[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA020496B1 - Производное адамантилбензамида, фармацевтическая композиция, включающая его, и его применение - Google Patents

Производное адамантилбензамида, фармацевтическая композиция, включающая его, и его применение Download PDF

Info

Publication number
EA020496B1
EA020496B1 EA201170703A EA201170703A EA020496B1 EA 020496 B1 EA020496 B1 EA 020496B1 EA 201170703 A EA201170703 A EA 201170703A EA 201170703 A EA201170703 A EA 201170703A EA 020496 B1 EA020496 B1 EA 020496B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
present
treatment
compound
benzamide
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201170703A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170703A1 (ru
Inventor
Дхарма Рао Полисетти
Супарна Гупта
Серен Эбдруп
Original Assignee
ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи filed Critical ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Publication of EA201170703A1 publication Critical patent/EA201170703A1/ru
Publication of EA020496B1 publication Critical patent/EA020496B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается производное адамантилбензамида, а именно 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-N-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере 90% присутствующего соединения имеет форму E-изомера. Также предлагаются фармацевтически приемлемые композиции, содержащие производное адамантилбензамида. Предлагается также применение 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-N-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамида и композиций для регулирования активности 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1 (11βHSD1) у субъекта. 3-(5-Хлорпиридин-2-илокси)-N-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамид настоящего изобретения пригоден для лечения неблагоприятных эффектов, возникающих при лечении или терапии с использованием агонистов глюкокортикоидного рецептора, более конкретно - для лечения нарушения внутриглазного давления, в частности для лечения глаукомы.

Description

Настоящее изобретение относится к ингибиторам на основе замещенного адамантила, их применению в терапии, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к применению указанных соединений при изготовлении лекарственных препаратов и к терапевтическим способам, включающим введение указанных соединений. Соединения по настоящему изобретению регулируют активность Πβ-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1 (11β-ΗδΌ1) и, таким образом, пригодны для использования при лечении заболеваний, на которые подобное регулирование оказывает благотворное воздействие.
Предпосылки создания изобретения
Метаболический синдром является главной проблемой охраны здоровья во всем мире. По оценке, в США его распространенность среди взрослого населения составляет около 25% и продолжает увеличиваться как в США, так и во всем мире. Метаболический синдром характеризуется сочетанием инсулинорезистентности, дислипидемии, ожирения и артериальной гипертензии, приводящих к широкому распространению болезни и повышенной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. У людей с метаболическим синдромом велик риск развития открытого диабета 2 типа, распространенность которого также возрастает.
Среди больных диабетом 2 типа широко распространены также ожирение и дислипидемия, и приблизительно 70% людей с диабетом 2 типа страдают и от артериальной гипертензии, что также приводит к повышенной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Что касается клинической ситуации, то давно известно, что глюкокортикоиды способны вызывать все основные признаки метаболического синдрома и диабета 2 типа.
Πβ-Гидроксистероид-дегидрогеназа типа 1 (11β-ΗδΌ1) катализирует локальное образование активных глюкокортикоидов в различных тканях и органах, в основном в печени и в жировой ткани, но также, например, в скелетных мышцах, костях, поджелудочной железе, эндотелии, глазных тканях и в некоторых частях центральной нервной системы. Таким образом, 11β-ΗδΌ1 служит локальным регулятором действий глюкокортикоидов в тканях и органах, где он экспрессируется.
Роль 11β-ΗδΌ1 в метаболическом синдроме и диабета 2 типа подтверждается рядом фактов. У людей лечение карбеноксолоном, являющимся неспецифическим ингибитором 11β-ΗδΌ1, улучшает чувствительность к инсулину как у худощавых здоровых добровольцев, так и у людей с диабетом 2 типа. Аналогично, мыши-нокауты 11β-ΗδΌ1 проявляют устойчивость к инсулинорезистентности, вызываемой ожирением и стрессом. Кроме того, мыши-нокауты показывают антиатерогенный липидный профиль с низким уровнем триглицеридов УБОБ и с повышенным уровнем ΗΌΤ холестерина. Напротив, у мышей, у которых 11β-ΗδΌ1 сверхэкспрессируется в адипоцитах, развивается инсулинорезистентность, гипергиперлипидемия и висцеральное ожирение, т.е. фенотип, который напоминает метаболический синдром у людей.
Более механистические аспекты регулирования 11β-ΗδΌ1 и тем самым регулирования уровней внутриклеточной активности глюкокортикоидов были исследованы в нескольких моделях грызунов и различных клеточных системах. 11β-ΗδΌ1 усиливает проявления метаболического синдрома, увеличивая экспрессию в печени ферментов, ограничивающих скорость глюконеогенеза, а именно фосфоенолпируват-карбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы, ускоряя дифференцировку предадипоцитов в адипоциты и тем самым способствуя ожирению, прямо и косвенно стимулируя секрецию УБЭБ в печени, ослабляя усвоение БЭБ печенью и повышая сократительную способность сосудов.
В У О 01/90090, УО 01/90091, УО 01/90092, УО 01/90093 и УО 01/90094 раскрываются различные тиазолсульфонамиды в качестве ингибиторов фермента Πβ-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1 человека и сообщается также, что указанные соединения могут быть пригодны при лечении диабета, ожирения, глаукомы, остеопороза, когнитивных расстройств, расстройств иммунной системы и депрессии. В УО 2004/089470 раскрываются различные замещенные амиды и их использование для активирования Πβ-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1. В УО 2004/089415 и УО 2004/089416 раскрываются различные комбинированные методы лечения, в которых используют ингибитор 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 и, соответственно, агонист глюкокортикоидного рецептора или гипотензивное средство.
Таким образом, существует потребность в новых соединениях, которые регулируют активность 11β-ΗδΌ1 и тем самым изменяют внутриклеточную концентрацию активных глюкокортикоидов. В частности, существует потребность в соединениях, которые ингибируют активность 11Ρ-Η8Ό1 и тем самым снижают внутриклеточные концентрации активных глюкокортикоидов. Подобные соединения могут использоваться для лечения расстройств, в которых желателен пониженный уровень активного внутриклеточного глюкокортикоида, таких как, например, метаболический синдром, диабет 2 типа, ослабленная
- 1 020496 толерантность к глюкозе (ЮТ), ослабленная толерантность к глюкозе натощак (ΙΡΟ), дислипидемия, ожирение, артериальная гипертензия, связанные с диабетом поздние осложнения, сердечно-сосудистые болезни, артериосклероз, атеросклероз, миопатия, мышечная атрофия, остеопороз, нейродегенеративные и психиатрические расстройства и неблагоприятные эффекты, вызванные лечением или терапией с использованием агонистов глюкокортикоидного рецептора.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предлагается производное адамантилбензамида, в частности 3-(5 -хлорпиридин-2-илокси) -Л-(5 -гидроксиадамантан-2-ил)бензамид.
В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические композиции, содержащие производное адамантилбензамида, а именно 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-Л-(5-гидроксиадамантан-2ил)бензамид.
Фармацевтические композиции дополнительно включают фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель, разбавитель или их смеси.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются способы применения 3-(5 -хлорпиридин-2-илокси) -Л-(5 -гидроксиадамантан-2-ил)бензамида.
Соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут применяться для лечения расстройств у людей или животных, в частности неблагоприятных эффектов, возникающих при лечении или терапии с использованием агонистов глюкокортикоидного рецептора.
Следует понимать, что осуществление настоящего изобретения не ограничено деталями, приведенными в предшествующем или последующем описании, и возможны другие варианты воплощения настоящего изобретения, которые могут быть осуществлены или выполнены различными способами.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предлагается соединение, представляющее 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)Л-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамид, представленный структурной формулой
или его фармацевтически приемлемая соль.
Производное гидроксиадамантиламина настоящего изобретения, полученное по способам, приведенным в настоящем изобретении, обогащены Е-изомером. Обогащение Е-изомером может составлять по меньшей мере 90% Е-изомера, еще более типично составляет по меньшей мере 95% Е-изомера и часто составляет по меньшей мере 98% Е-изомера. Настоящее изобретение относится к Е-обогащенному 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-Л-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамида или его соли, получение которого может включать перемешивание суспензии смеси (Е)-4-аминоадамантан-1-ола и (2)-4-аминоадамантан1-ола в спиртовом растворителе, при этом температура суспензии превышает 20°С. Производное (Е)-4-аминоадамантан-1-ола и (2)-4-аминоадамантан-1-ола может представлять собой соль с хлористоводородной кислотой. Спиртовым растворителем может быть, например, метанол, этанол, изопропанол и т.п. В одном варианте осуществления настоящего изобретения спиртом может быть метанол. Температура суспензии может быть выбрана как температура, при которой (Е)-4-аминоадамантан-1-ол менее растворим в спиртовом растворителе, чем (2)-4-аминоадамантан-1-ол. Например, температура суспензии может составлять приблизительно 60°С, может превышать 50°С, может превышать 50°С и быть ниже температуры кипения спиртового растворителя или может находиться в диапазоне от 50 до 65°С. В другом варианте осуществления настоящего изобретения спиртом может быть метанол, а температура суспензии может составлять приблизительно 60°С или может превышать 50°С. Суспензию смеси Е- и Ζ-изомеров в спиртовом растворителе можно перемешивать при повышенной температуре в течение времени, достаточного для селективного растворения Ζ-изомера, по сравнению с Е-изомером. Например, указанное достаточное количество времени может составлять от приблизительно 15 мин до приблизительно 2 ч и обычно составляет приблизительно 30 мин.
Способ получения Е-обогащенного 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-Л-(5-гидроксиадамантан-2ил)бензамида или его соли может дополнительно включать стадию разделения твердых веществ в суспензии после перемешивания суспензии при повышенной температуре в течение достаточного количества времени. Например, отделение твердых частиц можно осуществить фильтрованием твердых веществ из суспензии после перемешивания суспензии при повышенной температуре в течение достаточного количества времени. В одном варианте осуществления настоящего изобретения твердые вещества могут быть отфильтрованы без какого-либо существенного охлаждение суспензии. Фраза без какого-либо существенного охлаждения может означать некоторое охлаждение суспензии за промежуток времени, который проходит после того, как прекращают нагревание суспензии и когда проводят фильтрование твердых веществ, однако никакой специальной задержки, которая позволила бы суспензии охладиться, не предполагается.
- 2 020496
Отфильтрованные твердые вещества необязательно могут быть промыты спиртовым растворителем, при этом температура спиртового растворителя превышает 20°С. В одном варианте осуществления настоящего изобретения спиртовой растворитель, который используют для промывки отфильтрованных твердых веществ, имеет температуру, сходную, ту же самую или превышающую температуру суспензии при фильтровании. В другом варианте осуществления настоящего изобретения спиртовой растворитель, который используют для промывки отфильтрованных твердых веществ, имеет температуру выше 50°С. В любом из предыдущих вариантов осуществления настоящего изобретения спиртовой растворитель, который используют для промывки отфильтрованных твердых веществ, может быть тем же самым спиртовым растворителем, который используют для селективного растворения (Е)-4-аминоадамантан-1-ола и (2)-4-аминоадамантан-1-ола. В одном варианте осуществления настоящего изобретения спиртовым растворителем, который используют для промывки отфильтрованных твердых веществ, является метанол. Отфильтрованные твердые вещества можно затем высушить и получить (Е)-4-аминоадамантан-1-ол или его соль.
Определения
Следующие определения предназначены для разъяснения, но не для ограничения приведенных терминов. Если конкретный термин, используемый в данном описании, конкретно не определен, то такой термин не следует считать неопределенным. Как правило, термины используют в пределах их обычных значений.
В данном описании термины фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый растворитель и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель означают, что носитель, растворитель или инертный наполнитель должны быть совместимы с другими ингредиентами состава и не оказывать вредного воздействия на реципиента.
В данном описании термин терапевтически эффективное количество означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, вызывающее биологическую или целебную ответную реакцию в ткани, в системе, у животного, у человека или у субъекта, к которой стремится исследователь, ветеринар, терапевт, пациент или другой практикующий врач и которая включает уменьшение или облегчение симптомов заболевания или состояния, лечение которого проводят. Когда активное соединение (т.е. активный ингредиент) вводят в виде соли, то ссылки на количество активного ингредиента приведены для формы свободной кислоты или свободного основания указанного соединения.
В данном описании субъекты включают, например, лошадей, коров, овец, свиней, мышей, собак, кошек, приматов, таких как шимпанзе, гориллы, макаки резус и люди. Соединение настоящего изобретения представляет собой средство, пригодное для лечения, предупреждения и/или профилактики любых состояний, расстройств и заболеваний, для которых благотворным является регулирование или ингибирование активности 11β-Η8Ό1, в частности для лечения, предупреждения и/или профилактики вредных эффектов, оказываемых медикаментозным лечением или терапией с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора.
В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-Ы-(5гидроксиадамантан-2-ил)бензамид вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или инертными наполнителями.
В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде стандартной лекарственной формы, которая содержит менее чем 2000 мг/день, менее чем 1000 мг/день, менее чем 500 мг/день или от 0,5 до 500 мг/день соединения по настоящему изобретению.
В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения, предупреждения и/или профилактики любых состояний, расстройств и заболеваний, для которых благотворным является регулирование или ингибирование активности 11β-Η8Ό1, в частности для лечения неблагоприятных эффектов, возникающих при лечении или терапии с использованием агонистов глюкокортикоидного рецептора.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению имеют уровни 1С50, определяемые, как указано ниже, которые составляют менее чем 3000 нМ, а в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения некоторые соединения могут иметь значения 1С50 менее чем 500 нМ, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения некоторые соединения могут иметь значения 1С50 менее чем 300 нМ и, наконец, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения менее чем 200 нМ.
Соединения по настоящему изобретению, имеющие асимметрические центры, могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей и как индивидуальные энантиомеры или диастереоизомеры, при этом все изомерные формы, а также их смеси включены в настоящее изобретение.
Соединения по настоящему изобретению, обладающие цис-транс и/или Е/Ζ изомерией, могут существовать как в виде изомера, так и в виде смеси обоих изомеров.
- 3 020496
Настоящее изобретение охватывает также фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению. Подобные соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований, фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и алкиламмония. Кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, а также соли органических кислот. Отдельные примеры подходящих неорганических кислот включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, фосфорную, серную, азотную кислоты и т.п. Отдельные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бис-метиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, этилендиаминтетрауксусную (ΕΌΤΑ), гликолевую, паминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты, сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, ацетаты, бензоаты, гидроксинафтоаты, глицерофосфаты, кетоглутараты и т.п. Другие примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей неорганических или органических кислот включают фармацевтически приемлемые соли, список которых приведен в 1. РЬатт. δει., 66, 2 (1977). Примеры солей металлов включают соли лития, натрия, калия, бария, кальция, магния, цинка, кальция и т.п. Примеры аминов и органических аминов включают аммоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, пропиламин, бутиламин, тетраметиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, меглумин, этилендиамин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, Ν-бензилфенилэтиламин, Ν-метил-Э-глюкамин, гуанидин и т.п. Примеры катионных аминокислот включают лизин, аргинин, гистидин и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены взаимодействием соединения по настоящему изобретению с основанием, таким как гидроксид натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, третбутоксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния и т.п., в таких растворителях, как эфир, ТГФ, метанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, этанол и т.д. Могут использоваться смеси растворителей. Могут также использоваться органические основания, такие как лизин, аргинин, диэтаноламин, холин, гуанидин и их производные соединения и т.д. В качестве альтернативы, кислотно-аддитивные соли, где это возможно, получают обработкой кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная, азотная, серная, фосфорная, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая, уксусная, лимонная, малеиновая, салициловая, гидроксинафтоевая, аскорбиновая, пальмитиновая, янтарная, бензойная, бензолсульфоновая, винная кислоты и т.п., в таких растворителях, как этилацетат, эфир, спирты, ацетон, ТГФ, диоксан и т.д. Может также использоваться смесь растворителей.
Соединения по настоящему изобретению изменяют и, в частности, снижают уровень активности внутриклеточных глюкокортикоидов и, таким образом, пригодны для лечения, предупреждения и/или профилактики состояний и заболеваний, при которых подобное регулирование или снижение оказывает благотворное воздействие.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения, предупреждения и/или профилактики метаболического синдрома, инсулинорезистентности, дислипидемии, гипертензии, ожирения, диабета 2 типа, ослабленной толерантности к глюкозе (ЮТ), ослабленной толерантности к глюкозе натощак (ΙΡΟ), аутоиммунного латентного диабета у взрослых (ЬАОА), диабета 1 типа, связанных с диабетом поздних осложнений, включая сердечно-сосудистые заболевания, сердечнососудистых расстройств, расстройств липидного обмена, нейродегенеративных и психиатрических расстройств, нарушений внутриглазного давления, включая глаукому, расстройств иммунной системы, несоответствующих иммунных ответов, скелетно-мышечных расстройств, желудочно-кишечных расстройств, синдрома поликистозных яичников (РСО8), замедленного роста волос или других заболеваний, расстройств или состояний, на которые влияют уровни глюкокортикоидов в клетке, неблагоприятных эффектов повышенных уровней в крови активных эндогенных или экзогенных глюкокортикоидов и любых их сочетаний, неблагоприятных эффектов повышенных уровней в плазме эндогенного активного глюкокортикоида, болезни Кушинга, синдрома Кушинга, побочных эффектов при лечении аутоиммунных заболеваний с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора, побочных эффектов при лечении аутоиммунных воспалительных заболеваний с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора, побочных эффектов при лечении заболеваний с воспалительной компонентой с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора, побочных эффектов при проведении лечения заболеваний с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора как части химиотерапии рака, побочных эффектов при лечении операционной/послеоперационной или другой травмы с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора, побочных эффектов терапии с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора в связи с трансплантацией органов или тканей или побочных эффектов при использовании агониста глюкокортикоидного рецептора для лечения других заболеваний, расстройств или состояний, где агонисты глюкокортикоидного рецептора оказывают благоприятное медикаментозное воздействие. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения накопления висцерального жира и инсулинорезистентности у пациентов, к которым применяли НААКТ (высоко- 4 020496 активную антиретровирусную терапию). Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения водянки головного мозга, а также для лечения или предупреждения расстройств, связанных с накоплением жидкости в желудочках мозга.
В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения, предупреждения и/или профилактики расстройств внутриглазного давления, глаукомы или побочных эффектов лечения с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора других болезней, расстройств и состояний, где агонисты глюкокортикоидного рецептора оказывают клинически благоприятные воздействия.
Таким образом, еще один аспект изобретения относится к использованию соединения по настоящему изобретению в качестве фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-М-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамид вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Фармацевтическая композиция может быть в виде стандартной лекарственной формы, которая содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 2000 мг/день или от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг/день соединения по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения субъекта можно лечить с использованием соединения по настоящему изобретению в течение по меньшей мере 1 недели, в течение по меньшей мере 2 недель, в течение по меньшей мере 4 недель, в течение по меньшей мере 2 месяцев или в течение по меньшей мере 4 месяцев.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предназначена для перорального, назального, чрескожного, внутрилегочного или парентерального введения.
Кроме того, настоящее изобретение касается использования соединения по настоящему изобретению для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения, предотвращения и/или профилактики расстройств и заболеваний, при которых благоприятное действие оказывает регулирование или ингибирование активности 11β-Η8Ό1.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения по изобретению используют для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения, предотвращения и/или профилактики любых заболеваний и состояний, на которые оказывают влияние уровни глюкокортикоидов в клетке, как указано выше.
Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения по изобретению используют для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения, предотвращения и/или профилактики состояний и расстройств, при которых желателен пониженный уровень активного внутриклеточного глюкокортикоида.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения по изобретению используют для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения, предотвращения и/или профилактики неблагоприятных эффектов, вызываемых лечением или терапией с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения путь введения может быть любым путем, который позволяет эффективно переносить соединение по настоящему изобретению в соответствующее или требуемое место действия, таким как пероральное, назальное, буккальное, чрескожное, внутрилегочное или парентеральное введение.
Соединения по изобретению могут назначаться в сочетании с одним или несколькими дополнительными активными веществами в любых подходящих отношениях.
Дальнейшие ссылки можно найти в РепнпдЮп: Тйе 8с1епсе апб Ргасбсе оГ Рйагтасу, 19* ЕбНюп, Сеппато, Еб., Маск РиЫЫнпд Со., ЕаЧоп, РА, 1995.
Соединение по настоящему изобретению может назначаться в сочетании с одним или несколькими агонистами глюкокортикоидного рецептора. Примерами подобных агонистов глюкокортикоидного рецептора являются бетаметазон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, беклометазон, бутиксикорт, клобетазол, флунизолид, флукатизон (и аналоги), мометазон, триамцинолонацетонид, триамцинолонгексацетонид С^-685698, ЫХС-1015, ЫХС-1020, ЫХС-1021, N8-126, Р-4112, Р-4114, КИ-24858 и серии Т-25.
Фармацевтические композиции
Соединение по настоящему изобретению может вводиться индивидуально или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или инертными наполнителями как в виде однократной дозы, так и в виде многократных доз. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными вспомогательными веществами и инертными наполнителями в соответствии с обычными методами, такими как методы, раскрытые в РепппдГОп: Тйе 8с1епсе апб Ргасбсе оГ Рйагтасу, 19* ЕбНюп, Сеппаго, Еб., Маск РиЫЫйпд Со., ЕаЧоп, РА, 1995.
- 5 020496
Составы удобно готовить в виде стандартной лекарственной формы способами, известными специалистам.
Соединения по настоящему изобретению могут использоваться в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Примерами являются кислотно-аддитивная соль соединения, обладающего полезным свойством свободного основания, и основно-аддитивная соль соединения, обладающего полезным свойством свободной кислоты. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям соединений для использования согласно настоящему изобретению, которые в общем случае получают взаимодействием свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой или взаимодействием кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. В том случае, когда соединение для использования согласно настоящему изобретению содержит свободное основание, подобные соли получают обычным путем, обрабатывая раствор или суспензию соединения химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. В том случае, когда соединение для использования согласно настоящему изобретению содержит свободную кислоту, подобные соли получают обычным путем, обрабатывая раствор или суспензию соединения химическим эквивалентом фармацевтически приемлемого основания. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксильной группой включают анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как ион натрия или аммония. Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть пригодны при получении соединений, применяемых согласно настоящему изобретению, и они составляют еще один аспект настоящего изобретения.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами подходящих носителей являются вода, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, сироп, фосфолипиды, желатин, лактоза, магнезия, сахароза, циклодекстрин, амилоза, стеарат магния, тальк, желатин, агар-агар, пектин, камедь, стеариновая кислота или низшие алкильные эфиры целлюлозы, кремниевая кислота, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды жирных кислот и диглицериды, сложные эфиры пентаэритрита с жирными кислотами, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Аналогично, носитель или разбавитель могут включать любое соединение для пролонгированного высвобождения, известное из области техники, такое как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, как индивидуально, так и в смеси с воском. Составы могут также включать смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие средства, консерванты.
Фармацевтические композиции, полученные путем объединения соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемых носителей, могут назначаться в виде разнообразных дозировочных форм, которые подходят указанным путям введения. Составы удобно готовить в виде стандартных лекарственных форм, используя способы, известные из области фармации.
Фармацевтические композиции, включающие соединение, используемое в настоящем изобретении, могут также быть в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может быть растительным маслом, например оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например жидким парафином, или их смесью. Подходящими эмульгаторами могут быть природные смолы, например аравийская камедь или смола трагаканта, природные фосфатиды, например соевые бобы, лецитин, и сложные эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с оксидом этилена, например моноолеат полиэтиленоксидсорбитана. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.
Соединения по настоящему изобретению могут назначаться пациенту, который является нуждающимся в этом млекопитающим, в частности человеком. Подобные млекопитающие включают также домашних животных, например домашних питомцев, так и не домашних животных, таких как дикие животные.
Особенности изобретения, раскрытые в приведенном ранее описании как по отдельности, так и в любой их комбинации, могут служить основой для осуществления настоящего изобретения в его разнообразных формах.
Если в данном описании не указано иное или если это явно не противоречит контексту, то настоящее изобретение охватывает любую комбинацию вышеописанных элементов во всех их возможных вариациях.
Если в данном описании не указано иное или если это явно не противоречит контексту, то при ссылке на неопределенные формы объектов следует понимать, что настоящее изобретение охватывает объекты как единственного, так и множественного числа.
Если в данном описании не указано иное или если это явно не противоречит контексту, то все приведенные в данном описании способы могут быть осуществлены в любом подходящем порядке.
Настоящее изобретение далее поясняется следующими отдельными примерами, которые, тем не менее, не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем настоящего изобретения. Соединения формулы (I) могут быть приготовлены в соответствии со следующими примерами. В
- 6 020496 указанных примерах возможно также использовать варианты, которые сами по себе известны специалистам, но подробно в данном описании не рассматриваются.
Примеры
Данные ЖХ-МС были получены путем градиентного элюирования в параллельной системе ΜυΧ™ с использованием четырех двойных насосов ВЭЖХ \Уа1егк 1525, снабженной многоканальным детектором Μυχ-υν 2488 УФ и видимого диапазона (регистрация при 215 и 254 нм) и пробоотборником Ьеар ТесЬио1од1ек ΗΤδ РАЬ, на колонке ^а!етк Х!етта Μδ С18 4,6x50 мм. В течение 3 мин осуществляют градиентное элюирование от 25% В (97,5% ацетонитрила, 2,5% воды, 0,05% трифторуксусной кислоты) и 75% А (97,5% воды, 2,5% ацетонитрила, 0,05% трифторуксусной кислоты) к 100% В. Система сопряжена с масс-спектрометром ^а!етк Мютотакк Ζφ. при этом используют ионизацию при электрораспылении. Если не указано иное, то все данные масс-спектров получают в положительном режиме. Данные Ή ЯМР получают на спектрометре ν;·ιπ;·ιη 400 МГц.
В примерах могут использоваться следующие сокращения:
ΒΙΝΑΡ = 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил;
ДМФА = Ν,Ν-диметилформамид;
ЕЬ1§А = иммуносорбентный анализ с применением фиксированных ферментов; г = грамм; ч = час;
НВТи = гексафторфосфат О-бензотриазол-1-илЖ^№,№-тетраметилурония;
М = молярный;
т/ζ = отношение массы к заряду;
мг = миллиграмм;
мин = минута;
мл = миллилитр;
мкл = микролитр;
мМ = миллимолярный;
ммоль = миллимоль;
мол = моль;
МС = масс-спектрометрия; н. = нормальный;
№ОН = гидроксид натрия;
ЯМР = спектроскопия ядерного магнитного резонанса; кт = комнатная температура;
ТГФ = тетрагидрофуран.
Приготовление А. Е-Обогащенный 4-аминоадамантан-1-ол
5-Гидроксиадамантан-2-он (ЬасЬета, 673 г, 4 моль) растворяют в 7 М растворе аммиака в метаноле (2,5 л) и добавляют порошок молекулярных сит 4А (175 г). Полученную суспензию перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем содержимое переносят в аппарат для гидрирования Парра и добавляют 10%-ный палладий на активированном угле (40 г). К содержимому подают водород под давлением 100 фунт/кв.дюйм (689,5 кПа). После того как реакция закончится, содержимое отфильтровывают через слой целита толщиной 6 дюймов (15,2 мм) и концентрируют до половины первоначального объема. Содержимое охлаждают до комнатной температуры на водяной бане. Затем при энергичном перемешивании через капельную воронку добавляют постоянный ток 4н. раствора НС1 в диоксане (1,1 л). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывают и переносят в 5-литровую круглодонную колбу. Добавляют метанол (750 мл) и содержимое при перемешивании нагревают до 60°С в течение 30 мин. Твердые вещества отфильтровывают, сушат на воздухе, а затем при уменьшенном давлении и получают (Е)-4-аминоадамантан-1-ол (450 г, 55%), который по данным анализа 1Н ЯМР содержит <2% Ζ-изомера.
Ή ЯМР (400 МГц, Э2О) : δ 1,40-1,50 (2 ушир.с, 2Н), 1,60-1,70 (м, 8Н), 2,00-2,10 (2 ушир.с, 3Н), 3,24 (м, 0,02Н, Ζ-изомер), 3,34 (м, 0,98Н, Е-изомер).
- 7 020496
Протоны ΝΗ3 и ОН не обнаруживаются, поскольку указанные протоны обмениваются с дейтерием. Пример 1. 3-(5-Хлорпиридин-2-илокси)-Ш[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]бензамид
К раствору метилового эфира 3-гидроксибензойной кислоты (3,5 г, 23 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) добавляют трет-бутоксид калия (3,2 г, 28 ммоль). При перемешивании при комнатной температуре в течение 15 мин добавляют к реакционной смеси 2-бром-5-хлорпиридин. Реакционную смесь нагревают до 130°С в течение 15 ч. Сырую реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром, чтобы удалить не гидролизовавшийся метиловый эфир, метиловый эфир 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)бензойной кислоты (2,5 г). Водный слой подкисляют до рН 4,0 и продукт экстрагируют этилацетатом, получая 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)бензойную кислоту (2,0 г). Омылением сложного метилового эфира (2,5 г, 9,4 ммоль) с помощью ШОН (1,0 г, 25 ммоль) в смеси метанол:ТГФ:вода (1:1:1, 60 мл) дополнительно получают 2,0 г 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)бензойной кислоты.
Смесь 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)бензойной кислоты (249 мг, 1,0 ммоль), 3:1 смесь (Е) - и (2)-4-аминоадамантан-1-ола (183 мг, 1,1 ммоль), НВТи (417 мг, 1,1 ммоль), диизопропилэтиламина (0,35 мл, 2,0 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Сырой продукт очищают колоночной флэшхроматографией, используя 20%-ный раствор гексана в этилацетате и заранее заполненную насадкой колонку с диоксидом кремния, и получают 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-Ш[(Е)-5-гидроксиадамантан-2ил]бензамид (150 мг).
ЖХ-МС (т/ζ): 399,96 (М+1)+;
Ή ЯМР (400 МГц, СПСЕ): δ 8,11 (д, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,53-7,61 (м, 2Н), 7,48 (т, 1Н) 7,24-7,31 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,30 (ушир.д, 1Н), 4,18-4,24 (м, 1Н), 2,17-2,28 (м, 3Н), 1,89-1,98 (м, 2Н), 1,72-1,84 (м, 6Н), 1,54-1,67 (м, 4Н) м.д.
Биологические анализы.
Методика анализа 11β-ΗδΌ ίη νίίτο.
Необходимые материалы.
96-луночный планшет с '/2 площади поверхности (ИкЪег #07-200-329).
Набор С18В1О СогПад1 # 62СО2РЕВ.
Буферные растворы.
Буферный раствор для проведения анализа (на водной основе) используется для ферментов, соединений и микросом: 20 мМ Ττίδ, 5 мМ ЭДТК, рН 6,0.
Буферный раствор для ферментов: 333 мкМ ΝΑΌΡΗ (РАС 200 мкМ) и 266 нМ СоПШпе (РАС 160 нМ).
Методика.
1) Тестируемое соединение (маточный 10 мМ раствор в 100% ДМСО) разбавляют в буферном растворе для проведения анализа (см. ниже) с 1% ДМСО РАС и помещают на 96-луночный планшет. Тестовые соединения, как правило, испытывают в 10 концентрациях (в диапазоне от 30 мкМ до 0,3 нМ).
2) 30 мкл буферного раствора для ферментов, 10 мкл тестируемого соединения, 10 мкл микросом человека добавляют к тестируемым соединениям и смешивают, встряхивая планшет.
3) Планшет инкубируют в течение 2 ч при температуре 37°С в течение 2 ч.
4) В лунки добавляют 25 мкл анти СогЙ8о1-К и 25 мкл С'ог05о1 62 и смешивают, встряхивая планшет.
5) Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 2 ч.
6) Планшеты считывают на модели Εηνίδίοη 2120 компании Регкш-Е1тег, используя эмиссионные фильтры #205 и #217. Данные рассчитывают как изменение величины дельта Р.
Анализ 11β-ΗδΌ ίη νίίτο дает ЕС50 (нМ).
Анализ на основе тучных клеток человека.
Клетки заказывают в компании ΖеηВ^ο, РТР, NС (\ν\ν\ν^η-δίοχοιη (ОА-1096-3)) в виде заранее заполненных планшетов (96-луночных). Среду для клеток поставляет компания ΖеηВ^ο (Отейа1 АФросу1е Мебшт #ОМ-АМ).
Тестируемые соединения готовят в 10 концентрациях (в диапазоне от 10 мкМ до 0,1 нМ). Разбавления проводят в среде для клеток. Среду для клеток из планшетов удаляют отсасыванием и 97 мкл добавляют на лунки.
Планшеты инкубируют в течение 15 мин (37°С).
Добавляют 3 мкл 10 мМ кортизона (8фта #С2755) (300 нМ РАС) до общего объема в ячейке 100 мкл.
Планшеты инкубируют в течение 24 ч (37°С).
- 8 020496
Среду отделяют от клеток.
Затем образцы исследуют, используя наборы реагентов Согбзо1 ЕЬ18А (К&Б 8уз1етз #8КСЕ008). Образцы разбавляют в 5 раз. Специальные инструкции включены в набор реагентов для количественной оценки наличия кортизола в образцах с помощью ЕЬ18А анализа.
Планшеты считывают на 8рес1гашах и результаты получают при 450 нм ОБ.
Значения 1С50 для выбранных тестируемых соединений составляет <300 нМ.
Хотя настоящее изобретение описано и поясняется со ссылкой на конкретные варианты его осуществления, специалистам должно быть понятно, что в них могут быть внесены различные изменения, модификации и замещения, которые не противоречат духу настоящего изобретения и не выходят за рамки настоящего изобретения. Например, могут применяться эффективные дозировки, отличные от дозировок, приведенных в данном описании, как следствие различий в восприимчивости млекопитающего, лечение которого проводят. Аналогично, наблюдаемые конкретные фармакологические ответы могут изменяться в соответствии и в зависимости от конкретного выбранного активного соединения или от того, присутствуют ли фармацевтические носители, а также от типа состава и применяемого пути введения, и предполагается, что подобные ожидаемые вариации или различия в результатах находятся в соответствии с целью настоящего изобретения и с осуществлением настоящего изобретения.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, которое представляет собой 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-Н-(5-гидроксиадамантан2-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, где по меньшей мере 90% присутствующего соединения имеет форму Е-изомера.
  2. 2. Соединение по п.1, где по меньшей мере 95% присутствующего соединения имеет форму Е-изомера.
  3. 3. Соединение по п.1, где по меньшей мере 98% присутствующего соединения имеет форму Е-изомера.
  4. 4. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения нарушения внутриглазного давления.
  5. 5. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения глаукомы.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения неблагоприятных эффектов, возникающих при лечении или терапии с использованием агонистов глюкокортикоидного рецептора.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-3 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения внутриглазного давления.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-3 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения глаукомы.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-3 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения неблагоприятных эффектов, возникающих при лечении или терапии с использованием агонистов глюкокортикоидного рецептора.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
EA201170703A 2008-11-21 2009-11-17 Производное адамантилбензамида, фармацевтическая композиция, включающая его, и его применение EA020496B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11681008P 2008-11-21 2008-11-21
PCT/US2009/064776 WO2010059618A1 (en) 2008-11-21 2009-11-17 Adamantyl benzamide compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170703A1 EA201170703A1 (ru) 2012-01-30
EA020496B1 true EA020496B1 (ru) 2014-11-28

Family

ID=42198471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170703A EA020496B1 (ru) 2008-11-21 2009-11-17 Производное адамантилбензамида, фармацевтическая композиция, включающая его, и его применение

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8927549B2 (ru)
EP (1) EP2362730A4 (ru)
JP (1) JP2012509879A (ru)
KR (1) KR20110088575A (ru)
CN (1) CN102223797A (ru)
AU (1) AU2009316802B2 (ru)
BR (1) BRPI0921299A2 (ru)
CA (1) CA2744383C (ru)
EA (1) EA020496B1 (ru)
IL (1) IL212711A0 (ru)
MX (1) MX2011005037A (ru)
WO (1) WO2010059618A1 (ru)
ZA (1) ZA201104551B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1802623A1 (en) * 2004-10-12 2007-07-04 Novo Nordisk A/S 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
JP2009539937A (ja) * 2006-06-16 2009-11-19 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換型ピペリジンカルボキサミドの医薬的使用
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
EP2129652A2 (en) * 2007-02-23 2009-12-09 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010519239A (ja) * 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害因子としてのｎ−アドマンチルベンザミド
US20110003856A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
MX2009008228A (es) * 2007-02-23 2009-08-12 High Point Pharmaceuticals Llc N-adamantil benzamidas como inhibidores de la dehidrogenasa 11-beta-hidroxiesteroide.
EA200970841A1 (ru) * 2007-03-09 2010-04-30 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Фармацевтическое применение замещенных амидов
CA2681934A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hsd1 active compounds
WO2008127924A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 High Point Pharmaceuticals, Llc. Novel compounds
CN101711106B (zh) * 2007-04-24 2013-02-06 高点制药有限责任公司 取代的酰胺类的药物应用
KR20110088575A (ko) 2008-11-21 2011-08-03 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 아다만틸 벤즈아미드 화합물
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
US8513430B2 (en) 2010-07-27 2013-08-20 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta HSD1 modulators
KR20130102065A (ko) 2010-09-03 2013-09-16 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 고리형 아미드 유도체
JP2015129094A (ja) * 2012-04-16 2015-07-16 大日本住友製薬株式会社 アリールアミノピラゾール誘導体
KR101576235B1 (ko) 2012-11-30 2015-12-11 한국생명공학연구원 신규한 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 전이 억제용 약학적 조성물
GB201321601D0 (en) * 2013-12-06 2014-01-22 Canbex Therapeutics Ltd Modulator
JP7191298B2 (ja) 2017-04-26 2022-12-19 バジリア・ファルマスーチカ・インターナショナル・アーゲー，アルシュヴィル フラザノベンズイミダゾール類及びその結晶形の調製方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5786379A (en) * 1995-12-01 1998-07-28 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma Adamantyl-substituted biaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
WO2008101907A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101886A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US592783A (en) * 1897-11-02 Adjustable back-rest for bicycle-seats
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4356108A (en) 1979-12-20 1982-10-26 The Mead Corporation Encapsulation process
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Orion Yhtymae Oy Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
US5283352A (en) 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
YU213587A (en) 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5750532A (en) 1986-12-10 1998-05-12 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
GB8904174D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US5122539A (en) 1990-02-12 1992-06-16 Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifiers useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood
US5731454A (en) 1990-02-12 1998-03-24 Virginia Commonwealth University Allosteric modifiers of hemoglobin useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood
US5382680A (en) 1990-12-07 1995-01-17 The Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifier compounds
US5049695A (en) 1990-02-12 1991-09-17 Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifiers
US5290803A (en) 1990-02-12 1994-03-01 The Center Of Innovative Technology Using allosteric hemoglobin modifiers to decrease oxygen affinity in blood
US5591892A (en) 1990-02-12 1997-01-07 Center For Innovative Technology Allosteric modifiers of hemoglobin
US5648375A (en) 1990-02-12 1997-07-15 Virginia Commonwealth University Use of hydrophobic compounds and anesthetics in combination with allosteric hemoglobin modifiers
US5432191A (en) 1990-02-12 1995-07-11 The Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifiers to decrease oxygen affinity in blood
US5705521A (en) 1990-02-12 1998-01-06 The Center For Innovative Technology Use of allosteric hemoglobin modifiers in combination with radiation therapy to treat carcinogenic tumors
US5677330A (en) 1990-02-12 1997-10-14 The Center For Innovative Technology Medical uses of allosteric hemoglobin modifier compounds in patient care
CA2053340C (en) 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5872282A (en) 1990-12-07 1999-02-16 Virginia Commonwealth University Allosteric modifiers of hemoglobin
US5260325A (en) 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides
US5258407A (en) 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
DE122006000017I1 (de) 1993-06-21 2006-06-29 Novo Nordisk As ASP-B28-Insulinkristalle
US5395846A (en) 1993-06-25 1995-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors
FR2708608B1 (fr) 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
CA2167154A1 (en) 1993-08-10 1995-02-16 Sarkis Barret Kalindjian Gastrin and cck receptor ligands
RU2164520C2 (ru) 1993-09-17 2001-03-27 Ново Нордиск А/С Производное инсулина, растворимая пролонгированная фармацевтическая композиция, способ пролонгирования гипогликемического действия при лечении диабета
GB9409150D0 (en) 1994-05-09 1994-06-29 Black James Foundation Cck and gastrin receptor ligands
WO1995032949A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 James Black Foundation Limited Gastrin and cck antagonists
US5795907A (en) 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
US5504188A (en) 1994-06-16 1996-04-02 Eli Lilly And Company Preparation of stable zinc insulin analog crystals
JPH0848662A (ja) 1994-08-05 1996-02-20 Fujirebio Inc ２−オキシベンズアミド誘導体
GB9517622D0 (en) 1995-08-29 1995-11-01 Univ Edinburgh Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations
BR9610048A (pt) 1995-08-30 1999-07-06 Bayer Ag Acil amino salicilamidas
GB9525828D0 (en) 1995-12-18 1996-02-21 Bayer Ag Use of hetarylacetic acid derivatives
GB9526560D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
JP3071832B2 (ja) 1996-01-17 2000-07-31 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 縮合した１，２，４−チアジアジン及び縮合した１，４−チアジン誘導体、これらの製造および使用
WO1997041097A2 (en) 1996-12-31 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
PT944648E (pt) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk As Derivados do glp-1.
CA2287255A1 (en) 1997-04-22 1998-10-29 Cocensys, Inc. Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and the use thereof
AU749271B2 (en) 1997-07-01 2002-06-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
HUP0003999A3 (en) 1997-07-16 2003-03-28 Novo Nordisk As Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AUPP982399A0 (en) 1999-04-19 1999-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Mmp inhibitor
AU778063C (en) 1999-06-02 2005-12-15 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
US6586433B2 (en) 1999-09-23 2003-07-01 Pharmacia Corporation Substituted N-heteroaryl-N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
EP1309697A2 (en) 2000-07-05 2003-05-14 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1-like enzyme
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
GB0105772D0 (en) 2001-03-08 2001-04-25 Sterix Ltd Use
GB0107383D0 (en) 2001-03-23 2001-05-16 Univ Edinburgh Lipid profile modulation
EP1506196B1 (en) 2001-11-01 2012-01-18 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines as sodium channel inhibitors
AU2003207717B9 (en) 2002-02-01 2009-05-07 Merck & Co., Inc. 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia
WO2003070732A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
AU2003226149A1 (en) 2002-04-05 2003-10-27 Merck & Co., Inc. Substituted aryl amides
JP2005528395A (ja) 2002-04-05 2005-09-22 ザ ユニバーシティ オブ エディンバラ 組成物
EP1556349A1 (en) 2002-10-11 2005-07-27 Astrazeneca AB 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors
AU2003283656A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Combination for the treatment of adhd
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
US7276520B2 (en) 2003-03-26 2007-10-02 Merck & Co., Inc. Bicyclic piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
EP1615667A2 (en) 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S Combinations of an 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist
WO2004089416A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
US7501405B2 (en) 2003-04-11 2009-03-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Combination therapy using an 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent for the treatment of metabolic syndrome and related diseases and disorders
DK1615647T3 (da) 2003-04-11 2010-04-06 High Point Pharmaceuticals Llc Farmaceutisk anvendelse af kondenserede 1,2,4-triazoler
EP2239012A3 (en) 2003-04-11 2011-06-15 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted amide derivatives and pharmaceutical uses thereof
US20070270408A1 (en) 2003-04-11 2007-11-22 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
WO2004089471A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
US7700583B2 (en) 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
CA2533990A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Avanir Pharmaceuticals Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases
DE102004009238A1 (de) 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
US20050261302A1 (en) 2004-04-29 2005-11-24 Hoff Ethan D Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme and their therapeutic application
CA2565632C (en) * 2004-05-07 2013-04-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
AU2005268030B2 (en) 2004-08-06 2009-02-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds
PL1789390T3 (pl) 2004-09-02 2012-04-30 Genentech Inc Pirydylowe inhibitory szlaku sygnałowego hedgehog
EP1802623A1 (en) 2004-10-12 2007-07-04 Novo Nordisk A/S 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
WO2006044645A2 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Adolor Corporation Sulfamoyl benzamides and methods of their use
EP1655283A1 (en) 2004-11-08 2006-05-10 Evotec OAI AG 11beta-HSD1 Inhibitors
US20060122210A1 (en) 2004-11-18 2006-06-08 Wenqing Yao Inhibitors of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type I and methods of using the same
CN103242192B (zh) 2005-01-05 2016-05-04 Abbvie公司 11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂
AU2006203918B2 (en) 2005-01-05 2011-05-19 Abbvie Inc. Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
BRPI0609062A2 (pt) 2005-03-03 2010-02-17 F. Hofmann-La Roche Ag composição farmacêutica, compostos, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de deidrogenase de hidroxiesteróide-11ß e utilização dos compostos
EP1866298A2 (en) 2005-03-31 2007-12-19 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
EP2527337A1 (en) 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
CN1736485A (zh) 2005-06-29 2006-02-22 上海美迪西生物医药有限公司 香草醛受体激动剂用于制备抗阿尔茨海默病产品的用途
CN101355938A (zh) 2005-11-01 2009-01-28 高点制药有限责任公司 取代的酰胺的药学应用
WO2007051810A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
US7544676B2 (en) 2005-11-10 2009-06-09 Adolor Corporation Sulfamoyl benzamides and methods of their use
RU2444362C2 (ru) 2005-12-05 2012-03-10 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Лекарственное средство
JP5089185B2 (ja) 2006-02-02 2012-12-05 大塚製薬株式会社 コラーゲン産生抑制剤。
CA2645551C (en) 2006-03-16 2016-06-28 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
US20100168083A1 (en) 2006-03-21 2010-07-01 Soren Ebdrup Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
JP2009532418A (ja) 2006-04-07 2009-09-10 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性化合物
JP2009539937A (ja) 2006-06-16 2009-11-19 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換型ピペリジンカルボキサミドの医薬的使用
WO2008006702A1 (en) 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
MX2009008228A (es) * 2007-02-23 2009-08-12 High Point Pharmaceuticals Llc N-adamantil benzamidas como inhibidores de la dehidrogenasa 11-beta-hidroxiesteroide.
JP2010519239A (ja) 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害因子としてのｎ−アドマンチルベンザミド
EA200970841A1 (ru) 2007-03-09 2010-04-30 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Фармацевтическое применение замещенных амидов
CA2681934A1 (en) 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hsd1 active compounds
WO2008127924A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 High Point Pharmaceuticals, Llc. Novel compounds
CN101711106B (zh) 2007-04-24 2013-02-06 高点制药有限责任公司 取代的酰胺类的药物应用
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
TW201030001A (en) 2008-11-14 2010-08-16 Amgen Inc Pyridine and pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
KR20110088575A (ko) 2008-11-21 2011-08-03 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 아다만틸 벤즈아미드 화합물
US8513430B2 (en) 2010-07-27 2013-08-20 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta HSD1 modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5786379A (en) * 1995-12-01 1998-07-28 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma Adamantyl-substituted biaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
WO2008101907A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101886A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201104551B (en) 2012-03-28
MX2011005037A (es) 2011-06-16
BRPI0921299A2 (pt) 2015-08-25
WO2010059618A1 (en) 2010-05-27
EP2362730A4 (en) 2012-08-29
AU2009316802B2 (en) 2015-02-26
EP2362730A1 (en) 2011-09-07
KR20110088575A (ko) 2011-08-03
US20110224244A1 (en) 2011-09-15
IL212711A0 (en) 2011-07-31
US8927549B2 (en) 2015-01-06
EA201170703A1 (ru) 2012-01-30
CA2744383C (en) 2017-04-25
CN102223797A (zh) 2011-10-19
CA2744383A1 (en) 2010-05-27
AU2009316802A1 (en) 2010-05-27
JP2012509879A (ja) 2012-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020496B1 (ru) Производное адамантилбензамида, фармацевтическая композиция, включающая его, и его применение
JP6302442B2 (ja) Ｊａｋ阻害薬としての３−［４−（７ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１ｈ−ピラゾール−１−イル］オクタン−またはヘプタン−ニトリル
JP6989505B2 (ja) Ｍａｌｔ１阻害剤およびその使用
AU2019291101A1 (en) OGA inhibitor compounds
JP2016026175A (ja) 筋萎縮を阻害するための方法
WO2021195507A1 (en) Methods and compositions for treating viral infections
JP2019514884A (ja) Ｅｚｈ２インヒビターおよびそれらの使用
CN112313231A (zh) Oga抑制剂化合物
CN117756789A (zh) 作为选择性Janus激酶抑制剂的氨基吡唑类化合物
JP5014332B2 (ja) 非ステロイド型男性ホルモン受容体作用剤、その調製における化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩の用途
EP2438059A1 (en) Aminopyrrolidinone derivatives and uses thereof
JP2023130361A (ja) セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ阻害剤の調製及びその応用
AU2007272720A1 (en) Methods for treating cystic kidney diseases
EP3416950A1 (en) Max binders as myc modulators and uses thereof
JP2012501334A (ja) 置換アミノチアゾール誘導体、医薬組成物、および使用の方法
CN112384503A (zh) 乳酸增强化合物及其用途
JP2015529254A (ja) 喘息における気道の過敏症及び炎症を制御するための新規なｇａｂａａアゴニスト及び使用方法
WO2020263832A1 (en) E3 ligase binders and uses thereof
JP2023085342A (ja) 置換（４’－ヒドロキシフェニル）シクロアルカンおよび（４’－ヒドロキシフェニル）シクロアルケン化合物ならびに記憶固定を向上させるためのエストロゲン受容体βアイソフォームの選択的アゴニストとしてのそれらの使用方法
KR20220118484A (ko) Oga 억제제 화합물
JP6185650B2 (ja) ５−ｈｔ４受容体アゴニストとしての５−アミノ−キノリン−８−カルボキサミド誘導体
EP3750904A1 (en) Therapeutic drug for neurodegenerative disease and application thereof
RU2799454C2 (ru) Терапевтический препарат для лечения нейродегенеративных заболеваний и его применение
AU2018310024A1 (en) Adamantylmethylamine derivative and use thereof as pharmaceutical
JP2019523248A (ja) 心臓代謝性疾患の処置に有用なｈｒｉアクチベーター

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU