль) и 5 капель АсОН. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем одной порцией добавляли цианоборогидрид натрия (160 мг, 2,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором N4^0 и концентрировали в вакууме и получали маслообразный остаток. Остаток очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали (±)-5-хлор-№-(2,5диметил-4-(1-метилпиперидин-2-ил)фенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде белого твердого вещества; ЭРМС т/ζ 426,2 (М + Н+).

Стадия 4. Хиральное разделение рацемической смеси проводили с помощью ВЭЖХ с нормальной фазой на колонке СЫга1РаК АЭ-Н с использованием следующей системы растворителей: гексаны (95%), ЕЮН (2,5%), МеОН (2,5%). Очищенные фракции, соответствующие двум пикам энантиомеров, собирали по отдельности: (К)-5-хлор-№-(2,5-диметил-4-(1-метилпиперидин-2-ил)фенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол- 31 020730

3-ил)пиримидин-2,4-диамин и (8)-5-хлор-№-(2,5-диметил-4-(1-метилпиперидин-2-ил)фенил)-№-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин; оба пика: ЭРМС т/ζ 426,2 (М + Н+). Пик первого элюирующегося вещества произвольно приписан (К)-энантиомеру.

Пример 34. 5-Хлор-№-(2,5-диметил-4-(1-(3-морфолинопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)фенил)№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (194)

Стадия 1. К раствору 5-хлор-Ж-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол3-ил)пиримидин-2,4-диамина (78 мг, 0,19 ммоль) и ТЭА (0,52 мл, 3,78 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли

3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (63 мг, 0,36 ммоль, в 1 мл ДХМ). После перемешивания при КТ в течение 1 ч добавляли Е1ОАс (100 мл). Смесь последовательно промывали водой (10 мл), рассолом (10 мл), сушили над №-ь8О.-| и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (градиентный режим 0-100% Е1ОАс в гексанах) и получали 5-хлор-№-(4(1-(3-хлорпропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2,5-диметилфенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде почти белого твердого вещества; ЭРМС т/ζ 552,2 (М+Н+).

Стадия 2. Продукт, полученный на стадии 1, в течение 1 ч перемешивали в неразбавленном морфолине (0,5 мл) при 100°С в герметизированном сосуде. Реакционную смесь очищали с помощью ОФВЭЖХ и получали 5-хлор-№-(2,5-диметил-4-(1-(3-морфолинопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)фенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде белого порошкообразного вещества; ЭРМС т/ζ 603,2 (М+Н+).

Пример 35. 1-((4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин-1 -ил)метил)циклопропанкарбонитрил (198)

К раствору 5-хлор-№-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (30 мг, 0,078 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) добавляли (1-цианоциклопропил)метил4-метилбензолсульфонат (16 мг, 0,10 ммоль, получали по методике, описанной в патенте \УО 2005063247), затем ДИЭА (диизопропилэтиламин) (30 мг, 0,23 ммоль) и ΚΙ (каталитическое количество). Полученную смесь нагревали при 70°С в течение 14 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь сразу же очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали 1-((4-(4-(5-хлор4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)-пиперидин-1ил)метил)циклопропанкарбонитрил; ЭРМС т/ζ 491,2 (М + Н+).

Пример 36. 2-(4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)ацетонитрил (199)

К раствору 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамина (20 мг, 0,048 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) добавляли С§₂СО₃ (31 мг, 0,096 ммоль) и хлорацетонитрил (7 мг, 0,096 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, затем ее обрабатывали насыщенным водным раствором ΝΉ₄Ο (1 мл) и экстрагировали с помощью Е1ОАс (3x2 мл). Органические слои объединяли, концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино) пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)ацетонитрил; ЭРМС т/ζ 455,2 (М + Н+).

Пример 37. 3-(4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)пропаннитрил (200)

К раствору 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил) пиримидин-2,4-диамина (20 мг, 0,048 ммоль) в МеОН (0,5 мл) добавляли акрилонитрил (5 мг, 0,096 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч и затем сразу же

- 32 020730 очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)пропаннитрил; ЭРМС т/ζ 469,2 (М + Н+).

Примеры 38 и 39. (К)-2-(3-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)2,5-диметилфенил)пиперидин-1-ил)-И-метилацетамид (207)

(8)-2-(3-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил) пиперидин-1 -ил)-И-метилацетамид (208)

Раствор 5-хлор-И2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-3-ил)фенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (700 мг, 1,70 ммоль), 2-бром-И-метилацетамида (258 мг, 1,70 ммоль) и ТЭА (1,2 мл, 8,5 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали продукт в виде рацемата; ЭРМС т/ζ 483,2 (М+1). Хиральное разделение рацемической смеси проводили с помощью хиральной ВЭЖХ (СЫга1Се1 ОЭ-Н, гексан:Е!ОН:МеОН/80:10:10, длительность 15 мин, 1 мл/мин). Очищенные фракции, соответствующие двум пикам энантиомеров, собирали по отдельности, обе в виде белого твердого вещества: (К)-2-(3-(4-(5-хлор4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин-1-ил)-Ыметилацетамид и (8)-2-(3-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1-ил)-И-метилацетамид; оба пика: ЭРМС т/ζ 483,2 (М+Н+). Пик первого элюирующегося вещества (г! = 5,63 мин, а для второго г! = 7,62 мин) произвольно приписан (К)-энантиомеру.

Пример 40. 5-Хлор-И2-(2-фтор-5-метил-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)фенил)И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (209)

К суспензии 5-хлор-И2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил) пиримидин-2,4-диамина (2,50 г, 6,0 ммоль) в смеси растворителей МеОН (42 мл) и ДХМ (10 мл) добавляли дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-он (3,33 мл, 36,0 ммоль) и ТЭА (8,36 мл, 60,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, затем добавляли ИаСИВН₃ (1,66 г, 26,4 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение еще 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью ДХМ (60 мл), в сухом виде загружали в силикагель (12,5 г), и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентный режим от ДХМ с 1% ΝΉ₃ до 10% МеОН в ДХМ с 1% ΝΉ₃) и получали 5-хлор-И2-(2-фтор-5метил-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 12,08 (Ьг, 1Н), 9,58 (Ьг, 1Н), 8,65 (б, 1= 28,4 Гц, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,36 (б, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,03 (б, 1= 12,4 Гц, 1Н), 6,08 (Ьг, 1Н), 3,89 (бб, 1= 10,8, 3,6 Гц, 2Н), 3,28 (1,1 = 10,4 Гц, 2Н), 2,99 (б, 1= 10,8 Гц, 2Н), 2,64-2,43 (т, 2Н), 2,24-2,15 (т, 8Н), 1,71-1,40 (т, 8Н); ЭРМС т/ζ 500,2 (М + Н+).

Пример 41. 5-Хлор-И2-(4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-И4-(5-метил-1Нпиразол-3 -ил)пиримидин-2,4-диамин (210)

К раствору 5-хлор-И2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил) пиримидин-2,4-диамина (30 мг, 0,072 ммоль) в МеОН (0,7 мл) добавляли АсОН (35 мг, 0,58 ммоль), (1этоксициклопропокси)триметилсилан (37 мг, 0,216 ммоль) и небольшое количество 4А молекулярных сит. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли Иа(СИ)ВН₃ (14 мг, 0,216 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 14 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор ИН₄С1 (2 мл) и смесь экстрагировали с помощью Е1ОАс (3x3 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали 5-хлор-И2-(4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин; ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ-б4) δ 7,97 (5, 1Н), 7,84

- 33 020730 (б, 1Н), 7,50 (к, 1Н), 6,93 (б, 1Н), 6,29 (к, 1Н), 5,33 (к, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,58 (к, 2Н), 2,28 (к, 3Н), 2,24 (к, 3Н), 1,96 (т, 1Н), 1,80-1,85(т, 2Н), 1,65-1,75 (т, 2Н), 0,2-0,7 (т, 6Н); ЭРМС т/ζ 456,2 (М + Н+).

Пример 42. №-(4-(1-(3-(Азетидин-1-илсульфонил)пропил)пиперидин-4-ил)-2,5-диметилфенил)-5хлор-№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (214)

Стадия 1. К раствору азетидина (12 мг, 0,21 ммоль) и ТЭА (0,1 мл, 0,71 ммоль) в ДХМ (5 мл) медленно добавляли раствор 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (34 мг, 0,19 ммоль) в ДХМ (1 мл). После перемешивания при КТ в течение ночи растворитель удаляли в вакууме. Полученный неочищенный 1-(3хлорпропилсульфонил)азетидин растворяли в ΝΜΡ (1,9 мл, 0,1 ммоль/мл) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; ЭРМС т/ζ 198,0 (М+Н+).

Стадия 2. Смесь 5-хлор-^-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамина (42 мг, 0,1 ммоль), 1-(3-хлорпропилсульфонил)азетидина (стадия 1, 0,1 ммоль), ТЭА (70 мкл) и йодида натрия (150 мг) в ΝΜΡ (1 мл) помещали в герметизированный сосуд, который нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 150°С. Реакционную смесь очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали №-(4-(1-(3-(азетидин-1-илсульфонил)пропил)пиперидин-4-ил)-2,5диметилфенил)-5-хлор-№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде белого порошкообразного вещества; ЭРМС т/ζ 573,3 (М+Н+).

Пример 43. 1-(4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин-1-ил)-4-морфолинобутан-1-он (224)

Стадия 1. К раствору НАТи (95 мг, 0,255 ммоль) и 4-хлорбутановой кислоты (36 мг, 0,25 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли ДИЭА (0,1 мл). После перемешивания при КТ в течение 3 мин добавляли 5-хлор№-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (100 мг, 0,24 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 90 мин, затем ЖХМС показывала, что реакция завершилась и что образовался 4-хлор-1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он; ЭРМС т/ζ 516,1 (М+Н+).

Стадия 2. Морфолин (0,5 мл) добавляли непосредственно к неочищенной реакционной смеси, полученной на стадии 1 (1 мл). Полученный раствор перемешивали при 100°С в герметизированном сосуде в течение 1,5 ч.

Неочищенный продукт очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин-1-ил)-4-морфолинобутан-1-он в виде белого порошкообразного вещества; ЭРМС т/ζ 567,3 (М+Н+).

Пример 44. 1-(4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин-1-ил)-3 -морфолинопропан-1 -он (225)

Стадия 1. Раствор НАТИ (108 мг, 0,28 ммоль), 3-хлорпропановой кислоты (30 мг, 0,28 ммоль) и ДИЭА (0,1 мл) в ДМФ (1 мл) перемешивали при КТ. Через 3 мин этот раствор переносили к раствору 5хлор-№-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол-3 -ил)пиримидин-2,4-диамина (111 мг, 0,27 ммоль) в ДМФ (10 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные слои, содержащие ЕЮАс, промывали рассолом (10 мл), сушили над №₂8О₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (градиентный режим 0-10% МеОН в ДХМ с добавлением 1% ΝΉ₃) и получали 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он в виде светлокоричневого масла; ЭРМС т/ζ 466,1 (М+Н+).

Стадия 2. Раствор 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (41 мг, 0,88 ммоль) и морфолина (0,1 мл) в ДМФ (1 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Неочищенный продукт очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил) пипери- 34 020730 дин-1-ил)-3-морфолинопропан-1-он в виде белого порошкообразного вещества; ЭРМС т/ζ 553,2 (М+Н+). Пример 45. ^)-4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)оксазолидин-2-он (230)

Стадия 1. В сосуд для проведения реакции в микроволновой печи добавляли смесь 1-бром-2,5диметил-4-нитробензола (1,15 г, 5,0 ммоль), дибутилвинилбороната (1,16 г, 6,3 ммоль), РД(РРЬ₃)₄ (289 мг, 0,25 ммоль), СУР (2,28 г, 15 ммоль) и смесь растворителей (1,2-диметоксиэтан/МеОН=2:1, 15 мл). Смесь дегазировали и герметизировали с помощью Ν2. Затем сосуд для проведения реакции нагревали при 130°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин. После открывания сосуда для проведения реакции смесь выливали в насыщенный водный раствор ΝΉ₄Ο (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили (М^О₄). После удаления осушающего реагента фильтрованием фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (силикагель, градиентный режим 0-30% ЕЮАс в гексанах) и получали 1,4-диметил-2нитро-5-винилбензол в виде иглообразных кристаллов; ЭРМС т/ζ 178,1 (М + Н+).

Стадия 2. 1,4-Диметил-2-нитро-5-винилбензол вводили в реакцию асимметрического синтеза по методике, описанной в публикации Ν. ВаПа с1 а1. (Огд. ЬеД. 2000, 2, 2821), затем очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали ^)-4-(2,5-диметил-4-нитрофенил)оксазолидин-2-он; ЭРМС т/ζ 237,1 (М + Н+).

Стадия 3. К раствору ^)-4-(2,5-диметил-4-нитрофенил)оксазолидин-2-она (55 мг, 0,23 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли РД/С (5 мг, 10% мас./мас). Смесь дегазировали и в течение 14 ч перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н₂ при давлении, равном 1 атм. РД/С удаляли фильтрованием через целит. Фильтрат концентрировали и получали ^)-4-(4-амино-2,5-диметилфенил)-оксазолидин-2он, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; ЭРМС т/ζ 207,1 (М + Н+).

Стадия 4. В пробирку для проведения реакции добавляли ^)-4-(4-амино-2,5-диметилфенил) оксазолидин-2-он (48 мг, 0,23 ммоль), 2,5-дихлор-Ы-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амин (77 мг, 0,32 ммоль), ‘РгОН (2 мл) и НС1 (0,13 мл, 0,52 ммоль, 4Ν в диоксане). Затем пробирку герметизировали и нагревали при 130°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ и получали ^)-4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)оксазолидин-2-он; ЭРМС т/ζ 414,1 (М + Н+).

Пример 46. 5-Хлор-Н2-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-Ы4-(5-метил-1Н-пиразол3-ил)пиримидин-2,4-диамин (232)

Смесь 5-хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (400 мг, 0,96 ммоль), йодэтана (92,5 мкл, 1,2 ммоль) и триэтиламина (201,5 мкл, 1,4 ммоль) в 4 мл ДМФ нагревали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮАс и водой. Объединенные органические экстракты сушили (№^О₄) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (МеОН/ДХМ: 1/9) и получали 5-хлор-Н2-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин; 'ΐ 1УА1К (ДМСО-Д₆) δ 8,01 (5, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,02 (Д, 1Н), 6,22 (5,1Н), 2,97 (Д, 2Н), 2,62 (т, 1Н), 2,34 (ф 2Н), 2,21 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н), 1,98 (ΐ, 2Н), 1,64 (т, 4Н), 1,01 (ΐ, 3Н); ЭРМС т/ζ 444,2 (М + Н+).

Пример 47. 5-Хлор-И2-(4-(1-((2,2-дифторциклопропил)метил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (235)

Смесь 5-хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (40 мг, 0,096 ммоль), 2-(бромметил)-1,1-дифторциклопропана (32,8 мг, 0,19 ммоль) и триэтиламина (20,2 мкл, 0,14 ммоль) в 1 мл ДМФ нагревали при 150°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Неочищенный продукт очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали 5-хлор-Ы2-(4-(1-((2,2- 35 020730 дифторциклопропил)метил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин; ЭРМС т/ζ 506,2 (М + Н+).

Пример 48. 3-(4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин-1 -ил)пропанамид (236)

Раствор 5-хлор-И2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (41 мг, 0,1 ммоль), акриламида (24 мг, 0,33 ммоль) и ДИЭА (87 мкл, 0,5 ммоль) в ИМР (1 мл) перемешивали при 80°С в течение 10 ч. В этот момент ЖХМС показывала, что реакция не завершилась, так что добавляли дополнительное количество акриламида (2x36 мг) и реакцию продолжали, пока ЖХМС не показывала, что реакция завершилась. Неочищенный продукт очищали с помощью ОФВЭЖХ и получали 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин-1-ил)пропанамид в виде белого порошкообразного вещества; ЭРМС т/ζ 483,2 (М+1).

Пример 49. 4-(4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)-1 -морфолинобутан- 1-он (246)

Смесь 5-хлор-И2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (41 мг, 0,1 ммоль), 4-хлор-1-морфолинобутан-1-она (29 мг, 0,15 ммоль) и ДИЭА (0,1 мл, 0,58 ммоль) в ИМР (1 мл) перемешивали при 80°С. Через 10 ч добавляли дополнительное количество

4-хлор-1-морфолинобутан-1-она (51 мг) и проведение реакции продолжали в течение ночи. Неочищенный продукт очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали 4-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-1-морфолинобутан-1-он в виде белого порошкообразного вещества; ЭРМС т/ζ 571,3,3 (М+Н+).

Пример 50. И2-(4-(1-((2,2-Дифторциклопропил)метил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-И4(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамин (251)

Смесь И2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамина (100 мг, 0,22 ммоль), 2-(бромметил)-1,1-дифторциклопропана (76,4 мг, 0,45 ммоль) и триэтиламина (60,6 мкл, 0,42 ммоль) в 1 мл ДМФ нагревали при 60°С в микроволновом реакторе в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали И2-(4-(1((2,2-дифторциклопропил)метил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамин; ЭРМС т/ζ 540,2 (М + Н+).

Пример 51. И^2-(2,5-Диметил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2,4-диамин (257)

Смесь 2-хлор-И-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-4-амина (513,0 мг, 0,9 ммоль), трет-бутил-4-(4-амино-2,5-диметилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (282,7 мг, 0,9 ммоль) и концентрированного водного раствора НС1 (10 капель) в ί-РгОН (12 мл) нагревали при 150°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Неочищенный продукт очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали И^2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин2,4-диамин; ЭРМС т/ζ 446,2 (М + Н+).

Пример 52. 5-Хлор-И2-(2-фтор-4-(1-((3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5метилфенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (259)

- 36 020730

Смесь 5-\лор-N2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-N4-(5-метил-1Η-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (42 мг, 0,1 ммоль), 5-(хлорметил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазола (17 мг, 0,10 ммоль) и ДИЭА (86 мкл, 0,5 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (50 мл) и промывали водой (2х5 мл). Слой, содержащий ЕЮЛс, сушили над Иа₂8О₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (градиентный режим 50-100% ЕЮЛс в гексанах) и получали 5-хлор-И2-(2-фтор-4(1 -((3 -изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5 -метилфенил)-Ы4-(5-метил-1Н-пиразол3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде белого твердого вещества; ЭРМС т/ζ 540,2 (М+Н+).

Пример 53. (4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)(3 -изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанон (265)

Стадия 1. Раствор изобутиронитрила (4,49 мл, 50 ммоль) и гидроксиламина (12,3 мл, 200 ммоль) в безводном этаноле (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 дней. Растворитель выпаривали. Остаток несколько раз выпаривали с толуолом и получали (Е)-И'-гидроксиизобутиримидамид в виде светложелтой жидкости; ¹Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃) δ 7,50 (Ьг 8, 1Н), 4,52 (Ьг 8, 2Н), 2,43 (септет, 1= 6,8 Гц, 1Н),

1.15 (Д, 1= 6,8 Гц, 6Н).

Стадия 2. Раствор (Е)-И'-гидроксиизобутиримидамида (0,51 г, 5 ммоль) и ангидрида трихлоруксусной кислоты (2,31 г, 7,5 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали при 80°С. Через 4 ч реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (50 мл), промывали насыщенным водным раствором ИаНСО₃ (2х 10 мл), сушили над Иа₂8О₄ и выпаривали и получали 3-изопропил-5-(трихлорметил)-1,2,4-оксадиазол в виде прозрачной жидкости, которую использовали без дополнительной очистки; 'Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ

3.16 (септет, 1= 7,2 Гц, 1Н), 1,39 (Д, 1 =6,8 Гц, 6Н).

Стадия 3. Смесь 5-хлор-И2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамина (42 мг, 0,1 ммоль), 3-изопропил-5-(трихлорметил)-1,2,4-оксадиазола (46 мг, 0,2 ммоль) и ДИЭА (40 мкл, 0,23 ммоль) в МеОН (1 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи.

Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали (4-(4-(5-хлор-4-(5метил-1Н-пиразол-3 -иламино)пиримидин-2-иламино)-5 -фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил)(3 -изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанон в виде белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃) δ 9,67 (Ьг 8, 2Н), 8,50 (8, 1Н), 8,07 (8, 1Н), 7,57 (Д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,05 (Д, 1= 12,4 Гц, 1Н), 6,16 (8, 1Н), 5,53 (8, 1Н), 3,98 (Д, 1= 13,2 Гц, 1Н), 3,34 (Д, 1= 2,0, 2,8 Гц, 1Н), 3,15 (т, 1Н), 2,82 (т, 2Н), 2,62 (ΐ, 1= 4,8 Гц, 2Н), 2,34 (8, 3Н), 2,25) 98, 3Н), 1,90 (т, 2Н), 1,76 (2 Н); ЭРМС т/ζ 554,2 (М+Н+).

Пример 54. 5-Хлор-И2-(4-(1-(2-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)пиперидин-4-ил)-2,5-диметилфенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (269)

Стадия 1. Смесь (Е)-И'-гидроксиизобутиримидамида (510 мг, 5 ммоль), 3-хлорпропановой кислоты (542 мг, 5 ммоль) и дициклогексилкарбодиимида (1,24 г, 6 ммоль) в безводном диоксане (20 мл) перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Затем реакционную смесь нагревали при 80°С в течение еще 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния градиентный режим (0100% ЕЮЛс в гексанах) и получали 5-(2-\лорэтил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол; ¹Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃) δ 3,85 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,27 (ΐ, 1= 7,2 Гц, 2Н), 3,03 (септет, 1= 7,2 Гц, 1Н), 1,13 (Д, 1 = 7,2 Гц, 6Н); ЭРМС т/ζ 175,1 (М+Н+).

Стадия 2. Смесь 5-хлор-И2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил) пиримидин-2,4-диамина (14 мг, 0,033 ммоль), 5-(2-хлорэтил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазола (9 мг, 0,053 ммоль) и ДИЭА (29 мкл, 0,17 ммоль) в ΝΜΡ (1 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 дней. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали 5-хлор-И2-(4-(1-(2-(3-изопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)пиперидин-4-ил)-2,5-диметилфенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде белого твердого вещества; ЭРМС т/ζ 550,3 (М+Н+).

Пример 55. 5-Хлор-И2-(2-фтор-5-метил-4-(1-(6-метилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-И4- 37 020730 (5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (277)

Суспензию 5-хлор-Ы2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-М4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил) пиримидин-2,4-диамина (20 мг, 0,05 ммоль), 3-хлор-6-метилпиридазина (13 мг, 0,1 ммоль) и С§₂СО₃ (33 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (1 мл) перемешивали при 150°С в герметизированном сосуде. Через 15 ч добавляли дополнительное количество 3-хлор-6-метилпиридазина (26 мг) и С8₂СО₃ (66 мг). Реакцию продолжали в течение еще 3 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали 5-хлор-М2-(2-фтор-5-метил-4-(1-(6-метилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде белого твердого вещества; ЭРМС т/ζ 508,2 (М+Н+).

Примеры 56 и 57. 5-Хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-((транс)-2-метилпиперидин-4-ил)фенил)-П4-(5метил-1Н-пиразол-3 -ил)пиримидин-2,4-диамин (279)

5-Хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-((цис)-2-метилпиперидин-4-ил)фенил)-Н2-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин (280)

Стадия 1. Раствор трет-бутил-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (1 г, 4,69 ммоль) в ТГФ (20 мл) при энергичном перемешивании по каплям добавляли к охлажденному (-78°С) раствору ДАЛ (3,75 мл 1,5 М раствора в циклогексанах, 5,63 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем добавляли раствор фенилтрифторсульфонимида (1,84 г,

5,16 ммоль) в ТГФ (20 мл). После этого добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию останавливали с помощью 100 мл насыщенного водного раствора ΝΗ₄Ο, затем фильтровали через целит. Фильтрат добавляли к 100 мл ЕЮАс и слои разделяли. Органический слой промывали водой, сушили над М§§0₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (градиентный режим 0-30% ЕЮАс в гексанах и проверяли с помощью ТСХ с окрашиванием посредством 2% раствора КМпО₄ в ЕЮН) и получали трет-бутил-2-метил-4-(трифторметилсульфонилокси)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2. К смеси 2-фтор-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (587 мг, 2,33 ммоль), трет-бутил-2-метил-4-(трифторметилсульфонилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (968 мг, 2,80 ммоль) и карбоната натрия (1,73 г, 16,35 ммоль) в ДМФ/Н₂О (20/5 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (135 мг, 5 ммоль.%). Пробирку для проведения реакции герметизировали, смесь продували с помощью Ν2 в течение 3 мин и затем нагревали при 100°С в атмосфере Ν2 в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Неочищенную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органические экстракты объединяли, промывали рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (50% этилацетат в гексанах) и получали трет-бутил-4-(4-амино-5-фтор-2-метилфенил)-6-метил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат в виде желтого масла. Полученное масло растворяли в метанол (20 мл). К раствору добавляли Р4/С (10%). Реакционную смесь дегазировали и несколько раз продували с помощью Н₂ и в течение ночи энергично перемешивали в атмосфере Н2 при давлении, равном 1 атм. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и получали трет-бутил-4-(4-амино-5-фтор-2-метилфенил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат в виде белого твердого вещества. ЭРМС т/ζ 267 (М -56+ Н+).

Стадия 3. Смесь 2,5-дихлор-^(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-амина (346 мг, 1,42 ммоль) и трет-бутил-4-(4-амино-5-фтор-2-метилфенил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (352 мг, 1,09 ммоль) в

2- пропаноле (10 мл) обрабатывали концентрированной НС1 (12 н., 0,43 мл). Смесь герметизировали и нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 45 мин. Смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(2-метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ж-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде белого твердого вещества. ЭРМС т/ζ 430,1 (М + Н+).

Стадия 4. 5-Хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(2-метилпиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(5-метил-1Н-пиразол3- ил)пиримидин-2,4-диамин (20 мг, 0,046 ммоль) растворяли в смеси растворителей ДХМ и метанола (0,5 мл, 10/1 об./об. +0,175 н. ΝΗ₃). Смесь обрабатывали с помощью препаративной ТСХ для разделения цис- и транс-стереоизомеров (элюент: 6% МеОН в ДХМ с 0,1Ν ΝΗ3) 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(2- 38 020730 метилпиперидин-4-ил)фенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина в виде белых твердых веществ. Транс-изомер располагался в верхней зоне препаративной ТСХ и цис-изомер располагался в нижней зоне препаративной ТСХ; ЭРМС т/ζ 430,1 (М + Н+); цис-стереоизомер ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОО^4): δ 8,03 (5, 1Н), 7,84 (ά, 1Н), 7,02 (ά, 1Н), 6,24 (ά, 1Н), 3,90-3,85 (т, 1Н), 2,32 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 2,03-1,84 (т, 2Н), 1,65-1,54 (т, 1Н), 1,55 (ά, 3Н), 1,38-1,19 (т, 4Н).

Пример 58. 3-(4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)циклопент-2-ен-он (282)

Смесь 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (43 мг, 0,1 ммоль), циклопентан-1,3-диона (89 мг, 9,1 ммоль), цианоборогидрида натрия (19 мг, 0,3 ммоль) и ДИЭА (0,2 мл, 11 ммоль) в МеОН (1 мл) перемешивали в герметизированном сосуде при 60°С. Через 2,5 ч добавляли дополнительное количество цианоборогидрида натрия (19 мг, 0,3 ммоль) и реакционную смесь продолжали перемешивать при 60°С в течение ночи. Смесь очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)циклопент-2-ен-он в виде почти белого твердого вещества; ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 9,97 (Ьг 5, 1Н), 9,83 (Ьг 5, 1Н), 8,90 (5, 1Н), 8,32 (ά, 1= 6,8 Гц, 1Н), 7,88 (ά, 1= 12,8 Гц, 1Н), 6,97 (5, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 5,30 (Ьг 5, 1Н), 4,71 (ά, 1 = 12,0 Гц, 2Н), 4,04 (1, 1 = 12,4 Гц, 2Н), 3,84 (т, 1Н), 3,53 (т, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 3,08 (5, 3Н), 2,96 (5, 3Н), 2,59-2,40 (т, 4Н); ЭРМС т/ζ 496,2 (М+Н⁺).

Пример 59. 4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)-1 -этилпиперидин-1 -оксид (289)

К раствору 5-хлор-Ш-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол3-ил)пиримидин-2,4-диамина (22,2 мг, 0,05 ммоль) в ДХМ (10 мл) и МеОН (1 мл) добавляли МХПБК (11,2 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором NаНСΘз, объединенные органические экстракты сушили (№₂8О₄) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ и получали 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-метилфенил)-1-этилпиперидин-1-оксид; ¹НNΜК (МеОЭМ₄) δ 7,91 (5, 1Н), 7,69 (ά, 1Н), 7,00 (ά, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 3,28 (т, 4Н), 2,91 (т, 1Н), 2,32 (т, 2Н), 2,20 (5, 3Н),

2,16 (5, 3Н), 1,83 (5, 2Н), 1,64 (ά, 2Н), 1,31 (1, 3Н); ЭРМС т/ζ 460,2 (М + Н+).

Пример 60. 5-Хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(1-(пиримидин-5-илметил)пиперидин-4-ил)фенил)-Ж-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (314)

К раствору 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил) пиримидин-2,4-диамина (45 мг, 0,1 ммоль) и пиримидин-5-карбальдегида (32 мг, 0,3 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) добавляли NаВН(ΘΑс)з (64 мг, 0,3 ммоль), затем добавляли АсОН (12 мкл). После перемешивания при комнатной температуре в герметизированном сосуде в течение 16 ч реакцию останавливали с помощью Е1ОАс (50 мл). Реакционную смесь последовательно промывали водой (10 мл), рассолом (5 мл), сушили над №ь8О.-| и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (градиентный режим 0-10% МеОН в Е1ОАс с добавлением 1% Ν^ в МеОН) и получали 5-хлор-№-(2-фтор-5-метил-4-(1-(пиримидин-5-илметил)пиперидин-4-ил)фенил)-№(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин в виде почти белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 9,09 (5, 1Н), 8,81 (5, 2Н), 8,00 (5, 1Н), 7,73 (ά, 1= 8,4 Гц, 1Н), 6,99 (ά, 1= 13,2 Гц, 1Н), 6,23 (Ьг 5, 1Н), 3,65 (5, 2Н), 3,03 (т, 2Н), 2,76 (т, 1Н), 2,27 (5, 3Н), 2,25 (5, 3Н), 2,25 (т, 2Н), 1,80-1,68 (т, 4Н); ЭРМС т/ζ 508,2 (М+Н+).

Соединения, приведенные в табл. 1, получали путем повторения методик, приведенных в представленных выше примерах, и с использованием соответствующих исходных веществ.

- 39 020730

Таблица 1

	СТРУКТУРА	ЯМР или ЭРМС	ΙΟΡ-1Κ Ва/РЗ 1С50 (мкМ)
1	-νκ X л χιι NN N Τ Η Η ρ 5-χ.ηορ-Ν2-(2-фтор-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-М-(5-метил1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 10,33 (Ьг, 1Н), 9,90 (Ьг, 1Н0, 9,60 (Ьг, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,56 (ά, 1Н), 7,00 (а, 1Н), 6,20 (8,1Н), 3,53-3,50 (ш, 2Н), 3,16-3,10 (т, 2Н), 2,97-2,92 (т,1Н), 2,81 (а, ЗН), 2,26 (з, ЗН), 2,16(5, ЗН), 1,94-1,91 (т, 2Н), 1,83-1,73 (т, 2Н); ЭРМС т/ζ 430,1 (М + Н+).	0,011
2	ххсТ0, Η Н ρ 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин4-ил)фенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 416,1 (М + Н+).	0,050
3	Н НА °г 5-хлор-М2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-[1л)фенил|-Н4-(5-метнл1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 470,2 (М + Н+).	0,104
4	Ην4 η.ν~ν ν^ν Нг-Ч Ρ Ν2-(2-фтор-5-метил-4-( пиперидин-4ил)фенил)-1М4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5(трифторметил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 450,2 (М + Н+).	0,150
			V'
5	N N N у Н Н ' Ύ К2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1- метилпиперидин-4-ил)фенил)-5-метил-Н4- (5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4- диамин	ЭРМС т/ζ 450,3 (М + н+).	0,805
6	н н I 5-χπορ-Ν2-(2,5-диметил -4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-К4-(5-метил1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 426,2 (М + Н+).	0,015
7	ΑΧΤΙ && N N N Т н н 1 5-хлор-Ш-(5-хлор-2-метил-4-( 1 метилггиперидин-4-ил)фенил)-Ь14-(5-метил1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 446,1 (М + Н+).	0,015
δ	н н Рг -<ϊΤΝτΝτΝγγ^ ΗΝ'Νθ,/4/Ν 5-хлор-\2-(4-фтор-2-метил-5-(пиперидин4-ил)фенил)-К4-(5-метил-1 Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 461,2 (М + Н+).	1,93
9	о Н Р 3 -(5-хлор-2-(2-фтор-5-метил-4-( 1 метилпиперидин-4- ил)фениламино)пиримидин-4- иламино)азепан-2-он	ЭРМС т/ζ 461,2 (М + н+).	0,087

- 40 020730

10	ηνΟ 0 н ϊΗ 1 0X0 Η Ρ ($)-3-(5-хлор-2-(2-фтор-5-метил-4-(1- метилпиперидин-4- ил)фениламино)пиримидин-4- иламино)азепан-2-он	ЭРМС т/ζ 461,2 (М + н+).	0,869
11	ιΠ' 0x0 н ί (К>-3-(5-хлор-2-<2-фтор-5-метил-4-(1- метилпиперидин-4- ил)фениламино)пиримидин-4- идамино)азепан-2-он	ЭРМС т/ζ 461,2 (М+ (Г).	0,065
12	N ΝΗ I Ύ0 н 1 5-хлор-Н2-(4-(1-изопропилпиперидин-4ил)-2»5-диметилфенил)Ч44-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 454,2 (М + Н*).	0,010
13	ΗΝ—\ X С1 κΑΆ Р 5-χπορ-Ν2-(4-φτορ-5-( 1 - изопропилпиперидин-4-ил)-2-метилфенил)М4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 458,2 (М + Н+).
			,--------,
14	Ά а—< /)-мн 4 —N 5-хлор-М2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-2ил)фенил)-К4-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 412,2 (М + Н+).	0,016
15	V, А »ТН--О сгЧ у>-мн 4 N 5-хлор-М2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-3ил)фенил)-Ы4-(5-метил-1 Н-пиразол-3ил)пирим идин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 412,2 (М + Н+).	0,050
16	—N } ην'ν /=( С1—£ /)— ΝΗ \ ^-N 5-хлор-1Ч2-(2,5-диметил-4-(1- метилпиперидин-2-ил)фенил)-Ы4-(5-метил1 Н-пиразол-3 -ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 426,2 (М + Н+).	0,019
17	нм-иС|>ч^1 5-хлор-М4-(5 -циклопропил-1 Н-пиразол-3ил)-К2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 442,2 (М + Н+).	0,160
18	>00γΝ0γ\ ΗΝ Ν€ΐχ^4χΝ ττ^Ί 0^ΝΗ 5-хлор-Ж-(5-циклопропил-1 Н-пиразол-3- ил)-1\12-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4- ил)фенил)пиримидин-2.,4-диамин	ЭРМС т/ζ 438,2 (М + н*).	0,095

- 41 020730

19	1 ΓΑΑ^'ν ην-η с|-Ν ΑΑΑ Αο -Λα Λ к АД NN N Η Η ρ 5-Χπορ-Ν2-(4-( 1 -((3,5-диметилизоксазол-4ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5метил фенил )-Ν4-(5-μ6τηπ-1 Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	1Н ЯМР (400 МГц, МеОО-04) 8,12 (з, 1Н), 7,75 (ά, 1Н), 7,03 (5, 1Н), 6,27 (5, 1Н), 4,25 (з, 2Н), 3,69-3,67 (т, 2Н), 3,27-3,20 (т, ЗН), 2,54 (з, ЗН), 2,37 (з, ЗН), 2,34 (з, ЗН), 2,30 (з, ЗН), 2,10-1,95 (т, 4Н);ЭРМС т/ζ 525,1 (Μ + Н+).	0,056
20	5-ΧΛορ-Ν2-(4-( 1-((3,5-яиметилизоксазол-4ил)метил)пиперидин-4-ил)-2,5димети лфенил)-Н4-(5-метил-1 Н-пиразол-3ил)пирймидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 521,2 (М + Н+).	0,011
21	А ΗΝ, 4 Λ Λ N ΝΗ 1 5-хлор-К2-(2,5-диметил-4-(1-(пиридазин~4- илметил)пиперидин-4-ил)фенил)-К4-(5- метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4- диамин	ЭРМС т/ζ 504,2 (М + н*)	0,002
22	н н р 2-{4-(4-(5-хлор-4 -(5-метил- 1Н-пиразол-3иламино)пиримидия-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)этанол	ЭРМС т/ζ 460,2 (М + Н+).	0,059

23	1 АУ°Н ΛΑ А а АЛ N NN 7 Н Н 1 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1-ил)этанол	ЭРМС т/ζ 456,21 (М + Н+).	0,006
24	хсА’ АЛТА ΛΑ А А АЛ N N N Т Н Н р 5-хлорЛ42-(2-фтор-5-метил-4-( 1 -(3,3,3трифторпропил)пиперидин-4-ил)фенил)Ы4-(5-метил- 1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-Диамин	ЭРМС т/ζ 512,2 (М+ Н+).	0,085
25	Α--/ ΗΝνΛ>_ р р А А н 5 -хлор-Ν 2-(2,5-димети л-4-( 1-(3,3,3трифторпропил)пиперидин-4-кл)фенил}М-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 508,2 (М + Н’)·	0,031
26	ΗΝΧ 3 Λ Λ Ρ Ν 7Η 1 Λ)ΆΑ ΛΑΛ ’ N N Τ Η Ρ 5-χηορ-Ν2-(2-фтор-5-метил-4-(1-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-ил)фенил)-Я4(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4диамин	ЭРМС т/ζ 498,2 (М + н+).	0,142

- 42 020730

27	5-χηορ-Ν2-(5-χπορ-2трифторпропнл)пипе М4-(5-метил-1 Н-пира 2,4-диамин	метил-4-(1-(3,3,3- эидин-4-ил)фенил)- зол-3-ил)пиримидин-	ЭРМС т/ζ 528,2 (М + Н+).	0,044
28	н н нн-^сг-Ч^1 ·ΑΛΡ 5-хлор-И2-(4-фтор-2-метил-5-(1-(3,3,3трифторпропил)пиперидин-4-ил)фенил)М4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пирим идин2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 512,2 (М + Н+).	5,46
29	Н, ,ν~ν	оР	ЭРМС т/ζ 524,2 (М + Н+)·	0,023
	п | 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5димети лфенил)пиперидин-1 -ил)-1,1,1трифторпропан-2-ол
30	N ΝΗ | <	Р он	ЭРМС т/ζ 528,2 (М + Н+).	0,071
	Р 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2· метилфенил )пиперидин-1 -и л)-1,1,1трифторпропан-2-ол
31	н н руЧС ОН ην-ν0|Λ^ν 3-(4-(5-(5-х лор-4-(5-метил-1 Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2фтор-4-метилфенил)липеридин-1-ил)1,1,1 -трифторпропан-2-ол	ЭРМС т/ζ 528,2 (М + Н+).	6,47
32	Н4мн | ГГ Р· ύΡ 0 N N Т н 1 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-циклопропил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)5-фтор-2-метилфенил)липеридин-1 -ηπ)-Νметилацетамид	ЭРМС т/г 513,2 (М + Η).	0,042
33	Ν ΝΗ I Г	3ΊΓ	ЭРМС т/ζ 509,2 (М + н+).	0,006
	2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-циклопропил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)- 2,5-диметшгфенил)пиперидия-1-ил)-Ь1- метилацетамид
34	ΗΝ-Ν сГЧ,,М р ’ и А„ 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-циклопропил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидик-2-иламино)- 5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1- ил)ацетамид	ЭРМС т/ζ 499,2 (М + н+).	0,049

- 43 020730

35	00½ ΗΝ-ΝαΑ.Ν 0 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-циклопропил-1Ηпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)2,5-диметилфенил)пиперидин-1ил)ацетамид	ЭРМС т/ζ 495,2 (М + Н+).	0,011
36	κ2ν^ο о Ρ > Η Η 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2(трифторметил)фенил)пиперидин-1 ил)ацетамид	ЭРМС т/ζ 527,2 (М + н+).	0,019
37	Ην<„ “Дхр ° 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)ацетамид	ЭРМС т/ζ 469,2 (М + Н+).	0,013
38	?н 1 I Η 2-(4-(4-( 5-хлор-4-(5-метил*1Н*пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-14метилацетамид	ЭРМС т/ζ 483,2 (М + н+).	0,010
39	Аса-Ψ^ ° Η Н р 2-(4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)ацетамид	Ή ЯМР (400 МГц, ΜεΟϋ-ίλι) δ 8,11 (δ, 1Н), 7,76 (4 1Н), 7,09 (ά, 1Н), 6,27 (δ, 1Н), 4,0 (δ, 2Н), 3,75-3,73 (т, 2Н), 3,22-3,13 (т, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 2,30 (δ, ЗН), 2,04 -2,00 (т, 4Н); ЭРМС т/ζ 473,2 (М + Н+).	0,019
40	ηνΑη , 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)ацетамид	ЭРМС т/ζ 469,2 (М + Н+).
41	4ν,! 2-(3-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)ацетамид	ЭРМС т/ζ 469,2 (М + н+).	0,026
42	1 ГТА ΗΝ-Νθ'Ύ^'Ν ° Н Н р 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)-Мметилацетамид	ЭРМС т/ζ 487,2 (М + н+).	0,019

- 44 020730

43	1 -шх Α ° 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5димети лфенил) пи перидии-1 -ил)-Ыметилацетамид	ЭРМС т/ζ 483,2 (М + нД
44	ηνΥ Ν.Ρ 7' ϊ ΝγΝ ΗΝΤΥ н 2-(3-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1-ил)-1*]метилацетамид	ЭРМС т/ζ 483,2 (М + Н*).	0,015
45	ϊ гР- NN N Н Н | 2-(4-(2-хлор-4-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)5-метилфенил)пиперидин-1 -ил)-Ь!метилацетамид	ЭРМС т/ζ 503,2 (М + Н*)·	0,018
46	Г ΥϊΓ н н | 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2метокси-5-метилфенил)пиперидин-1 -ил)-Ыметилацетамид	ЭРМС т/ζ 499,2 (М + нЭ-	0,013
47	Η2ΜγΟ о 'ррг' РР'ур г > н н 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-метил-2(трифторметил)фенил)пиперидин-1 ил)ацетамид	ЭРМС т/ζ 523,2 (М + Н+).	0,022
48	Ν^, ΗΝ \ с νν2 р 2-(4-(5-{5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-4метилфенил)пиперидин-1 -ил)пропанамид	ЭРМС т/ζ 487,2 (М + Н’)·	3,68
49	V η2ν^ο ΗΝ, 3 . Г N ΝΗ | N N Т н 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метил фенил)пиперцдин-1 -ил)пропанамвд	ЭРМС т/ζ 487,2 (М + н+).	0,015
50	V нРо Н\А X А/'1 н 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пирим идин-2 -иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1-ил)-Ымети л проп ан ам и д	ЭРМС т/ζ 501,2 (М + Н+).	0,022

- 45 020730

51	V Η2γ ΗΝ, 3 ί Ν ΪΗ ί Γτ 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1-ил)пропанамид	ЭРМС т/ζ 483,2 (М + Н+).	0,009
52	ннН ™Х° 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-Нметилпропанамид	ЭРМС т/ζ 497,2 (М + н+).	0,006
53	Р >4 Ν-ΝΗ \ N / Η2Ν ν —/=< /—\ >=о ΗΝ—С Λ—< ν—< Ρ 2-(4-(5-фтор-2-метил-4-(4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)-5(трифторметил)пиримидин-2иламино)фенил)пиперидин-1 ил)пропанамид	ЭРМС т/г 521,2 (М + Н+).	0,078
54	V нскыэ ΗΝ, 3 Г Ν^ΝΗ | “ГД ГЫ ν ν γ Н Р 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидиН' 1 -ил)пропановая кислота	ЭРМС т/ζ 488,2 (М + н+).	1,53
55	/-χΝχ\χδΟ2Μβ ην^ν ''Ν Ν'^Τ η Η ρ 5-Хлор-№-(2-фтор-5-метил-4-(1-(2(метилсульфонил)этил)пиперидин-4ил)фенил)-М4-(5-метил-1 Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 522,1 (М + Н+).	0,024
56	у° о-Ч N—\ Р уКХ ' ΗΝ-/~С1 N—' 5-хлор-Ш-(2,5-диметил-4-( 1 -(2(метилсульфонил)этил)пиперидин-4ил)фенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 518,2 (М+ Н+).	0,006
57	ныЧ Ν 1н 1 Г1* ° Хы Н Р 5-ΧΛορ-Ν2-(4-(1-(2- (этилсульфонил)этил)пиперидин-4-ил)-2фтор-5-метилфенил)-К4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пирим идин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 536,2 (М + н+).	0,021
58	. αΨχ» ' ΗΝ^,Ν. 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ηπ)-Ν,Νдиметилэтансульфонамид	ЭРМС т/ζ 551,2 (М + Н+).	0,036

- 46 020730

59	χ Ρ ΗΝ-4 X-С1 Ν-7 2-(4-(4-(5-хлор4-(5’Метил-1 Н-пиразолЗиламино)пиримидии-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин- 1 - ил )этан сульфон ам ид	ЭРМС т/ζ 523,2 (М + Н+).	0,038
60	Ζ^Ν С1—С ΝΗ / О	ЭРМС т/ζ 579,2 (М + Н+).	0,011
	01 о
	Ν2-(4-( 1 -(2-(азетидин-1 - илсульфонил)этил)пииеридин-4-ил)-5-хлор2-метилфенил)-5-хлор-№-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин
61	Амн р Ν р Υ.Ν оЛ, Ν2-(4-( 1 -(2-(азетидин-1 - илсульфонил)этил)пиперидин-4-ил)-2фтор-5-мсгилфенил)-5-хдор-Н4-(5-метил1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 563,2 (М + Н+).	0,056
			,--------,
62	^χΝ,5Ο2Μβ ην-А''АА X. X л Λα Η Η ρ 5-Χπορ-Ν2-(2-φτορ-5-Μετιιπ-4-( 1 (метилсульфонил)пиперидин-4-ил)фенил)Ш-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримиднн2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 494,2 (М + Η*)·	0,005
63	, ΗΝ-м С1’А--'' м -Λλ а α Λα Ν Ν Ν Τ η η | 5-хлор-Ш-(2,5-диметил-4-(1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)фенил)Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 490,2 (М + Н+).	0,002
64	Χ,ο	ЭРМС т/ζ 520,2 (М + н+).	0,059
	А αΛ Ν—/ 5-χπορ-Ν2-(4-(1- (циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)- 2-фтор-5-метилфенил)-М4-(5-метил-1Н- пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин
65	„ <#л ΗΝχ.Ν.	ЭРМС т/г 557,2 (М + Н+).	0,076
	5-хлор-Х2-(2-фтор-5-метил-4-( 1 -(пиридин3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)фенил)-Н4(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидиН’2,4диамин

- 47 020730

66	Η Η ρ Этил-4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пилеридин-1 -карбоксилат	'Н ЯМР (400 МГц, МеОО-гА) 6 8,13 (з, 1Н), 7,54 (ά, 1Н), 7,10 (ύ, 1Н), 6,28 (8, 1Н), 4,30-4,26 (т, 2Н), 4,14 (ц, 2Н), 2,99-2,96 (т, ЗН), 2,33 (з, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 1,8-1,77 (т, 2Н), 1,64-1,55 (т, 2Н), 1,28 (1, ЗН); ЭРМС т/г 488,2 (М + нТ.	0,064
67	А° ° н н | этил-4-(2-хлор-4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол~3*иламино)пиримидин-2-иламино)- 5-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилат	ЭРМС т/г 504,2 (М + Н+).	0,182
68	ιγΑ·Α Лх'Ха ΛΑ Н н р изопропил-4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)- 5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1- карбоксилат	ЭРМС т/ζ 502,2 (М + Н+).	0,080
69	Η н Р 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)-№,Н-диметилпиперидин-1 карбоксамид	ЭРМС т/ζ 487,2 (М + Н+).	0,011
70	-λϊ'π ? N N N Т И н I 4-(4-(5 -хлор-4-(5 -метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5дииетилфенил)-М.К-ди_четилпиперидин-1карбоксамид	ЭРМС т/ζ 483,2 (Μ + | Н+).	0,006
71	1 ηΛμ*^ν АДА н и н | 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3- иламино)пиримидия-2-иламино)-2,5- диметилфенил)-Ь1-этилпиперидин-1- карбоксамид	ЭРМС т/ζ 483,2 (М + Н+).	0,002
72	| |^'Ν^'ΝΗ2 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -карбоксамид	ЭРМС т/ζ 455,2 (М + н+).	0,006
73	дП^ НМ-ыС1^г-> У ,--·..,-' Λα А л АД N N N Т н м р 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)диперидин-1-ил)-2(диметиламино)этанон	Ή ЯМР (400 МГц, МеСЮ-<74) δ 8,08 <8, 1Н), 7,71 <а, 1Н), 7,03 (а, 1Н), 6,26 (я, 1 н), 4,71-4,67 (т, 2Н), 3,81-3,77 (т, 2Н), 3,14-3,12 (т, 2Η), 2,98 (з, ЗН), 2,96 (з, ЗН), 2,90-2,83 (т, 1Н), 2,34(з, ЗН), 2,28 <з, ЗН), 1,87 (а, 2Н), 1,76-1,55 (т, 2Н); ЭРМС т/ζ 501,2 (М + нД	0,019

- 48 020730

74	с, рА<	ЭРМС т/г 517,2 (М + н+).	0,007
	Л'ГХХ X) Н Н | 1 -(4-(2-хлор-4-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)· 5-метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2(д и метил ами ио) эталон
75	1	ЭРМС т/г 497,2 (М + Н*).	0,011
	хХС1Тл ^-Ν Ν Ν γ н н 1 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3 иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-2(диметиламино)этанон
76	0 1 ОМе А гХ'-''''1' Н/Г--МС|Ю‘Г1 -Хх X л XX NN N Н н 1 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2метокси-5-метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2(диметиламино)этанон	ЭРМС т/ζ 513,2 (М + Ю).	0,009
77	с, н н ά 1-(4-(2,5-дихлор-4-(5-хлор-4 -(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2иламино)фенил)пиперидин-1 -ил)-2(диметиламино)этанон	ЭРМС т/ζ 537,1 (М + Н*).	0,007
78	1	ЭРМС т/г 515,2 (М + щ.	0,138
	Χ»χΡ Ы Н Р 1-(4-(4-(5 -хлор-4-(5-мети л-1 Н-пиразол-3 иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2‘ метилфенил)пиперидин-1-ил)-3(диметиламино)пропан-1-он
79		ЭРМС т/г 473,2 (М + НА.	0,075
	-Λα'Χλ ХЭ Н Н р 2-амино- 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримиднн-2-иламино)5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)этанон
80	\ Н “X. , ГХ Н Р 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2(метиламино)этанон	ЭРМС т/г 487,2 (М + нА.	0,103
81	хХх Ο,,ΚΝ.._> 1 ΗΝχ-Ν, ..... т 1-{4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфени л)пиперидин-1 -ил)-2(диэтиламино)этанон	ЭРМС т/г 529,3 (М + нА-	0,030

- 49 020730

82	«и г N ΝΗ | [ N 0 игг Н Г 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2(метиламино)этанон	ЭРМС т/ζ 487,2 (М + н+).
83	Ч^Г01 У'Т— оА Υ^Ν^Ν<Ή''Χ<'··/ N 1 Н Н 1-(2-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-2(диметиламино)этанон	ЭРМС т/ζ 497,2 (М + Н+).	0,013
84	ΐ н ίΥΆ Ат т 01 ОрА 1 ΗΝ^Ν 1 4ΝΗ X х 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2(диэтиламино)этанон	ЭРМС т/ζ 529,3 (М + Н+).
85	“ХхА Н Р 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2(метиламино)пропан-1 -он	ЭРМС т/ζ 501,2 (М + Н+).	0,042
86	к ΗΎ ηνΑη , ГА “Ха А N N Т Н Р 2-амино-1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)пропан-1 -он	ЭРМС т/ζ 487,2 (М + н+).	0,141
87	к н\-Х ην-Αη , рА ЧхА н Р 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил )-2-метил-2(метиламино)пропан- -он	ЭРМС т/ζ 515,2 (М + Н+).	0,017
88	к ΗΝ'κΑ Λ N ΝΗ С1 < N О “ДА 1 -(4-(2-хлор-4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)5-метилфенил)пиперидин-1-ил)-2-метил-2(метиламино)пропан-1 -он	ЭРМС т/ζ 531,2 (М + Н+).	0,007
89	А —ΗΝΗ2 ηνΑη , рА ЧхА 2-амино-1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)2,5-диметилфенил)липеридин-1 -ил)-2метилпропан-1 -он	ЭРМС т/ζ 497,2 (М + н+).	0,023

- 50 020730

90	I Λ-ΝΗ ηνΑη , ΓΑ с,дА (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2>5димети лфенил)пиперидин-1 -ил)(1(метиламино)циклопропил)метанон	ЭРМС т/ζ 509,2 (М + Н’)·	0,005
91	Ат о,,, эс.Ю 1 ην.,,ν -Ъ Ч (1-аминоциклобутил)(4-(4-(5-хлор-4-(5- метил-Ш-пиразол-3-иламино)пиримидин- 2-иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин- 1-ил)метанон	ЭРМС т/ζ 509,2 (М + н+).	0,052
92	%А.оУ (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3· иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)(1 (диметил амино)циклобутил)метанон	ЭРМС т/ζ 537,3 (М + н+).	0,015
93	аа Η2Ν ·~7 ν'Ν н (1 -аминоциклопропил )(4-( 4-(5-хлор-4-(5метил-1 Н-пиразол-3-иламино)пиримидин2-иламино)-5-фтор-2- метилфенил)пиперидин-1 -ил)метанон	ЭРМС т/ζ 499,2 (М + НЭ.	0,033
94	Н( ,ν~ν о \ ’Λ.Φ°'Γ н Р (4-(4-(5-хлор-4“(5-метил-1Нч1Иразол-3“ иламино)пиримкдин-2“Иламино)-5-фтор-2· метилфенил)ггиперидин-1 -ил)( 1 (диметиламдно)циклопропил)метанон	ЭРМС т/ζ 527,2 (М + Н+).	0,013 |
95	σ9Χ>. С1 ΗΝ..Ν 1 Т ΝΗ г/ \ оА 1-{4<2-хлор-4-{5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)5-метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2морфолиноэтанон	ЭРМС т/ζ 559,2 (М + Ю-	0,006
96	Ο^Ν-Α С1 ΗΝ^,Ν т т> А I 2-(азетидин-1 -ил)-1 -(4-(2-хлор-4-(5-хлор-4(5 -метил-1 Н-пиразол-3 иламино)пиримидин-2-иламино)-5метилфенил)пиперидин-1 -ил)этанон	ЭРМС т/ζ 529,2 (М + Н+).	0,024

- 51 020730 ν ------/

97	ϊ н ΓΤΝγΝ1 От τ с| 1 ΗΝ,,Ν, Τ ΟΗ г/ 4 Ο...> 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2морфолиноэтанон	ЭРМС т/г 543,2 (М + Н*)·	0,020
98	04,=а с/ V 2-(азетидин-1-ил)-1-(4-(4-(5-хлор-4-(5метил-1 Н-пиразол-3-иламино)пиримидин2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)этанон	ЭРМС т/ζ 513,2 (М + Н>	0,064
99	отт·, .-11-,4 ΗΝ, ,Ν. I Смн Ο 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метияфенил)пиперидин-1 -ил)-2(пирролидин-1 -ил)этанон	ЭРМС т/г 527,2 (М + н1).	0,038
100	о 4%. Ν·> 1 ΗΝ К X ν*Η Ο 4 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2-( 1Нпиррол-1 -ил)этанон	ЭРМС т/г 523,2 (М + н+)·	0,025 I
101	ΓτΥ ΝΤ С1 ни м. 4 Цн О 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-2(пиперидин-1 -ил)этанон	ЭРМС т/г 537,3 (М + н+).	0,007
102	С4Т>, 1 ΗΝ^Ν, > ч*н О \ О.,> 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидиН’2-иламино)-2,5диметилфенил)пилеридин-1 -ил)-2морфолиноэтанон	ЭРМС т/г 539,3 (М + н+).	0,009

- 52 020730

103	ДА ГУТ т С1 , 1 ΗΝ «	ЭРМС т/ζ 565,3 (М + Н+).	0,009
	1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил )-2-(2,6диметилпиперидин-1 -ил)этанон
104	πΨχκ, 1 ΗΝ_Ν,	ЭРМС т/ζ 593,3 (М + Н+).	0,018
	1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1-ил)-2-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-1 -ил)этанон
105	о 1	ЭРМС γϊϊ/ζ 556,3 (М + Н+).	0,051
	дхС|Гх NN N Т Н н р 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-ил амино )-5-фтор-2метил фенил )пиперидин-1 - ил )-2-(4метилпиперазин-1 -ил)этанон
106	1 гД°	ЭРМС т/ζ 484,2 (М + н+).	0,002
	А'п ДА N N N Т Н Н | 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-2метоксиэтанон
107	1 Η Н р Ы-(2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор- 2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-2- оксоэтил)ацетамид	ЭРМС ζη/ζ515,2 (М + Н+).	0,057
108	8 1 ΗΝ-Νθ'γ^Ν Ατθ Η Η Ε 2- (диметиламино)этил-4-(4-(5-хлор-4-(5метил-1 Н-пиразол-3-иламино)пиримидин2-иламино)-5-фтор-2- метилфенил)пиперидин-1-карбоксилат	ЭРМС т/ζ 531,2 (М + н+).	0,053
109	Ϊ 1 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3- иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2- метилфенил)-М-(2- (диметиламино)этил)пиперидин-1 карбоксамид	ЭРМС т/ζ 530,2 (М + н+).	0,060
ПО	1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)этанон	ЭРМС т/ζ 454,2 (М + Н+).	0,013

- 53 020730

111	ХХс А ° Н Н р (4-(4-(5-хпор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)гшперидин-1 - ил)(морфолино)метанон	ЭРМС т/ζ 529,2 (М + нХ	0,008
112	0 ί гАО ην-ν^Ύ^ν Π''·'' ΆλΑ Η н р (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)(4метилпиперазин-1 -ил)метанон	ЭРМС т/г 542,2 (М + Н*).	0,021
из	0 о ΑΛ , 1 7 7 ΝΗ N N N н н 1 1 ‘(4-(4-(5-хлор‘4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 карбонил)имидазолидин-2-он	ЭРМС т/г 524,2 (М + н+).	0,013
114	к к 1 (4-(4-(5“Хлор-4-(5-метил-Ш-пиразол-3- иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-Ьил)“2- метоксиэтанон	ЭРМС т/г 569,2 (М + Н*).	0,048
			»--------,
115	^χνΑ0 Н н р (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1-ил)(пиперидин-4ил)метанон	ЭРМС т/г 527,2 (М + Н+).	1,57
116	χ/ό N N N Т Н н р (8)-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-лиразол-3- иламино)пиримндин-2“Иламино)-5*фтор-2·· метилфенил)пиперидин-1-ил)(пирролидин- 2-ил)метанои	ЭРМС т/г 513,2 (М + н+).	0,137
117 '	Η Н р (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин- 1-ил)(1 мётклазетидин-3 -ил)метанон	ЭРМС т/г 513,2(М + Н*).	0,099
118	™-ν^'х, ΓχΤθ Η Η ρ (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)’5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)(1 металл иперидин-4-ил)метанон	ЭРМС т/г 541,2 (М + Н‘).	0,081

- 54 020730

V-------/

119	а/Х» ην-ν^'Ρ'ν ^'ν ΑΑ’ν 'Χ Η Η Ρ 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метип-1Н-пиразол-3иламино)пирим идин-2-иламино)-5-фтор-2метил фенил (пиперидин-1 - карбонил(азетидин-2-он	ЭРМС т/ζ 513,2 (М + Н*).	2,99
120	NN N Т н н I (4-(4-(5-хлор-4 -(5-метил- 1Н-пиразол-3иламино)пиримидиа-2-иламино(-2,5диметилфенил)пиперидин-1-илХ1метилазетидин-3-ил)метанон	ЭРМС т/г 509,2 (М + Н+).	0,025
121	ΟΧΙ Η Η 1 (5)-(4-(4-{5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)(1 метилпирролидин-2-ил)метанон	ЭРМС т/г 523,2 (М + н+).	0,017
122	н н 1 (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)( 1 метилпиперидин-4-ил)метанон	ЭРМС т/ζ 537,2 (М + нА.

123	/<0хХ!'х· НО о «=/	ЭРМС т/ζ 539,3 (М + н+).	0,048
	(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил(пиперидин-1-ил(((2К,4К.)-4гидрокси-1 -метилпирролидин-2-ил)метанон
124	0Х-А 1 ΗΝ Ν. 1 Т Ν'Η Агн д	ЭРМС т/г 509,2 (М + н+).	0,145
	(4-<4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-Зиламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)( 1 Н-пиррол-2ил)метанон
125	0АХ>. 1 ΗΝ-..Ν ло 4 (5)-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино(пиримидин-2-иламино(-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ал)(1 изопропилпиперидин-2-ил(метанон	ЭРМС т/г 569,3 (М + Н+).	0,012

- 55 020730

126	Ο^Ν-χ-Χ ΗΝ-Αξ Λχ \ Хо (8)-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил- 1Н-пиразол-3иламино)лиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил (пиперидин-1 -ил)(4изопропилморфолин-3-ил)метанон	ЭРМС т/г 571,3 (М + ну	0,029
127	нр С1 у |Λγ-ΝΗ ΝγΝ 0 (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)ииримидин-2-иламино)-5‘фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)(2,4диметилоксазол-5-ил)метанон	ЭРМС т/г 539,2 (М + н*)·	0,027
128	оФЖ ηντ\η НО О «=/ (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)((25)-4гидрокси-1 -метилпирролидин-2-ил)метанон	ЭРМС т/г 543,2 (М + н*)·	0,175
129	Роа /Х Χη ΝΎ 01 Ν-ΝΗ I. н н (4-(4-(5-хлор-4 -(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидиН'2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1-ил)(1 Д5триметил-1 Н-пиразол-4-ил)метанон	ЭРМС т/г 552,2 (М + Н%	0,025
130	н н (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидиН‘2-иламино)-5-фтор-2метилфени л)пиперидин-1 -ил)(1 -метил-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)метанок	ЭРМС т/г 592,2 (М + Н+).	0,061
131	1 ΗΝ-^'-γ^Ν ГА Ν Ν Ν^Τ Н Н р азетидин-3-ил(4-(4-(5-хлор-4’(5’Метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)метанон	'Н ЯМР (400 МГц, МеОО-ίλι) δ 8,08 (5, 1Н), 7,68 (<3, 2Н), 7,04 (ά, 2Н), 6,26(8, 1Н), 4.74- 4,68 (т, 2Н), 4,39-4,35 (т, 1Н), 4,29-4,24 (т, 2Н), 4,11 -4,07 (т, 1Н), 3.74- 3,71 (т, 1Н), 3,25 -3,24 (т, 1Н), 3,07-3,04 (т, 1Н), 2,87-2,80 (т, 1Н), 2,33 (з, ЗН), 2,28 (з, ЗН), 1,87-1,84 (т, 2Н), 1,66-1,56 (т, 2Н); ЭРМС т/г 499,2 (м + нЭ-	1,25

- 56 020730

132	Ц о ΗΝ, А л 1 ννΗ I /^N^0 ‘ΐν>..... Н Р (5)-азетидин-2-ил(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил1 Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2иламино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин1-ил)метанон	ЭРМС т/ζ 499,2 (М + Н+).	0,161
133	ΗΝ Ν, •Ь ν (К)-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримвдин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)( I метил пирролидин-2-ил)метанон	ЭРМС т/г 523,3 (М + Н+).	0,013
134	1 ΗΝ-,,Ν (Р.)-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)( 1 метилпирролидин-2-ил)метанон	ЭРМС т/г 527,2 (М + н+).	0,021
135	0Λλ ΗΝ-Λ„ (К)-(4-(4-(5-хлор-4-{5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)( 1 изопропилпирролидин-2-ял)метанон	ЭРМС т/г 555,3 (М + н+).	0,048
136	о0 0,:, 1 ΗΝ,^Ν 00 V (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидия-1 -ил)(4метилоксазол-5-ил)метанон	ЭРМС т/г 525,2 {М + н+).	0,035
137	0 о-ν-Ν-'-'Χ ΗΝ . ,Ν 0 V Ν-0 (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин- 1-ил)(3,5диметилизоксазол-4-ил)метанон	ЭРМС т/г 539,2 (М + Н+).	0,018

- 57 020730

138	0Чч ΟνΜ ην^,ν. = I ΝΗ (8)-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)(2метилпирролидин-2-ил)метанон	ЭРМС т/ζ ИТ,2 (М + Н+).	0,091
139	,-ь А' чу-4 ч- (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2мети лфенил)пиперидин-1 -ил)((2 8,3 К)-3 гидрокси-1 -метилпирролидин-2-ил)метанон	ЭРМС т/ζ 543,2 (М + РГ).	0,175
140	чч, 1 и у- м'% Ν~4 Ν„ / н Ν-Ν Н (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)( 1 Н-тетразол1-ил)метанон	ЭРМС т/ζ 512,2 (М + н+).	0,139

(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-Зиламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1-ил)(2-метил-5(трифторметил)оксазол-4-ил)метаноя

6-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пирим идин-2-иламино)-5-фтор-2мети лфенил)пипери дин-1 карбонил)липеридин-2-он

(8)-(4-{4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)(морфолин-3ил)метанон

- 58 020730

144	оХО ο'Ό Сг 5-хлор-142-(2-метил-5-хлор-4-(1(тетрагидро-1, 1-диоксидо-Зтиенил)пиперидин-4-ил)фенил)-Ы4-(5метил- 1Я-пиразол-3 -ил)пиримидин-2,4диамин	ЭРМС т/ζ 550,1 (М + н+)·	0,007
145	ДО οΌ ц™ 5-хлор-М‘-(2-фтор-5 -метил-4-( 1 (тетрагидро-1,1 -диоксидо-3тиенил)пиперидин-4-ил)фенил)-Ы4-(5метил-1 Н-пиразол-3 -ил )пиримидин-2,4диамин	ЭРМС т/ζ 534,2 (М + н+).	0,018
146	/К С1 5-хлор-К2-(2,5-диметил-4-(1-(тетр агидро1,1 -диоксидо-2Н-тиопиран-4ил))пиперидин-4-ил)фенил)-И4-(5-метил1 Н-пиразол-3 -ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 544,2 (М + н+).	0,258
147	Н ; А Ϊ ГД -ДО 5-хлор-Ю-(2-хлор-5-метил-4-( 1-(1,1диоксидо-3-тиетанил)пиперидин-4ил)фенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 536,1 (М + н+).	0,016
148	Ζ \ /'ΜΗ С| ΗΝ~ 5-хлор-Ы2-(2-фтор-5-метил-4-( 1-(1,1диоксидо-3-тиетанил)пиперидин-4ил)фенил)-К4-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 520,2 (М + Н+). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ί/δ + 1 капля ИгО) δ 8,02 (8, 1Н), 7,37 (δ, 1Н), 7,02 (з, 1Н), 6,23 (δ, 1Н), 4,28-4,22 (т, 2Н), 4,12-4,07 (т, 2Н), 3,22-3,18 (т, 1Н), 2,95-2,92 (т, 2Н), 2,68-2,62 (т, 1Н), 2,22 (з, ЗН), 2,13 (з, ЗН), 2,07-2,01 (т, 2Н), 1,71-1,55 (т, 4Н).	0,018
149	ΑίχΟΟ Η н Р 5-χπορ-Ν2-(4-( 1 -(5-этилпиримидин-2ил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)К4-(5-метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 522,2 (М + Н+).	0,955
150	ОСП А°Н Н Н р 5-хлор-К2-(2-фтор-5-метил-4-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-К4-(5метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4диамин	ЭРМС т/ζ 414,1 (М + Н+).	0,025
151	д 1 г ΝΗ ДХС1Га хг0 N N N Т н н | 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-2-он	ЭРМС т/ζ 426,2 (М + Н+).	0,009

- 59 020730

152	/у аР” !л, У а—у /}—νη ' 4-(4-{5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3- иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- диметилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-2-он	ЭРМС т/ζ 427,2 (М + ну	0,155
153	р р н н 5-хлор-Ы2-(2-фтор-4-морфолино-5(трифтормети л)фенил)-М4-(5 -метил-1Нпиразол-3-ил)пирими дин-2,4- диамин	ЭРМС т/ζ 472,1 (М + Н+).	0,091
154	, у нГр-х О С1—У χ—ΝΗ \ N 5-ХлорХ/2- [4-( 1,1 -диоксотетрагидро-10 6тиофеи-3-ил)-2,5-диметилфенил]-Лг4У5метил-1 //-пиразол-З-илфпиримидин-2,4диамин	ЭРМС т/ζ 447,1 (М + НА.	0,012
155	у—ΝΗ X Ху.. у ° С1“У /)-ΝΗ ' 4—N 1 -{4-(5 -хлор-4-(5-мети л-1 Н-пиразол-3 - иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- диметилфенил)пиперазин-2-он	ЭРМС т/ζ 427,2 (М + нА	1,65
			ν------
156	Η Н р\.р -χνΝγΝΓΝρΠ ΗΝ-Νε|/;:/Ν УХ- Χν, 5-хлор-М4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-Ш(2-метил-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5(трифторметил)фенил)пиримидин-2,4диамин	ЭРМС т/ζ 481,2 (М + нА	0,040
157	XX НИУХн /У О	ЭРМС т/ζ 485,2 (М + нА-	0,075
	5-хлор-Н2-(2-фтор-4-(4-метилпиперазин-1- ил)-5-(трифторметил)фенил)-Н4-(5-метил- 1Н-пиразол-3’Нл)пиримидин-2,4-диамин
158	XX ΗΝ-> ΗΝ^γΝΗ	ЭРМС т/ζ 425,2 (М + нА-	0,062
	3-(5-хлор-2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4ил)феииламино)пиримидин-4иламино)лиридин-2( 1Н)-он
159	ъ. Χ'ΝΗ 1 (ΆΑ “ХФХ N N Н Р 5-хлор-К2-(2-фтор-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)^4-(5метилизоксазол-3-ил )пиримидин-2,4диамин	ЭРМС т/ζ 431,2 (М + нА-	0,073

- 60 020730

160	3-(5-хлор-2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4ил)фениламино)пиримидин-4иламино)пиридин-2( 1 Н)-он	ЭРМС т/ζ 425,2 (М + н+).
161	н нЧ <τΝγΎΝγ4 ΗΝ^α,·-4..Ν 5-хлор-№-(2-изопропокси-5-метил-4-( 1 метилпиперидин-4-ил)фснил)-М4-(1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4- диамин	ЭРМС т/ζ 456,2 (М + н+).	0,332
162	„ 1, ) ΗΝ..Ν. Τ_/ΝΗ этил-4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидия-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперндин-1 -карбоксилат	ЭРМС т/ζ 438,9 (М + Н+).	0,013
163	V Н2И.уО ΗΝ, \ Λ \ Κ ΝΗ I Ύι гР N N Τ Η Ρ (5)-2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор2-метилфенил)пиперидин-1 -нл)пропанамид	ЭРМС т/ζ 487,2 (М + н+)	0,056
164 165	у 1 У ΗΝ.-Ο ΗΝ, 3 . Г Ν ϊΗ ι Ρ Н Р (8)-2-(4-(4-(5-хдор“4-(5*метил-1 Н-пиразол3-нламино)пиримидиН’2’Кламино)-5-фтор- 2- метилфенил)ттиперидин-1 -ηπ)-Νметилпропанамид Р н^у.о ΗΝ, А ί ννη I Χ'ν Ρχ-ψΡ н (К)-2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- 3- иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор2-метилфенил)пиперидин-1 -ил)пропанамид	ЭРМС т/ζ 501,2 (М + Н+); 'ΗΝΜΚ (МеОЭά,)δ8,25 (5, 1Н), 7,56 (ш, 1Н), 7,20 (ά, 1Н), 6,46 (з, 1Н), 3,97 (ш, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 3,62 (го, 1Н), 3,25 (т, ЗН), 2,84 (з, ЗН), 2,40(4, 6Н), 2,08 (го, 4Н), 1,62 (го, ЗН). ЭРМС т/г 487,2 (М + Н+); 'ΗΝΜΚ (МеООά4) 3 8,22 (з, 1Н), 7,61 (1, 1Н), 7,18(4, 1Н), 6,40 ( з, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 3,65 (т, 1Н), 3,54 (т, 1Н), 3,22 (т, ЗН), 2,39 (4, 6Н), 2,08 (т, 4Н), 1,66 (4, ЗН)	0?033 0,038
166	V η2ν,^ο ην, А \ Ν ΝΗ I { N Ρχχρ (8)-2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-нламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)пропанамид	ЭРМС т/ζ 483,2 (М + Н+)	0,007
167	V НгМ.ЛЭ ΗΝ, Λ Λ I Ν г ί РЧ (К)-2-(4-(4-(5-хлор-4-{5-метил-1К-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)пропанамид	ЭРМС т/ζ 483,2 (М + н+)	0,006

- 61 020730

168	к ни Р 1 N 'ΝΗ I Γ^Ν (5)-2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- 3-иламино)пиримидин-2-иламнно)-2,5- диметйлфенил)пиперидин-1-ил)-М- метилпропанамид	ЭРМС т/ζ 497,2 (М + Н+)	0,01
169	рУр ΗΝ Ν. /Л Р (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин- 1 -ил)( 1 (этиламино)циклопропил)метанон	ЭРМС т/ζ 527,2 (М + Н+); 'ΗΝΜΚ.(ΜεΟΟά4) 8 8,24 (5, 1Н), 7,49 (4, 1Н), 7,23 (4, 1Н), 6,47 (8, 1Н), 4,52(4, 2Н), 3,26(ч, 2Н), 3,18 (ш, ЗН), 2,40 (5, 6Н), 1,91(4, 2 Н), 1,71(т, 2Н), 1,49 (т, ЗН), 1,39 (1, ЗН).	0,004
170	о’Х’-·’. Р Р (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5 диметилфенил)пиперидин-1 -ил)(1 (этиламино)циклопропил)метанон	ЭРМС т/ζ 523,3 (М + Н+)	0,003
171	ΑνΎνΑ р ην'ν0(Α^ν уАэ 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин4-и л)фенил)-Ы4-(5-(трифторметил)-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС ш/г 470,1 (М + Н+)	0,067
172	х НР ϊ гуХ Н Р 2-(4-(4-(5-х лор-4-(5-(трифторметил)-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-Кметилацетамид	ЭРМС т/ζ 541,2 (М + Н+)	0,069
173	Αγ/'λ Р ЧА. ,-, ’ и А„ 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-(трифторметил)-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)ацетамид	ЭРМС т/ζ 527,2 (М + Н+)	0,049
174	А ιη-θ 5-хлор“Н2-(2,5-диметил-4-(1-(тетрагидро2Н-тиопиран-4-ил)пиперидин-4-ил)фенил)Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пирим идин2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 512,2 (М+ Н’)	0,008
175	,.-ή-,. θνΜ 1 ην^ν, 1 1 ΝΗ —Η; \ 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-2(этиламино)-2-метилпропан-1 -он	ЭРМС т/ζ 525,3 (М+ н+)	0,005

- 62 020730

- 63 020730

183	—N У ην'Ν \=ν )=( С1—( /)-ΝΗ ' 4—Ν (8)-5-хлор-М2-(2,5-диметил-4-(1метилпиперидин-2-ил)фенил)-Н4-(5-метил1Н-пиразол“3-ил)пиримидин2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 426,2 (М + н+)
184	Η Η _ ν γ ν ην-ν0|ΧΧν ΧΧλχχ Η4 ГГ / (К)-5-хлор-К2-(2.5-диметил*4-(1 метилпиперидин-2-ил)фенил)-Ы4-(5-метил1 Н-пиразол-З -ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/г 426,2 (М + н+)
185	V Η2Νγ^Ο ΗΝ, 3 Λ Ι А# 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин*2“Иламнно)-2,5диметилфенил)пиперидпн- 1-ил)бутанамид	ЭРМС т/г 497,2 (М + Н)	0,009
186	οψΧχ ,) у 1 - (4 -(4-( 5- х лор-4-{5 -циклопропил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)2,5-диметилфенил)пиперидин-1-ил)-2(диметиламино)этанон	ЭРМС т/г 523,3 (М + н+)	0,012
187	(1 -аминоциклопропи л)(3-(4-(5 -хлор-4-(5 метил-1 Н-пиразол-3-иламино)пиримидин2-илам ино)-2,5-диметил фенил)пиперидин1-ил)метанон	ЭРМС т/г 495,2 (М + Н+)	0,095
188	ΆΧ гхс’хы т NN N 1 н н (1-аминоциклопропил)(4-(4-(5-хлор-4-(5циклопро пи л-1Н -пи разол-3 иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -и л)метанон	ЭРМС т/г 521,2 (М + ю	0,019
189	-Ь. 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пилеридин-1 -ηη)-Νметилбутанамид	ЭРМС т/г 511,3 (М + Н+)	0,007
190	/'Ы'Х 1 ΗΝ Ν, V 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3- иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1-ил)-Я- этилбутанамид	ЭРМС т/ζ 525,3 (М + Н+)	0,007

- 64 020730

191	С1-С «-ΝΗ ' '—N 5-χπορ-Ν2-(4-(1 -((3,5-диметилизоксазол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)-2,5диметилфенил)-Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/г 521,2 (М + Н+)	0,113
192	X А- он ηνΑη , ГА °гх N N н г (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)(1 гидроксициклопропил )метанон	ЭРМС т/г 500,2 (М + ю	0,021
193	СО 0 °н οιΑ ΝΗ 4 Υ-N (2-(4-( 5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметил фенил )пиперидин-1 -и л)( 1 гидроксициклопропил )метанон	ЭРМС т/г 496,2 (М + Н*)	0,076
194	А ΝγΝ 0 5-хлор-М2-(2,5-диметил-4-(1-(3морфолинопропилсульфонил (пиперидин-4ил)фенил)-1Ч4-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пирими дин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 603,3 (М + н+)	0,013
195	НА А 0 Ν2-(4-( 1 -(3 -Сазетидин-1 ил)пропилсульфонил (пиперидин-4-ил)-2,5диметилфенил(-5-хлор-М4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/г 573,2 (М + н+)	0,027
196	д	ЭРМС т/г 619,3 (М + ю	0,37
	г 0=^-0
	Ύ η Υ >- м--гА.С| Ν-ΝΗ (3 Р ,411)-1 -(3 -(4-(4-(5 -хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино(2,5-диметилфенил (пиперидин-1 илсульфонил)пропил)пирролидин-3,4-диол
197	\ ΗΝ-( с| А	ЭРМС т/г 524,2 (М + Н+)	0,21
	\_/ (28)-3-(2-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин- 1-ил(-1,1,1трифторпропан-2-ол

- 65 020730

198	1 -((4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5димети лфени л)пиперидин-1 ил)метил)циклопропанкарбонитрил	ЭРМС т/г 491,2 (М + Н+)	0,022
199	к ην4 у Ά' ' н Р 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил }пиперидин-1 -ил)ацетонитрил	ЭРМС т/г 455,2 (М + н+)	0,077
200	ΗΝ, 3 , , ;лу° Н Г 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- идамино)пиримидин-2-иламин.о)-5-фтор-2- метилфенил)пилеридин-1-ил)пропаннитрил	ЭРМС т/2 469,2 (М + Н+)	0,036
201	нгД, V Ν ϊΗ Г1 ρτρ ЧД' “ (25)-3 -(3 -(4-(5-х лор-4-(5-метил-1 Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил )пиперидин-1 -ил)-1,1,1трифторпропан-2-ол	ЭРМС т/ζ 524,2 (М + Н+)	0,046
202	ГУЧНг 2-(4-(2,5-диметил-4-(4-(5-метил-1 Нпиразол-3-иламино)-5“ (трифторметил)пиримидин-2иламино)фенил)пиперидин-1-ил)ацетамид	ЭРМС т/г 503,2 (М + н*); ’ΗΝΜΚ (ΜεΟϋа4) δ 8,23 (8, 1Н), 7,26 (8, 1Н), 7,20(5, 1Н), 6,20(8, 1Н), 4,00 (8, 2Н), 3,75 (ά, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,14 (т, 1Н), 2,36 <8, ЗН), 2,26 (8, ЗН), 2,24 (8, ЗН), 2,08 (т, 4Н).	0,02
203	Г”''ии Н рνΗΐ 1 ΓΓΥΝ· 2-(4-(2,5-диметил-4-(4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)-5(трифторметил)лиримидин-2иламйно)фенил)пиперидин-1 -ил)-Мметил ацетамид	ЭРМС т/ζ 517,3 (М + Н+)	0,015
204	2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-циклопропил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)- 2,5-диметилфенил)пиперидин-1-ил)этанол	ЭРМС т/ζ 482,2 (М + н+)	0,016
205	Γ>~ΝΗ НГ ην-νΟ=ν \=/ С|~\. /?-ΝΗ ' 5-хлор-М4-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3ил)-Ы2-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2,5диметилфенил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/г 466,2 (М + Н*>	0,019

- 66 020730

206	к 0 ΗΝΑ , ρΛ N N 7 Η Ρ 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метил фенил )пиперидин-1 -карбальдегид	ЭРМС т/ζ 444,2 (М + н+)	0,03
207	н н __р-р-Ν Ά ρ-Ν р-'Р-р' АД До \ н М. о (К)-2-(3-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-1Чметилацетамид	ЭРМС т/ζ 483,2 (М + Н+)	0,026
208	-ДА Т ΪΪΎρχ ην-ν αΛρ ΛΑ ) \ ηΛΑη (8)-2-(3-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол3-иламино)пнримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-Мметилацетамид	ЭРМС т/ζ 483,2 (М + Н+)	0,01
209	Д А °хА н г 5-хлор-М2-(2-фтор-5-метил-4-(1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4ил)фенил)-Ш-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)лиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 500,2 (М + Н+); 1НЯМР (ДМСО7б, 400 МГц) δ 12,08 (Ьг, 1Н), 9,58 (Ьг, 1Н), 8,65 (4,7=28,4 Гц, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,36 (4,7=8,4 Гц, 1Н), 7,03 (4,7= 12,4 Гц, 1Н), 6,08 (Ьг, 1Н), 3,89 (44,7= 10,8, 3,6 Гц, 2Н), 3,28 (1,7 = 10,4 Гц, 2Н), 2,99 (4,7 = 10,8 Гц, 2Н), 2,642,43 (т, 2Н), 2,242,15 (т, 8Н), 1,711,40 (т, 8Н)	0,027
210	ηνΑΙ _ Δ Ν ΝΗ I ύρ ν ν γ н Ρ 5-хлор-Ы2-(4-(1-циклопропилпиперидин-4ил)-2-фтор-5-метилфенил)-Ж-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 456,2 (М + н+)	0,032
211	А ην 2 . - Ν ϊΗ 1 О °дА 5-хлор442-(4-(1-этилпиперидин-4-ил )-2,5диметилфенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 440,2 (М + Н+)	0,009
212	ц НМ X _ . п 5-хлор-Ш-(4-( 1 -(2-метоксиэтил )пиперидин4-нл)-2,5-диметилфенил)-Н4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 470,2 (М + Н+)	0,013
213	нрД λ Ар Ν г руаР АА “ (3)-3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2метокси-5-метилфенил)пиперидин-1 -ил)1,1,1 -трифторпропан-2-ол	ЭРМС т/ζ 540,2 (М + Н+)	0,012

- 67 020730

214	Аш >Ν ην α Λθ 0 Ν2-(4-( 1 -(3 -(азети дин-1 - илсульфонил)пропил)пиперидин-4-ил)-2,5* диметилфенил)-5-хлор-К4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4- диамин	ЭРМС т/ζ 573,2 (М + А	0,04
215	е Η Н [ ρ ΗΝ-Ν0|χ4/Ν 5-хлор-Ы2-(2,5-диметил -4-(пиперидин-4ил)феннл)-Н4-(5-(трифторметил)-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 466,2 (М + А	0,047
216	Η Н _Λ-γ Ν α<·Ν -γ-Ν нАС|ХА Д.ХА. к-Ά 5-χ.ηορ-Ν2-(2-φτορ-4-(1-метил пиперидин-4ил)-5-(трифторметил)фенил)-Ы4-(5-метил1Н-пиразол-3-ил)пирим идин-2,4- диамин	ЭРМС т/ζ 484,2 (М + А	0,047
217	Ρ ΗΝ-Ν Λ^Ν Αγχ ' АлНг 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-(трифторметил)-1Нпиразол-3-иламино)пирим идин-2-иламино)2,5-диметилфенил)пиперидин-1 ил)ацетамид	ЭРМС т/г 523,2 (М + Н+)	0,034
218 219 220	Н Н р\ А N -^Ν γ N γΑνΛ нАС|АА УА/А 5-хлор-Ы4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-М2- (2-метил-4-{1-метилпилеридин-4-ил)-5- (трифторметил)фенил)пиримидин-2,4- диамин ΗΝΧ 3 _ , N ΝΗ ρ N УхУ н I 5-хлор-Ы2-(5-метокси-2-метил-4-0метилпиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(5-метил1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин А Ά 1 г'У||Г У-У ° 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-(трцфторметил)-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)2,5-диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-Ыметилацетамид	ЭРМС т/ζ 480,2 (М + а ЭРМС т/ζ 442,2 (М + Н+) ЭРМС т/ζ 537,2 (М + А	0,026 0,009 0,037
221	У к ,ΝΗ АА №-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2,5диметил фенил )-Ж-(5-метил-1 Н-пиразол-3ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2,4диамин	ЭРМС т/г 474,3 (М + н+)	0,034

- 68 020730

222	2-(4-(2,5-диметил-4-(4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)-5(трифторметил)пирцчидин-2иламино)фенил)пиперидин-1 -ил)этанол	ЭРМС т/г 490,2 (М + Н+)	0,038
223	аУа Ο;.^Ν-Α 1 НЫ-,М, 7 А Р 1 -(4-(4-(5-хлор“4-(5-(трифторметил)-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)2,5-диметилфенил)пиперидин-1-ил)-2(диметиламино)этанон	ЭРМС т/г 551,2 (М + Н+)	0,036
224	А А ΛΛ 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-4морфолинобутан-1 -он	ЭРМС т/г 567,3 (М + НТ	0,02
			ч------
225	Ά уу кН ΝγΝ ХА О 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1-ил)-3морфолинопропан-1 -он	ЭРМС т/г 553,3 (М + НТ	0,017
226	А УУ Ау ΝγΝ Ао о о 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-3(лирролидин-1 -ил)пропан-1 -он	ЭРМС т/г 537,3 (М + н+)	0,061
227	й С| ΝΗ АА-У0 1-{4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -нл)-4(пирролидин-1 -ил)бутан-1 -он	ЭРМС т/г 551,3 (М + нТ	0,123

- 69 020730

228	А -X ХХСХ δ эХХ'-''Χ Η т <К)-3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2метокси-5-метилфенил)пиперидин-1-ил)1,1,1 -трифторпропац-2-ол	ЭРМС т/г 540,2 (М + Н+)	0,023
229	\ НмХ V-С1 /Ч '' ' _/,Ν'ΝΗ но, <Г у ΗΝ \%1 ΆΑ (2К.)-3-(2-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)2,5-диметяпфенил)пиперидин-1 -ил)-1,1,1трифторпропан-2-ол	ЭРМС т/г 524,2 (М + Н+)	0,211
230	<°г° С1—\ /)-МН 4 (8)-4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3и лами н о)п ирим и дин-2-и л амино) - 2,5диметилфенил)оксазолидин-2-он	ЭРМС т/г 414,1 (М + н+)	0,04
231	<°г° \ АМН '4χ ΝΗ С У ηνΧ х уу С1—\ /)—ΝΗ ' >-N (К)-4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- диметилфенил)оксазолидин-2-он	ЭРМС т/г 414,1 (М + н+)	0,05
			,— - ,
232	N НН . [ N н ί 5-хлор-Ш-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2фтор-5-метилфеяил)-Ж-(5-метил-1 Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/г 444,2 (М + Н+); ‘ΗΝΜΚ. (ДМСОсЦ) δ 8,01 (з, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,02 (ά, 1Н), 6,22 (5,1Н), 2,97 (й, 2Н), 2,62 (т, 1Н), 2,34 (ς, 2Н), 2,21 (я, ЗН), 2,13 (8, ЗН), 1,98 (1, 2Н), 1,64 (т,4Н), 1,01 (1, ЗН).	0,020
233	°Α ΗΝ Χχ N 7—ΝΗ С1 к 1 N Н 5-хлор-1Ч2-(2,5-диметил-4-(1-<3- (ттирролидин-1- ил)пропилсульфонил)пиперидин-4ил)фенил)4<14-(5-метил-1 Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/г 587,3 (М + Н+)	0,054
234	нА X ко СИН О А х<х * А ух^ а (К)-1 -(3-(4-(4-(5<хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)2,5-диметил фенил)пиперидин-1 илсульфонил)пропил)пирролидин-3-ол	ЭРМС т/г 603,3 (М + Н+)	0,073

- 70 020730

235	ΗΝ, 4 Λ Λ Ч Уя Η Ρ 5-хлор-1Ч2-(4-( 1-((2,2дифторциклопропил)метил)пиперидин-4ил)-2-фтор-5-метил фенил )-Ы4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пирим идин-2,4- диамин	ЭРМС т/ζ 506,2 (М + н?	0,063
236	ιΙνΗ I Г''’м''У'мнг Чуу 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламкно)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)пропанамид	ЭРМС т/ζ 483,2 (М + Н+)	0,059
237	V. I С1—С ζ>-ΝΗ 4 4—N Ы2-(4-(азетидин-3-ил)-2,5-диметил фенил )- 5-хлор-К4-(5-метил-1Н-пиразол-3- ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 384,2 (М + н+)	0,41
238	АА О А 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино )-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-1 (пирролидин-1 -ил)пропаа-1 -он	ЭРМС т/ζ 537,3 (М + Н*)	0,039
239	\ г' нгу У I Ν ΝΗ I Αν^Ο чу..... 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)лиримидин-2-иламино )-2>5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-3(диметиламино)пропан-1 -он	ЭРМС т/г 511,3 (М + Н+)	0,073
240	Адаж Р У Н Н 5-хлор-1Ч2-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2фтор-5-(трифторметил)фенил)-194-(5-метил1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 498,2 (М + Н+)	0,102
241	р у н н 5-хлор-Ы2-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2метил-5-(трифторметил)фенил)-Ж-(5метил-1Н*пиразол-3-ил)пиримидин-2>4диамин	ЭРМС т/г 494,2 (М + ну	0,068
242	Аа О..-г^,^П,Ю 1 ΗΝ-.Ν, 1 Т ΝΗ О ч 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)-1 (пирролидин-1 -ил)пропан- Ι-οη	ЭРМС т/г 541,3 (М + НУ	0,06

- 71 020730

243	γ	ЭРМС т/ζ 577,2 (М + нТ	0,076
	χ
	0< / 4 ,δ*Λ Ρ й Ν2-(4-( 1 -(3 -(азети дин-1 - илсульфонил)пропил)пиперидин-4-ил)-2фтор-5-метилфенил)-5-хлор-Н4-(5-метил1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин
244	0 г ΝΗ	ЭРМС т/ζ 591,2 (М + НТ	0,084
	5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(1-(3- (пирролидин-1- илсульфонил)пропил)пиперидин-4ил)фенил)^4-(5 -метил-1 Н-гптразол-Зил)гщримидин-2,4-диамин
245	0ΝΗ	ЭРМС т/ζ 607,2 (М + н‘>	0,077
	0
	О 5-клор-К2-(2-фтор-5-метил-4-( 1 -(3(морфолиносульфонил)пропил)пиперидик4-ил)фенил)-Н4-(5-метил-1 Н-пиразол-3 ил)пиримидин-2,4-диамин
246 247	™'0Н 4-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидан-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)-1 морфслинобутан-1 -он 00, 1 ΗΝγΝ, 0 \ 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)-ЬГциклопропилпропанамид	ЭРМС т/ζ 571,3 (М + НТ ЭРМС т/ζ 527,2 (М + Н+)	0,058 0,062
248	ΗΝ, 3 . V ν0η 1 г ν^^νη2 ^5./0 ν ν γ Η ί 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)пропанамид	ЭРМС т/ζ 487,2 (М + Н*)	0,14
249	0е’·5'	ЭРМС т/ζ 502,2 (М + Н+)	0,032
	5-χπορ-Ν2-(4-(1-((2,2- дифторциклопропил)метил)пиперидин-4ил)-2,5-диметил фенил)-Ы4-(5-метиЛ’1Нпиразол-3-ил)пирим идин-2,4-диамин

- 72 020730

250	Л А#’ 5-χπορ-Ν2-(4-( 1 -циклопропилпиперидин-4ил)-2,5-диметилфенил)4Ч4-(5*метил4Н“ пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 452,2 (М + РГ)	0,025
251	ДД-·'· Н Р 142-(4-( 1-((2,2- дифторциклопропил)метил)пиперидин-4- ил)-2-фтор-5-метилфенил)-Ш-(5-метил-1Н- пиразол-3-ил)-5- (трифторметил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 540,2 (М + Н)	0,052
252	Ν Г 1 г? ДаДД 5-хлор-Н2-(2,5-диметил-4-(1-{тетрагид ро2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-№(5-метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4‘ диамин	ЭРМС т/ζ 496,3 (М + Н*)	0,014
253	Дедах Р у н н 5-хлор-Ш-(2“фт0р-4-(пиперидин-4-ил)-5(трифторметил)фенил)-Г\4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 470,1 (М + НЭ	0,075
254	ДДадх г у н н 5-хлор-Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-Ш(2-метил-4-(пиперидин-4-ил)-5(трифторметил)фенил)пиримидин-2,4диамин	ЭРМС т/ζ 466,2 (М + н’)	0,07
255	н н 5 -χπορ-Ν4-(5 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 ηλ)-Ν2-(4-( 1 -циклопропилпиперидин-4-ил)2-фтор-5-метилфенил)пирим идин-2,4диамин	ЭРМС т/ζ 482,2 (М + Н+)	0,228
256	ΖΓ7Ρ 1 нДХд о С1—Т /Т~МН 4 '—Ν 5-хлор442-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-1Ч4-(5-метил-1 Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 412,2 (М + н+)	0,044
257	ΗΝ'^Χ -Α'-νη η,ν~ν Χ'ν ΗΡ+Ρ Ρ 1Ч2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-М4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ип)-5(трифторметил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 446,2 (М + Н+)	0,064

- 73 020730 _ν------ -,

258	5-хлор-К4-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3ил)-Ы2-(4-(1-циклопропил1типеридиН“4-ил)“ 215’ДИметилфеаил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/г 478,2 (М + Н+)	0,026
259	ΗΝ. 3 Λ Λ , Ν ϊΗ 1 Η Ρ 5-хлор-К2-(2-фтор-4-(1-((3-изопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиперидин-4ил)-5-метилфенил)-М4-(5-метил-1Ηпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/г 540,2 (М + н+)	0,064
260	5 -хлор-Ν 2-(4-( 1-((3 -изопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)2,5-диметилфенил)-М4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/г 536,3 (М + н+)	0,018
261	ннАн г^МНг 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3- иламино)пиримидин-2-иламино)-2-этил-5- метилфенил)пиперидин-1-ил)ацетамид	ЭРМС т/г 483,2 (М + Н+)	0,027
262	“X (А1· н Т 2-(4-(4-(5-хпор-4-(5-мегил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2метокси-5-метилфенил)пиперидин-1 ил)ацетамид	ЭРМС т/г 485,2 (М + н+)	0,019
263	А 1 ΡΆ“· Άψ ' Н Р 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-этил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)ацетамид	ЭРМС т/г 487,2 (М + н+)	0,033
264	АР1· 1 ΗΝ.^Ν.. Он и ( 0 5-Χπορ-Ν2- {4-[ 1 -(1,1 -диоксо-1 76-тиетан-Зил)-пиперидик-4-ил]-2-фтор-5метилфенил} -К'4-(5-этил-1 Н-пиразол-З-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/г 534,2 (М + Н+)	0,021

- 74 020730

265	?'Ύ Χχ-ΝΗ \ ¥ ΝγΝ ^Νγ^ο'Ν 0 (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-Зиламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1-ил)(3-изопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанон	ЭРМС и/г 554,2 (М + НУ; 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) й 9,67 (Ьг з, 2Н), 8,50(5, 1Н), 8,07 (з, 1Н), 7,57(4,7 = 8,4 Гц, 1Н), 7,05 (4, 12,4 Гц, 1Н), 6,16 (з, 1Н), 5,53 (з, 1Н), 3,98 (4,7= 13,2 Гц, 1Н), 3,34 (41, 7= 2,0, 2,8 Гц, 1Н), 3,15 (ш, 1Н), 2,82 (т, 2Н), 2,62 ((,7=4,8 Гц, 2Н), 2,34 (з, ЗН), 2,25 95, ЗН), 1,90 (т, 2Н), 1,76 (2 Н)	0,091
266	¥ Ν2-(4-( 1 -((5 -трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-Зил)метил)пипериднн-4-ил)-2,5диметилфенил)-5-хлор444-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/г 550,3 (М + н+)	0,025
267	ххч Н Р К2-(4-(1-((5-трет-бутил-1 Д4-оксадиазол-3ил)метил)пипервдин-4-ил)-2-фтор-5метилфенил)-5-хлор-К4-(5-метил-1НпиразоЛ“3-ил)пиримидин-2,4- диамин	ЭРМС т/г 554,3 (М + Н+)	0,077
268	N ΝΗ | хО н г 5-хлор-Ш-(5-этил-1Н-пиразол-3-ил)-1Ч2-(4(1-этилпигтеридин-4-ил)-2-фтор-5метилфенил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/г 458,2 (М + НУ	0,022
269	αψΧ 1 ΗΝ^Ν4 Ν, II 1 ΝΗ ίζΝ Λ 5-χπορ-Ν2-(4-(1-(2-(3-Η3οηροπΗπ-1>2>4оксадиазол-5-ил)этил)пиперидин-4-ил)-2,5дим етил фенил )-Н4-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/г 550,3 (М + Н*)	0,039
270	с,”ф \ ¥ ΝγΝ “О 0 (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметил фенил )пиперидин-1 -ил)(3изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанон	ЭРМС т/г 550,2 (М + НУ	0,018
271	N ΝΠ , рМ н ' 5-хлор-М4-(5-этил-1Н-пиразол-3-ил)-К,2-(2фтор-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/г 444,2 (М + н+)	0,013

- 75 020730

272	нЪ уу Χ'ΝΗ I Г 'м' Укфх н г 5-χπορ-Ν2-(4-( 1 -циклобутилпиперидин-4ил)Х-фтор‘5-метилфенил)-К4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 470,2 (М + нА	0,050
273	г- ΝΗ ХНт С(—У /^-ΝΗ Р 5-χπορ-Ν2-(2-φτορ-5-Μετκπ-4-(2метилпиперидин-4-ил)фенил)-№4-(5-метил1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 430,2 (М + Н+)	0,018
274	У С|Ух 0 н ί 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфенил)-2-метилпиперидин-1ил)ацетамид	ЭРМС т/ζ 487,2 (М + Н+)	0,006
275	V. У ,ΥΥνΗ О ΗΝ'Ν X >< аЧ /Умн р 4—N 5-хлор-К2-(4-(1.2-диметилпиперидин-4-илф 2-фтор-5-метилфенил)4Ч4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 444,2 (М + НА	0,009
276	Д1 ΗΝ, 3 . 1 3 Ν^ΝΗ ι Γ Ν N N Τ Η Ρ Ν2-(4-( 1,4’-бипиперидин-4-ил)-2-фтор-5метилфенил)-5-хлор-Ы4’(5-метил-1 Ηпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 499,2 (М + нА	0,437 I
277	н ,Νχ/ ,с| X ΝΗ ΝΗ Р 5-хлор-№-(2-фтор-5 -метил-4-( 1 -(6метилпиридазин-3-ил)пиперидин-4ил)фенил)-М4-(5-метил-1 Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 508,2 <М + н)	0,097
278	ζ- N С1у Умн Р ТУ-Ν о ъ о' \ 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(1'(метилсульфонил)-1,4'-бипиперидин-4ид)фенил)-Н4-(5-метил-1 Н-пиразол-3 ил)пиримидии-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 577,2 (М + н+)	0,009
279	н н НМ^уДм рДДДДыИ 5-хлор/№2-(2-фтор-5-метил-4-((транс)-2метилпиперидин-4-ил)фенил)-1Ч4-(5-метил1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 430,2 (М + Н+)	0,064

- 76 020730

280	Η Η ΗΝ'%|-^4χν Η 5-хлор^2-(2-фтор-5-метил-4-((цис)-2метилпиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(5-метил1Н-пиразол-3-ил)пирими дин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 430,2 (М + Η*)	0,163
281	ΗΝ, А Ν ΝΗ ί ΎχΡ° Ν Ν н Р 5-хлор-К2-(2-фтор-5-метил-4-(1-(пиридин- 2-илметил)пиперидин-4-ил)фенил)-1Ч4-{5- метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4- диамин	ЭРМС т/г 507,2 (М + Н*)	0,087
282	нк~Х л А/ ®мн | Ым'--7 Ν Ν к 1 3*(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метилфени л)пиперидин-1 -ил)циклопент-2енон	ЭРМС т/г 4%,2 (М + Н+); *Н ЯМР (400 МГц, дмсо-а6) 6 9,97 <Ъг в, 1Н), 9,83 (Ьг з, 1Н), 8,90(8, 1Н), 8,32 (4, .7 = 6,8 Гц, 1Н>, 7,88 (а, 7= 12,8 Гц, 1Н), 6,97 (з, 1Н), 6,04 (8, 1Н), 5,30 (Ьг 8, 1Н), 4,71 (а, .1 = 12,0 Гц, 2Н), 4,04 (1, 7 = 12,4 Гц, 2Н), 3,84 (т, 1Н), 3,53 (т, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 3,08 (5, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 2,59-2,40 (т, 4Н)	0,048
283	1 ΗΝ,^ν Ρ Ν2-(4-( 1 -(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8ил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)5-хлор-Ы4-(5-метил-1 Н-пиразол-3ил)пирим идин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 556,3 (М + Н+)	0,016
284	ц н% г ί N N Т Н Р 5-хлор-Ш-(4-(1 -((3-этил-1,2,4-оксадиазол5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5метилфенил)-К4-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/г 526,2 (М + н+)	0,033
285	ί РуРА Ррр Р н Р 5-хлор-Ш-(2-фтор-4-( 1 -((5-изопропил1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиперидин-4ил)-5-метилфенил)-Г44-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/г 540,2 (М + Щ	0,068
286	Роахх® „Ы N N N N НН 5-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидиН’2-иламино)-4-метил-2(1-метилциперидин-4-ил)бензонитрил	ЭРМС т/г 437,2 (М + Н*)	0,037

- 77 020730

287	/ /—N	ЭРМС т/ζ 470,2 (М + н+)	0,027
			С|—7 Άνη ''—Ν
		метил-5-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3- иламино)пиримидин-2-иламино)-4-метил-2- (1-метилпиперидин-4-ил)бензоат
288			ЭРМС т/ζ 507,2 (М +	0,093
			АДА N N н Р 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(1-(пиридин-	Н+)
		4-илметил)пиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(5-
			метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-
		диамин
289		V	ЭРМС т/ζ 460,2 (М +	0,37
			нмП г-	Н+); ‘ΗΝΜΚ. (ΜεΟϋ-
			ΗΝ·· х-ч. Г N ΝΗ 1 г Ν*·η·	сЦ) δ 7,91 (а, 1Н), 7,69
			АА° N N Т Н Р	(а, 1Н), 7,00 (ά, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 3,28 (т, 4Н), 2,91 (т, 1Н), 2,32 (т, 2Н), 2,20 (δ, ЗН),
			4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3-	2,16 (5, ЗН), 1,83 (δ,
			иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2-	2Н), 1,64 (ά, 2Н), 1,31
			метил фенил)-1 -этилпиперидин-1 -оксид	(1, ЗН).
290		дМ'А	ЭРМС т/ζ 512,2 (М +	0,023
			Н+)
			ААУ А
			А А
			4-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метил фенил )пиперидин-1 - ил)циклогексанон
	291		1 Н	ЭРМС т/ζ 585,3 (М +	0,067
			АД	н+)
			, А 1 ΗΝ Ν,
			_ Ζ~Ν Υ Ύ ΝΗ
			~г~о
			трет-бутил-3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2-иламино)5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)пирролидин-1 -карбоксилат
	292		А А /А н έ 5-хлорА2-(2-фтор-5-метил-4-(1-((5-метил1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиперидин-4ил)фенил)-1Ч4-(5-метил-1 Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 512,2 (М + н+)	0,023
	293		АДА ” NN А Н Р 5-хлорА2-(2-фтор-5-метил-4-(1-((3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиперидин-4ил)фенил)-К4-(5-метил-1 Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/ζ 512,2 (М + Н+)	0,026
	294		дО Да ъР Ала У С| —< />-ΝΗ Р	ЭРМС т/ζ 516,2 (М + Н+)	0,064
			4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5-фтор-2метил фенил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиперидин-1 -оксид

- 78 020730

- 79 020730

- 80 020730

308	ΗΝ, Λ - , . Ν г ι ΓΥΠ Α..... - 5-хлор-К2-(2,5-диметил-4-(1-(пиридин-3- илметил)пиперидин-4-ил)фенил)-К4-(5- метил-1Нчгиразол-3-ил)пиримидин-2,4- диамин	ЭРМС т/ζ 503,2 (М + нЭ	0,006
309	X ην, и _ Ν ?н ι г ϊΑΧ А А 5-хлор-Н2-(2,5-диметил-4-(1‘(пиридин-4илметил)пиперидин-4-ил)фенил)-Ы4-(5метил-1 Н-пиразол-3’Ил)пиримидиН’2,4диамин	ЭРМС т/ζ 503,2 (М + Н+)	0,008
310	-ΑγΑγγ ΗΝ'Να-Αχ-Ν ΓΑΑγΑ Η λ— Транс-4-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Ηпиразол-3-иламино)пиримидин-2'илам.ино)5-фтор-2-метилфени л (пиперидин-1 и л (цикл о гекс ано л	ЭРМС т/ζ 514,2 (М + н+)	0,027
311	γΑ^ΥΎ ην-ν01Λ^ν Ρ ΑΑ'η н !-МОон н 4— Цис-4-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-лиразол3-иламино)пнримидин-2-иламино)-5-фтор2-метилфенил)пиперидин-1 - ил)циклогексанол	ЭРМС т/ζ 514,2 (М + Н*)	0,021

312	α, -Ν >о (К.)-5-хлор-142-( (метилсульфон ил)пиперидин-2 1Н-пиразол-3-и	А- н 2-фтор-5-метил-4-( 1 -(1 лл)пирролидин-3-ил)фенил)-Ы4-(5-метилл)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС ш/г 563,2 (М + Н+)	0,025
313	ρΆ	Ала 1 Пи Ид/	ЭРМС т/ζ 563,2 (М + нЭ	0,030
	О<. А /%	н
	(3)-5·χπορ-Ν2-(2-φτορ-5-ΜβτΗΠ-4·{ 1-(1(метилсульфонил)пирролидин-Зил)пиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(5-метил1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин
314	нм' X Ν ΝΗ	ПТ	ЭРМС ш/г 508,2 (М + Н+); 'Н ЯМР (400 МГц, СО.,ОБ) δ 9,09	0,037
	с-А	(г, 1Н), 8,81 (8, 2Н),
	Ту	ΙίΊ Ν	8,00 (8, 1Н), 7,73 (ά, ]
	А, N N	А	= 8,4 Гц, 1Н), 6,99 (4,
	I	7= 13,2 Гц, 1Н), 6,23
	5-хлор442-(2-фтор-5-метил-4-(1-	(Ьг 5, 1Н), 3,65 (з, 2Н),
	(пиримидин-5-илметил)пиперидиН“4-	3,03 (т, 2Н), 2,76 (т,
	ил)фенил)-М4-(5-метил-1Н-пиразол-3-	1Н), 2,27 (8, ЗН), 2,25
	ил )пиримидин-2,4-диамин	(к, ЗН), 2,25 (т, 2Н),
			1,80-1,68 (т, 4Н)
315	ην'Α Ν ΝΗ	Α0Ό	ЭРМС т/г 508,2 (М + нэ	0,036
	Ха N N Н	А
	т р
	5-хлор-№-(2-фтор-5-ме1ил-4-( 1 -(пиразин2-илметил)пиперидин-4-ил)фенил)-Ь14-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-
	диамин

- 81 020730

316	А ΗΝ, А у у ν N N Т н Р 5-хлор-М2-(2-фтор-5-метил-4-(1· (пиридазин-4-илметил)пиперидин-4ил)фенил)-К4-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин	ЭРМС т/г 508,2 (М + А	0,027
317	ни У Λ Λ Λ Ν ΝΗ 1 уу 5-хлор442-(2,5-диметил-4-( 1 -(пиримидин-5ияметил)гтперидин-4-ил)фенил)-№-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4диамин	ЭРМС т/г 504,2 (М + А	0,004
318	нЬ НУ νη , ГрА уу 5-хлор-М2-(2,5-диметил-4-( 1 -(пиразин-2илметил)пиперидин-4-ил)фенил)-Х4-(5метил-1 Н-пнразол-3-ил)пиримидин-2>4диамин	ЭРМС т/г 504,2 (М + А	0,010

Исследования

Значения 1С₅₀ для лекарственного средства можно определить путем построения зависимости дозаответ и изучения влияния разных концентраций антагониста на обратную агонистическую активность. Для данного антагониста значения 1С₅₀ можно рассчитать путем определения концентрации, необходимой для уменьшения вдвое максимального биологического ответа агониста. Для расчета значений 1С₅₀ получают серию данных доза-ответ (например, концентрации лекарственного средства х1, х2, .., хп и степени подавления роста у1, у2, .., уп, значения у находятся в диапазоне 0-1). Значения 1С₅₀ можно определить с помощью компьютерной системы по формуле:

у = Ε>+((Α-ϋ)/(1 + 10^(х'^{1о8(|С50)В}) в которой А обозначает отношение степеней подавления роста при наименьшей концентрации лекарственного средства и для контроля; В обозначает наклон сигмоидальной кривой и Ό обозначает отношение степеней подавления роста при наибольшей концентрации лекарственного средства и для контроля.

Значения 1С₅₀ приведены в виде концентрации исследуемого соединения, которая приводит к росту, на 50% меньшему, чем для контроля без ингибитора. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли могут обладать ценными фармакологическими характеристиками, например, такими как полученные с помощью исследований ίη νίίτο, описанных в настоящей заявке. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значениями 1С₅₀, равными от 1 нМ до 10 мкМ. В некоторых примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значениями 1С₅₀, равными от 0,01 до 5 мкМ. В других примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значениями 1С₅₀, равными от 0,01 до 1 мкМ, или более предпочтительно, равными от 1 нМ до 1 мкМ. В других примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значениями 1С₅₀, равными менее 1 нМ или более 10 мкМ. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, при концентрации, равной 10 мкМ, могут приводить к ингибированию ЮР-1К, превышающему 50%, или в других вариантах осуществления могут приводить к ингибированию, превышающему примерно 70%.

Группа линий клеток Ва/Г3 и реагенты

Ва/Р3 представляет собой линию клеток 1Ь-3-зависимой рго-В лимфомы мышей. Родительские клетки Ва/Р3 используют для генерации группы сублиний, пролиферация и жизнеспособность которых сделана 1Ь-3-независимой путем стабильного трансфицирования отдельными тирозинкиназами, активированными путем слияния с аминным концевым участком ТЕЬ (аминокислоты 1-375) или ВСК. Для генерации линий клеток Ва/Р3, трансформированных путем слияний с тирозинкиназой Те1 (ТК), родительские клетки Ва/Р3 инфицируют ретровирусом, содержащим каждую киназу слияния ТЕЬ, и проводят отбор с помощью пуромицина и удаляют 1Ь-3-зависимые клетки и получают 1Ь-3-независимые трансформированные клетки Ва/Р3.

Все трансформированные клетки Ва/Р3 выращивают в средах ΚΡΜΙ-1640 (СФсо Са1 #11875093,

- 82 020730

СагкЬаб, СА), к которым добавлены 10% ФБС (фетальная бычья сыворотка) (Нус1опе Са! #8У30014,03, Ьодап, ИТ), 4,5 г/л глюкозы (81дта #С5400, 8£Ьоик, МО), 1,5 г/л бикарбоната натрия (Вю\у1Ш1акег #17613Е, ^а1кег8уб1е, ΜΌ) и пенициллин/стрептомицин (СЬсо #10378-016, СагкЬаб, СА). Клетки разделяют два раза в неделю.

Исследование подавления жизнеспособности клеток Ва/Р3

Активность исследуемых соединений по отношению к различным трансформированным с помощью Те1-ТК линиям клеток Ва/Р3 определяют следующим образом. Клетки ВаР3 Те1-ТК на стадии экспоненциального роста разводят в свежей среде до концентрации, равной 75000 клеток/мл, и высевают в 384-луночные планшеты (3750 клеток/лунка) по 50 мкл/лунка с помощью жидкостного дозатора цРШ (ВюТек, ХУиюобб, УТ, И8А). Для каждой линии клеток используют по 2 планшета. Исследуемые и контрольные соединения серийно разводят с помощью ДМСО и помещают в полипропиленовый 384луночный планшет. По 50 нл соединения переносят в планшеты для анализа с помощью штыревого подающего устройства и планшеты инкубируют при 37°С (5% СО₂) в течение 48 ч. Добавляют 25 мкл ВгПеШе (Регкш Е1тег) и количественное определение интенсивности люминесценции проводят с помощью Апа1уЧ СТ (Мо1еси1аг Эеу1се5). Для проведения логистической аппроксимации, выраженной в процентах жизнеспособности клеток от логарифма концентрации ингибитора, используют специальное программное обеспечение. Значения 1С₅₀ получают интерполяцией, как концентрацию соединения, необходимую для уменьшения жизнеспособности клеток на 50% по сравнению с контрольным образцом в ДМСО. Родительские клетки Ва/Р3, которые держат и выращивают в присутствии 1Ь-3 (1 нг/мл в конце) разводят в свежей среде, содержащей 1Ь-3 (1 нг/мл в конце), до 75000 клеток/мл по такой же методике, что и описанная выше.

Исследование ферментов с помощью НТКР (однородный флуоресцентный анализ с разделением по времени)

1СР-1К и ΙΝ8Κ (рецептор инсулина) приобретают у фирмы Ир81а1е. Указанные ниже реагенты готовят в лаборатории: 10хкиназный буфер (КВ) (200 мМ Тгк (рН 7,0), 100 мМ М§С1₂, 30 мМ МпС1₂, 50 нМ №УО₄), 10 мМ АТФ (аденозинтрифосфат), 100 мг/мл БСА (бычий сывороточный альбумин), 0,5 М ЭДТК, 4 М КР. Для анализа используют Ргох1р1а!е-384, выпускающийся фирмой Регкш-Е1тег. Все регенты для НТКР, включая субстрат (биотин-поли-СТ (61СТ0ВЬВ), МаЬ РТ66-К, (61Т66КЬВ), стрептавидинХЬ^еп! (6118АХЬВ)) приобретают у фирмы С18-И8, 1пс.

Смесь субстрат/АТФ готовят путем добавления АТФ (конечная концентрация, 3 мкМ) и биотинилированного поли-СТ (конечная концентрация, 10 нг/мкл) в 1хКВ и дозирования в Ргох1р1а1е-384 по 5 мкл/лунка с помощью цРШ (Вю-ТЕК). Серийно разведенные соединения (в ДМСО) по 50 нл переносят в планшет с помощью штыревого подающего устройства. Для инициирования реакции киназы 5 мкл приготовленной смеси фермента (фермент (конечная концентрация, 5 нг/мкл), смешанный с БСА и ДТТ в 1хКВ) добавляют с помощью цРШ (Вю-ТЕК). Планшет для анализа инкубируют при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь для детектирования готовят путем добавления МаЬ РТ66-К и стрептавидинХЬ^еп! в раствор 0,5хКВ, содержащий КР (конечная концентрация, 125 мМ), ЭДТК (конечная концентрация, 50 мМ) и БСА (конечная концентрация, 100 мкг/мл). В конце реакции добавляют 10 мкл смеси для детектирования и перед проведением измерения инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре. Сигнал НТКР детектируют с помощью Апа1ук!-СТ (Мо1еси1аг Иеуюек).

Исследование подавления пролиферации раковых клеток

Для приготовления люциферинизирующей линии раковых клеток каждую линию клеток подвергают трансдукции амфолитическим ретровирусом, содержащим ген люциферазы и ген, резистентный по отношению к пуромицину, экспрессирование которых стимулируется посредством ЬТК. Вкратце, методика состоит в следующем: ретровирусный вектор рМ8СУ-Риго-Ьис трансфицируют в линию клеток РЬоетх с использованием Ридепе6 (КосЬе) по инструкции изготовителя. Через 2 дня после трансфекции собирают надосадочную жидкость, содержащую вирус, и ее фильтруют через фильтр с отверстиями размером 0,2 мкм. Собранный вирус используют сразу или хранят при -80°С. Для инфицирования выращенные раковые клетки собирают и помещают (5х 10⁵ клеток/лунка в 1 мл среды) в 6-луночные планшеты для клеточных культур. В каждую лунку добавляют 3 мл надосадочной жидкости, содержащей вирус, и 400 мкл ФБС, 40 мкл 1 М НЕРЕ8 (рН 8,0) и 4 мкл полибрена (10 мкг/мл, 8рес1аИу теб1а). Планшет центрифугируют в течение 90 мин при 2500 об/мин для инфицирования вращением и переносят в инкубатор для инфицирования в течение ночи. На следующий день инфицированную линию клеток переносят во флакон Т-75, содержащий свежую среду, и инкубируют в течение одного дня. Через 2 дня после инфицирования для начала отбора добавляют пуромицин при конечной концентрации, равной 1 мкг/мл. За 1-2 недели после не менее двух последовательных разделений получают резистентную по отношению к пуромицину линию клеток и ее хранят в качестве люциферинизированной исходной системы.

Каждую линию клеток с помощью трипсинизации собирают в логарифмической фазе роста и до помещения в планшеты разводят в соответствующих средах до подходящей плотности. Клетки дозируют с помощью μΗ11 (ВюТеК) по 50 мкл/лунка в планшеты с белыми стенками и прозрачным дном (Сгешег специально для СОТ¹). Затем клетки выдерживают в течение ночи при 37°С в инкубаторе с подачей 5%

- 83 020730

СО₂. Соединения переносят по 50 нл/лунка с помощью технологии Ρίηΐοοί посредством Р1а1ета1е (МаПлх). Затем планшеты для анализа повторно помещают в инкубатор на 3 дня. На третий день после переноса соединения в планшеты для анализа добавляют ВР1ТЕЫТЕ® (Регкш Е1тег, разведен в соответствии с указаниями изготовителя) и считывают с помощью Лпа1у51 ОТ (Мо1еси1аг Эеу1се5) или Епу15юп (Регкш Е1тег). Необработанные данные выражают в относительных люминесцентных единицах.

Противоопухолевая активность типичных соединений 3-4х10⁶ Клеток нейробластомы человека 8К-Ы-МС, повторно суспендированных в НВ88 и смешанных с 50% матригелем, путем подкожной инъекции вводят (0,05 мл/мышь) самкам голых мышей (Н5б^а:а1йутю/пи) в возрасте 10-12 недель. Лечение начинают, когда средний объем опухолей достигает примерно 150-200 мм³. Массы тела и объемы опухолей регистрируют 3 раза в неделю. Объемы опухолей измеряют штангенциркулем и рассчитывают по формуле длинах диаметр²хп:/6. В дополнение к относительным приращениям объемов опухолей в течение лечения также определяют противоопухолевую активность Т/С % (среднее изменение объема опухолей у подвергавшихся лечению животных/среднее изменение объема опухолей у контрольных животных) х 100. Эффективность исследуемых соединений определяют посредством перорального введения в день 19 после инъекции клеток после рандомизации мышей, так чтобы в каждой группе средние размеры опухолей были близкими. Введение в соответствующем режиме проводят в течение 7 дней в соответствии с общим состоянием здоровья животных. Все исследуемые соединения готовят в NΜΡ (Ы-метилпирролидон)/ПЭГ-300 (полиэтиленгликоль) (10:90) и вводят ежедневно через желудочный зонд. Разбавитель содержит NΜΡ/ПЭГ-300 (10:90). Всегда вводят 5 мл/кг. Данные по активности типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, при воздействии на рост опухолей приведены в табл. 2-4.

Таблица 2. Ответ опухоли

Лечение	Т/С (%)	Регрессия (%)	Δ Объема опухоли (среднее значение мм3 ± СПС**)	Среднее изменение кратности роста опухоли
ΝΜΡ/ПЭГ-ЗОО (10/90) 5 мл/кг перорально каждые 8/16 ч	100	0	334 ± 59	3,1 ± 0,3
Исследуемое соединение 1 20 мг/кг, перорально каждые 8/16 ч	53	-	231 ± 145	2,1 ± 0,4
Исследуемое соединение 1 40 мг/кг, перорально	35		107 ±48*	1,7 ± 0,2*

каждые 8/16 ч_

Стандартная погрешность среднего

Таблица 3

Ответ опухоли

Лечение	Т/С (%)	Регрессия (%)	Δ Объема опухоли (среднее значение мм3 ± СПС)	Среднее изменение кратности роста опухоли
ΝΜΡ/ПЭГ-ЗОО (10/90) 5 мл/кг перорально каждые 8/16 ч	100	0	334 ±59	3,1 ±0,3
Исследуемое соединение 2 12,5 мг/кг, перорально каждые 8/16 ч	69	-	232 ± 103	2,5 ± 0,4
Исследуемое соединение 2 25 мг/кг, перорально	22		42 ± 10*	1,5 ±0,2*

каждые 8/16 ч

- 84 020730

Таблица 4

Ответ опухоли

Лечение	Т/С (%)	Регрессия (%)	Δ Объема опухоли (среднее значение мм! ± СПС)	Среднее изменение кратности роста опухоли
ΝΜΡ/ПЭГ-ЗОО (10/90) 5 мл/кг перорально каждые	100	0	334 ± 59	3,1 ± 0,3
8/16 ч Исследуемое соединение 3 12,5 мг/кг, перорально	58		220 ± 67	2,2 ± 0,3
каждые 8/16 ч Исследуемое соединение 3 25 мг/кг, перорально	26		102 ±40*	1,6 ± 0,3*

каждые 8/16 ч_ * р< 0,05 относительно контроля - разбавителя - ΑΝΟνΑ с ранжированием и ροίί кос критерий Дуннетта.

Следует понимать, что описанные в настоящем изобретении примеры и варианты осуществления предназначены только для иллюстрации и что в соответствии с сущностью и объемом настоящей заявки и объемом прилагаемой формулы изобретения специалист в данной области техники может внести в нее различные модификации и изменения. Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитированные в настоящем изобретении, включены в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов.

Claims (18)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (1) или его таутомер или физиологически приемлемая соль;

   где кольцо Е необязательно может содержать двойную связь;

   один из Ζ¹, Ζ² и Ζ³ обозначает ΝΚ⁶, И(К⁶)+-О^- или 8(О)_1-2, а другие обозначают СК₂;

   К¹ обозначает галоген или необязательно галогенированный С1-С₆-алкил;

   К² обозначает пиридин-2-онил, азепан-2-онил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых необязательно замещен К⁹, где К⁹ обозначает С1-С₆-алкил, С1-С₆-галогеналкил или С₃-С₇-циклоалкил;

   К³ и К⁴ каждый обозначает Н;

   К⁵ обозначает галоген, гидроксигруппу, С1-С₆-алкил, С1-С₆-алкоксигруппу, галогензамещенный С₁С₆-алкил, галогензамещенную С1-С₆-алкоксигруппу, цианогруппу или С(О)О_0-1К ;

   К⁶ обозначает Н; С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил или С2-С6-алкинил, каждый из которых необязательно может быть замещен галогеном и/или гидроксигруппами; -(СК2)Р-ОК⁷, -(СК2)_|,-СН(ОН)С_|Р_2|. где ΐ равно 1-3, (СК.₂),-С№ (СК₂) А'К(К ), -(СК₂)_Р-С(О)ОК⁷, (СК2)^К(СК2)РОК⁷, (СК2)_Р ΝΗ-Ι ,-С(О)К\ С(О)(СК₂)_ЧОК⁸,

   -С(О)-(СК₂)_Р-ОК⁷, Ь-У, -Ь-С(О)К⁷,

   -Б-С(О)АКК\ -^-С(О)-NК-(СК₂)_Р-NКК⁷, -Ь-С(О)О-(СК₂)_ρ-NКК^/,

   С(ОАК(СК₂)ОК , -I ,-С(ОнСК₂)А'К-С(О)-К\ -1.-С(ОАК(СК₂)8К , -Ь-С(О)1МК(СК₂)_Р8(О)_1-2К⁸, -Ь8(О)2К⁸, -1,-8(О)2-(СК₂)А'КК , -1,-8(О)УК(СК₂)ΝΗ(Η ) или -1.-8(О)УК(СК₂)ОК ;

   альтернативно, К обозначает радикал, выбранный из формулы (а), (Ь), (с) или (ά):

   К¹⁰ обозначает О, 8, ΝΤ, где К¹⁷ обозначает Н, С1-С6-алкил, 8О2К^8а или СО2К

   8а.

   _К ¹¹, К¹², _К ¹³, К¹

   К¹⁵ и К¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей Н, С1-С₆-алкоксигруппу,

   С1-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил или С₂-С₆-алкинил, каждый из которых необязательно может быть замещен

   11 12 12 15 галогеном, аминогруппой или гидроксигруппами; или К и К , К и К ,

   К¹⁵ и К¹⁶, К¹³ и К¹⁴, или К¹³ и

   К¹⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать 3-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и необязательно замещенное оксогруппой и 1-3 группами К⁵; или К¹¹ и К¹² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать циклопропил или циклобутил; или К¹⁵ и К¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил-1-ил;

   - 85 020730

   Ь обозначает (СК₂)_1-4 или связь;

   Υ обозначает Сз-С₇-карбоциклическое кольцо, С₆-С₁₀-арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или 4-10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, каждое из которых необязательно замещено 1-3 группами К⁵;

   К⁷, К⁸ и К^8а независимо обозначают С1-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил или С₂-С₆-алкинил, каждый из которых необязательно может быть замещен галогеном, аминогруппой, гидроксигруппой или цианогруппой; ΡΚ₂)₄Υ или С1-С₆-алкоксигруппу; или К⁷ обозначает Н;

   каждый К независимо обозначает Н или С1-С₆-алкил;

   К и К⁷ вместе с Ν в каждом Ν^β⁷ может образовать 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и необязательно замещенное оксогруппой и 1-3 группами К⁵;

   т равно 2-4;

   р равно 1-4; и ς равно 0-4.
2. 2. Соединение по п.1 формулы (2) где один из К^5а, К^5Ь и К^5с обозначает Н, а другие независимо обозначают галоген, С1-С6-алкил, С1С6-алкоксигруппу, галогензамещенный С1-С6-алкил, цианогруппу или С’(О)О0-1И2 где К⁸ обозначает С1С6-алкил; и

   К¹, К², К³, К⁴, Е, Ζ¹, Ζ² и Ζ³ являются такими, как определено в п.1.
3. 3. Соединение по п.2, в котором Ζ³ обозначает ΝΕ⁶ или ЩК⁶)+-О^- и Ζ¹ и Ζ² обозначают СН₂.
4. 4. Соединение по п.3, в котором К⁶ обозначает Н, С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном и/или гидроксигруппами; -(СК2)р-ОК⁷, -(СК2)_р-СН(ОН)С₁Р₂₁+₁, где ί равно 1-3, (СК₂)_р-Ср (СК₂)_р\К(К\ -(СК2)р-С(О)ОК⁷, С(О)(СК2)ЧОК⁸, -С(О)О-(СК2)р-ИКК⁷, Ь-Υ, -Ь-С(О)К⁷, -Р-С(О)^КК⁷, -Ь-С(О)Ж-(СК2)р^КК⁷, -1.-С(ОнСК;),.-\К-С(О)-К\ -1.-8(ОН% -1.-8(О)_;-(СК_;),.-\КК' или радикал, выбранный из формулы (а), (Ь), (с) или (б)

   К¹⁰ обозначает О, 8, ΝΕ , где К обозначает Н, С1-С₆-алкил, 8О₂К или СО₂К и К обозначает С1-С₆-алкил; и

   К⁷, К⁸, К¹¹, К¹², К¹³, К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶, К, Ь, Υ, р и ς являются такими, как определено в п.1.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К² обозначает пиразолил, изоксазолил, пиридин-2онил или азепан-2-онил, каждый из которых замещен С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-галогеналкилом или С₃-С₇циклоалкилом.
6. 6. Соединение по п.1 формулы (3) или его таутомер;

   где К^5Ь обозначает Н; и К^5а и К^5с независимо обозначают галоген,

   С₁-С₆-алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, галогензамещенный С₁-С₆-алкил, цианогруппу или С(О)О_0-1К⁸, где К⁸ обозначает С₁-С₆алкил;

   Ζ¹ и Ζ² обозначают СН₂;

   Ζ³ обозначает ΝΕ⁶ или ЖК⁶)'-О^-;

   К⁶ обозначает Н, С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный галогеном и/или гидроксигруппами; ⁷ где ί равно 1-3, (СЩЕ-Ср (СКУ-\К(К\ -(СК2)р-С(О)ОК⁷,

   -(СК2)р-ОК⁷

   -(СК2)р-СН(ОН)С₁Р2₃+1, С(О)(СК2)_ЧОК⁸, -С(О)О-(СК2)р^КК⁷, ^{р 2 р}7

   Р-С(О)-Ж-(СК2)р^КК⁷, -Ь-С(О)Ь-Υ, -Ь-С(О)К⁷, -Р-С(О)-ИКК⁷, (СК₂)_Ч-ЫК-С(О)-К· или (б)

   -Ь-8(О)₂К⁸, -Р-8(О)₂-(СК₂)_ч-МКК' или радикал, выбранный из формулы (а), (Ь), (с)

   К¹⁰ обозначает О, 8, Νβ¹⁷, где К¹⁷ обозначает Н, С1-С6-алкил, 8О2К^8а или СО2К^8а и К^8а обозначает С1-С6-алкил; и

   - 86 020730

   Р¹, Р³, Р⁴, Р⁷, Р⁸, Р¹¹, Р¹², Р¹³, Р¹⁴, Р¹⁵, Р¹⁶, Р, Ь, Υ, р, ц и Е являются такими, как определено в п.1.
7. 7. Соединение по п.6, в котором Р^5а обозначает галоген и Р^5с обозначает С_гС₆-алкил.
8. 8. Соединение по п.6, в котором Р⁶ обозначает С_гС₆-алкил или радикал формулы (а) или (с); и Р¹⁰ обозначает О.
9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором Р¹ обозначает галоген.
10. 10. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей

    χγ,Χ Η ^Н р 5-хлор-И2-(2-фтор-5-метил-4-(1метнлпиперидин-4-ил)фенил)-У4-(5метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4диамин Ау _Λ ί / ΗΝ^,Ν. γ ΝΗ 0 \ этил-4-(4-(5 -хлор-4-(5-метил-1Ηпиразол-3-иламино)пиримидин-2иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1 карбоксилат ί Рг X η₂ν^ο ХУ-А ηνΧΙ ) а У ΐΧ) Η ^н р Υ ν АА^ 5-хлор-К2-(2-фтор-5-метил-4- 1 а ХУ (пиперидин-4-ил)фенил)-М-(5-метил- Ν Ν^Χ 1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин Р (8)-2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- лиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-5-фтор-2- метилфенил)пиперидин-1 ил)пропанамид γχνΑ X ΗΝ_γΟ ^ΗΝ\Λ X. н н ' °у А А 5-хлор-И2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1- Ν Ν-^Χ метилпиперидин-4-ил)фенил)-И4-(5- ^И Р метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4диамин (3)-2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-5-фтор-2- метилфенил)пиперидин-1 -ил)-Ыметилпропанамид нАА аа^р Υ η₂ν^ο ΗΝ, X, _ ί ν νη I ΧΆ'Χ ^ην~ν ν^ν °αΧ ^Η Ρ ^йА Ρ (К.)-2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Η- М2-(2-фтор-5-метил-4-(пиперидин-4- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- ил)фенил)-И4-(5-метил-1Н-пиразол-3- иламино)-5-фтор-2- ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2,4- метилфенил)пиперидин-1 - диамин ил)пропанамид ΗΝ'Ν Χν ΛΛ^ V н^о ην, У „ I ΝΎη 1 АУА Λ λ XX Ν Ν γ ^{Η Η} 0 / а А У ν Ν^γ И2-(2-изопропокси-5-метил-4-( 1 - метилпиперидин-4-ил)фенил)-5-метил- И4-(5-метил-1Н-пиразол-3- ил)пиримидин-2,4-диамин (8)-2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1 ил)пропанамид 1 ^ΗΝ~·Ν^0ΙΎ^:ί>'Ν У н₂м^о ^ηνΑη , гА -ΧχΧ X X 4_Ν ΑΧΧ н н Т ΧΧχϊ 5-хлорХ2-(2,5-диметил-4-( 1 - н 1 метилпиперидин-4-ил)фенил)-Х’4-(5- (К)-2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- диамин иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1 ил)пропанамид ⁰¹ ЧЧ ην-^'ύ^ν ХуХХ У А ν УА ''ν'' Ύ ^С1аХ_м XXX н н | 5-хлор-Н2-(5-хлор-2-метил-4-( 1 метилпиперидин-4-ил)фенил)-М4-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4диамин Ч^А (8)-2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-И- метилпропанамид

    - 87 020730

    Η Η ГР^Н ^γ^Νγ^ΝγΝΑι 5-хлор-Н2-(4-фтор-2-метил-5(пиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(5-метил1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин аХ ¹ ΗΝ-,ν Ί Τ ^ΝΗ у^мР л (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)пиперидин-1ил)(1- (этиламино)циклопропил)метанон оАА ΑΑΑ-Χ 1 1 ΝΗ α^νΡ \ 3-(5-хлор-2-(2-фтор-5-метил-4-(1- метилпиперидин-4- ил)фениламино)пиримидин-4- иламино)азепан-2-он (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)2,5-диметилфенил)пиперидин-1 ил)(1- (этиламино)циклопропил)метанон ^нО Он V^м I РХ ΑπΡυΑίΛ ρ ην-ν^α^ν иъх с./и_м ддд 1 Ρνη 1 а АД 5-хлор-И2-(2-фтор-5-метил-4- ^Ν й Т (пиперидин-4-ил)фенил)-К4-(5- Р (трифторметил)-1 Н-пиразол-3- (5)-3-(5-хлор-2-(2-фтор-5-метил-4-(1- метилпиперидин-4- ил)фениламино)пиримидин-4- иламино)азепан-2-он ил)пиримидин-2,4-диамин Ώ °н г ΐ Ру А\Х А ^н а ΐ ррА Д. А° · (К)-3-(5-хлор-2-(2-фтор-5-метил-4-(1- ^н ί метилпиперидин-4- 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-(трифторметил)- ил)фениламино)пиримидин-4- 1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)азепан-2-он иламино)-5-фтор-2- метилфенил)пиперидин-1-ил)-Ы- метилацетамид Ν^ΝΗ 1 ρ н»г«_С1>М Уу. «γΑ ДА ^т АЛн, 1 л АД 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-(трифторметил)- 1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2- 5-хлор-Н2-(4-(1-изопропилпиперидин-4ил)-2,5-диметил фенил)-И4-(5-метил-1 Η- иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 - пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин ΗΝ—< Ас1 каА'-ча А А) °Άν λλ> Р 5-χπορ-Ν2-(4-φτορ-5-(1- Η 1 изопропилпиперидин-4-ил)-2- 5-хлор-И2-(2,5-диметил-4-( 1 - метилфенил)-К4-(5-метил-1 Н-пиразол- (тетрагидро-2Н-тиопиран-4- 3-ил)пиримидин-2,4-диамин ил)пиперидин-4-ил)фенил)-М4-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин γ Ха нРХ\^н Са АД ^Ν Т ^{С1 ην}~ν >=ν аД α—(\ />~νη ⁴ 1 1 ΝΗ 5-хлор-К2-(2,5-диметил-4-(пиперидин2-ил)фенил)-К4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- —Ηνη А ил)пиримидин-2,4-диамин 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Η- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-2(этиламино)-2-метилпропан-1 -он А ^С|—<\ ΝΗ ⁴ N ¹ ΗΝ^Ν А X 5-хлор-Ш-(2,5-диметил-4-(пиперидин3-ил)фенил)-Ж-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)(1- (этиламино)циклобутил)метанон

    - 88 020730

    — Ν } ААх Жт т ^{С1 ΗΝ}'Ν Αι /=/ сА /Ανη ^χ ода А ^ηνα« А А 5-χπορ-Ν2-(2,5-диметил -4-(1 метилпиперидин-2-ил)фенил)-Ш-(5метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4диамин (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)(1- (метиламино)циклобутил)метанон /—ΝΗ Н н I / > ην-^νοι^4ν ууу 5-хлор-М-(5-циклопропил-1Н-пиразол- ХЖу О ^ΗΝ Ν >=Ν Μ —< //ΝΗ ^Χ 3-ил)-К2-(2-фтор-5-метил-4- '—Ν (пиперидин-4-ил)фенил)пиримидин-2,4- 142-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4- диамин ил)фенил)-5-метил-М4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин ΑΑΑγνΆ ΗΝ'^Ν0|Ά^Ν ΤΥΊ Ч хпА Α^νη ДАА ^он 5-хлор-144-(5-циклопропил-1Н-пиразол- 3-ил)-142-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4- Η 1 ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин (8)-3-(4-(2,5-диметил-4-(5-метил-4(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2иламино)фенил)пиперидин-1-ил)1,1,1 -трифторпропан-2-ол с, V ух 4^м 1 ΗΝ-Ν^εΐνΝ гХЖ> /~О Λκ Λ л А? ΜΝ '^Α-._νΑ₀ Η ^н р 5-Хлор-Ш-(4-(1-((3,5- 1-(3-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- диметилизоксазол-4- пиразол-3-иламино) пиримидин-2- ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5- иламино)-2,5- метилфенил)-Ч4-(5-метил-1Н-пиразол- диметилфенил)пиперидин-1-ил)-2- 3-ил)пиримидин-2,4-диамин (диметиламино)этанон У / ^Ην νη | ж-ндаА₀ ж А^л А' С1—(\ Α^{νη Х} ^—N 5-хлор-Ш-(4-(1-((3,5-диметилизоксазол4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2,5диметилфенил)-Ь14-(5-метил-1 Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин 2-(2-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1 ил)ацетамид у уХн ^ην'^ν г 1 ррп Чл А 2-(2-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- 5-хлор-142-(2,5-ДИметил-4-(1- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- (пиридазин-4-илметил)пиперидин-4- иламино)-2,5- ил)фенил)-К4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-Ы- ил)пиримидин-2_>4-диамин метилацетамид 1 ГЧ°^Н —N у ην-_ν ^οιΑΑ Ас Ха XX Ν Ν Ν γ н ^н р О ^ην'ν 5=ν /=Ч 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- С1—С /)— ΝΗ ' 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)этанол (8)-5-хлор-1Ч2-(2,5-диметил-4-(1метилпиперидин-2-ил)фенил)-К4-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин н н 1 ΗΝ'_Ν ^0,Α^ν Γν- ^Ν 'ν-'^Ν ЧУ Ά ϊ X ϊ ϊ <4 ΗΝ-Ν_ε|/4^Ν ) Ά А А АА Η Ν'⁷ η η | / (К.)-5-хлор-Ш-(2,5-диметил-4-(1- 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- метилпиперидин-2-ил)фенил)-Ж-(5- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин- диметилфенил)пиперидин-1 -ил)этанол 2,4-диамин

    - 89 020730

    100^ 0^с'Гл 0^м NN N н н р 5-хлор-0-(2-фтор-5-метил-4-( 1-(3,3,3- трифторпропил)пиперидин-4-ил)фенил)- М⁴-(5-метил-1Н-пиразол-3- ил)пиримидин-2,4-диамин ^ΗΆ ϊ^Η 1 Ρν 1 00 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1 ил)бутанамид , 00= ^{1 ΗΝ}0ν_ Р N0 <00 ¹ ΗΝ^Ν, 0 0^{Н ν} А Н 5-хлор-142-(2,5-диметил-4-( 1-(3,3,3- трифторпропил)пиперидин-4-ил)фенил)- 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-циклопропил- 144-(5-метил-1 Н-пиразол-3- 1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2- ил)пиримидин-2,4-диамин иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-2(диметиламино)этанон ΗΝ 3 _ _ Р 00’ 000 ^Н Р 5-хлор-К2-(2-фтор-5-метил-4-( 1-(2,2,2- (1-аминоциклопропил)(3-(4-(5-хлор- трифторэтил)пиперидин-4-ил)фенил)- 4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- К4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- ил)пиримидин-2,4-диамин диметилфенил)пиперидин-1- ил)метанон ΗΝ01 ν0η οι 0^ν'^0. 'Х0 ”0° 0,ΧΧ^ 5-хлор-Ш-(5-хлор-2-метил-4-( 1-(3,3,3трифторпропил)пиперидин-4-ил)фенил)И4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- (1 -аминоциклопропил)(4-(4-(5-хлор4-(5-циклопропил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 - ил)пиримидин-2,4-диамин ил)метанон \ Н Р -^Ν0° н н ΗΝ_ν 3. I ΝΝΗ 1 ) ^Ν ] ην-ν_ο|0^ν Αλ_ρ 5-хлор-И2-(4-фтор-2-метил-5-(1-(3,3,3трифторпропил)пиперидин-4-ил)фенил)- 0.0 Ν4-(5-ΜβτΗπ-1 Н-пиразол-3- Η 1 ил)пиримидин-2,4-диамин 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Η- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-Ыметилбутанамид р0^м1 И 00 0^С| Г 1 П /Χ.Ν0 ¹ ΗΝ_Ν₄ I У ΝΗ оРн 0 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1-ил)-1,1,1- диметилфенил)пиперидин-1 -ηπ)-Ν- трифторпропан-2-ол этилбутанамид ΗΝ0Ϊ _ _ 0 ^Ν Г 1 Р?Ар 00 0 ^ην'Ν 0Ν 00 ' С1-0. /0 ΝΗ ^{4 н} Р 5-χπορ-Ν2-(4-(1-((3,5- 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- диметилизоксазол-4- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- ил)метил)пиперидин-2-ил)-2,5- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил)- диметилфенил)-М4-(5-метил-1Н- 1,1,1 -трифторпропан-2-ол пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин н н Ρϊ^Α^‘ -0Γ^Νγ^ΝΤ^ΝΎ0Ρ^ ^он ΗΝ'^ΝΟ|0Χ^Ν Αλρ 3-(4-(5-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- А 0он 0X0 N N Т 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2- фтор-4-метилфенил)пиперидин-1 -ил)- ^Н Р 1,1,1 -трифторпропан-2-ол (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)пиперидин-1ил)( 1 -гидроксициклопропил)метанон

    - 90 020730

    \ . ^Н X 1 ГР ^Н Р 2-{4-(4-(5-хлор-4-(5-циклопропил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-5-фтор-2- метилфенил)пиперидин-1 -ηπ)-Νметилацетамид νχ λΡω ηΏτ_ν μ ^οη α—ζ /Ωνη \ ⁴—Ν (2-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)2,5-диметилфенил)пиперидин-1 ил)(1-гидроксициклопропил )метанон г Ά ^н ±^н 1 ГР <?' т ^С|>А АА^ ⁰ \ т ΝγΝ 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-циклопропил-1Н- ^ΗΝγγ пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин· 1 -ил)-Ы-метилацетамид 5-хлор-Ш-(2,5-Диметил-4-(1-(3морфолинопропилсульфонил)пипери дин-4-ил)фенил)-Ы4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин ^нА Аг ΑχχΝΗ ΝγΝ 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-Циклопролил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- ύΎ иламино)-5-фтор-2- метилфенил)пиперидин-1 -ил)ацетамид 0 Н2-(4-(1-(3-(азетидин-1- ил)пропилсульфонил)пиперидин-4ил)-2,5-диметил фенил )-5-χπορ-Ν4-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин

    - 91 020730

    N ΝΗ ϊ Г N Π “игр ⁰ ча-а^ η I 2- (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- 3- иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-Ыметилацетамид р ΗΝ_Χ Р , ~ Ν ΝΗ . г νΑ аА ^н ί 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-5-фтор-2- метилфенил)пиперидин-1- ил)ацетонитрил -ША ⁰ N N N Η ^Н Р 2- (4-(4-(5-Хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- 3- иламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)пиперидин-1ил)ацетамид ΗΝ, 3 N ΝΗ , ΡχΑ ^Н Р 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-5-фтор-2- метилфенил)пиперидин-1 ил)пропаннитрил р ^ΗΝ'Α^Η ϊ А А ° 2- (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- 3- иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 ил)ацетамид N ΝΗ 1 Р-Ч-Р ^С|рА ΛΛ-^ν-^Λοη νΑφ н 1 (28)-3-(3-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1 -ил)1,1,1 -трифторпропан-2-ол 2- (3-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- 3- иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 ил)ацетамид р АР РА^МНг А А ° 2-(4-(2,5-диметил-4-(4-(5-метил-1 Нпиразол-3-иламино)-5(трифторметил)пиримидин-2иламино)фенил)пиперидин-1 ил)ацетамид х РА ΗΝ-_Νε^|'^·_Ν АуАУ о Λλ. А А АХ ^ N N N Т н ^н р 2- (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- 3- иламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-Мметилацетамид = ? Р I Иу'Тг'' А А⁰ 2-(4-(2,5-диметил-4-(4-(5-метил-1 Нпиразол-3-иламино)-5(трифторметил)пиримидин-2иламино)фенил)пиперидин-1 -ил)-14метилацетамид ϊ А^н асо, А ° 2- (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- 3- иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ηπ)-Νметилацетамид нА_С1Х.н ААа Αν^οη 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-циклопропил- 1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1 ил)этанол А ΝγΝ -О^д 2- (3-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- 3- иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-Мметилацетамид Рая А сК /А^н '—N 5-хлор-Ж-(5-циклопропил-1Н- пиразол-3-ил)-№2-(4-(1- этилпилеридин-4-ил)-2,5- диметилфенил)пиримидин-2,4- диамин ϊ ΓιΆ А ° н н 1 2-(4-(2-хлор-4-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2иламино)-5-метилфенил)пиперидин-1 ил)-1Ч-метилацетамид Р 0 ^н\Р„ , А„ ТХА N N ^Н Р 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 карбальдегид

    - 92 020730

    1 н н оме НМ-м^С|'Х_м АХ'^ 0 АХА \н РА X лXI ^η'^Ν'Α N N N Т 0 Н Н | (К)-2-(3-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2- метокси-5-метилфенил)пиперидин-1 - диметилфенил)пиперидин-1 -ηπ)-Ν- ил)-14-метилацетамид метилацетамид Η₂ΝγΟ н н Χυ^νΤ^νυ^νϊΥλλ Άγρ гХ¹ ν-νη N N Ν'^^/? \н ^н А Ρ Ρ Η Η (8)-2-(3-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- иламино)-2,5- метил-2- диметилфенил)пиперидин-1-ил)-1Ч- (трифторметил)фенил)пиперидин-1 ил)ацетамид метилацетамид Ν—\ ΗΝ^-/“О ₀ УОА ΗΝ-Α нА А N ΝΗ I νη₂ р ^С1А Аа''^ 2-(4-(5-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- 1 а АХ 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2- Μ Ν 'Χ фтор-4 -метил ф енил)п и л ери дин -1 - ^Н Р ил)пропанамид 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(1(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамии V η₂ν^ο ΗΝ, 3 _Λ Г N ΝΗ ί | Λ а АгА °Ά N ΝΑ ί А ΑΧ Ρ NN А 2-(4-{4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- ^Η Ρ 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- 5-χπορ-Ν2-(4-(1- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1- циклопропилпиперидин-4-ил)-2- ил)пропанамид фтор-5-метилфенил)-Ы4-(5-метил1 Н-пиразол-3-ил)пиримидиц-2,4- диамин -X А ^Ν ΝΗ 1 А |Α· А АА ^н г Ν Η 1 2- (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- 3- иламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ηπ)-Ν- 5-χπορ-Ν2-(4-( 1 -этилпиперидин-4ил)-2,5-диметилфенил)-К4-(5-метил1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4- метилпропанамид диамин V н₂м,^о Ά А ^ην^Α ?^н ί О ^СКА ΑΛΧ ^с,А АА-^ А₈уА 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- 5-χπορ-Ν2-(4-(1-(2- 3-иламино)пиримидин-2-иламино )-2,5- метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1 - диметилфенил)-Н4-(5-метил-1Н- ил)пропанамид пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин -X :т ην^Α * л Χ^ρ νΑιη Αν Ар °ι\Α АчА ” н 1 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- (8)-3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5димети лфенил)пиперидии-1 -ил)-И- пиразол-3-иламино)пирим идин-2иламино)-2-метокси-5- метилпропанамид метилфенил)питтеридин-1 -ил)-1,1,1трифторпропан-2-ол

    - 93 020730

    у_НмЧк Ρ \_А Μ'ΝΗ Аун У / η₂ν /У у \ ^Ν\ / Ρ / ν/ν,,ί^Ν 2-(4-(5-фтор-2-метил-4-(4-(5-метил-1Н- а\_/а=/^ΝΗ пиразол-3-иламино)-5- °·/ \ (трифторметил)пиримидин-2иламино)фенил)пиперидин-1 - Д ил)пропанамид Ν2-(4-( 1 -(3-(азетидин-1 илсульфонил)пропил)пиперидин-4ил)-2.5-диметилфенил)-5-хлор-К4-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин У ^Н0Г ХУ ^рУУУУ ΐ ΗΝ-Ν_αΑ^Ν ΥγΊ 5-хлор-К2-(2,5-диметил-4- ^Н Р (пиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(5- 2- (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- 3- иламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)пропановая кислота (трифторметил)-1 Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин Н Н У /Τγ Ν ·γ>Ν ч. Ν γΑΛ ΗΝ-ν |А<А нЛ_С1АХ _рАА/\ Λλ X А ХД Ν Ν Ν Η ^Н Р 5-χπορ-Ν2-(2-φτορ-4-( 1 - 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(1-(2- метилпиперидин-4-ил)-5- (метилсульфонил)этил)пиперидин-4- (трифторметил)фенил)-Н4-(5-метил- ил)фенил)^4-(5-метил-1Н-пиразол-3- 1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4- ил)пиримидин-2,4-диамин диамин у° р ^н н I хл ΛγγγγΝγΧ Ρ ην-ν_0|Α^ν ₀ ' ху_Н! и О 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-(трифторметил)- 1Н-пиразол-3-иламино)пиримндин-2- / нУ У-οι Ν—' иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1 - 5-хлор-№2-(2,5-диметил-4-(1-(2(метилсульфонил)этил)пиперидин-4ил)фенил)-М4-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин ил)ацетамид У __°х у дХД ° Η Н ^р\ ,р УТ Т н н Ί р нИ_С1>м АУУУ ГаАУ У Ν_χ ^Ν ЦТ 5-хлорА4-(5-метил-1Н-пиразол-3- Р ил)-Ш-(2-метил-4-( 1 - 5-χπορ-Ν2-(4-(1-(2- (этилсульфонил)этил)пиперидин-4-ил)2-фтор-5-метилфенил)-Н4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин метилпиперидин-4-ил)-5(трифторметил)фенил)пиримидин2,4-диамин уу А ΗΝ_Χ Д / о <Υτ Т ^С1 Ν ΝΗ [У Α/,Ν А ' ΗΝ^, А У 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- н | 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- 5-хлор-Ш-(5-метокси-2-метил-4-( 1 - фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил)- метилпиперидин-4-ил)фенил)-К4-(5- Ν,Ν-диметилэтансульфонамид метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин н₂м ,о А У н о ^НУн , АААЛ Я ду ° Ρ ΗΝ—(\ /УС1 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-(трифторметил)- Ν^- 1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2- 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- иламино)-2,5- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-М- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)этансульфонамид метилацетамид /г\ а—/ у^-νη / У А О И к, ,ΝΗ Ά^ΗΧ ^Ν X У с/ /—\ УУ кУг^ 0 уу У *о Н 1 Ш-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2,5- X диметилфенил)Л4-(5-метил-1Н- Ш-(4-(1-(2-(азетидин-1- пиразол-3-ил)-5- илсульфонил)этил)пиперидин-4-ил)-5- (трифторметил)пиримидин-2,4- хлор-2-метилфенил)-5-хлор-М-(5метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4- диамин диамин

    - 94 020730

    л~ Ν С'У У ΝΗ Р ΗΝ'\_ УУ У ϋ Ν2-(4-(1 -(2-(азетидин-1 - илсульфонил)этил)пиперидин-4-ил)-2фтор-5-метилфенил)-5-хлор-Ч4-(5метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4диамин И уу 2-(4-(2,5-диметил-4-(4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)-5- (трифторметил)пиримидин-2- иламино)фенил)пиперидин-1- ил)этанол АЧ У Ус, ОуУ ¹ ΗΝ^Ν, ην-ν^οια^ν ) иу^н УАУ ¹ рУ Н ^Н р 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-(трифторметил)- 5-Хлор-М2-(2-фтор-5-метил-4-(1- 1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2- (метилсульфонил)пиперидин-4- иламино)-2,5- ил)фенил)-144-(5-метил-1 Н-пиразол-3- диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-2- ил)пиримидин-2,4-диамин (диметиламино)этанон р-⁵⁽* 1 ΗΝ-Νθ'Ύ^Ν ^Н>А ^Ν \ С1 ΝΗ н н 5-хлор-\2-(2,5-диметил-4-(1- (метилсульфонил)пиперидин-4- ЧУу У ил)фенил)-М4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- —^/ 0 ил)пиримидин-2,4-диамин 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-4морфолинобутан-1 -он У У °'у У й лУ ΝγΝ ^ΗΝγχ Р ΗΝ—ζ д— С1 ^Ау о Ν—' 5-χπορ-Ν2-(4-(1- (циклопропилсульфонил)пиперидин-4- 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- ил)-2-фтор-5-метилфенил)-К4-(5-метил- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- 1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-3морфолинопропан-1 -он 1 н У о <тт У· Гт ь У С1 γ У ΝγΝ N ' 5-хлор-К2-(2-фтор-5-метил-4-( 1 (пиридин-3-илсульфонил)пиперидин-4ил)фенил)-М4-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин о 0 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-3(пирролидин-1 -ил)пропан-1 -он нД 0 1 гЧ Λλ А т АА NN N ^С| Ν_Η А / ^мУ н н р 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- Этил-4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-2,5- иламино)-5-фтор-2- диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-4- метилфенил)пиперидин-1 -карбоксилат (пирролидин-1-ил)бутан-1-он

    - 95 020730

    ί¹ дА^ А ην-ν°Ύ^ν ΑγΑΖ Ххсс “ н η | этил-4-(2-хлор-4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-5-метилфенил)пиперидин-1- карбоксилат (К)-3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2иламино)-2-метокси-5- метилфенил)пиперидин-1 -ил)-1,1,1трифторпропан-2-ол \ ΗΝ^-\ Дс1 но. О жХ н η ρ (2К.)-3-(2-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- изопропил-4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламнно)-5-фтор-2- метилфенил)пиперидин-1 -карбоксилат пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1-ил)- 1,1,1-трифторпропан-2-ол 0 ί хАх ^ΗΝ· А . „ ην-_ν ^0,ύ^ν н ^н р Χϊ,χχ ^Н Р 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3- 5-хлор-Ш-(4-( 1 -этилпиперидин-4- иламино)пиримидин-2-иламино)-5- ил)-2-фтор-5-метилфенил)-М-(5- фтор-2-метилфенил)-Ы,М- метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин- диметилпиперидин-1 -карбоксамид 2,4-диамин ί хз °А ΗΝ'Ν°Άν О жх χι αχ Ν Ν Ν Дх- н н | И 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3- иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- диметилфенил)-М,М-диметилпиперидин- ΗΝ А С1 Ν, 1-карбоксамид 5-хлор-\2-(2,5-диметил-4-(1-(3- (пирролидин-1- ил)пропилсульфонил)пиперидин-4ил)фенил)-М-(5-метил-1 Н-пиразол3-ил)пиримидин-2,4-диамин о I г, 1 1 ) ^Н Ν=\ НО ην-ν°Ά> ^С|аГ п О / _у Ал А А ДА Ν Ν н н | 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3- ^нм \ /—\ а иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- / ° диметилфенил)-М-этилпиперидин-1- (К)-1-(3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- карбоксамид пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1 - илсульфонил)пропил)пирролидин-3- ол ί Ру¹- н^ХД _ дХ'Ха ДА Н Н | ν^νη I Αν>7 °х, А'' 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3- ^Н Р иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- 5-хлор-Ш-(4-(1-((2,2- диметилфенил)пиперидин-1 - дифторциклопропил)метил)пипериди карбоксамид н-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-Н4-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин Л=1 0 ην-ν^^Άν ДрР -Да А а Ад NN N Η ^Н р А ΝΗ ί А 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- н 1 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Η- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- (диметиламино)этанон иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1- ил)пропанамид С1 А^н ΗΝ~_Ν ^ε|·ρί^_Ν АрАД Ад, и //“ΝΗ ^х -ν. х х и NN N Н Н | 1 -(4-(2-хлор-4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- \2-(4-(азетидин-3-ил )-2,5- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- диметилфенил)-5-хлор-М-(5-метил- иламино)-5-метилфенил)пиперидик-1- 1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4- ил)-2-(диметиламино)этанон диамин

    - 96 020730

    ААх ι ην-_ν ^0|-_Υν ДрА <ТТ ^Ν ι ^С1 ^а,Х а XX N N N у Н н I О^-,.^М,Д ¹ ΗΝ-.^Ν, I Хд^н 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5’Метил-1Н-пиразол3-иламико)пиримидин-2-иламино)-2,5- О диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-2- 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- (диметиламино)этанон пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1-ил)-1(пирролидин-1 -ил)пропан-1 -он ⁰ 1 оме Α''Χ-'^Ν'· ч 7 ην. 2 1 νΑη ι ην-νΟ'^^ν ХЧА -ΥΑαΧΑ η η 1 чА 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- 3-иламико)пиримидин-2-иламико)-2- 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- метокси-5-метилфенил)пиперидин-1- пиразол-3 -иламино)пирим идин-2- ил)-2-(диметиламино)этанон иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1-ил)-3(диметиламино)пропан-1 -он Ϊ¹ О АзХМХ _ΥΑ Μ-ΝΗ АХ л X /и-- ^{н н} С1 _ΧΑ^^ NN N 1-(4-(2,5-дихлор-4-(5-хлор-4-(5-метил- 1Н-лиразол-3-иламино)пирими дин-2- 5-хлор-К2-(4-(1*этилпиперидин-4- иламино)фенил)пиперидин-1-ил)-2- ил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)- (диметиламино)этанон К4-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин ι гА А ΚΝ-Α'ύ^μ Α'ιΐ' '' Χχ⁰' ν-νη αύΧν'' Х'^х ρ У н н 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-3(диметиламино)пропан-1-он 5-хлор-К2-(4-(1-этилпиперидин-4- ил)-2-метил-5- (трифторметил)фенил)-Ж-(5-метил1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4- диамин

    ДуХА -^аАлДУ Н ^н Р 2-амино-1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)этанон ДА Ο_!::χ-..,,Ν,Α ¹ ΗΝ^,ν, 1 Т ΝΗ О X 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-5-фтор-2- метилфенил)пиперидин-1 -ил)-1 (пирролидин-1 -ил)пропан- 1-он \ н X А- Дни Н'Д, 1 Ν ΝΗ | ΑνΌ Χ^Ν А ДАД ΗΝ С1 \ X X XX N N ^н / АА 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- о X ч 3-иламин.о)пиримидин-2-иламино)-5- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-2- (метиламино)этанон А X Ν2-(4-(1 -(3-(азетидин-1илсульфонил)пропил)пиперидин-4ил)-2-фтор-5-метилфенил)-5-хлорИ4-(5-метил-1 Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин аа Ον^ΝΑ ¹ ΗΝχ^Ν АА СА дХт Ά ην^,ν, ° т> 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(1-(3- А (пирролидин-1- 1 -(4-(4'(5-хлор-4-(5 -метил-1 Н-пиразол- илсульфонил)пропил)пиперидин-4- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- ил)фенил)-Х4-(5-метил-1 Н-пиразол- фтор-2-метил фенил)пиперидин-1-ил )-2(диэтиламино)этанон 3-ил)пиримидин-2,4-Диамин

    - 97 020730

    X X^я' Ами \=Ν ΗΝ С1 X “τα/Χ ν ν ^Η Ρ УК >А 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- ._/ \_/ \= < 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2(метиламино)эганон Р 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(1-(3(морфолиносульфонил)пропил)пипер идин-4-ил)фенил)-К4-(5 -метил-1Н- пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин «АТ чТХч'З¹ оХ У А>1>| X.. ι ^{н н} θ’I А ΜΝ^Ν Т ΝΗ 1-(2’(4-(5-хлор’4’(5-метил-1Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-2(диметиламино)этанон 4-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-5-фтор-2- метилфенил)пиперидин-1 -ил)-1 - морфолинобутан-1-ок уХх I н ,У' υΊ ^ΝΧα /-Т χ^ΝΗ ϋγ-ΧΧ А ¹ _.ΝΗ X ΗΝχ^Ν, у ^х 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- иламино)-;»-фтор-2- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-2- метилфенил)пиперидин-1 -ил)-Г4- (диэтиламино)этанон циклопропилпропанамид V НЫ^у X 0 ^н|\Х X Ν ΝΗ ι А νΑ_η ϊ^Η χίχ ^{0 α}γΧ АХ- ) ХУ УХ 1 а ХУ I А..ХХ ν у ^Ν М т ^м Р ^Н Р 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- 1 -(4-(4-(5 -хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- иламино)-5-фтор-2- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-2- метил фенил )пиперидин -1- (метил амино )пропан-1 -он ил)про панам ид X η₂ν,/ X ^ΗΝΑη , ΑνΧ ^εΆ ААх ΗΝ. А А X к. а XX а XX Ν Ν Τ N N ^Η Ρ Н 1 2-амино-1 -(4-(4-(5 -хлор-4-(5-метил-1 Η- 5-хлор-Ы2-(4-( 1-((2,2- пиразоЛ’3-иламино)пиримидин-2- дифторциклопропил)метил)пипериди иламино)-5-фтор-2- н-4-ил)-2,5-диметилфенил)-Н4-(5- метилфенил)пиперидин-1 -ил)пропан-1- метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин- он 2,4-диамин к ώ,Α ^Н\,Х /- X нмА , А Ν ΝΗ ι - Ν Ό Ν ΝΗ , Г N °Ά ΛΑ Αν АА X Ια XI I А ХА ν чу ^Ν ит Ρ 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил- 1Н-пиразол- 5-χπορ-Ν2-(4-(1- -4-ил )-2,5- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- циклопропилпиперидии фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2- диметнлфенил)-М4-(5-метил-1Н- метил-2-(метиламино)пропан-1-он пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин X н\А X X ,ΝΗ . Χχ ^Ν хХ ^ΗΝ' X X Ρ Р Ν ΝΗ С1 < Ν Ό 1А χχ N N Τι Ν Χ'|Χ' н Т χχ N2-(4-( 1-((2,2- η 1 дифторциклопропил)метил)пипериди 1-(4-(2-хлор-4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- н-4-ил)-2-фтор-5-метил фенил)-И4-(5- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- метил-1Н-пиразол-3-ил)-5- иламино)-5-метилфенил)пиперидин-1- (трифторметил)пиримидин-2,4- ил)-2-метил-2-(метиламино)пропан-1-он диамин

    - 98 020730

    /^ι —Д₂ ^ΗΝ\Λ X Ν ΝΗ ί < Ν 0 А , ыхз °-Λν αα^ °Άν аа^ АА^ 2-амино-1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- 5-хлор-Н2-(2,5-диметил-4-(1 - пиразол-3-иламино)пиримидин-2- (тетрагидро-2Н-пиран-4- иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин- ил)пиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(5- 1-ил)-2-метилпропан-1-он метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин ηνΗ ^НА ^Α<ν^Ρ Ν^ν⁰¹ Ν-ΝΗ λ Λ „Λ; Ν Ν Ν Ίι ΓΑ ρ \ η η 5-хлор-Н2-(2-фтор-4-(пиперидин-4- η 1 ил)-5-(трифторметил)фенил)^4-(5- (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-З- метил- 1Н-пиразол-3-ил)пиримидин- иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметил фенил )пиперидин-1 -ил)( 1 (метиламино)циклопропил)метанон 2,4-диамин 1 Н ыК/Ν Ν Г Т а Т Гтт Т ^С1 ΗΝ'^'7 р \ н н ^ΗΝ»Ν, ^Η2Ν □ 5-хлор-М-(5-метил-1Н-пиразол-3- ил)-Н2-(2-метил-4-(пиперидин-4-ил)- (1-аминоцикл обутил)(4-(4-(5-хлор-4-(5- 5-(трифторметил)фенил)пиримидин- метил-1 Н-пиразол-3- иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)метанон 2,4-диамин О \ ^ην> л X ν— <АА Ν^ν^α Ν'ΝΗ Ν ΝΗ | /А 0ΙγΛ_Ν ДДХ </ ΪΙ X ί, | Р н Η 5-хлор^4-(5-циклопропил-1Н- пиразол-3-ил)-Ш-(4-( 1 - (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)(1 (диметиламино)циклобутил)метанон циклопропилпиперидин-4-ил)-2- фтор-5-метилфенил)пиримидин-2,4- диамин

    АХ, Η2Ν\7 ^ν~ν Η (1-аминоциклопропил)(4-(4-(5-хлор-4(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)пиперидин-1ил)метанон ΝΗ ХНгД С1—С />-ΝΗ ⁴ '—N 5-хлор-Ш-(2,5-диметил-4(пиперидин-4-ил)фенил)-М4-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин н ^ΗΆ ,^ν~Ν 0 \ АД ΗΝ-ν νΆ ^НР+Р ^Н Р (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-З- М2-(2,5-диметил-4-(пиперидин-4- иламино)пиримидин-2-иламино)-5- ил)фенил)-М4-(5-метил-1 Н-пиразол- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)(1- 3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин- (диметиламино)циклопропил)метанон 2,4-диамин ДХл ν η ί . .ГтГ Т° 1 Т МН Τη η л 5-хлор-К4-(5-циклопропил-1Η- пиразол-3-ил)-К2-(4-(1- циклопропилпиперидин-4-ил)-2,5- 1 -(4-(2-хлор-4-(5 -хлор-4-(5-метил-1Н- диметилфенил)пиримидин-2,4- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-5-метилфенил)пиперидин-1- ил)-2-морфолиноэтанон диамин А ^ΗΝ'^Ν г ί С1 ΗΝχ.Ν₄ А ч^мн АХ Ад Ν с \ 5-хлор-Н2-(2-фтор-4-(1 -((3- 2-(азетидин-1-ил)-1-(4-(2-хлор-4-(5- изопропил-1,2,4-оксадиазол-5- хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-З- ил)метил)пиперидин-4-ил)-5- иламино)пиримидин-2-иламино)-5- метилфенил)-К4-(5-метил-1Н- метилфенил)пиперидин-1 -ил)этанон пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин

    - 99 020730

    УЛ 7 ^ΗΝ'^Ν г 1 ГАН °Ά ДУ °'^ν ОуУ ¹ ΗΝ^,Ν₄ У У?” О \ 5-χπορ-Ν2-(4-( 1 -((3-изопропил-1,2,4- оД оксадиазол-5-ил)метил)пиперидин-4- 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- ил)-2,5-диметилфенил)-Ы4-(5-метил- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- 1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2морфолиноэтанон диамин Лч ЛМ ¹ ΗΝ^Ν, 1 ι АЛ АД ’ X У н 1 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- 2-(азетидин-1 -ил)-1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- метил-1 Н-пиразол-3- иламино)-2-этил-5- иламино)пиримидин-2-иламино)-5- метилфенил)пиперидин-1- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)этанон ил)ацетамид хч у “Л ΑΛΤ² Г Υ Υ Υ С1 ' Ν Ν. УЛ ° О д н Т 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- иламино)-2-метокси-5- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-2- метилфенил)пиперидин-1 - (пирролидин-1 -ил)этанон ил)ацетамид Лч 1 1 ,^ΝΗ лА 1 ГА^г уу ° а д ^Н Р 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-этил-1 Н- 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- иламино)-5-фтор-2- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-2- метилфенил)пиперидин-1 - (1 Н-пиррол-1 -ил)этанон ил)ацетамид

    Дал Дал ЛуЛ νΑ₍ I 1 ^С1 [ Г т ^С| ην_ν У Х>^н °«зЛ • ΗΝ^,Ν Τ’ ΝΗ о ⁴ 0 \_ 5-Χπορ-Ν2-{ 4-[ 1-(1,1 -диоксо- 1λ6- 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- тиетан-3-ил)-пиперидин-4-ил]-2- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- фтор-5-метилфенил } -Ν4-(5-3τππ-1Н- диметилфенил)пиперидин-1-ил)-2- пиразол-3-ил )-пиримидин-2,4- (пиперидин-1 -ил)этанон диамин Дал ^Η,νΎ η,γ Д—/^мн ΝγΝ аД т ^С1 ХС > л о^т У 1 ' II N Ά о (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 - диметилфенил )пиперидин-1 -ил)-2- ил)(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5- морфолиноэтанон ил)метанон Дал нуД 1 Г АЛ гтт т ^С1 Л у N ΝΗ л Л у Ν2-(4-(1 -((5-трет-бутил-1,2,4- 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1-ил)-2-(2,6диметилпиперидин-1 -ил)этанон оксадиазол-3-ил)метил)пиперидин-4ил)-2,5-диметил фенил)-5-хлор-М4-(5метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин

    - 100 020730

    ТАУ ΗΝ, .Ν Τ 1 -<4-(4-(5-хлор-4-(5-метил· 1 Н-пиразол- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1-ил)-2- (2,2,б,б-тетраметилпиперидин-1- ил)этанон Д ^н% Г 1 РОД ΑΛ X ^н ΐ Ν2-(4-( 1 -((5-трет-бутил-1,2,4оксадиазол-3-ил)метил)пиперидйН-4ил)-2-фтор-5-метилфенил)-5-хлорК4-(5-метил-1 Н-пиразол-3ил)пиримидин-2»4-диамин 5 О а , 1 1 У НМ, А „ ΗΝ-_Ν ^ε'χχ ДД/ Ν ΝΗ | /Ν' АА А А А ^С|А ДА н Н Ха_маА 1-(4-(4-(5._ХЛор-4-(5._Метил-1Н-11иразол- Ν Ν V 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- ^м Р фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2(4-метилпиперазин-1 -ил)этанон 5-хлор-М-(5-этил-1Н-пиразол-3-ил)- К2-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2- фтор-5-метилфенил)пиримидин-2,4- диамин с ι гД Алд Ατγ Α^α Λΐ X λ Λ/ Ν Ν Ν Τ η η | 1 -(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- ' ΗΝ_Ν Ν Η Τ ΝΗ Α^ν λ 3-иламино)гтиримидин-2-иламино)-2,5- 5-хлорА12-(4-( 1 -(2-(3-изопропил- диметилфенил)пиперидин-1-ил)-2- 1,2,4-оксади азол-5- метоксиэтанон ил)этил)пипериднн-4-ил)-2,5диметилфенил)-И4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин ^нД οι ^Ν γ ХХР-А ° Н ^н р ι 1 Ρ/ΝΗ \ ΙΓ ΝγΝ М-(2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил- 111- ΗΝχΑΑ \ пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-5-фтор-2- ДА Λ метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2оксоэтил_)ацетамид Ада (4-(4-(5-хлор“4-(5-метил-1Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)2,5-димстилфенил)пиперидин-1ил)(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол*5ил)метанон .А X 1 А А А -Α ν ίΑ'''' и и 1 2_ Ν ΝΗ 1 ГА Ала (диметиламино)этил-4-(4-(5-хлор-4-(5- ^н Р метил-1 Н-пиразол-3- 5-χ.τορ-Ν4-( 5-этил-1Н-пиразол-3-ил)- иламино)пиримидин-2-иламино)-5- К2-(2-фтор-5-метил-4-(1 - фтор-2-метилфенил)пиперидин-1- метилпиперидин-4- карбоксилат ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин § с, аХХ н ^Ν нА ~ А? ην-ν^0ΙΥ% АА'' -адаА с,А_м ААА 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- XX ХУ Ν Ν γ иламино)пиримидин-2-иламино)-5- ^Н Р фтор-2-метилфенил)-К-(2- 5-χπορ-Ν2-(4-(1- (диметиламино)этил)пиперидин-1- циклобутилпиперидин-4-ил)-2-фтор- карбоксамид 5-метилфснил)-1Ч4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин 1 дЛ г~ ΝΗ А НМ-_М ^С1ХХ| ДДА А а а АА NN N Н Н | 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- Ат, А и—С /Амн р 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- 5-хлор-К2-(2-фтор-5-метил-4-(2- диметилфенил)пиперидин-1-ил)этанон метилпиперидин-4-ид)фенил)А4-(5метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин

    - 101 020730

    0 ι ρΡρ ην-_ν°Άν ΑγΑΑ Ао Р ^ΗΝΑ^Η ι хрх^Нг А X X А ^сАм ΛΡ^ ^{0 Χ}^Ν Ν Ν ΧχΑ Η η ρ Ν Ν γ (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- ^Η Ρ иламино)пиримидин-2-иламино)-5- 2-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- ил)(морфолино)метанон иламино)-5-фтор-2-метилфенил(-2метилпиперидин-1 -ил)ацетамид ι о А ην-ΧΑ -Λχ_ΝΙ_ΝΑ_Νχΐ Η ^Η ρ / /— (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3- иламино)пиримидин-2-иламино)-5- ^ΗΝ'Ν У=< сК //-ΝΗ I фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)(4- '—Ν метилпиперазин-1 -ил)метанон 5-χπορ-Ν2-(4-(1,2диметилпиперидин-4-ил)-2-фтор-5метилфенил)-К4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин ? ? ι Χν^ΛΝ^ΛνΗ ΗΝ'Νθ'Ά'Ν нА л^н Ν '_ΝΗ ι Αΐ ^ А X л А NN N Т ^с,рД ДДА н н I 1-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол- 1а О N N А 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- Н р диметилфенил(пиперидин-1 - Ν2-(4-( 1,4’-бипиперидин-4-ил)-2- карбокил)имидазолидин-2-он фтор-5-метилфенил)-5-хлор-М4-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин н рр \ N А^н ^Ν'^Λ'Ν^,λ'Ν'γ ⁰ Ν=Ν /-\ >=\ /-Ν ρ 1- (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3- иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- Р диметилфенил)пиперидин-1 -ил)-2метоксиэтанон 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(1-(6метилпиридазин-3-ил)пиперидин-4ил)фенил)-Н4-(5-метил-1 Н-пиразол3-ил (пиримидин-2,4-диамин

    ηνΑ'Άμ Λχ А л АА Ν Ν ν γ Η ^Η Ρ (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)(липеридин-4-ил)метанон С1—Х Ανη ρ ррР <К Р ρ 0 \ 5-хлор-К^г2-(2-фтор-5-метил-4-( 1 (метилсульфонил)-1,4'-бипиперидин4-ил)фенил)-К4-(5-метил-1 Нпиразол-3-ил(пиримидин-2,4-диамин 0 Н Н ι рАх Ν -А γ ^Ν ''ι'ΡΡ ην-ν^0ΙΆν ΓιΓ^ ^ην'^Ν0|Ααν _гаА</ \н Η —ΑΑ Α Α ΛΑ Ν Ν Ν Τ 5-хлор-М2-(2-фтор-5-метил-4- ((транс)-2-метилпиперидин-4- (8)-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Η- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-5-фтор-2- метилфенил (пиперидин-1 ил)(пирролидин-2-ил)метанон ил)фенил(-К4-(5-метил-1Н-пиразол3-ил)пиримидин-2,4-диамин 0 Н Н ι А¹? г Ν Ν γγ хуА Η ^н р ΗΝ^^Να|χΑ-Ν _ГАА/ ΝΗ 5-хлорУ2-(2-фтор-5-метил-4-((цис)- (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- 2-метилпиперидин-4-ил)фенил(-Ж- иламино)пиримидин-2-иламино(-5- (5-метил-1 Н-пиразол-3- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)(1- метилазетидин-3-ил)метанон ил)пиримидин-2,4-диамин 1 рАр нтХ ην-_ν ^0,ΑΑ ХРгА Ат Ν ΝΗ ι < Ν Υ' Х| тА X А °Ά АР т N NN у Н Н ' у А -АА Р N N (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- ^Н Р иламино)пиримидин-2-иламино)-5- 5-хлор-!42-(2-фтор-5-метил-4-(1- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)(1- (пиридин-2-илметил)пиперидин-4- метилпиперидин-4-ил)метанон ил)фенил)-К4-(5-метил-1Н-пиразол3-ил)пиримидин-2,4-диамин

    - 102 020730

    с, ЛАР ΗΝ-Νθ'Ύ^Ν ηνΑ _ Х> νΧη ΐ хи η η Τ УХА 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- ^н г 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- 3-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- карбонил)азетидин-2-он иламино)-5-фтор-2метилфенил)пиперидин-1 ил)циклопент-2-енон ΗΝ-Α'γ-Ν Др^МА н н I (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- рх /γΧ ^ΗΝΧ^Ν, ер Р иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- Ν2-(4-( 1 -(1,4-диоксаспиро[4.5]декан- диметилфенил)пиперидин-1-ил)(1- 8-ил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5- метилазетидин-3-ил)метанон метилфенил)-5-хлор-И4-(5-метил- 1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4- диамин нм-А'у-м АДХ ^Н'~~^ н н I А ^СА/А °'^ν (5)-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- Μ пиразол-3-иламино)пиримидин-2- Р иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин1-ил)( 1 -метилпирролидин-2-ил)метанон 5-χπορ-Ν2-(4-(1 -((3-этил-1,2,4оксадиазол-5-ил)метил)пиперидин-4ил)-2-фтор-5-метилфенил)-М4-(5метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин αιέΑ⁰· А ^ΗΝΡ ΐ ГУ Н Н | (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- Ра РА Р иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5- диметилфенил)пиперидин-1-ил)(1- Р метилпиперидин-4-ил)метанон 5-хлор-М2-(2-фтор-4-( 1 -((5изопропил-1,2,4-оксадиазол-Зил)метил)пиперидин-4-ил)-5метилфенил)-Н4-(5-метил-1Нпиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин А х ΡΡγγ ν'^ν.^η Да оР У РУ ¹ ην _%н хАУУ 5-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- но о иламино)пиримидин-2-иламино)-4- (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- метил-2-(1-метилпиперидин-4- иламино)пиримидин-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 ил)((2К,4К.)-4-гидрокси-1 метилпирролидин-2-ил)метанон ил)бензонитрил Ау О УД ^ΝΡ _Ах- АрАА, С1—А /рмн ^-N Τ Хр^н Ρ'^Η \ (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- метил-5-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- иламино)пиримидин-2-иламино)-5- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 - иламино)-4-метил-2-(1- ил)( 1 Н-пиррол-2-ил)метанон метилпиперидин-4-ил)бензоат У„ А ^н%р , ΑχΡΊι ^С1Рм АДУ V О^У ¹ ΗΝ^Ν 1 - их УУ ^Н Р 5-хлор-\2-(2-фтор-5-метил-4-( 1 - (8)-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- (пиридин-4-илметил)пиперидин-4- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- ил)фенил)-1Ч4-(5-метил-1 Н-пиразол- иламино)-5-фтор-2- метилфенил)пиперидин-1 -ил)( 1 изопропилпиперидин-2-ил)метанон 3-ил)пиримидин-2,4-диамин У“Х ^ΗΝΧ ~ г- N ΝΗ | < Ν*-ο- РлгР N N Т ^Н Ο^Ν^Α ¹ ΗΝ^Ν_Χ ρ V (8)-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-5-фтор-2- 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)-1- метилфенил)пиперидин-1-ил)(4- изопропилморфолин-3-ил)метанон этилпиперидин-1 -оксид

    - 103 020730

    ηνΎ νΑ οι γ Λ-^ΝΗ ΝγΝ ^ΗΝγΧΧ ХА Γχ,νΑ ¹ ад ад -Άζ\ Αν 4-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- XX Хч пиразол-3-иламино)пиримидин-2- Ж Υ ⁰ иламино)-5-фтор-2- 0 метилфенил)пиперидин-1 - (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3иламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)(2,4-диметилоксазол-5-ил)метанон ил)циклогексанон уж АА ^ΗΝγ\_Η НО 0 «==/ А, , ΑνΑ ¹ ΗΝ_Ν, у,мх а (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- трет-бутил-3-(4-(4-(5-хлор-4-(5- иламино)пиримидин-2-иламино)-5- метил-1 Н-пиразол-3- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1- иламино)пиримидин-2-иламино)-5- ил)((25)-4-гидрокси-1 - фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 - метилпирролидин-2-ил)метанон ил)пирролидин-1 -карбоксилат ^н% А .1 ГЖА жХхда X N N Ж ^н г ^А Аж (1 н н (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-( 1-((5- иламино)пиримидин-2-иламино)-5- метил-1,2,4-оксадиазол-3- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 - ил)метил)пиперидин-4-ил)фенил)- ил)(1,3,5-триметил-1 Н-пиразол-4- И4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- ил)метанон ил )пиримидин-2,4-диамин _Ар о рА П ΗΝ X .. -АЖ 1 А хХАА ' Аж А А н н ^Н Р (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- 5-хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-(4-((3- иламино)пиримидин-2-иламино)-5- метил-1,2,4-оксадиазол-5- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил)( 1 - ил)метил)пиперидин-4-ил)фенил)- метил-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- И4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- ил)метанон ил)пиримидин-2,4-диамин 9 '9 А? ην-_ν°Ά^ν ХА² Ха ж сЖ Χ^{ΝΗ р} Чад Н ^н р азетидин-3-ил(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил- 4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- 1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- иламино)-5-фтор-2- фтор-2-метилфенил)-1 -(тетрагидро- метилфенил)пиперидин-1 -ил)метанон 2Н-пиран-4-ил)пиперидин-1 -оксид ад <А ΗΝ X ‘ О ХА _с* а 1 А ° О А Ха ж ^Н Р (5)-азетидин-2-ил(4-(4-(5-хлор-4-(5- С1—/ЖΝΗ Р ^—N метил-1 Н-пиразол-3- 5-χπορ-Ν2- (4-[ 1-(1,1 -диоксо-1 λ6- иламино)пиримидин-2-иламино)-5- тиетан-3-ил)-1-оксид-пиперидин-4- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1- ил]-2-фтор-5-метилфенил}-М4-(5- ил)метанон этил-1 Н-пиразол-3-ил)-пиримидин2,4-диамин хУа А адг гтт т ^С1 г I Ру АА ΗΝ^-Ν ^сА АА А х> 1 а XX N N аду ^Н Р (К)-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- Н2-(4-(1-(азетидин-3-ил)пиперидин- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- 4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-5-хлор- иламино)-2,5-диметилфенил)пиперидин- И4-(5-метил-1 Н-пиразол-3- 1 -ил)( 1 -метилпирролидин-2-ил)метанон ил)пиримидин-2,4-диамин

    - 104 020730

    ЧЧ ОАа ¹ ΗΝ^Ν, | ( ΝΗ :Ь к (К)-(4-(4“(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-5-фтор-2- метилфенил)пиперидйн-1 -ил)(1 метилпирролидин-2-ил)метанон ^ΗΝΧ , л Ν ΝΗ I I *Г|| Ά 4^ ^Η Ρ 5-хлор-Ы2-(2-фтор-5-метил-4-(1- (пиридин-3-илметил)пиперидин-4- ил)фенил)-К4-(5-метил-1Н-пиразол- 3-ил)пиримидин-2,4-диамин %А А^н Ча А А (К)-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- 4-(4-(4-(5 -хлор-4-(5 -метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- пиразол-3-иламино)пирим идин-2- иламино)-5-фтор-2- иламино)-5-фтор-2- метилфенил)пиперидин-1 -ил)(1 - метилфенил)пиперидин-1 - изопропилпирролидин-2-ил)метанон ил)циклогексанол ЧА Ч ί гА у V \=Ν АхА N N Т ^Н Р (4-(4*(5-хлор-4*(5-метиЛ“1Н-пиразол-3- 5-хлор-Ы2-(2-фтор-5-метил-4-(1- иламино)пиримидин-2-иламино)-5- (пирролидин-3-ил)пиперидин-4- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)(4- ил)фенил)-М-(5-метил-1 Н-пиразол- метилоксазол-5-ил)метанон 3-ил )пиримидин-2,4-диамин чч л-Ν С1—У Ανη р 4' 0 Ν-Χ ¹ ΗΝ ,Ν. ч 1 Υ ΝΗ Чг \ X Ν-0 А-⁰ (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н-пиразол-3- 0 \ иламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)(3,5-диметил изоксазол-4-нл)метанон 5-хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-(1-(1(метилсульфонил)азетидин-Зил)пиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(5метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-ди амин Ϊ ” н С1 ΑΧ, ηιν-ΑΆ ί Т Т Τ ^{с| 1} ΗΝ ,Ν = Τ ΝΗ Α^ν ΝΗ 20 Η Ч (5)-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Η- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-5-фтор-2- £> с! метилфенил)пиперидин-1-ил)(2- метилпирролидйн-2-ил)метанон 0*^0 5-хлор-М2-(2-фтор-5-метил-4-( 1-( 1 (метилсульфонил)пирролидин-Зил )пипер идин-4-ил )φβΗΗπ)-Ν4-(5метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин X Υ Αί4 ЧА ^ΗΝΚ , ааа Ά X-· --' °'^м он⁰ А 5-хлор-ЭД2-(2,5-диметил-4-( 1-((3- (4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-ΙΗ-пиразол-Зиламино)пиримидин-2-иламино)-5фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)((28,ЗК)-3-гидрокси-1метилпирролидин-2-ил)метанон метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)метил)пиперидин-4-ил)фенил)М4-(5-метил-1Н-пиразол-3нл)пирнмидин-2,4-диамин

    - 105 020730

    I Н У 0 0 ^н А 1 00 ^С|0н Λ0 °- ⁴ Ογ0 ^{1 ΗΝ}0 ГГ 0 ν-_ν 5-χπορ-Ν2-(4-(1 -((3-этил-1,2,4- Η оксадиазол-5-ил)метил)пиперидин-4- (4-(4-(5-хлор-4-(5 -метил-1 Н-пиразол-3- ил)-2,5-диметил фенил)-И4-(5-метил- иламино)пиримидин-2-иламино)-5- 1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4- фтор-2-метил фенил )пиперидин-1 - диамин ил)(1Н-тетразол< -ил)метанон А 0_С, А ^НМА , Г00 Р 1 АД ^н00 Ν'Ν 00 ^р °л (4-(4-(5-хлор-4-(5 Η -метил-1 Н-пиразол-3- 5-хлор-Ш-(2,5-диметил-4-(1-((5метил-1,2,4-оксадиазол-Зил)метил)пиперидин-4-ил)фенил)- иламино)пиримидин-2-иламино)-офтор-2-метил фенил )пиперидин-1-ил)(2метил-5-(трифторметил)оксазол-4- Я4-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин ил)метанон А '“0 А ^н% г 1 РГ0 ^ΗΝΤ0 0.40 0 А ν-_ν Η N N 5-хлор-Н2-(4-(1-((5-изопропил-1,2,4- 6-(4-(4-( 5-хлор-4-(5-метил-1 Н-пиразол- оксадиазол-3-ил)метил)пиперидин-4- 3-иламино)пиримидин-2-иламино)-5- ил)-2,5-диметил фенил)-К4-(5-метил- фтор-2-метилфенил)пиперидин-1 - 1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4- карбонил )пиперидин-2-он диамин

    Ϊ Н 00 Ах 0° 00 0С1 00 ^ΗΝΥ0 040 Н0 0 0 ^Н N N Т ^Н Р (3)-(4-(4-{5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-5-фтор-2- метилфенил)пиперидин-1- ил)(морфолин-3-ил)метанон 5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(1(оксетан-3-ил)пиперидин-4ил)фенил)-Н4-(5 -метил- Ш-пиразол3-ил)пиримидин-2,4-диамин АМ ^ΗΝΑχ 0Т 0« ^Ν0^Η 1 00Ί Ο,/νΆ С1 ην ,ν 00 0 00 5-хлор-Н2-(2,5-диметил-4-( 1 - 5-хлор-0-(2-метил-5-хлор-4-( 1 - (тетрагидро-1,1 -диоксидо-3- (пиридин-2-илметил)пиперидин-4- тиенил)пиперидин-4-ил)фенил)-0-(5- ил)фенил)-К4-(5-метил-1 Н-пиразол- метил-1 //“Пиразол-3-ил)пиримидин-2,4- 3-ил)пиримидин-2,4-диамин диамин 000 А ΗΝ, 3 _{Λ Λ Λ} 00 А ТУ 00Ϊ ΗΝ. Ν о'0 Х> 00 5-хлор-^-(2-фтор-5-метил-4-( 1 - 5-хлор-И2-(2,5-диметил-4-(1- (тетрагидро-1,1 -ди оксидо- 3 - (пиридин-3-илметил)пиперидин-4- тиенил)пиперидин-4-ил)фенил)-М⁴-(5- ил)фенил)-1Ч4-(5-метил-1 Н-пиразол- метил-1 #-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4- 3-ил )пирим идин-2,4-диамин диамин 0 У'МН С1 ^ΗΝ~( 3[^п А ΗΝ, X . . . ^Ν γ^Η ι ΑγΑΑ 00 ^ν 5-хлор-Ш-(2,5-диметил-4-(1- 5-хлор02-(2,5-диметил-4-(1- (тетрагидро-1,1 -диоксидо-2Н-тиопиран- (пиридин-4-илметил)пиперидин-4- 4-ил))пиперидин-4-ил)фенил)-Ж-(5- ил)фенил)^4-(5-метил-1 Н-пиразол- метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4- 3-ил)пиримидин-2,4-диамин диамин

    - 106 020730

    А к НМ. Λ _ ΓΎ'Ο Ν 'ΝΗ С| Ι^Ν уу 5-хлор-К2-(2-хлор-5-метил-4-(1-(1,1диоксидо-3-тиетанил }пипер идин-4ил)фенил)-Н4-(5-метил-1 Н-пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамин -УтУуЛ ώ-Ν_α/4,Ν . --УУ Η '— транс-4-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Н- пиразол-3-иламино)пиримидин-2- иламино)-5-фтор-2- метил фенил )пиперидин-1 ил)циклогексанол χΥΠ ην-ν У.Н рУУ, гС-А - УК Ν-ми н — цис-4-(4-(4-(5-хлор-4-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)пиримидин-2- 5-хлор-К2-(2-фтор-5-метил-4-( 1-(1,1- иламино)-5-фтор-2- диоксидо-3-тиетанил)пиперидин-4- метилфенил)пиперидин-1 - ил)фенил)-Д4-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пйримидин-2,4-диамин ил)циклогексанол ί УУ о-УУ 0<. Д н н н Ι /0 5-хлор-К2-(4-( 1 -(5-этил пиримидин-2- (К)-5-хлор-М2-(2-фтор-5-метил-4-( 1 - ил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5метилфенил)-Ы4-(5-метил-1 Н-пиразол3-ил)пиримидин-2,4-диамин (1 -(метилсульфонил)пирролидин-Зил)пиперидин-4-ил)фенил)-М4-(5метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин2,4-диамин ί ХУ Д н ΗΝ-_Ν ^εΐ'-./''_Ν А'Д'-'' Уду -У Ха .XX N N N Н ^н р Ο'θΓ ЧА~ X 5-хлор-Ы2-(2-фтор-5-метил-4-(1,2,3,6- (5)-5-хлор-Ш-(2-фтор-5-метил-4-(1- тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-Н4-(5- (1 -(метилсульфонил)пирролидин-З- метил-1Н-пиразол-3-ил)пирим идин-2,4- ил)пиперидин-4-ил)фенил)-К4-(5- метил-1 Н-пиразол-3-ил )пиримидин2,4-диамин

    <Я° Ху ν Я С1—А /)—ΝΗ ⁴ 5-хлор-А2-[4-( 1,1 -диоксотетрагидро1П6-тиофен-3-ил)-2,5-диметилфенил]Л^?4-(5-метил-17/-пиразол-3-ил)пирим идин-2,4-ди амин ™'у ί уу/ УУ^х·^{4 Н} Р 5-х.1Ор-Н2-(2-ф1ор-5-мстил-4-11 (пиримидин-5-илметил)пиперидин-4ил)фенил)-М4-(5-метил-1Н-пиразол3-ил)пиримидин-2,4-диамин Уд ^нмА у·* ^Н*Я?^Н 1 УРУ уу ^н 1 3-(5-хлор-2-(2,5-диметил-4-(пиперидин- 5-хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-(1- 4-ил)фениламино)пиримидин-4иламино)пиридин-2( 1 Н)-он (пиразин-2-илметил)пиперидин-4ил)фенил)-Н4-(5-метил-1 Н-пиразол3-ил)пирим идин-2,4-диамин У. ~ --ч^ч Ν ΝΗ I |^{Ν Ν} ΝΗ 1 кУУ ^СУ ^сУм уу V УкУ 1 А У и Д Ν Ν^Γ ^Н Е 5-хлор-К2-(2-фтор-5-метил-4-(1- 5-хлор-К2-(2-фтор-5-метил-4-( 1 - метилпиперидин-4-ил)фенил)-К4-(5- (пиридазин-4-илметил)пиперидин-4- метилизоксазол-3-ил)пиримидин-2,4- ил)фенил)-Н4-(5-метил-1 Н-пиразол- диамин 3-ил )пиримидин-2,4-диамин ™Λγτ“Α ЧУ кУ Ν ΝΗ I < N А N 1 кмн ^скЧ ру у 3-(5-хлор-2-(2,5-диметил-4-(пиперидин- 4-ил)фениламино)пирим идин-4- н т иламино)пиридин-2( 1 Н)-он 5-хлор-К2-(2,5-диметил-4-( 1 (пиримидин-5-илметил)пиперидин-4ил)фенил)-Ж-(5-метил-1 Н-пиразол3-ил )пиримидин-2,4-диамин

    - 107 020730
11. 11. Соединение по пп.1-10, где указанное соединение представляет собой 5-хлор-№-(2-фтор-5метил-4-( 1-(1,1 -диоксидо-3 -тиетанил)пиперидин-4-ил)фенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол-3 -ил)пиримидин2,4-диамин или его физиологически приемлемая соль.
12. 12. Соединение по пп.1-10, где указанное соединение представляет собой 5-хлор-№-(2-фтор-5метил-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин или его физиологически приемлемая соль.
13. 13. Соединение по пп.1-10, где указанное соединение представляет собой 5-хлор-№-(4-(1этилпиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-№-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин или его физиологически приемлемая соль.
14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-13 в терапевтически эффективном количестве и физиологически приемлемый носитель, предназначенная для лечения патологического состояния, опосредуемого ЮР-1К, у страдающего от него млекопитающего, где указанным патологическим состоянием является множественная миелома, нейробластома, синовиальная саркома, печеночно-клеточная саркома, саркома Юинга или солидная опухоль, выбранная из группы, включающей остеосаркому, меланому и опухоль молочной железы, почки, предстательной железы, колоректальную опухоль, опухоль щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, легких, матки или желудочно-кишечную опухоль.
15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его физиологически приемлемой соли для лечения патологического состояния, опосредуемого ЮР-1К, у страдающего от него млекопитающего, где указанным патологическим состоянием является множественная миелома, нейробластома, синовиальная саркома, печеночно-клеточная саркома, саркома Юинга или солидная опухоль, выбранная из группы, включающей остеосаркому, меланому и опухоль молочной железы, почки, предстательной железы, колоректальную опухоль, опухоль щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, легких, матки или желудочно-кишечную опухоль.
16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его физиологически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния, опосредуемого ЮР-1К или киназой анапластической лимфомы, где указанным патологическим состоянием является аутоиммунное заболевание, реакция трансплантат против хозяина, инфекционное заболевание или пролиферативное клеточное нарушение.
17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его физиологически приемлемой соли в комбинации со вторым терапевтическим средством, которое является химиотерапевтическим средством, для лечения опосредуемого ЮР-1К патологического состояния у страдающего от него млекопитающего, где указанным патологическим состоянием является множественная миелома, нейробластома, синовиальная саркома, печеночно-клеточная саркома, саркома Юинга или солидная опухоль, выбранная из группы, включающей остеосаркому, меланому и опухоль молочной железы, почки, предстательной железы, колоректальную опухоль, опухоль щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, легких, матки или желудочно-кишечную опухоль.
18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его физиологически приемлемой соли в комбинации со вторым терапевтическим средством, которое является химиотерапевтическим средством, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния, опосредуемого ЮР-1К или киназой анапластической лимфомы, где указанным патологическим состоянием является аутоиммунное заболевание, реакция трансплантат против хозяина, инфекционное заболевание или пролиферативное клеточное нарушение.