[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA017627B1 - Хинуклидиновые производные в качестве антагонистов мускаринового м3 рецептора - Google Patents

Хинуклидиновые производные в качестве антагонистов мускаринового м3 рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA017627B1
EA017627B1 EA201001645A EA201001645A EA017627B1 EA 017627 B1 EA017627 B1 EA 017627B1 EA 201001645 A EA201001645 A EA 201001645A EA 201001645 A EA201001645 A EA 201001645A EA 017627 B1 EA017627 B1 EA 017627B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
octane
phenylcycloheptanecarbonyloxy
azoniabicyclo
methyl
carbamoyl
Prior art date
Application number
EA201001645A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001645A1 (ru
Inventor
Ронан Ли Форд
Эндрю Найджел Мэтер
Антонио Метэ
Ричард Джеймс Булл
Элизабет Энн Скидмор
Original Assignee
Астразенека Аб
Пулмаджин Терапеутикс (Синерджи) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб, Пулмаджин Терапеутикс (Синерджи) Лимитед filed Critical Астразенека Аб
Publication of EA201001645A1 publication Critical patent/EA201001645A1/ru
Publication of EA017627B1 publication Critical patent/EA017627B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

В изобретении предложены конкретные соединения общей структурной формулы, приведенной ниже, в которой Rпредставляет собой тиен-2-ил или фенил, возможно замещенный атомом фтора, Rпредставляет собой замещенный 1-азабицикло[2.2.2]октан, содержащие их фармацевтические композиции и способ изготовления фармацевтических композиций. Также раскрыто их применение в терапии для лечения состояний, опосредованных М3 мускариновыми рецепторами, таких как хроническая обструктивная болезнь легких.

Description

Настоящее изобретение относится к циклоалкилзамещенным алкиловым эфирам полициклических аминоспиртов, способу их получения, содержащим им фармацевтическим композициям, способу изготовления фармацевтических композиций, их применению в терапии и промежуточным соединениям, используемым при их получении.
Предшествующий уровень техники
Мускариновые рецепторы представляют собой семейство рецепторов, связанных с С-белком (ОРСК.), имеющее пять членов семейства Μι, М2, М3, М4 и М5. Из пяти мускариновых подтипов три (Μι, М2 и М3), как известно, демонстрируют физиологические действия в отношении человеческой легочной ткани.
Парасимпатические нервы представляют собой основной путь для рефлекторной бронхоконстрикции в человеческих дыхательных путях и опосредуют тонус дыхательных путей путем высвобождения ацетилхолина на мускариновые рецепторы. Тонус дыхательных путей повышен у пациентов, страдающих респираторными расстройствами, такими как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (СОРИ), и по этой причине антагонисты мускариновых рецепторов разработаны для применения в лечении заболеваний дыхательных путей. Антагонисты мускариновых рецепторов, часто называемые в клинической практике антихолинергическими средствами, получили широкое признание в качестве терапии первой линии людей, страдающих СОРИ, и их применение подробно рассмотрено в литературе (например, Ьее е1 а1., СиггеШ Ορίηίοη в Рйагтасо1оду 2001, 1, 223-229).
При использовании для лечения респираторных расстройств антагонисты мускариновых рецепторов типично вводят путем ингаляции. Тем не менее, при введении путем ингаляции значительная доля антагониста мускариновых рецепторов часто абсорбируется в системный кровоток, приводя в результате к побочным эффектам, таким как сухость во рту. Дополнительно, большая часть мускариновых антагонистов обладает относительно короткой длительностью действия, приводя к необходимости их введения несколько раз в течение суток. Такая схема введения несколько раз в течение суток не только не удобна для пациента, но также представляет значительный риск неправильного лечения ввиду не соблюдения пациентом схемы лечения, связанной с частым повторяющимся приемом дозы.
Таким образом, сохраняется потребность в новых соединениях, которые способны блокировать мускариновые рецепторы. В частности, существует потребность в новых мускариновых антагонистах, которые обладают высокой эффективностью и уменьшенными системными побочными действиями при введении путем ингаляции. Кроме того, существует потребность в новых мускариновых антагонистах, которые демонстрируют длительное действие при дозировании путем ингаляции и которые подлежат введению один раз или дважды в сутки.
В \УО 98/04517 описаны сложные эфиры арилциклопропан-, арилциклобутан-, арилциклопентан- и арилциклогексан-карбоновых кислот, обладающие антимускариновой активностью в отношении гладкой мускулатуры мочевого пузыря.
Находящаяся на одновременном рассмотрении заявка на изобретение авторов данного изобретения РСТ/СВ2007/004350 относится к соединениям формулы (I)
где К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они оба непосредственно присоединены, образуют 7-членное алифатическое карбоциклическое кольцо, которое может быть возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, С1-6алкокси, ΝΗ2, групп NН(С1-6алкил), ^С1-6алкил)2 и С1-6алкила, где С1-6алкил может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена и гидроксила;
К3 представляет собой фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых может быть возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, циано, нитро, 8Н, 8(О) ;К. ХКК'. 8(О);\К;К\ С(О)\КК'. С(О);К'. \К8(О);К8. \К С(О)К; . ΝΚ2^(Ο)2Κ22, ХК23С(О)ХК:4К28. ОК26 и С1-6алкила, где С1-6алкил может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, С1-6алкокси, ΝΠ2, групп Ν^^^κ^) и ^С1-6алкил)2;
К4 представляет собой группу формулы (II), или (Ша), или (ШЬ)
где Υ представляет собой -СН2-, -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-, и замещение по кольцу в группе (II)
- 1 017627 может происходить по 3 или 4 положениям;
а равен 1 или 2; Ь равен 1 или 2;
Ζ представляет собой -СН2-;
К5 представляет собой группу формулы (IV)
где ν равен 0 или 1;
К6 представляет собой С1-4алкилен, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, С1-6алкокси, ΝΗ2, групп ХН(С1-6алкил) и Ы(С1-6алкил)2;
когда ν равен 0, у равен 0;
когда ν равен 1, у равен 0 или 1;
О представляет собой О, 8(Θ)ο-2, ΝΚ8, -СО1\1К8-, -8Ο2ΝΚ8-, -ΝΚ^Θ-, -ΝΚ88Θ2-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -НС=СН- или этинилен;
К7 представляет собой циклическую группу Сус1 или С1-4алкильную группу, где С1-4алкильная группа может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, С1-4алкокси, ΝΗ2, групп ХН(С1-4алкил), ^С1-4алкил)2, циклической группы Сус2 и -ОСус2; и
К7 дополнительно может представлять собой атом водорода, когда О представляет собой О, ΝΚ8, -СОХЕ8-. -8О;\К8-. -С(О)О-, -НС=СН- или этинилен;
каждый из Сус1 и Сус2 независимо представляет собой арил, гетероарил, 3-8-членное алифатическое карбоциклическое кольцо или 4-8-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, каждый из которых может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, циано, нитро, δΗ, 8(О)0-2К9, ΝΚ10Κ11, 8(О)2ЦК12К13, С(О)ЦК14К15, С(О)2К16, ΝΚ^δ^Κ18, ЫК19С(О)К20, ΝΚ21^^22, ΝΚ^^ΝΚ^Κ25, ОК26, фенила и С^алкила, где фенил или С1-6алкил может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, С1-6алкокси, ΝΗ2, групп NΗ(С1-6алкил) и М(С1-6алкил)2;
К8 представляет собой водород или С1-6алкил;
каждый из К9 и К18 независимо представляет собой С1-6алкил, где С1-6алкил может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, С1-6алкокси, ΝΗ2, групп NΗ(С1-6алкил) и Ы(С1-6алкил)2; и каждый из К10, К11, К12, К13, К14, К15, К16, К17, К19, К20, К21, К22, К23, К24, К25 и К26 независимо представляет собой водород или С1-6алкил, где С1-6алкил может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, С1-6алкокси, ΝΗ2, групп ЫЩС^алкил) и К(С1.6алкил)2; или любой из К10 и К11, К12 и К13, К14 и К15 или К24 и К25 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовывать 4-8-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо может быть возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила и С1-6алкила, где С1-6алкил может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена и гидроксила;
X представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения, находящиеся в объеме находящейся на одновременном рассмотрении заявки на изобретение авторов данного изобретения РСТ/СВ2007/004350, на которую ссылались выше, но не раскрытые там специально.
Таким образом, в настоящем изобретении предложено соединение, которое имеет ион четвертичного аммония, выбранное из группы, состоящей из:
(К)-1 - [(6-метилпиридин-3-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К)-1-[(6-метилпиразин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-[(6-трифторметилпиридазин-3-ил-карбамоил)метил]-1азониа-бицикло[2.2.2]октана X;
(К)-1 -(бензо [ά] изоксазол-3-ил-карбамоилметил)-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К)-1-(пиридазин-3-ил-карбамоилметил)-3-(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К)-1 -[(5 -метилизоксазол-3 -ил-карбамоил)метил]-3-(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1 азониа-бицикло[2.2.2]октана Х;
(К)-1-[(3 -метилизоксазол-5-ил-карбамоил)метил]-3 -(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1
- 2 017627 азониа-бицикло[2.2.2]октана Х;
(Я)-1-[(3 -фторфенилкарбамоил)метил]-3 -(1 -тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1 -азониабицикло[2.2.2]октана X;
(Я)-1-[(5-метилпиразин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1азониа-бицикло[2.2.2]октана X;
(Я)-1-(бензо[б]изоксазол-3-ил-карбамоилметил)-3-(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1азониа-бицикло[2.2.2]октана Х;
(Я)-1-(пиразин-2-ил-карбамоилметил)-3-(1 -тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(К)-3 -[1-(3 -фторфенил)циклогептанкарбонилокси]-1 -(пиразин-2-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К)-3 -[1-(3 -фторфенил)циклогептанкарбонилокси]-1 -(изоксазол-3 -ил-карбамоилметил)-1 -азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К.)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиридин-2-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К.)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиридин-4-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К)-1 -[(5 -фторпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К)-1 -[(5 -метилпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)- 1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(К.)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиридин-3 -ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(Я)-1-[(2-метилпиридин-4-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К)-1 -фенилкарбамоилметил-3 -(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1 -азониа-бицикло [2.2.2]октана X;
(К.)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиримидин-4-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К)-1-[(2-фторфенилкарбамоил)метил]-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К)-1-[(2,3-дифторфенилкарбамоил)метил]-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К)-1-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(Я)-1-[2-(4-фторфенокси)этил]-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К.)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиридазин-4-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К)-1 -[(5 -фторпиридин-3 -ил-карбамоил)метил]-3-( 1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К)-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1- [2-(пиридин-3-ил-окси)этил]-1 -азониабицикло[2.2.2]октана X;
(Я)-1-[(6-метилпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К.)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(о-толилкарбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(Я)-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(2-пиразин-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана X;
(8)-1-(3-феноксипропил)-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониа-бицикло [2.2.2]октана X;
(Я)-1-{[2-(3 -фторфенокси)этилкарбамоил] метил}-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(К)-1- [(3,5-дифторфенилкарбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(Я)-1-[2-(4-метоксибензилокси)этил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;
(Я)-1-(2-фенилэтилоксиэтил)-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана Х;
(К)-1-[(2,6-дифторфенилкарбамоил)метил]-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(К)-1 - [(метилфенилкарбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси) - 1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
- 3 017627 (Я)-1 - [3 -(4-цианофенокси)пропил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)- 1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(К)-1- [(2,5-дифторфенилкарбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(Я)-1-[2-(4-цианобензилокси)этил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(К.)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-[(6-трифторметилпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-1азониа-бицикло[2.2.2]октана Х;
(В)-1-[(4-метилпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(Я)-1 -[(5 -хлорпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(К.)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(паратолилкарбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(К.)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(метатолилкарбамоилметил)-1 -азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(В)-1-(оксазол-2-ил-карбамоилметил)-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(Я)-1 - [(6-метилпиридазин-3 -ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)- 1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(К.)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиримидин-2-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(Я)-1 -[(5 -цианопиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)- 1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(Я)-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиримидин-5-ил-карбамоилметил)-1 -азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(Я)-1 -[(3 -фторпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(Я)-1 -[(3 -фторпиридин-4-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(Я)-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-{2-[(пиразин-2-карбонил)амино] этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(В)-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-([1,2,4]тиадиазол-5-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(В)-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-{3-[(пиридин-2-карбонил)амино]пропил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(В)-1-[(2-метилпиримидин-4-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(В)-1-[(6-метилпиримидин-4-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
(В)-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-{2-[(пиридин-2-карбонил)амино]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х и (К.)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(3 -пиридин-4-ил-пропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
где X представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.
Соединения формулы (I), на которые ссылались выше, и соединения по настоящему изобретению включают анион X, связанный с положительным зарядом на четвертичном атоме азота. Анион X может представлять собой любой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной (например, бивалентной) кислоты. В воплощении изобретения X может представлять собой анион неорганической кислоты, например хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат или фосфат; или анион подходящей органической кислоты, например ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, метансульфонат, пара-толуолсульфонат, бензолсульфонат, нападизилат (нафталин-1,5-дисульфонат) (например, геминападизилат), 2,5-дихлорбензолсульфонат, 1-гидроксинафталин-2-сульфонат или ксинафоат (1-гидрокси-2нафтоат).
- 4 017627
В соответствии с изобретением также предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:
ή
н
н
н
н
- 5 017627
н
н >
где X представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты. В одном воплощении соединение представляет собой
Н где X представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты. В еще одном воплощении соединение представляет собой
н
В одном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, как определено ранее, вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
В одном воплощении фармацевтическая композиция подходит для легочного введения.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ изготовления фармацевтической композиции, при котором соединение по настоящему изобретению, как определено ранее, смешивают с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения по настоящему изобретению, как определено ранее, в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении хронической обструктивной болезни легких или астмы.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения хронической обструктивной болезни легких или астмы у теплокровного животного, такого как человек, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению, как определено ранее.
В еще одном аспекте изобретения предложен фармацевтический продукт, содержащий в комбинации первый активный ингредиент, который представляет собой соединение по настоящему изобретению, как определено ранее, и по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент, выбранный из ингибитора фосфодиэстеразы, агониста 32-адренорецептора, модулятора функции хемокинового рецептора, ингибитора киназной функции,
- 6 017627 ингибитора протеазы, стероидного агониста глюкокортикоидного рецептора и нестероидного агониста глюкокортикоидного рецептора.
В одном воплощении по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент представляет собой ингибитор киназной функции, выбранный из ингибитора р38 киназы и ингибитора ΙΚΚ (1кВ киназный комплекс).
В еще одном аспекте изобретения предложен фармацевтический продукт, содержащий в комбинации первый активный ингредиент, который представляет собой соединение по настоящему изобретению, как определено ранее, и по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент, который представляет собой агент, модулирующий ядерный рецептор гормона.
В одном воплощении агент, модулирующий ядерный рецептор гормона, представляет собой РРЛК (рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом).
Понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированной, например гидратированной, а также несольватированной формах. Понятно, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Таутомеры и их смеси также образуют аспект настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению демонстрируют благоприятные фармацевтические свойства. Например, соединения по изобретению демонстрируют активность в качестве антагонистов мускариновых рецепторов, в частности мускариновых М3 рецепторов. Кроме того, соединения также демонстрируют желаемые свойства связывания белков плазмы крови. Связывание белков плазмы крови может представлять собой благоприятное свойство соединений, вводимых путем ингаляции, поскольку оно может ослаблять влияние любого системного действия, которое соединение может оказывать.
Соединения по изобретению обладают активностью в качестве фармацевтических агентов, в частности в качестве антихолинергических агентов, включая антагонистов мускариновых рецепторов (Мь М2 и М3), в частности антагонистов М3. Заболевания и состояния, которые можно лечить указанными соединениями, включают:
1) дыхательные пути: обструктивные заболевания дыхательных путей, включающие астму, включая бронхиальную, аллергическую, наследственную, приобретенную, астму, вызванную физическими нагрузками, астму, вызванную приемом лекарств (включая астму, вызванную аспирином и Ν8ΆΙΌ (нестероидные противовоспалительные средства)), и астму, вызванную пылью, как перемежающуюся, так и персистирующую, и всех тяжестей, и другие случаи гиперчувствительности дыхательных путей; хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ); бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизему; бронхоэктаз; муковисцидоз; саркоидоз; экзогенный аллергический альвеолит и родственные заболевания; аллергический пневмонит (йурегаеиыйуйу рпеитоийк); легочный фиброз, включая криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатические интерстициальные пневмонии, фиброз, осложняющий противоопухолевую терапию, и хроническую инфекцию, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения трансплантации легких; сосудистые и тромботические расстройства сосудистой сети легких и легочную гипертензию; противокашлевую активность, включая лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острый и хронический ринит, включая лекарственный ринит, и вазомоторный ринит; круглогодичный и сезонный аллергический ринит, включая нервный ринит (сенная лихорадка); полипоз носа; острую вирусную инфекцию, включая простуду, и инфекцию, обусловленную респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая 8ЛК.8 (тяжелый острый респираторный синдром)) и аденовирусом;
2) кости и суставы: артриты, ассоциированные с или включающие остеоартрит/остеоартроз, первичный и вторичный относительно, например, врожденной дисплазии тазобедренного сустава; шейный и поясничный спондилит, и боль в нижней части спины и шее; ревматоидный артрит и юношеский ревматоидный артрит; серонегативные спондилоартропатии, включая анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированную спондилоартропатию; септический артрит и другие связанные с инфекциями артропатии и костные расстройства, такие как туберкулез, включая болезнь Потта и полиартрит Понсе; острый и хронический вызванный кристаллами синовит, включая подагру, болезнь отложения пирофосфата кальция и связанное с отложением апатита кальция воспаление сухожилий, синовиальной сумки и синовиальной полости; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченную склеродерму; системную красную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани и недифференцированное заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, включающие дерматомиозит и полимиозит; ревматическую полимиалгию; юношеский артрит, включая идиопатические воспалительные артриты совместного распределения и ассоциированные синдромы, и ревматическую атаку и ее системные осложнения; васкулиты, включая гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Чарга-Стросса, нодозный полиартериит, микроскопический полиартериит и васкулитиды, ассоциированные с вирусной инфекцией, реакцией гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; боль в нижней части спины; семейную
- 7 017627 средиземноморскую лихорадку, синдром Макла-Уэлса и семейную ирландскую лихорадку, болезнь Кукучи; вызванные лекарствами артралгии, тендониты и миопатии;
3) боль и ремоделирование соединительной ткани при скелетно-мышечных расстройствах, вызванных повреждением [например, спортивные травмы] или заболеванием: артриты (например, ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра или кристаллическая артропатия), другое заболевание суставов (такое как дегенерация межпозвоночного диска или дегенерация височно-нижнечелюстного сустава), ремоделирование кости (такое как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз), полихондрит, склеродерма, смешанное расстройство соединительной ткани, спондилоартропатии или болезнь периодонта (такая как парадонтоз);
4) кожа: псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склероатрофический лишай, гангренозная пиодермия, кожный саркоид, дискоидная красная волчанка, пузырчатка, пемфигоид, буллезный эпидермоз, крапивница, болезнь Квинке, васкулит, токсические эритемы, кожные эозинофилии, очаговая алопеция, алопеция по мужскому типу, синдром Свита, синдром Вебера-Кристиана, полиморфная эритема; целлюлит как инфекционный, так и не инфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; вызванные лекарствами расстройства, включая локальные лекарственные сыпи;
5) глаза: блефарит; конъюнктивит, включая хронический и весенний аллергический конъюнктивит; воспаление радужной оболочки глаза; передний и задний увеит; хориоидит; аутоиммунные; дегенеративные или воспалительные расстройства, поражающие сетчатку глаза; офтальмит, включая симпатический офтальмит; саркоидоз; инфекции, включая вирусные, грибковые и бактериальные;
6) желудочно-кишечный тракт: глоссит, гингивит, периодонтит; эзофагит, включая рефлюксэзофагит; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, включая неспецифический язвенный колит, проктит, анальный зуд; целиакия, синдром разраженной толстой кишки и пищевые аллергии, которые могут оказывать действия на расстоянии от кишечника (например, мигрень, ринит или экзема);
7) брюшная полость: гепатит, включая аутоиммунный, алкогольный и вирусный; фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит как острый, так и хронический;
8) мочеполовой тракт: нефрит, включая интерстициальный и гломерулонефрит; нефротический синдром; цистит, включая острый и хронический (интерстициальный) цистит и язву Ханнера; острый и хронический уретрит, простатит, эпидидимит, оофорит и сальпингит; вульвовагинит; болезнь Пейрони; эректильная дисфункция (у мужчин и женщин);
9) отторжение аллотрансплантата: острое и хроническое после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы или после переливания крови; или хроническое заболевание трансплантат против хозяина;
10) ЦНС (центральная нервная система): болезнь Альцгеймера и другие дементные расстройства, включая СГО (болезнь Крейтцфельда-Якоба) и иуСГО (новый вариант СГО); амилоидоз; рассеянный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; височный артрит; миастения гравис; острая и хроническая боль (острая, перемежающаяся или персистирующая, центральная или периферическая), включая висцеральную боль, головную боль, мигрень, невралгию тройничного нерва, атипичную лицевую боль, боль суставов и костей, боль, возникающую в результате инвазии рака и опухоли, нейропатические болевые синдромы, включая диабетическую, постгерпетическую и ассоциированную с Ηΐν (ВИЧ, вирус иммунодефицита человека) нейропатии; нейросаркоидоз; осложнения центральной и периферической нервной системы после злокачественных, инфекционных или аутоиммунных процессов;
11) другие аутоиммунные и аллергические расстройства, включая тиреоидит Хашимото, диффузный токсический зоб, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, эозинофильный фасцит, гипер-1дЕ синдром, антифосфолипидный синдром;
12) другие расстройства с воспалительным или иммунологическим компонентом, включая синдром приобретенного иммунодефицита (АГО8), лепру, синдром Сезари и паранеопластические синдромы;
13) сердечно-сосудистая система: атеросклероз, поражающий коронарное и периферическое кровообращение; перикардит; миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, включая миокардиальный саркоид; ишемические реперфузионные повреждения; эндокардит, вальвулит и аортит, включая инфекционный (например, сифилитический); васкулиты; расстройства проксимальных и периферических вен, включая флебит и тромбоз, включая тромбоз глубоких вен и осложнения варикозного расширения вен.
14) онкология: лечении обычных видов рака, включая опухоли предстательной железы, молочной железы, легкого, яичника, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи и головного мозга, и злокачественные образования, поражающие костный мозг (включая лейкемии) и лимфопролиферативную систему, такие как ходжкинская и неходжкинская лимфома; включая профилактику и лечение метастатического заболевания и рецидивов опухолей, и паранеопластические синдромы;
- 8 017627
15) желудочно-кишечный тракт: целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, микроскопический колит, недетерминантный колит, болезнь раздраженной толстой кишки, синдром раздраженной толстой кишки, невоспалительная диарея, пищевые аллергии, который оказывают действие на расстоянии от кишки, например мигрень, ринит и экзема.
В контексте настоящего описания, если не указано иное, термин терапия также включает профилактику. Термины терапевтический и терапевтически следует рассматривать соответствующим образом.
Для применения соединения по изобретению для терапевтического лечения теплокровного животного, такого как человек, указанный ингредиент обычно готовят в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции.
Таким образом, в еще одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, как определено ранее, и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ изготовления указанной композиции, включающий смешивание активного ингредиента с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция, например, содержит от 0,05 до 99 мас.%, например от 0,05 до 80 мас.%, например от 0,10 до 70 мас.%, например от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, где все проценты по массе основаны на массе всей композиции.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены стандартным образом при болезненном состоянии, которое желательно лечить, например, при помощи местного (такого как в легкое и/или дыхательные пути, или на кожу), перорального, ректального или парентерального введения. Для этих задач соединения по изобретению могут быть приготовлены при помощи способов, известных в области техники, в форме, например, аэрозолей, сухих порошковых препаратов, таблеток, капсул, сиропов, порошков, гранул, водных или маслянистых растворов или суспензий, (жидких) эмульсий, диспергируемых порошков, суппозиториев, мазей, кремов, капель и стерильных инъецируемых водных или маслянистых растворов или суспензий.
Подходящая фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой фармацевтическую композицию, подходящую для перорального введения в стандартной лекарственной форме, например в виде таблетки или капсулы, которая содержит от 0,1 мг до 1 г активного ингредиента.
В еще одном аспекте фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой композицию, подходящую для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции. Каждый пациент может получать, например, внутривенную, подкожную или внутримышечную дозу от 0,01 до 100 мг/кг соединения, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 20 мг/кг по изобретению, где композицию вводят от 1 до 4 раз в сутки. Внутривенная, подкожная и внутримышечная доза может быть введена путем болюсного введения. Альтернативно, внутривенная доза может быть введена путем непрерывной инфузии в течение периода времени. Альтернативно, каждый пациент получает суточную дозу для перорального введения, которая приблизительно эквивалентна суточной дозе для парентерального введения, где композицию вводили от 1 до 4 раз в сутки.
Еще одна подходящая фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой композицию, подходящую для ингалируемого введения, где ингаляция представляет собой особенно полезный способ для введения соединения по изобретению при лечении респираторных заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (СОРЭ) или астма. При введении путем ингаляции соединения по настоящему изобретению могут быть использованы эффективно в дозах, находящихся в мкг диапазоне, например, от 0,1 до 500 мкг, от 0,1 до 50 мкг, от 0,1 до 40 мкг, от 0,1 до 30 мкг, от 0,1 до 20 мкг, от 0,1 до 10 мкг, от 5 до 10 мкг, от 5 до 50 мкг, от 5 до 40 мкг, от 5 до 30 мкг, от 5 до 20 мкг, от 5 до 10 мкг, от 10 до 50 мкг, от 10 до 40 мкг, от 10 до 30 мкг или от 10 до 20 мкг активного ингредиента.
В одном воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, как определено ранее, вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, которая изготовлена для ингалируемого введения.
При введении путем ингаляции устройства дозированных ингаляторов могут быть использованы для введения активного ингредиента, диспергируемого в подходящем пропелленте, и с добавлением или без дополнительных эксципиентов, таких как этанол, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества или стабилизаторы. Подходящие пропелленты включают углеводородные, хлорфторуглеродные и гидрофторалкановые (например, гептафторалкан) пропелленты или смеси любых таких пропеллентов. Предпочтительные пропелленты представляют собой Р134а и Р227, каждый из которых может быть использован самостоятельно или в комбинации с другими пропеллентами и/или поверхностноактивным веществом, и/или другими экципиентами. Распыляемые водные суспензии или, предпочтительно, растворы, также могут быть использованы, с регулированием рН и/или тоничности или без него, в виде композиций со стандартной дозой или множеством доз.
Сухие порошкообразные ингаляторы могут быть использованы для введения активного ингредиента, самостоятельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, в последнем случае в
- 9 017627 виде тонкоизмельченного порошка или в виде упорядоченной смеси. Сухой порошковый ингалятор может представлять собой однодозовый или содержащий множество доз ингалятор и может использовать сухой порошок или капсулу, содержащую порошок.
Дозированный ингалятор, небулайзер и сухой порошковый ингалятор хорошо известны и имеется большое разнообразие таких устройств.
Таким образом, изобретение также относится к комбинированным способам терапии, при которых соединение по изобретению или фармацевтическую композицию или препарат, содержащий соединение по изобретению, вводят одновременно или последовательно, или в виде комбинированного препарата с другим терапевтическим агентом или агентами для лечения одного или более чем одного из перечисленных состояний.
В частности, для лечения воспалительных заболеваний, таких как (но не ограничиваясь ими) ревматоидный артрит, остеоартрит, астма, аллергический ринит, хроническая обструктивная болезнь легких (СОРЭ), псориаз и воспалительное заболевание кишечника, соединения по изобретению могут быть комбинированы с агентами, перечисленными ниже.
Нестероидные противовоспалительные агенты (далее Ν8ΆΙΌ), включающие неселективные ингибиторы циклооксигеназы СОХ-1/СОХ-2 при местном или системном применении (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин); избирательные ингибиторы СОХ-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб и эторикоксиб); ингибирующие циклооксигеназу доноры окиси азота (СГЫОЭ); глюкокортикостероиды (вводимые местным, пероральным, внутримышечным, внутривенным или внутрисуставным путями); метотрексат; лефлуномид; гидроксихлорхин; б-пеницилламин; ауранофин или другие препараты на основе золота для парентерального или перорального введения; обезболивающие средства; диацереин; средства внутрисуставной терапии, такие как производные гиалуроновой кислоты; и пищевые добавки, такие как глюкозамин.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединений по изобретению с цитокином, или агонистом, или антагонистом цитокиновой функции (включая агенты, которые действуют на сигнальные цитокиновые пути, такие как модуляторы системы 8ОС8), включая альфа-, бета- и гаммаинтерфероны; инсулиноподобный фактор роста I (ЮР-1); интерлейкины (1Ь), включая 1Ь1-17, и интерлейкиновые антагонисты или ингибиторы, такие как анакинра; ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ΤΝΕ-α), такие как моноклональные антитела против ΤΝΡ (например, инфликсимаб; адалимумаб и СЭР-870) и антагонисты рецептора ΤΝΡ, включая молекулы иммуноглобулина (такие как этанерцепт) и низкомолекулярные агенты, такие как пентоксифиллин.
Дополнительно, изобретение относится к комбинации соединения по изобретению с моноклональным антителом, направленным против В-лимфоцитов (таким как СЭ20 (ритуксимаб), МКА-а1Ь16К и Тлимфоцитов, СТЬА4-1д, НиМах Ι1-15).
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с модулятором хемокиновой рецепторной функции, таким как антагонист ССВ1, ССВ2, ССВ2А, ССВ2В, ССВ3, ССВ4, ССВ5, ССВ6, ССВ7, ССВ8, ССВ9, ССВ10 и ССК11 (для семейства С-С); СХСВ1, СХСВ2, СХСВ3, СХСВ4 и СХСВ5 (для семейства С-Х-С) и СХ3СВ1 для семейства С-Х3-С.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с ингибитором матриксных металлопротеиназ (ММР), т.е. стромелизинами, коллагеназами и желатиназами, а также аггреканазой; в частности коллагеназой-1 (ММР-1), коллагеназой-2 (ММР-8), коллагеназой-3 (ММР-13), стромелизином-1 (ММР-3), стромелизином-2 (ММР-10) и стромелизином-3 (ММР-11), и ММР-9, и ММР-12, включая агенты, такие как доксоциклин.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с ингибитором биосинтеза лейкотриенов, ингибитором 5-липоксигеназы (5-ЬО) или антагонистом белка-активатора 5липоксигеназы (РЬАР), таким как зилеутон; АВТ-761; фенфлеутон; тепоксалин; АЬЬой-79175; АЬЬой85761; а №(5-замещеный)-тиофен-2-алкилсульфонамид; 2,6-ди-трет-бутилфеноолгидразоны; метокситетрагидропираны, такие как Ζοηοοα ΖΌ-2138; соединение 8В-210661; пиридинилзамещенное 2цианонафталиновое соединение, такое как Ь-739,010; 2-цианохинолиновое соединение, такое как Ь746,530; или индольное или хинолиновое соединение, такое как МК-591, МК-886 и ВАУ х 1005.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с антагонистом рецептора лейкотриенов (ЬТ) В4, ЬТС4, ЬТЭ4 и ЬТЕ4, выбранным из группы, состоящей из фенотиазин3-1-ов, таких как Ь-651,392; амидиносоединений, таких как СС8-25019е; бензоксаламинов, таких как онтазоласт; бензолкарбоксимидамидов, таких как ВПЬ 284/260; и соединений, таких как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), ВС-12525, Во-245913, иралукаст (ССР 45715А) и ВАУ х 7195.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с ингибитором фосфодиэстеразы (РЭЕ), таким как метилксантанин, включая теофиллин и аминофиллин; селективный ингибитор изофермента РЭЕ, включая ингибитор РЭЕ4, ингибитор изоформы РЭЕ4Э или ингибитор РЭЕ5.
- 10 017627
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с антагонистом гистаминового рецептора 1 типа, таким как цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемизол, азеластин, левокабастин, хлорфенирамин, прометазин, циклизин или мизоластин; применяемые перорально, местно или парентерально.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с ингибитором протонного насоса (таким как омепразол) или гастропротективным антагонистом гистаминового рецептора 2 типа.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с антагонистом гистаминового рецептора 4 типа.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с сосудосуживающим симпатомиметиком, представляющим собой агонист альфа-1/альфа-2 адренорецептора, таким как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид, трамазолина гидрохлорид или этилнорэпинефрина гидрохлорид.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с агонистом бета-адренорецептора (включая бета-рецептор подтипов 1-4), таким как изопреналин, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат или пирбутерол, или индакатерол, или их хиральный энантиомер.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с хромоном, таким как натрия кромогликат или недокромил натрия.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с глюкокортикоидом, таким как флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклезонид или мометазона фуроат.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с агентом, модулирующим ядерный рецептор гормона, такой как ΡΡΑΚ (рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом).
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с иммуноглобулином (1д) или препаратом 1д, или антагонистом, или антителом, модулирующим функцию 1д, таким как антитело против 1дЕ (например, омализумаб).
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с другим противовоспалительным агентом, применяемым системно или местно, таким как талидомид или его производное, ретиноид, дитранол или кальципотриол.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с комбинацией аминосалицилатов и сульфапиридина, такого как сульфасалазин, месалазин, балсалазид и олсалазин; и иммуномодулирующих агентов, таких как тиопурины, и кортикостероидов, таких как будесонид.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с антибактериальным агентом, таким как производное пенициллина, тетрациклин, макролид, бета-лактам, фторхинолон, метронидазол, ингалируемый аминогликозид; противовирусный агент, включая ацикловир, фамцикловир, валацикловир, ганцикловир, цидофовир, амантадин, римантадин, рибавирин, занамавир и оселтамавир; ингибитором протеазы, таким как индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир; нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как диданозин, ламивудин, ставудин, залцитабин или зидовудин; или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как невирапин или эфавиренз.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с сердечнососудистым агентом, таким как блокатор кальциевых каналов, блокатор бета-адренорецептора, ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), антагонист рецептора ангиотензина-2; агентом, снижающим уровень липидов, таким как статин или фибрат; модулятором морфологии клеток крови, таким как пентоксифиллин; тромболитическим агентом или антикоагулянтом, таким как ингибитор агрегации тромбоцитов.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с агентом, действующим в отношении СЫ8 (центральной нервной системы), таким как антидепрессант (такой как сертралин), лекарство против болезни Паркинсона [такое как депренил, Ь-допа, ропинирол, прамипексол, ингибитор МАОВ (моноаминоксидазы В), такой как селегин и разагилин, ингибитор сотР, такой как тасмар, ингибитор А-2, ингибитор обратного захвата дофамина, антагонист ΝΜΌΑ (Ν-метил-Эаспартатный рецептор), никотиновый агонист, дофаминовый агонист или ингибитор нейрональной синтазы окиси азота] или лекарство против болезни Альцгеймера, такое как донепезил, ривастигмин, такрин, ингибитор СОХ-2, пропентофиллин или метрифонат.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с агентом для лечения острой или хронической боли, таким как обезболивающее средство центрального или периферического действия (например, опиоид или его производное), карбамазепин, фенитоин, натрия вальпроат, амитриптилин или другой(ие) антидепрессант(ы), парацетамол или нестероидный противовоспалительный агент.
- 11 017627
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с используемым парентерально или местно (включая ингаляцию) обезболивающим агентом, таким как лигнокаин или его производное.
Соединение по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с агентом против остеопороза, включая гормональный агент, такой как ралоксифен, или бифосфонат, такой как алендронат.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с: (1) ингибитором триптазы; (2) антагонистом фактора активации тромбоцитов (ΡΑΡ); (3) ингибитором интерлейкинконвертазы (1СЕ); (4) ингибитором ΙΜΡΌΗ (инозинмонофосфатдегидрогеназы); (5) ингибиторами молекул адгезии, включая антагонист УЪЛ-4; (6) катепсином; (7) киназным ингибитором, таким как ингибитор тирозинкиназы (таких как В1к. Нк. 1ак3 или ΜΑΡ, например гефитиниб или иматиниба мезилат), ингибитором сериновой/треониновой киназы (таким как ингибитор ΜΑΡ киназы, такой как р38, 1ΝΚ, протеинкиназы А, В или С, или ΙΚΚ), или киназы, вовлеченной в регуляцию клеточного цикла (такой как циклинзависимая киназа); (8) ингибитором глюкозо-6 фосфатдегидрогеназы; (9) антагонистом кининового-В1- или В2-рецептора; (10) противоподагрическим средством, например колхицином; (11) ингибитором ксантиноксидазы, например аллопуринолом; (12) урикозурическим агентом, например пробенецидом, сульфинпиразоном или бензбромароном; (13) агентом, увеличивающим секрецию гормона роста; (14) трансформирующим фактором роста (ΤΟΡβ); (15) тромбоцитарным фактором роста (ΡΌΟΡ); (16) фактором роста фибробластов, например основным фактором роста фибробластов (ЬРСР); (17) колониестимулирующим фактором гранулоцитов-макрофагов (СМ-С8Р); (18) капсаициновым кремом; (19) антагонистом тахикининового ΝΚ1 или ΝΚ3 рецептора, таким как ΝΚΡ-608Ο 8В-233412 (талнетант) или Ό-4418; (20) ингибитором эластазы, таким как ИТ-77 или ΖΌ-0892; (21) ингибитором ΤΝΡальфа конвертазы (ТАСЕ); (22) ингибитором индуцируемой синтазы окиси азота (ίΝΘδ); (23) молекулой, гомологичной хемоаттрактантному рецептору, экспрессирующемуся на клетках ТН2 (такой как антагонист СКГН2); (24) ингибитором Р38; (25) агентом, модулирующим функцию То11-подобных рецепторов (ТЕК.), (26) агентом, модулирующим активность пуринергических рецепторов, таким как Р2Х7; или (27) ингибитором активации фактора транскрипции, таким как №кВ, ΑΡΙ или 8ΤΑΤ8.
Соединение по изобретению также может быть использовано в комбинации с существующим терапевтическим агентом для лечения рака, например, подходящие агенты включают:
(1) антипролиферативное/антинеопластическое лекарственное средство или их комбинация, которая используется в медицинской онкологии, такое как алкилирующий агент (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан или нитрозомочевина); антиметаболит (например, антифолат, такой как фторпиримидин, такой как 5-фторурацил или тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозинарабинозид, гидроксимочевина, гемцитабин или паклитаксел); противоопухолевый антибиотик (например, антрациклин, такой как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин или митрамицин); антимитотический агент (например, алкалоид барвинка, такой как винкристин, винбластин, виндесин или винорелбин, или таксоид, такой как таксол или таксотере); или ингибитор топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксин, такой как этопозид, тенипозид, амсакрин, топотекан или камптотецин);
(2) цитостатический агент, такой как антиэстроген (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен или йодоксифен), понижающий регулятор эстрогенового рецептора (например, фулвестрант), антиандроген (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид или ципротерона ацетат), антагонист ЬНКН (лютеинизирующий релизинг-гормон) или агонист ЬНКН (например, госерелин, лейпрорелин или буферелин), прогестоген (например, мегестрола ацетат), ингибитор ароматазы (например, в виде анастрозола, летрозола, воразола или эксеместана) или ингибитор 5а-редуктазы, такой как финастерид;
(3) агент, ингибирующий инвазию раковых клеток (например, ингибитор металлопротеиназы, такой как маримастат, или ингибитор рецепторной функции урокиназного активатора плазминогена);
(4) ингибитор функции фактора роста, например антитело против фактора роста (например, антитело против егЬЬ2 трастузумаб, или антитело против егЬЬ1 цетуксимаб [С225]), ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназы или ингибитор сериновой/треониновой киназы, ингибитор семейства фактора роста эпидермиса (например, семейство ЕСРК тирозинкиназного ингибитора, такого как Ν-(3хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ΑΖΌ1839), Ν-(3этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, Θ8Ι-774) или 6-акриламидо-№(3хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (С1 1033)), ингибитор семейства тромбоцитарных факторов роста или ингибитор семейства фактора роста гепатоцитов;
(5) антиангиогенный агент, такой как агент, ингибирующий действия фактора роста эндотелия сосудов (например, антитело против фактора роста эндотелия сосудов бевацизумаб, соединение, раскрытое в \νϋ 97/22596, \νϋ 97/30035, \νϋ 97/32856 или \νϋ 98/13354), или соединение, действующее посредством другого механизма (например, линомид, ингибитор интегриновой ανβ3 функции или ангиостатин);
(6) агент, повреждающий сосуды, такой как комбретастатин А4, или соединение, раскрытое в νθ 99/02166, νθ 00/40529, \\Ό 00/41669, \\Ό 01/92224, \\Ό 02/04434 или \\Ό 02/08213;
- 12 017627 (7) агент, используемый в антисмысловой терапии, например агент, направленный на одну из перечисленных выше мишеней, такой как 1818 2503, антисмысловой агент против гак;
(8) агент, используемый в способах генной терапии, например в способах по замене аберрантных генов, таких как способы с использованием аберрантного р53 или аберрантного ВКСЛ1 или ВК.СА2, ΟΌΕΡΤ (ген-направленная терапия пролекарством фермента), такие как способы с использованием цитозиндеаминазы, тимидинкиназы или бактериального фермента нитроредуктазы, и способы, усиливающие толерантность пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия, обеспечивающая мультилекарственную резистентность; или (9) агент, используемый в иммунотерапевтическом способе, например способах ех νίνο и ίη νίνο для увеличения иммуногенности опухолевых клеток пациента, таких как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов, способы по уменьшению Т-клеточной толерантности, способы с использованием трансфицированных иммунных клеток, таких как трансфицированных цитокинами дендритные клетки, способы с использованием трансфицированных цитокинами линий опухолевых клеток и способы с использованием антиидиотипических антител.
Фармацевтический продукт может представлять собой, например, фармацевтическую композицию, содержащую первый и дополнительный активный ингредиент в смеси. Альтернативно, фармацевтический продукт может, например, содержать первый и дополнительный активный ингредиент в отдельных фармацевтических препаратах, подходящих для одновременного, последовательного или раздельного введения пациенту, нуждающемуся в таком введении. Фармацевтический продукт особенно полезен в лечении респираторных заболеваний, таких как астма, СОРЭ или ринит.
Примеры ингибитора фосфодиэстеразы, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с этим воплощением, включают ингибитор ΡΌΕ4, такой как ингибитор изоформы ΡΌΕ4Ό, ингибитор ΡΌΕ3 и ингибитор ΡΌΕ5. Примеры включают соединения (2)-3-(3,5-дихлор-4-пиридил)-2-[4-(2-инданилокси-5-метокси-2-пиридил)]пропеннитрил;
Ы-[9-амино-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло [3,2,1-)к][1,4]бензодиазепин-3(В)ил]пиридин-3-карбоксамид (С1-1044);
3-(бензилокси)-1-(4-фторбензил)-Ы-[3-(метилсульфонил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид; (18-экзо)-5-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-окси)-4-метоксифенил]тетрагидро-2(1Н)пиримидинон (атизорам);
Ы-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид (А^Э-12-281);
[-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]- 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид (СЭС-801);
Ы-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло [3,2,1-)к][1,4]бензодиазепин-3(В)ил]пиридин-4-карбоксамид (С1-1018);
цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)]циклогексан-1-карбоновой кислоты (циломиласт);
8-амино-1,3-бис-(циклопропилметил)ксантин (ципамфиллин);
Ы-(2,5-дихлор-3-пиридинил)-8-метокси-5-хинолинкарбоксамид (Э-4418); 5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2-иминотиазолидин-4-он (дарбуфелон); 2-метил-1-[2-(1 -метилэтил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3-ил]-1 -пропанон (ибудиласт);
2- (2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-ил-метансульфонат (лиримиласт); (-)-(В)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5-метилоксазолидин-2-он (мезопрам);
(-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо [с][1,6] нафтиридин (пумафентрин);
3- (циклопропилметокси)-Ы-(3,5-дихлор-4-пиридил)-4-(дифторметокси)бензамид (рофлумиласт);
Ν-оксид рофлумиласта;
5,6-диэтоксибензо[Ь]тиофен-2-карбоновую кислоту (тибенеласт);
2,3,6,7-тетрагидро-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-3-метил-4Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он (треквинзин) и
3-[[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]метил]-№этил-8-(1-метилэтил)-3Н-пурин-6-амин (V11294А).
Примеры агонистов [2-адренорецепторов, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с этим воплощением, включают метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол (например, в виде сульфата), формотерол (например, в виде фумарата), салметерол (например, в виде ксинафоата), тербуталин, орципреналин, битолтерол (например, в виде мезилата), пирбутерол или индакатерол. Агонист [2-адренорецептора по изобретению может представлять собой [Ь-агонисты длительного действия, например салметерол (например, в виде ксинафоата), формотерол (например, в виде фумарата), бамбутерол (например, в виде гидрохлорида), кармотерол (ТА 2005, химически идентифицированный как 8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]
- 13 017627 амино]этил]-2(1Н)-хинолон моногидрохлорид, [К-(К*,К*)], также идентифицированный под Сйеш1са1 АЬ51гас1 8егу1се Рещ81гу ЫитЬег (Регистрационный номер Службы Сйеш1са1 ЛЬкйас!) 137888-11-0 и раскрытый в патенте США № 4579854), индакатерол (СЛ8 № 312753-06-3; ОАВ-149). форманилидные производные, например 3-(4-{ [6-({(2Р)-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]-2-гидроксиэтил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид, раскрытый в νθ 2002/76933, бензолсульфонамидные производные, например 3-(4-{[6-({(2Р)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидрокси-метил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид, раскрытый в νθ 2002/88167, агонисты рецептора ариланилина, раскрытые в νθ 2003/042164 и νθ 2005/025555, индольные производные, раскрытые в νθ 2004/032921 и И8 2005/222144, и соединения С8К 159797, С8К 159802, С8К 597901, С8К 642444 и С8К 678007.
Примеры модулятора функции хемокинового рецептора, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с этим воплощением, включают антагонист ССК1 рецептора.
Примеры ингибитора киназной функции, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с этим воплощением, включают ингибитор киназы р38 и ингибитор 1КК.
Примеры ингибитора протеазы, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с этим воплощением, включают ингибитор эластазы нейтрофилов или ингибитор ММР12.
Примеры стероидных агонистов глюкокортикоидных рецепторов, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с этим воплощением, включают будесонид, флутиказон (например, в виде пропионатного эфира), мометазон (например, в виде фуроатного эфира), беклометазон (например, в виде 17-пропионатного или 17,21-дипропионатного эфира), циклезонид, лотепреднол (в виде, например, этабоната), этипреднол (в виде, например, диклоацетата), триамцинолон (например, в виде ацетонида), флунизолид, зотиказон, флумоксонид, рофлепонид, бутиксокорт (например, в виде пропионатного эфира), преднизолон, преднизон, типредан, стероидные эфиры, например 6а,9а-дифтор-17а[(2-фуранилкарбонил)окси]-113-гидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-173-карботиокислоты 8фторметиловый эфир, 6а,9а-дифтор-113-гидрокси-16а-метил-3-оксо-17а-пропионилокси-андроста-1,4диен-173-карботиокислоты 8-(2-оксо-тетрагидро-фуран-38-иловый) эфир и 6(/.,9(/.-дифтор-11 β-гидрокси16а-метил-17а-[(4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3-оксо-андроста-1,4-диен-173-карботиокислоты 8-фторметиловый эфир, стероидные эфиры в соответствии с ΌΕ 4129535, стероиды в соответствии с νθ 2002/00679, νθ 2005/041980 или стероиды С8К 870086, С8К 685698 и С8К 799943.
Примеры модулятора нестероидного агониста глюкокортикоидного рецептора, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с этим воплощением, включают примеры, описанные в νθ 2006/046916.
Изобретение проиллюстрировано примерами. В примерах представлены следующие фигуры:
фиг. 1: картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для формы А примера 14; фиг. 2: картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для формы А примера 15.
В примерах спектры ΝΜΡ (ядерного магнитного резонанса) измеряли на спектрометре Уапап Иийу 1иоуа с частотой протонов 300, или 400, или 500 МГц, или на спектрометре Вгикег ЭРХ с частотой протонов 400 или 500 МГц, или на спектрометре Вгикег Луаисе с частотой протонов 600 МГц, или на спектрометре Вгикег Луаисе ЭРХ 300 с частотой протонов 300 МГц. Спектры М8 (масс-спектрометрия) измеряли на спектрометре Лдйеи! 1100 Μ8Ό Ο1946Ό, или спектрометре НеМей Раскагб НР1100 Μ8Ό С1946Л, или спектрометре Vаΐе^8 Мкгошакк ΖΟ2000. Названия получены с использованием программного обеспечения Ли1оиош 2000 (версия 4.01.305), поставляемого МИЬ.
Данные ХРРЭ (дифракции рентгеновских лучей на порошке) собирали с использованием инструмента РЛ№1у1ка1 СиЫХ РРО или инструмента РЛNа1уΐ^са1 Х-Рей.
ХКРИ - РЛ№1уИса1 СиЫХ РРО.
Данные собирали с использованием инструмента РЛ№1у1ка1 СиЫХ РРО в конфигурации Θ-Θ в диапазоне сканирования 2-40° 2Θ с 100-секундной экспозицией на прирост 0,02°. Рентгеновские лучи генерировали в медной длиннофокусной трубке, функционирующей при 45 кВ и 40 мА. Длина волны рентгеновских лучей с трубки составляла 1,5418 А. Данные собирали с подложек с нулевым фоном, на которые помещали приблизительно 2 мг соединения. Подложку готвили из монокристаллического диоксида кремния, который разрезали вдоль недиффракционирующей плоскости и затем полировали на оптически плоском конце. Проникновение рентгеновских лучей через эту поверхность устранялось в соответствии с экстинкцией Брэгга.
РЛ№Мка1 Х-Рей.
Данные собирали с использованием инструмента РЛNа1уΐ^са1 Х-Рей в конфигурации 2Θ-Θ в диапазоне сканирования 2-49° 2Θ с 100-секундной экспозицией на прирост 0,02°. Рентгеновские лучи генерировали в медной длиннофокусной трубке, функционирующей при 45 кВ и 40 мА. Длина волны рентгеновских лучей с трубки составляла 1,5418 А. Данные собирали с подложек с нулевым фоном, на которые помещали приблизительно 2 мг соединения. Подложку готовили из монокристаллического диоксида кремния, который разрезали вдоль недиффракционирующей плоскости и затем полировали на оптически плоском конце. Проникновение рентгеновских лучей через эту поверхность устранялось в соответствии с экстинкцией Брэгга.
- 14 017627
Термограммы Э8С (дифференциальной сканирующей калориметрии) измеряли с использованием дифференциального сканирующего калориметра ТА 01000 с алюминиевыми стаканчиками и крышками с отверстиями. Массы образцов варьировали от 0,5 до 5 мг. Процедуру осуществляли в потоке газообразного азота (50 мл/мин) и исследуемой температуре от 25 до 300°С при постоянной скорости увеличения температуры 10°С/мин.
Термограммы ТОА (термогравиметрический анализ) измеряли с использованием термогравиметрического анализатора ТА 0500 с платиновыми стаканчиками. Масса образца варьировала от 1 до 5 мг. Процедуру осуществляли в потоке газообразного азота (60 мл/мин) и исследуемой температуре от 25 до 300°С при постоянной скорости увеличения температуры 10°С/мин.
Профили ОУ8 (гравиметрическая сорбция пара) измеряли с использованием аппарата для динамической сорбции пара Όνδ-1. Образец твердого вещества приблизительно 1-5 мг помещали в стеклянный сосуд и массу образца регистрировали в способе с двойными циклами (от 40 до 90, до 0, до 90, до 0% относительной влажности (ОВ), в шагах по 10% ОВ).
Сокращения, используемые в экспериментальном разделе:
водн. = водный;
ΌΟΕ = 1,2-дихлорэтан;
Ό0Μ = дихлорметан;
ΌΜΕ = диметилформамид;
ΌΜ8Ο = диметилсульфоксид;
ЕЮАс = этилацетат;
Е1ОН = этанол;
Ονδ = гравиметрическая сорбция пара;
НАТи = О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилуроний гексафторфосфат;
МеСЫ = ацетонитрил;
МеОН = метанол;
к. т. = комнатная температура;
К1 = время удерживания;
ТНЕ = тетрагидрофуран;
насыщ. = насыщенный;
Э8С = дифференциальная сканирующая калориметрия;
ТОА = термогравиметрический анализ;
ΧΚΡΌ = дифракция рентгеновских лучей на порошке.
Пример 1.
(К.)-1 - [(6-Метилпиридин-3-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 1-Фенилциклогептанол
К магнию (1,2 г) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) в среде азота добавляли кристалл йода, а затем бромбензол (7,85 г) с такой скоростью, что реакционная смесь поддерживалась при постоянной дефлегмации. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем осторожно добавляли циклогептанон (4,48 г). После перемешивания в течение 10 мин добавляли насыщенный водный хлорид аммония (10 мл) и реакционная смесь распределялась между водой (100 мл) и изогексаном (100 мл). Органический слой сушили (Мд8О4) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (7,6 г) в виде масла.
Ή ΝΜΚ. (300 МГц, С1)С1;): δ 7.53-7.47 (т, 2Н), 7.36-7.29 (т, 2Н), 7.26-7.19 (т, 1Н), 2.07 (άάά, 2Н), 1.97-1.50 (т, 11Н).
Ь) 1-Метокси-1-фенилциклогептан
1-Фенилциклогептанол (пример 1а) (7,6 г) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в масле, 2,0 г). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 мин и добавляли йодметан (7,1 г). Смесь поддерживали при 60°С в течение ночи и затем добавляли дополнительные количества гидрида натрия (60% в масле, 2,0 г) и йодметана (7,1 г), реакционную смесь кипятили с
- 15 017627 обратным холодильником в течение 70 ч. Реакционную смесь распределяли между водой (100 мл) и изогексаном (100 мл), органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (11,31 г).
1Н ΝΜΚ (300 МГц, СОС13): δ 7.43-7.37 (т, 2Н), 7.37-7.30 (т, 2Н), 7.24-7.19 (т, 1Н), 2.98 (8, 3Н), 2.12-1.88 (т, 4Н), 1.88-1.45 (т, 8Н).
с) 1-Фенилциклогептанкарбоновая кислота
Калий (2,62 г) и натрий (0,52 г) нагревали вместе при 120°С в минеральном масле в среде азота в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Масло удаляли и замещали простым эфиром (100 мл), добавляли 1-метокси-1-фенилциклогептан (пример 1Ь) (4,9 г) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и твердый диоксид углерода (приблизительно 20 г) добавляли при перемешивании. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и осторожно добавляли воду (150 мл) в среде азота. Водный слой отделяли, нейтрализовали концентрированной соляной кислотой и экстрагировали диэтиловым эфиром (150 мл). Органический слой сушили (Мд§О4) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (4,15 г) в виде масла.
Ή ΝΜΒ (300 МГц, СОС13): δ 7.40-7.20 (т, 5Н), 2.49-2.35 (т, 2Н), 2.16-2.03 (т, 2Н), 1.76-1.47 (т, 8Н).
ά) Метиловый эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты
1-Фенилциклогептанкарбоновую кислоту (пример 1с) (4,15 г) кипятили с обратным холодильником в метаноле (150 мл) и концентрированной соляной кислоте (5 мл) в течение 24 ч. Растворитель упаривали и остаток растворяли в простом эфире (100 мл), который промывали водой (100 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и водой (100 мл), сушили (Мд§О4) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (3,5 г) в виде масла.
Ή ΝΜΒ (300 МГц, СОС13): δ 7.37-7.18 (т, 5Н), 3.63 (8, 3Н), 2.47-2.35 (т, 2Н), 2.08-1.97 (т, 2Н), 1.70-1.48 (т, 8Н).
е) (К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты
н
Метиловый эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 1ά) (1,0 г) и (К)-хинуклидин-3ол (0,39 г) кипятили с обратным холодильником в гептане (50 мл), содержащем натрий (приблизительно 5 мг) в аппарате Дин-Старка в течение 24 ч. Гептан (20 мл) замещали толуолом (20 мл) и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 3 суток. Реакционную смесь распределяли между водой (50 мл) и простым эфиром (50 мл) и эфирный слой отделяли, сушили (Мд§О4) и упаривали. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния с элюцией этилацетатом/триэтиламином (99/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (0,83 г).
т/е 328 [М+Н]+.
Ή №МК (300 МГц, СОС13): δ 7.35-7.27 (т, 4Н), 7.23-7.16 (т, 1Н), 4.78-4.71 (т, 1Н), 3.12 (άάά, 1Н), 2.79-2.32 (т, 7Н), 2.16-1.98 (т, 2Н), 1.91-1.80 (т, 1Н), 1.70-1.34 (т, 12Н).
1) 2-Хлор-№(6-метилпиридин-3-ил)ацетамид н
Смесь 6-метилпиридин-3-амина (1 г) и триэтиламина (2,2 мл) в безводном ТНР (20 мл) перемешивали и охлаждали до -60°С. 2-Хлорацетил хлорид (1,567 г) добавляли через шприц к перемешиваемой смеси с образованием желтой суспензии. Смесь перемешивали при -60°С до тех пор, пока анализ не про
- 16 017627 демонстрировал полное исчезновение исходного вещества. Реакционную суспензию выливали в воду и продукты экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха. Неочищенное коричневое твердое вещество перекристаллизовывали из простого эфира с получением указанного в подзаголовке соединения (700 мг).
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 10.40 (1Н, 8), 8.60 (1Н, ά), 7.91 (1Η, άά), 7.22 (1Н, ά), 4.27 (2Н, δ), 2.42 (3Н, 8).
Пример 1. (Κ)-1 -[(6-Метилпиридин-3-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)1-азониа-бицикло[2.2.2]октан хлорид
н (К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 1е) (52 мг) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и добавляли 2-хлор-№(6-метилпиридин-3-ил)ацетамид (пример 1ί) (29 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 суток и разбавляли этилацетатом (4 мл) и изогексаном (14 мл). Смесь оставляли на 5 суток, после чего образующиеся в результате кристаллы отделяли и промывали диэтиловым эфиром (0,5 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (36 мг).
т/е 476 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 11.33 (8, 1Η), 8.70 (ά, 1Η), 7.91 (άά, 1Η), 7.38-7.30 (т, 4Η), 7.27 (ά, 1Η), 7.28-7.20 (т, 1Η), 5.16-5.07 (т, 1Η), 4.36 (ά, 1Η), 4.31 (ά, 1Η), 4.16-4.07 (т, 1Η), 3.72-3.54 (т, 4Η), 3.44-3.34 (т, 2Η), 2.44 (8, 3Η), 2.42-2.28 (т, 2Η), 2.22-2.10 (т, 2Η), 2.01-1.86 (т, 3Η), 1.83-1.71 (т, 1Η), 1.69-1.41 (т, 8Η).
Пример 2.
(К)-1-[(6-Метилпиразин-2-ил-карбамоил)метил]-3 -(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2,2]октан бромид.
а) 2-Бром-№(6-метилпиразин-2-ил)ацетамид н
6-Метилпиразин-2-ил-амин (150 мг) и карбонат калия (571 мг) добавляли к дихлорметану (25 мл).
2-Бромацетил бромид (0,120 мл) добавляли к суспензии при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем добавляли воду (0,1 мл) при дополнительном перемешивании. Дополнительные количества карбоната калия (571 мг), 2-бромацетил бромида (0,120 мл) и воды (0,1 мл) добавляли в течение 2 ч до тех пор, пока реакция не придет к завершению. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), осторожно подкисляли соляной кислотой и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл), который сушили и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения, которое использовали неочищенным (365 мг).
Ή ΝΜΚ (400 МГц, С1)СГ): δ 9.45 (8, 1Η), 9.37 (8, 1Η), 8.33 (8, 1Η), 4.05 (8, 2Η), 2.51 (8, 3Η).
Пример 2. (Κ)-1- [(6-Метилпиразин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид
(К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 1е) (70 мг) и 2-бром-№(6-метилпиразин-2-ил)ацетамид (пример 2а) (49,2 мг) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и оставляли на ночь. Кристаллы отделяли при стоянии и фильтровали и промывали ацетонитрилом (2х 1 мл), этилацетатом (2x3 мл) и диэтиловым эфиром (2x3 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (24 мг).
т/е 477 [Μ]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 11.33 (8, 1Н), 9.09 (8, 1Η), 8.37 (8, 1Η), 7.38-7.31 (т, 4Η), 7.27-7.22 (т, 1Η), 5.15-5.09 (т, 1Η), 4.36-4.25 (т, 2Η), 4.16-4.07 (т, 1Η), 3.68-3.56 (т, 4Η), 3.46-3.33 (т, 1Η), 2.47
- 17 017627 (8, 3Н), 2.42-2.29 (т, 2Н), 2.24-2.11 (т, 2Н), 2.04-1.87 (т, 3Н), 1.83-1.73 (т, 1Н), 1.68-1.45 (т, 9Н).
Пример 3.
(Κ)-3-( 1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-[(6-трифторметилпиридазин-3-ил-карбамоил)метил]-1азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-Бром-Ы-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)ацетамид н
6-Трифторметилпиридазин-3-ил-амин (0,042 г) (полученный при помощи способа, аналогичного описанному в \УО 2007048779) растворяли в дихлорметане (40 мл) и перемешивали с карбонатом калия (0,214 г). Добавляли 2-бромацетил бромид (0,12 мл) и перемешивание продолжали в течение 1,5 ч. Добавляли воду (0,24 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, после чего добавляли воду (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1,5 ч. Дихлорметан отделяли, сушили (Мд§О4) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,053 г).
т/е 284/286 [М+Н]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 11.04 (8, 1Н), 8.79 (б, 1Н), 7.91 (б, 1Н), 4.31 (8, 2Н).
Пример 3. (Κ)-3-( 1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-[(6-трифторметилпиридазин-3-илкарбамоил)метил]-1 -азониа-бицикло [2.2.2]октан бромид
н (К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 1е) (61,1 мг) и 2-бром-№(6-трифторметилпиридазин-3-ил)ацетамид (пример 3а) (53,0 мг) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и оставляли на ночь. Растворитель упаривали и продукт очищали путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния с элюцией с 10% метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (107 мг).
т/е 531 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 12.17 (8, 1Н), 8.50 (б, 1Н), 8.36 (б, 1Н), 7.40-7.32 (т, 4Н), 7.28-7.23 (т, 1Н), 5.17-5.10 (т, 1Н), 4.57-4.42 (т, 2Н), 4.22-4.14 (т, 1Н), 3.76-3.61 (т, 4Н), 3.47 (бб, 1Н), 2.43-2.30 (т, 2Н), 2.25-2.12 (т, 2Н), 2.07-1.88 (т, 3Н), 1.86-1.73 (т, 1Н), 1.72-1.44 (т, 9Н).
Пример 4.
(К)-1-(Бензо [б]изоксазол-3-ил-карбамоилметил)-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) Ν-Бензо [б]изоксазол-3 -ил-2-хлорацетамид
К смеси бензо[б]изоксазол-3-ил-амина (1 г) и карбоната цезия (2,42 г) в безводном ΌΜΡ (20 мл), перемешиваемой при к.т., добавляли бромацетил хлорид (0,62 мл) путем добавления по каплям. После перемешивания смеси в течение 8 ч реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и продукты экстрагировали в простом эфире (2x200 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали на силикагеле с использованием простого эфира/изогексана (4/6) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,5 г).
т/е 210[М+Н]+.
- 18 017627
Пример 4. (В)-1 -(Бензо [ά] изоксазол-3 -ил-карбамоилметил)-3 -(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1азониа-бицикло[2.2.2]октан хлорид
(В)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 1е) (114 мг) и П-бензо[й]изоксазол-3-ил-2-хлорацетамид (пример 4а) (89 мг) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и оставляли на одну неделю. Образующиеся в результате кристаллы отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (3x10 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (120 мг).
т/е 502 [М]+.
Ή ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 12.15 (δ, 1Н), 8.16 (ά, 1Н), 7.74 (ά, 1Н), 7.72-7.67 (т, 1Н), 7.44-7.39 (т, 1Н), 7.38-7.30 (т, 4Н), 7.27-7.19 (т, 1Н), 5.18-5.11 (т, 1Н), 4.63-4.46 (т, 2Н), 4.17 (άάά, 1Н), 3.76-3.61 (т, 4Н), 3.49 (άά, 1Н), 2.43-2.29 (т, 2Н), 2.24-2.12 (т, 2Н), 2.03-1.89 (т, 3Н), 1.86-1.74 (т, 1Н), 1.70-1.44 (т, 9Н).
Пример 5.
(В)-1-(Пиридазин-3-ил-карбамоилметил)-3-(1 -тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) Этиловый эфир 2-бут-3-енил-2-тиофен-2-ил-гекс-5-еновой кислоты
Этил-2-(тиофен-2-ил)ацетат (2,35 г) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли литий бис-(триметилсилил)амид (2,31 г) в ТНЕ (1 Μ раствор, 13,8 мл) и раствор перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 4-бром-бут-1-ен (1,4 мл), реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали до -78°С и добавляли литий бис-(триметилсилил)амид (2,31 г) в ТНЕ (1 Μ раствор, 13,8 мл) и раствор перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 4-бром-бут-1-ен (1,4 мл), реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и оставляли на ночь. Анализ при помощи НРЬС-Μδ (высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) указывал на то, что реакция не завершена, таким образом реакционную смесь повторно охлаждали до -78°С и добавляли дополнительные аликвоты литий бис-(триметилсилил)амида (1 М раствор, 10 мл) и 4-бром-бут-1-ена (1,0 мл) в соответствии со способом, изложенным выше. После перемешивания в течение еще 2 ч добавляли воду (30 мл) и реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2x60 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Μ§δΟ4) и упаривали. Получающееся в результате масло очищали путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния с элюцией этилацетатом/изогексаном (1/99) с получением указанного в подзаголовке соединения (3,18 г).
Ή ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜδΟ-Ό6): δ 7.21 (άά, 1Н), 6.97-6.94 (т, 2Н), 5.79 (άάΐ, 2Н), 5.01 (άφ 2Н), 4.95 (άφ 2Н), 4.17 (φ 2Н), 2.22-2,08 (т, 4Н), 2.00-1.85 (т, 4Н), 1.24 (ΐ, 3Н).
Ь) Этиловый эфир 1-тиофен-2-ил-циклогепт-4-енкарбоновой кислоты
К этиловому эфиру 2-бут-3-енил-2-тиофен-2-ил-гекс-5-еновой кислоты (пример 5а) (3,18 г) в дихлорметане (100 мл) добавляли катализатор Граббса (2-е поколение, 8фта-АНпс11 Сотрапу Πά) (0,100 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота. Через 20 ч смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и упаривали до масла. Очистка путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния с элюцией этилацетатом/изогексаном (10:90) позволила получить указанное в подзаголовке соединение (2,60 г) в виде окрашенного масла.
Ή ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜδΟ-Ό6): δ 7.19 (άά, 1Н), 6.98-6.92 (т, 2Н), 5.72 (ΐ, 2Н), 4.15 (д, 2Н), 2.66-2.59
- 19 017627 (т, 2Н), 2.25-2.14 (т, 6Н), 1.21 (ΐ, 3Н).
с) Этиловый эфир 1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-тиофен-2-ил-циклогепт-4-енкарбоновой кислоты (пример 5Ь) (2,86 г) растворяли в этаноле (30 мл) и добавляли трисЭтрифенилфосфин-эодийП) хлорид (0,100 г). Реакционную смесь быстро перемешивали под давлением 5 атм (506625 Па) водорода в течение ночи. Добавляли дополнительное количество трисЭтрифенилфосфин-эодийП) хлорида (0,050 г) и реакционную смесь перемешивали под давлением 5 атм (506625 Па) водорода в течение 3 суток. Осуществляли третье добавление трис(трифенилфосфи^родийД) хлорида (0,050 г) и реакционную смесь перемешивали под давлением 3 атм (303975 Па) водорода в течение ночи. Содержимое упаривали досуха и очищали на диоксиде кремния с элюцией этилацетатом/изогексаном (5/95) с получением указанного в подзаголовке соединения (2,500 г) в виде прозрачного почти бесцветного масла.
т/е 253 [М+Н+].
Ή МИК (400 МГц, ОМ§О-О6): δ 7.17 (бб, 1Н), 6.95-6.91 (т, 2Н), 4.13 (ц, 2Н), 2.53 (бб, 2Н), 2.14-2.03 (т, 2Н), 1.70-1.50 (т, 8Н), 1.20 (ΐ, 3Н).
б) (К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбоновой кислоты (пример 5с) (2,5 г) и (К)хинуклидин-3-ол (2,08 г) растворяли в толуоле (350 мл) и добавляли гидрид натрия (0,1 г) в атмосфере азота. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч, после чего толуол осторожно отгоняли, оставляя приблизительно 100 мл, которые охлаждали и промывали водой (100 мл), сушили (Мд§О4) и упаривали. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния с элюцией этилацетатом/триэтиламином (99/1) с получением указанного в подзаголовке соединения (2,84 г).
т/е 334 [М+Н+].
Ή МИК (400 МГц, СЭС13): δ 7.18 (ΐ, 1Н), 6.95-6.92 (т, 2Н), 4.77-4.72 (т, 1Н), 3.14 (ббб, 1Н), 2.832.64 (т, 4Н), 2.59-2.50 (т, 3Н), 2.18-2.08 (т, 2Н), 1.95-1.90 (т, 1Н), 1.71-1.44 (т, 11Н), 1.34-1.23 (т, 1Н).
е) 2-Бром-Ы-пиридазин-3-ил-ацетамид
К суспензии пиридазин-3-ил-амина (2,7 г) и диизопропилэтиламина (6,3 мл) в дихлорметане (100 мл) при 0°С добавляли бромацетангидрид (9,0 г) в дихлорметане (10 мл) путем добавления по каплям. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и затем оставляли нагреваться до к.т. Получающуюся в результате суспензию фильтровали, промывали дихлорметаном и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения в виде твердого вещества (2,0 г).
Ή МИК (400 МГц, ОМ§О-О6): δ 11.51 (8, 1Н), 9.00 (бб, 1Н), 8.28 (бб, 1Н), 7.74-7.68 (т, 1Н), 4.15 (8, 2Н).
Пример 5. (К)- 1-(Пиридазин-3-ил-карбамоилметил)-3-(1 -тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид
(К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбоновой кислоты (пример 56) (80 мг) и 2-бром-Ы-пиридазин-3-ил-ацетамид (пример 5е) (52 мг) растворяли в ацетонитриле
- 20 017627 (3 мл) и перемешивали в течение ночи. Добавляли этилацетат (9 мл) и изогексан (4 мл) и перемешивали в течение ночи. Образующиеся в результате кристаллы отфильтровывали и затем растирали сэтилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (14 мг).
т/е 469 [МД.
1Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6): δ 11.68 (δ, 1Н), 9.05 (άά, 1Н), 8.25 (ά, 1Н), 7.79 (άά, 1Н), 7.44 (άά, 1Н), 7.03 (άά, 1Н), 6.99 (άά, 1Н), 5.14-5.09 (т, 1Н), 4.37 (δ, 2Н), 4.17-4.08 (т, 1Н), 3.76-3.57 (т, 4Н), 3.57-3.46 (т, 1Н), 2.48-2.42 (т, 1Н), 2.29-2.22 (т, 1Н), 2.21-2.11 (т, 1Н), 2.07-1.90 (т, 4Н), 1.90-1.80 (т, 1Н), 1.781.68 (т, 1Н), 1.66-1.46 (т, 8Н).
Пример 6.
(Κ)-1 -[(5 -Метилизоксазол-3 -ил-карбамоил)метил]-3-(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-Бром-№(5-метилизоксазол-3-ил)ацетамид
Н
К перемешиваемой суспензии бикарбоната натрия (1,242 г) и 5-метилизоксазол-3-ил-амина (1,45 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли 2-бромацетил бромид (1,28 мл) путем добавления по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем промывали водой (2x0 мл). Органическую фракцию отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (279 мг).
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6): δ 11.32 (δ, 1Н), 6.62 (δ, 1Н), 4.06 (δ, 2Н), 2.38 (δ, 3Н).
Пример 6. (Κ)-1 -[(5-Метилизоксазол-3 -ил-карбамоил)метил]-3 -(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1-азониа-бицикло [2.2.2]октан бромид
(К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбоновой кислоты (пример 5ά) (68 мг) и 2-бром-Ы-(5-метилизоксазол-3-ил)ацетамид (пример 6а) (45 мг) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и перемешивали в течение ночи. Добавляли этилацетат (10 мл) и изогексан (9 мл) и перемешивали в течение ночи. Образующиеся в результате кристаллы отфильтровывали и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (82 мг).
т/е 472 [МД.
Ίί ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6): δ 11.55 (δ, 1Н), 7.44 (άά, 1Н), 7.03 (άά, 1Н), 6.99 (άά, 1Н), 6.61 (δ, 1Н), 5.13-5.08 (т, 1Н), 4.31 (ά, 1Н), 4.26 (ά, 1Н), 4.14-4.05 (т, 1Н), 3.72-3.55 (т, 4Н), 3.53-3.43 (т, 1Н), 2.542.42 (т, 1Н), 2.41 (ά, 3Н), 2.27-2.22 (т, 1Н), 2.19-2.13 (т, 1Н), 2.07-1.90 (т, 4Н), 1.89-1.77 (т, 1Н), 1.771.65 (т, 1Н), 1.63-1.48 (т, 8Н).
Пример 7.
(Κ)-1 -[(3 -Метилизоксазол-5 -ил-карбамоил)метил]-3-(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-Бром-№(3-метилизоксазол-5-ил)ацетамид
3-Метилизоксазол-5-ил-амин (2,9 г) и карбонат калия (9,8 г) суспендировали в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре и по каплям добавляли 2-бромацетил бромид (6 г). Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Воду (0,3 мл) добавляли вместе с дополнительным количеством карбоната калия (3 г) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и затем упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния с элюцией этилацетатом/изогексаном (50:50) с получением указанного в подзаголовке соединения (4,8 г).
- 21 017627
Ή ΝΜΚ (300 МГц, СОС13): δ 11.97 (δ, 1Н), 6.16 (δ, 1Н), 4.09 (δ, 2Н), 2.19 (δ, 3Н).
Пример 7. (Κ)-1 - [(3 -Метилизоксазол-5 -ил-карбамоил)метил]-3-(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1-азониа-бицикло [2.2.2]октан бромид
(К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбоновой кислоты (пример 5ά) (50 мг) и 2-бром-№(3-метилизоксазол-5-ил)ацетамид (пример 7а) (32 мг) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и оставляли на ночь. Добавляли этилацетат (10 мл) и изогексан (10 мл) и кристаллы отфильтровывали, промывали этилацетатом и сушили с получением указанного в заголовке соединения (37 мг).
т/е 472 |М'|.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 12.21 (δ, 1Н), 7.44 (άά, 1Н), 7.03 (άά, 1Н), 6.99 (άά, 1Н), 6.18 (δ, 1Н), 5.15-5.07 (т, 1Н), 4.35 (ά, 1Н), 4.30 (ά, 1Н), 4.14-4.05 (т, 1Н), 3.73-3.54 (т, 4Н), 3.54-3.43 (т, 1Н), 3.17 (ά, 1Н), 2.47-2.42 (т, 1Н), 2.27-2.20 (т, 1Н), 2.21 (δ, 3Н), 2.19-2.12 (т, 1Н), 2.08-1.77 (т, 4Н), 1.77-1.65 (т, 1Н), 1.65-1.46 (т, 8Н).
Пример 8.
(Κ)-1 -[(3 -Фторфенилкарбамоил)метил]-3-(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)- 1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-Бром-№(3-фторфенил)ацетамид
К суспензии бикарбоната натрия (1 г) и 3-фторанилина (0,46 г) в дихлорметане (100 мл) добавляли 2-бромацетил бромид (0,36 мл) путем добавления по каплям. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (1,07 г).
т/е 232 [М+Н+].
Ή ΝΜΚ (300 МГц, СОС13): δ 8.14 (δ, 1Н), 7.50 (άΐ, 1Н), 7.31 (ΐά, 1Н), 7.18 (άάά, 1Н), 6.87 (ΐάά, 1Н), 4.03 (δ, 2Н).
Пример 8. (Κ)-1 -[(3 -Фторфенилкарбамоил)метил]-3 -(1 -тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1 азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид
К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбоновой кислоты (пример 5ά) (96 мг) и 2-бром-№(фторфенил)ацетамид (пример 8а) (67 мг) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и оставляли на ночь. Добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и изогексан (8 мл) и смесь оставляли на ночь. Образующиеся в результате кристаллы отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (90 мг).
т/е 485 [М+].
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 10.84 (δ, 1Н), 7.58 (άΐ, 1Н), 7.46-7.39 (т, 2Н), 7.33-7.29 (т, 1Н), 7.04 (άά, 1Н), 7.02-6.96 (т, 2Н), 5.15-5.10 (т, 1Н), 4.33-4.24 (т, 2Н), 4.17-4.07 (т, 1Н), 3.77-3.58 (т, 4Н), 3.51 (άά, 1Н), 2.56-2.44 (т, 1Н), 2.28-2.22 (т, 1Н), 2.21-2.12 (т, 1Н), 2.08-1.70 (т, 6Н), 1.66-1.47 (т, 8Н).
- 22 017627
Пример 9.
(К)-1-[(5-Метилпиразин-2-ил-карбамоил)метил]-3 -(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1 азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-Бром-Ы-(5-метилпиразин-2-ил)ацетамид
ВгΝ'
К смеси 5-метилпиразин-2-ил-амина и карбоната цезия (11,2 г), растворенного в безводном ΌΜΡ (30 мл), добавляли по каплям бромацетилбромид (2,89 г) и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч.
Добавляли воду (200 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл) и сушили над сульфатом магния. Концентрирование экстракта до приблизительно 50 мл и добавление изогексана (100 мл) позволило получить указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (1,64 г).
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 11.06 (1Н, δ), 9.17 (1Н, δ), 8.31 (1Н, Д), 4.16 (2Н, 8), 2.46 (3Н, δ).
Пример 9. (К)- 1-[(5-Метилпиразин-2-ил-карбамоил)метил]-3 -(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1-азониа-бицикло [2.2.2] октан бромид
Вг н
Η -Н н
1-Тиофен-2-ил-циклогептанкарбоновой кислоты (К)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир (пример 5Д) (48 мг) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и добавляли 2-бром-Ы-(5-метилпиразин-2-ил)ацетамид (пример 9а) (33 мг). После перемешивания в течение 1 недели добавляли диэтиловый эфир (8 мл) и изогексан (5 мл). Кристаллы собирали путем фильтрования, промывали этилацетатом (2x4 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (26 мг).
т/е 483 [МД.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 11.26 (δ, 1Н), 9.15 (δ, 1Н), 8.36 (δ, 1Н), 7.44 (ДД, 1Н), 7.04 (ДД, 1Н), 6.99 (ДД, 1Н), 5.15-5.08 (т, 1Н), 4.33 (δ, 2Н), 4.13 (ДДД, 1Н), 3.75-3.57 (т, 4Н), 3.56-3.46 (т, 1Н), 2.48 (δ, 3Н), 2.50-2.44 (т, 1Н), 2.28-2.22 (т, 1Н), 2.20-2.11 (т, 1Н), 2.08-1.90 (т, 4Н), 1.90-1.80 (т, 1Н), 1.79-1.69 (т, 1Н), 1.64-1.48 (т, 8Н).
Пример 10.
(К)-1-(Бензо [Д]изоксазол-3-ил-карбамоилметил)-3 -(1 -тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1 азониа-бицикло[2.2.2]октан хлорид н
(К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбоновой кислоты (пример 5Д) (71 мг) и Ы-бензо[Д]изоксазол-3-ил-2-хлорацетамид (пример 4а) (54 мг) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и оставляли на 6 суток. Образующиеся в результате кристаллы отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (3x10 мл) с получением указанного в заголовке соединения (82 мг).
т/е 509 [МД.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 12.16 (δ, 1Н), 8.17 (Д, 1Н), 7.74 (Д, 1Н), 7.72-7.67 (т, 1Н), 7.44-7.39 (т, 2Н), 7.04 (ДД, 1Н), 6.98 (ДД, 1Н), 5.16-5.11 (т, 1Н), 4.64-4.50 (т, 2Н), 4.21-4.13 (т, 1Н), 3.82-3.64 (т, 4Н), 3.59 (ДД, 1Н), 2.56-2.44 (т, 2Н), 2.29-2.22 (т, 1Н), 2.22-2.13 (т, 1Н), 2.08-1.89 (т, 3Н), 1.89-1.81 (т, 1Н), 1.80-1.69 (т, 1Н), 1.64-1.47 (т, 8Н).
- 23 017627
Пример 11.
(Я)-1-(Пиразин-2-ил-карбамоилметил)-3-(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-Бром-№пиразин-2-ил-ацетамид
К перемешиваемой суспензии пиразин-2-ил-амина (1,87 г) и карбоната калия (8,19 г) в дихлорметане (25 мл) добавляли по каплям 2-бромацетила бромид (1,72 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем промывали водой (2x50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (0,70 г).
Ή ММК (400 МГц, СОС13): δ 9.51 (ά, 1Н), 8.63 (8, 1Н), 8.42 (ά, 1Н), 8.30 (άά, 1Н), 4.06 (8, 2Н).
Пример 11. (К)-1 -(Пиразин-2-ил-карбамоилметил)-3-(1 -тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид
(К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбоновой кислоты (пример 5ά) (116 мг) и 2-бром-№пиразин-2-ил-ацетамид (пример 11а) (75 мг) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и оставляли на ночь.
Добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и изогексан (8 мл) и смесь оставляли на ночь. Образующиеся в результате кристаллы отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (117 мг).
т/е 469 [М+].
Ή ММК (400 МГц, 1)\18О-1>.): δ 11.38 (8, 1Н), 9.28 (8, 1Н), 8.50-8.45 (т, 2Н), 7.44 (άά, 1Н), 7.04 (άά, 1Н), 6.99 (άά, 1Н), 5.15-5.09 (т, 1Н), 4.36 (8, 2Н), 4.18-4.08 (т, 1Н), 3.76-3.58 (т, 4Н), 3.58-3.46 (т, 1Н), 3.33-3.29 (т, 1Н), 2.55-2.43 (т, 1Н), 2.29-2.22 (т, 1Н), 2.21-2.12 (т, 1Н), 2.08-1.88 (т, 3Н), 1.88-1.79 (т, 1Н), 1.79-1.72 (т, 1Н), 1.64-1.48 (т, 8Н).
Пример 12.
(К)-3 -[1-(3 -Фторфенил)циклогептанкарбонилокси]-1 -(пиразин-2-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) Метиловый эфир 2-бут-3-енил-2-(3-фторфенил)гекс-5-еновой кислоты
Метиловый эфир (3-фторфенил)уксусной кислоты (4,30 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли литий бис-(триметилсилил)амид (25,6 мл, 1 М раствор ТНР) и раствор перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 4-бром-бут-1-ен (2,60 мл) и содержимое реакционной смеси оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь вновь охлаждали до -78°С. Добавляли литий бис-(триметилсилил)амид (25,6 мл, 1 М раствор ТНР) и раствор перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 4-бром-1-бутен (2,60 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Содержимое вновь охлаждали до -78°С и добавляли дополнительные аликвоты литий бис-(триметилсилил)амида (25,6 мл, 1 М раствор ТНР) и 4-бром-1-бутена (2,60 мл) в соответствии со способом, изложенным выше. После перемешивания в течение ночи добавляли воду (20 мл) и реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2x60 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и упаривали. Получающуюся в результате жидкость очищали путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния с элюцией этилацетатом/изогексаном (1/99) с получением указанного в подзаголовке соединения (5,0 г).
т/е 277 [М+Н]+.
- 24 017627
Ь) Метиловый эфир 1-(3-фторфенил)циклогепт-4-енкарбоновой кислоты
К метиловому эфиру 2-бут-3-енил-2-(3-фторфенил)гекс-5-еновой кислоты (пример 12а) (5,0 г) в дихлорметане (100 мл) добавляли катализатор Граббса (2-е поколение, 8щта-Айпс11 Сотрапу ЬЙ) (0,05 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали до масла и очищали путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния с элюцией этилацетатом/изогексаном (5/95) с получением масла. Анализ продукта продемонстрировал, что значительные количества исходного вещества присутствуют в смеси, таким образом, смесь повторно подвергали реакционным условиям и очистке, как указано выше, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде окрашенного масла (3,60 г).
т/е 249 [М+Н]+.
с) Метиловый эфир 1-(3-фторфенил)циклогептанкарбоновой кислоты
Метиловый эфир 1-(3-фторфенил)циклогепт-4-енкарбоновой кислоты (пример 12Ь) (1,09 г) растворяли в метаноле (20 мл), добавляли палладий на углероде (50 мг) и смесь перемешивали под давлением 4 атм (405300 Па) водорода в течение ночи. Раствор фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (1,09 г).
т/е 251[М+Н]+.
ά) (К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-(3-фторфенил)циклогептанкарбоновой кислоты
Метиловый эфир 1-(3-фторфенил)циклогептанкарбоновой кислоты (пример 12с) (0,280 г) растворяли в толуоле (100 мл) и добавляли (К)-хинуклидин-3-ол (0,320 г). Толуол (10 мл) отгоняли в аппарате Дин-Старка и после охлаждения добавляли гидрид натрия (10 мг). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в аппарате Дин-Старка в течение 4 ч, после чего добавляли дополнительное количество гидрида натрия (10 мг) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры толуол промывали водой, сушили (Мд§О4) и упаривали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с элюцией этилацетатом/изогексаном/триэтиламин (50/50/1), затем этилацетат/триэтиламин (99/1) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,200 г).
т/е 346 [М+Н]+.
Ή ΝΜΚ (399,824 МГц, СЭС13): δ 7.26 (ΐά, 1Η), 7.10-7.07 (т, 1Η), 7.04 (άά, 1Η), 6.90 (άάά, 1Н), 4.784.73 (т, 1Η), 3.14 (άάά, 1Η), 2.79-2.66 (т, 3Н), 2.66-2.56 (т, 1Н), 2.53-2.46 (т, 1Н), 2.46-2.36 (т, 2Н), 2.131.99 (т, 2Н), 1.90-1.85 (т, 1Η), 1.73-1.40 (т, 11Н), 1.29-1.18 (т, 1Η).
Пример 12. (К)-3-[1-(3-Фторфенил)циклогептанкарбонилокси]-1 -(пиразин-2-ил-карбамоилметил)-1азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид
(К)-( 1 - Азабицикло [2.2.2] окт-3 -иловый) эфир
-(3 -фторфенил)циклогептанкарбоновой кислоты (пример 12ά) (0,100 г) растворяли в ацетонитриле (8 мл) и добавляли 2-бром-Ы-пиразин-2-ил-ацетамид (пример 11а) (0,05 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток, разбавляли диэтиловым эфиром (8 мл), перемешивали в течение еще 10 мин, получающееся в результате твердое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром (3x8 мл) с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывали из горячего бутанона (8 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,081 г).
т/е 481 |М'|.
Ή ΝΜΚ (399,826 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6): δ 11.42 (8, 1Н), 9.28 (δ, 1Н), 8.49-8.45 (т, 2Н), 7.40 (ΐά, 1Н), 7.197.12 (т, 2Н), 7.09 (ΐά, 1Н), 5.17-5.10 (т, 1Н), 4.40-4.30 (т, 2Н), 4.16-4.07 (т, 1Н), 3.71-3.57 (т, 4Н), 3.523.41 (т, 1Н), 2.43-2.27 (т, 2Н), 2.26-2.19 (т, 1Н), 2.19-2.09 (т, 1Н), 2.05-1.87 (т, 3Н), 1.86-1.76 (т, 1Н), 1.71-1.46 (т, 9Н).
Пример 13.
(К)-3 -[1-(3 -Фторфенил)циклогептанкарбонилокси]-1 -(изоксазол-3 -ил-карбамоилметил)-1 -азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-Бром-Ы-изоксазол-3-ил-ацетамид
Изоксазол-3-ил-амин (1,14 г) растворяли в дихлорметане (50 мл) и добавляли карбонат калия (3,74 г). Бромацетил хлорид (1,12 мл) медленно добавляли при перемешивании и суспензию перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой (2x50 мл), сушили и упаривали. Продукт перекристаллизовывали из дихлорметана/изогексана с получением указанного в подзаголовке соединения (2,3 г).
Ή ΝΜΚ (299,946 МГц, СОС13): δ 8.94 (8, 1Н), 8.34 (8, 1Н), 7.06 (8, 1Н), 4.03 (8, 2Н).
Пример 13. (К)-3-[1 -(3-Фторфенил)циклогептанкарбонилокси]-1 -(изоксазол-3 -ил-карбамоилметил)1-азониа-бицикло [2.2.2] октан бромид
-(3 -фторфенил)циклогептанкарбоновой кислоты (К)-( 1 - Азабицикло [2.2.2] окт-3 -иловый) эфир (пример 12ά) (50 мг) и 2-бром-Ы-изоксазол-3-ил-ацетамид (пример 13а) (30 мг) растворяли в ацетонитриле (4 мл) и перемешивали в течение ночи. Раствор разбавляли диэтиловым эфиром (12 мл) и перемешивали в течение ночи. Образующиеся в результате кристаллы отфильтровывали, промывали простым эфиром (3x10 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (48 мг).
т/е 470 |М'|.
Ή ΝΜΚ (399,826 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 11.69 (8, 1Н), 8.90 (ά, 1Н), 7.40 (ΐά, 1Н), 7.18-7.07 (т, 3Н), 6.91 (ά, 1Н), 5.16-5.10 (т, 1Н), 4.31 (ά, 1Н), 4.25 (ά, 1Н), 4.09 (άάά, 1Н), 3.68-3.53 (т, 4Н), 3.43 (άά, 1Н), 2.422.27 (т, 2Н), 2.25-2.19 (т, 1Н), 2.18-2.09 (т, 1Н), 2.04-1.88 (т, 3Н), 1.85-1.75 (т, 1Н), 1.69-1.51 (т, 9Н).
Пример 14.
(К)-3-( 1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиридин-2-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло [2.2.2]октанхлорид
а) Циклогептилфенилметанон
Фенилмагния бромид (3,0 М раствор в диэтиловом эфире) (271 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому (верхняя мешалка) раствору циклогептанкарбонитрила (50 г) в 229 мл диэтилового эфира в атмосфере азота с такой скоростью, чтобы поддерживать мягкое кипячение с обратным холодильником. Реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. ЕЕС (тонкослойная хроматография) указывала на то, что в реакционной смеси больше не присутствует исходное вещество. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и оставляли в атмосфере азота на ночь. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям 102 мл 4 н. НС1 (водн.), поддер
- 26 017627 живая температуру ниже 20°С. 4 н. серную кислоту (203 мл) быстро добавляли по каплям вначале и затем медленнее ближе к концу. Ледяную баню удаляли и диэтиловый эфир отгоняли. Реакционную смесь нагревали при 80-90°С в течение 3,5 ч, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и оставляли на ночь. Смесь разбавляли простым эфиром (прибл. 450 мл) и водой (100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали простым эфиром (2x400 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (600 мл) и рассолом (600 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде оранжевой жидкости (86,5 г).
Ή МИК (300 МГц, СОС13): δ 7.96-7.91 (б, 2Н), 7.54-7.49 (т, 1Н), 7.48-7.40 (ΐ, 2Н), 3.48-3.37 (т, 1Н), 1.98-1.88 (т, 2Н), 1.85-1.44 (т, 10Н).
Ь) (1-Хлорциклогептил)фенилметанон
Сульфурил хлорид (210 мл) добавляли по каплям к чистому циклогептилфенилметанону (пример 14а) (86,5 г) при 0°С в течение приблизительно 1 ч. Обнаружили выделение газа и экзотермию. Внутреннюю температуру поддерживали ниже 15°С во время добавления и выделенный газ поглощали путем пропускания через 10,2 М водный раствор М1ОН. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно выливали в лед (1 л) при перемешивании. Слои разделяли и водный слой экстрагировали простым эфиром (2x400 мл). Объединенные органические слои промывали водой (600 мл), насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (600 мл) и рассолом (600 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого масла (100 г).
Ή МИК (400 МГц, СОС13): δ 8.10-8.06 (б, 2Н), 7.52-7.46 (ΐ, 1Н), 7.44-7.36 (ΐ, 2Н), 2.50 (ббб, 2Н), 2.29 (ббб, 2Н), 1.84-1.73 (т, 2Н), 1.68-1.58 (т, 2Н), 1.58-1.43 (т, 4Н).
с) 1-Фенилциклогептанкарбоновая кислота
Раствор (1-хлорциклогептил)фенилметанона (пример 14Ь) (100 г) в 750 мл диоксана по каплям быстро обрабатывали мутным раствором нитрата серебра (137 г) в воде (85 мл), вызывая образование осадка. Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали и концентрировали до приблизительно 200 мл. Добавляли воду (200 мл) и простой эфир (300 мл) и слои отделяли. Водный слой экстрагировали простым эфиром (2x250 мл). Объединенные органические слои экстрагировали 10% водным карбонатом натрия (3x250 мл). Объединенные основные экстракты нагревали до 90°С в течение 40 мин и затем охлаждали до комнатной температуры и подкисляли концентрированной НС1 (водн.). Получающееся в результате коричневое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (х2) и сушили в вакууме при 50°С. Кристаллизация из горячего этанола (40 мл) позволила получить указанное в подзаголовке соединение в виде бледно-коричневых кристаллов (9,83 г).
Ή МИК (400 МГц, СОзОО): δ 7.36-7.26 (т, 4Н), 7.21-7.15 (т, 1Н), 2.43-2.35 (т, 2Н), 2.07-1.98 (т, 2Н), 1.70-1.53 (т, 8Н).
б) Метиловый эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты
2,0 М раствор триметилсилил диазометана (29,2 мл) добавляли по каплям к раствору 1фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14с) (9,8 г) в метаноле (85 мл) и толуоле (300 мл) в атмосфере азота.
Через 45 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с элюцией 0-10% этилацетатом/циклогексаном с получением продукта в
- 27 017627 виде бледно-желтого масла (9,25 г).
Ή ΝΜΚ (300 МГц, СОзОО): δ 7.32-7.24 (т, 4Н), 7.21-7.12 (т, 1Н), 3.60 (8, 3Н), 2.43-2.32 (т, 2Н), 2.07-1.96 (т, 2Н), 1.65-1.58 (т, 8Н).
е) (К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты
Н
Раствор (К)-(3)-хинуклидинола (10,13 г) и метилового эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14б) (9,25 г) в толуоле (90 мл) кипятили с обратным холодильником с ловушкой ДинСтарка в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и ловушку удаляли. Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле) (3,19 г) порциями добавляли в атмосфере азота и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и разбавляли этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Смесь фильтровали и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x250 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией ЕЮАс, содержащим 1% триэтиламин, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла (7,63 г).
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СО3ОП): δ 7.34-7.28 (т, 4Н), 7.23-7.17 (т, 1Н), 4.80-4.75 (т, 1Н), 3.12 (ббб, 1Н), 2.75-2.65 (т, 3Н), 2.53-2.37 (т, 4Н), 2.14-2.06 (т, 2Н), 1.88-1.85 (т, 1Н), 1.69-1.54 (т, 10Н), 1.54-1.42 (т, 1Н), 1.35-1.24 (т, 1Н).
ί) 2-Хлор-Ы-пиридин-2-ил-ацетамид
Н
Раствор 2-аминопиридина (1,0 г) в безводном дихлорметане (10,6 мл) в атмосфере азота при 0°С обрабатывали триэтиламином (1,63 мл), а затем медленно добавляли хлорацетила хлорид (0,93 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч смесь распределялась между дихлорметаном и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (х2). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-30% этилацетатом/циклогексаном с получением указанного в заголовке соединения (1,43 г) в виде розового твердого вещества. Дополнительной очистки достигали путем растирания с 40-60 петролейным эфиром с получением 1,15 г желаемого продукта. Кристаллизация 0,94 г порции материала из дефлегмируемого ацетонитрила (2,4 мл) позволила получить указанное в подзаголовке соединение в виде розового твердого вещества (0,73г).
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СОС13): δ 8.96 (8, 1Н), 8.32 (ббб, 1Н), 8.21 (б, 1Н), 7.76 (ббб, 1Н), 7.12 (ббб, 1Н), 4.20 (8, 2Н).
Пример 14. (К)-3-(1-Фенилциклогентанкарбонилокси)-1-(пиридин-2-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид
н
Раствор (К)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового) эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (254 мг) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывали 2-хлор-Ы-пиридин-2-ил-ацетамидом (пример 14ί) (146 мг) и получающийся в результате желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, в течение которой твердое вещество осаждалось. Реакционную смесь обрабатывали приблизительно 2 мл простого эфира, твердое вещество отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (217 мг). Кристаллизация из дефлегмируемого ацетонитрила (20 мл) позволила получить 98 мг указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.
- 28 017627 т/е 462 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6): δ 11.09 (8, 1Η), 8.34-8.32 (ά, 1Η), 7.97 (ά, 1Η), 7.85-7.79 (ΐ, 1Η), 7.33-
7.25 (т, 4Η), 7.21-7.13 (т, 2Η), 5.07 (т, 1Η), 4.29 (8, 2Η), 4.07 (άάά, 1Η), 3.65-3.51 (т, 4Η), 3.41-3.29 (т, 1Η), 2.36-2.23 (т, 2Η), 2.17-2.04 (т, 2Η), 1.99-1.81 (т, 3Η), 1.78-1.66 (т, 1Η), 1.77-1.19 (т, 9Η).
Получение примера 14. Кристаллическая форма А хлорида (К)-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)- 1-(пиридин-2-ил-карбамоилметил)-1-азониа-бицикло [2.2.2] октана.
Раствор (К)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового) эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (254 мг, 0,78 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывали 2-хлор-№пиридин-2-илацетамидом (пример 14Г) (146 мг), получающийся в результате желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, при этом твердое вещество осаждалось. Реакционную смесь обрабатывали парой миллилитров простого эфира, твердое вещество отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (217 мг) в виде беловаго твердого вещества. Кристаллизация из дефлегмируемого ацетонитрила (20 мл) позволила получить 98 мг указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.
т/е 462 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6): δ 11.09 (8, 1Η), 8.34-8.32 (ά, 1Η), 7.97 (ά, 1Η), 7.85-7.79 (ΐ, 1Η), 7.33-
7.25 (т, 4Η), 7.21-7.13 (т, 2Η), 5.07 (т, 1Η), 4.29 (8, 2Η), 4.07 (άάά, 1Η), 3.65-3.51 (т, 4Η), 3.41-3.29 (т, 1Η), 2.36-2.23 (т, 2Η), 2.17-2.04 (т, 2Η), 1.99-1.81 (т, 3Η), 1.78-1.66 (т, 1Η), 1.77-1.19 (т, 9Η).
Анализ примера 14. Кристаллическая форма А хлорида (К)-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)1-(пиридин-2-ил-карбамоилметил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана.
Образец кристаллического примера 14 кристаллической формы А, полученной при помощи способа, описанного выше, анализировали при помощи ΚΚΡΩ (ΡΛΝαΙνΙίοαΙ К'РеП 8у81ет). Э8С и ТОЛ.
Температура плавления для примера 14 хлорида формы А, определенная при помощи О8С, составила 239°С (начало) (±2°С). Потеря массы, обнаруженная перед плавлением при помощи ТОА, оказалась незначительной. Определение СУ8 позволило получить незначительное увеличение массы (% мас./мас.) при 80% ОВ (относительной влажности) (±0,2%).
Спектр ΚΚΡΩ для примера 14 хлорида формы А представлен на фиг. 1.
Пример 15.
(Κ)-3-( 1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиридин-2-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-Бром-№пиридин-2-ил-ацетамид
Н
К раствору 2-аминопиридина (48,8 ммоль) в безводном ТИР (98 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли Εΐ3Ν (58,6 ммоль) и бромацетил бромид (58,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и гасили насыщ. ΝαΗί.Ό3, (водн.). ЕЮАс добавляли к смеси и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои сушили (Μ§8Θ4) и концентрировали в вакууме до коричневого твердого вещества. Очистка путем флэш-хроматографии на силикагеле с элюцией 1-2% МеОН/дихлорметан позволила получить указанное в подзаголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1,14 г).
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СОСР): δ 8.75 (8, 1Η), 8.26 (άάά, 1Η), 8.10 (ά, 1Η), 7.67 (άάά, 1Η), 7.03 (άάά, 1Η), 3.94 (8, 2Η).
Пример 15. (Κ)-3-(1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиридин-2-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид
(К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (0,79 ммоль) и 2-бром-№пиридин-2-ил-ацетамид (пример 15а) (0,87 ммоль) перемешивали вместе в безводном ΜеСN при комнатной температуре в течение 2,5 суток. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и желтое твердое вещество очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюцией 2-8% МеОН/дихлорметан с получением рыжевато-коричневого твердого вещества, которое кристаллизовали из кипящего ΜеСN с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (211 мг).
т/е 462 [Μ]+.
- 29 017627
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 11.02 (8, 1Η), 8.33 (άάά, 1Η), 7.97 (ά, 1Η), 7.86-7.80 (т, 1Η), 7.32-
7.25 (т, 4Η), 7.23-7.12 (т, 2Η), 5.09-5.04 (т, 1Η), 4.23 (8, 2Η), 4.06 (άάά, 1Η), 3.63-3.49 (т, 4Η), 3.41-3.29 (т, 1Η), 2.37-2.22 (т, 2Η), 2.17-2.04 (т, 2Η), 1.98-1.83 (т, 3Η), 1.78-1.66 (т, 1Η), 1.65-1.39 (т, 9Η).
Получение примера 15. Кристаллическая форма А бромида (Κ)-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиридин-2-ил-карбамоилметил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана.
(Κ)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (0,79 ммоль) и 2-бром-Ы-пиридин-2-ил-ацетамид (пример 15а) (0,87 ммоль) перемешивали вместе в безводном ΜеСN при комнатной температуре в течение 2,5 суток. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и желтое твердое вещество очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюцией 2-8% МеОН/дихлорметаном с получением рыжевато-коричневого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в дефлегмируемом ΜеСN и раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Образующиеся в результате кристаллы отфильтровывали и промывали небольшим количеством охлажденного ΜеСN с получением указанного в заголовке соединения (211 мг) в виде белого кристалли ческого твердого вещества.
т/е 462 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 11.02 (8, 1Η), 8.33 (άάά, 1Η), 7.97 (ά, 1Η), 7.86-7.80 (т, 1Η), 7.32-
7.25 (т, 4Η), 7.23-7.12 (т, 2Η), 5.09-5.04 (т, 1Η), 4.23 (8, 2Η), 4.06 (άάά, 1Η), 3.63-3.49 (т, 4Η), 3.41-3.29 (т, 1Η), 2.37-2.22 (т, 2Η), 2.17-2.04 (т, 2Η), 1.98-1.83 (т, 3Η), 1.78-1.66 (т, 1Η), 1.65-1.39 (т, 9Η).
Анализ примера 15. Кристаллическая форма А бромида (Κ)-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)1-(пиридин-2-ил-карбамоилметил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана.
Образец кристаллического примера 15 кристаллической формы А, полученной при помощи способа, описанного выше, анализировали при помощи ΧΚΡΌ (РА№11уЦса1 Х'Рей 8у81ет). Э8С и ТСА.
Обнаружено, что температура плавления примера 15 бромида формы А, определенная при помощи Э8С, составляет 230°С (начало) (±2°С). Потеря массы, обнаруженная перед плавлением при помощи ТСА, оказалась незначительна.
Определение Ονδ представило незаметное увеличение массы (% мас./мас.) при 80% ОВ (±0,2%).
Спектр ΧΚΡΌ примера 15 бромида формы А представлен на фиг. 2.
Пример 16.
(Κ)-3-( 1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиридин-4-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-Ы-пиридин-4-ил-ацетамид н
Суспензию 4-аминопиридина (0,96 г) в безводном дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота охлаждали до 0°С в ледяной бане. Добавляли триэтиламин (1,56 мл), а затем медленно добавляли хлорацетил хлорид (0,89 мл). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь оставляли для достижения комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и дихлорметаном (25 мл). Твердое вещество отфильтровывали, промывали пентаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,87 г). Слои фильтрата разделяли и органический слой промывали водой и сушили, растворитель упаривали с получением темно-коричневого стекловидного вещества. Растирание с пентаном позволило получить еще одну партию указанного в заголовке соединения (0,91 г).
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 10.79 (8, 1Н), 8.47 (ά, 2Η), 7.59 (ά, 2Η), 4.33 (8, 2Η).
Пример 16. (Κ)-3-(1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиридин-4-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид
н
2-Хлор-Ы-пиридин-4-ил-ацетамид (пример 16а) (30 мг) добавляли к раствору (Κ)-(1азабицикло[2.2.2]окт-3-илового) эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (53 мг) в ацетонитриле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли диэтиловый эфир (2 мл) и реакционную смесь фильтровали с получением светло-коричневого твердого вещества. Твердое вещество несколько раз промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при 40°С. Очистка путем колоночной хроматографии с элюцией 0-10% МеОН/дихлорметаном позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (20 мг).
т/е 462 [М]+.
- 30 017627
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 11.34 (δ, 1Н), 8.46 (ά, 2Н), 7.55 (ά, 2Н), 7.34-7.26 (т, 4Н), 7.22-7.17 (т, 1Н), 5.08 (т, 1Н), 4.30 (δ, 2Н), 4.11-4.02 (т, 1Н), 3.65-3.51 (т, 4Н), 3.42-3.30 (т, 1Н), 2.38-2.24 (т, 2Н), 2.17-2.06 (т, 2Н), 1.99-1.84 (т, 3Н), 1.79-1.67 (т, 1Н), 1.69-1.26 (т, 9Н).
Пример 17.
(Κ)-1 -[(5 -Фторпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-И-(5-фторпиридин-2-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение (0,99 г, 73%, белое твердое вещество) получали в соответствии со способом, используемым в примере 14Г, но с использованием 2-амино-5-фторпиридина.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 10.91 (δ, 1Н), 8.35 (ά, 1Н), 8.10 (άά, 1Н), 7.80-7.74 (т, 1Н), 4.34 (δ, 2Н).
Пример 17. (Κ)-1 -[(5-Фторпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)1-азониа-бицикло[2.2.2]октан хлорид
2-Хлор-№(5-фторпиридин-2-ил)ацетамид (пример 17а) (31 мг) добавляли к раствору (Κ)-(1азабицикло[2.2.2]окт-3-илового) эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (49 мг) в ацетонитриле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Диэтиловый эфир (2 мл) добавляли к реакционной смеси, белое твердое вещество отфильтровывали, несколько раз промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при 40°С с получением указанного в заголовке соединения (49 мг).
т/е 480 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 11.19 (δ, 1Н), 8.36 (ά, 1Н), 8.02 (т, 1Н), 7.81 (άάά, 1Н), 7.33-7.26 (т, 4Н), 7.22-7.17 (т, 1Н), 5.07 (т, 1Н), 4.26 (δ, 2Н), 4.11-4.03 (т, 1Н), 3.64-3.50 (т, 4Н), 3.41-3.29 (т, 1Н), 2.36-2.23 (т, 2Н), 2.17-2.05 (т, 2Н), 1.99-1.82 (т, 3Н), 1.78-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.41 (т, 9Н).
Пример 18.
(Κ)-1 -[(5 -Метилпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-И-(5-метилпиридин-2-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение (0,50 г) получали в соответствии со способом, используемым в примере 14Г, но с использованием 2-амино-5-пиколина.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 10.69 (δ, 1Н), 8.17 (άΐ, 1Н), 7.95 (ά, 1Н), 7.63 (άά, 1Н), 4.32 (δ, 2Н),
2.25 (δ, 3Н).
Пример 18. (Κ)- 1-[(5-Метилпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)1-азониа-бицикло[2.2.2]октан хлорид
Указанное в заголовке соединение (36 мг) получали в соответствии со способом, используемым для получения примера 17, с использованием 2-хлор-И-(5-метилпиридин-2-ил)ацетамида (пример 18а) вместо 2-хлор-Ы-(5-фторпиридин-2-ил)ацетамида.
т/е 476 [М]+.
- 31 017627
Ή ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜδΟ-Ό6): δ 10.98 (δ, 1Н), 8.17 (ά, 1Н), 7.88 (ά, 1Н), 7.65 (άά, 1Н), 7.33-7.25 (т, 4Н), 7.23-7.17 (т, 1Н), 5.07 (т, 1Н), 4.24 (δ, 2Н), 4.10-4.02 (т, 1Н), 3.64-3.50 (т, 4Н), 3.40-3.27 (т, 1Н), 2.37-2.22 (т, 2Н), 2.23 (δ, 3Н), 2.17-2.04 (т, 2Н), 1.97-1.84 (т, 3Н), 1.78-1.66 (т, 1Н), 1.66-1.35 (т, 9Н).
Пример 19.
(В)-3-( 1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиридин-3 -ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-Ы-пиридин-3-ил-ацетамид
Смесь 3-аминопиридин (350 мг) и гидроксид натрия (0,6 г) растворяли в воде (8 мл) и реакционную смесь охлаждали в ледяной бане. Хлорацетил хлорид (1,19 мл) добавляли по каплям и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии, с элюцией 0-60% этилацетата/циклогексана с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜδΟ-Ό6): δ 10.51 (δ, 1Н), 8.73 (ά, 1Н), 8.30 (άά, 1Н), 8.03 (άάά, 1Н), 7.40-7.35 (т, 1Н), 4.30 (δ, 2Н).
Пример 19. (Β)-3-(1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиридин-3 -ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид
Указанное в заголовке соединение (78 мг) получали при помощи способа, аналогичного используемому в примере 15, с использованием 2-хлор-Ы-пиридин-3-ил-ацетамида вместо 2-бром-Ы-пиридин-2-илацетамида.
т/е 462 [М]+.
Ή ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜδΟ-Ό6): δ 11.27 (δ, 1Н), 8.76 (ά, 1Н), 8.30 (άά, 1Н), 7.98 (άάά, 1Н), 7.37 (άάά, 1Н), 7.33-7.25 (т, 4Н), 7.22-7.15 (т, 1Н), 5.07 (ά, 1Н), 4.28 (άά, 2Н), 4.11-4.03 (т, 1Н), 3.65-3.50 (т, 4Н), 3.41-3.29 (т, 1Н), 2.37-2.21 (т, 2Н), 2.19-2.05 (т, 2Н), 1.97-1.83 (т, 3Н), 1.78-1.66 (т, 1Н), 1.71-1.27 (т, 9Н).
Пример 20.
(Β)-1-[(2-Меτилпиридин-4-ил-карбамоил)меτил]-3 -(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-Ы-(2 -метилпиридин-4-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение (1,0 г) получали в соответствии со способом, используемым в примере 14Г, но с использованием 4-амино-2-метилпиридина.
Ή ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜδΟ-Ό6): δ 10.64 (δ, 1Н), 8.32 (ά, 1Н), 7.44 (ά, 1Н), 7.38-7.35 (т, 1Н), 4.30 (δ, 2Н), 2.42 (δ, 3Н).
Пример 20. (Β)- 1-[(2-Метилпиридин-4-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)1-азониа-бицикло [2.2.2] октан хлорид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного используемому для получения примера 17. Дополнительной очистки достигали путем хроматографии на силикаге
- 32 017627 ле с элюцией 0-20% МеОН/дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (57 мг).
т/е 476 [М]+.
Ή \\1В (400 МГц, ЭМ8О-О6): δ 11.32 (8, 1Н), 8.31 (б, 1Н), 7.43 (б, 1Н), 7.35-7.26 (т, 5Н), 7.22-7.16 (т, 1Н), 5.09-5.04 (т, 1Н), 4.30 (бб, 2Н), 4.09-4.01 (т, 1Н), 3.64-3.49 (т, 4Н), 3.41-3.29 (т, 1Н), 2.38 (8, 3Н), 2.39-2.23 (т, 2Н), 2.17-2.05 (т, 2Н), 1.97-1.82 (т, 3Н), 1.78-1.65 (т, 1Н), 1.65-1.41 (т, 9Н).
Пример 21.
(В)-1 -Фенилкарбамоилметил-3 -(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1 -азониа-бицикло [2.2.2] октан бромид.
а) 2-Бром-Ы-фенилацетамид н
К раствору бромацетил бромида (9,6 мл) и карбоната калия (11,4 г) в дихлорметане (100 мл) по каплям в течение 15-20 мин добавляли анилин (5 мл), вызывая нагревание реакционной смеси и образование белого осадка. Через 4,5 ч реакционную смесь выливали в воду, встряхивали в течение нескольких минут и затем фазы разделяли. Органический слой промывали водой и концентрировали до небольшого объема, что приводило к осаждению твердого вещества, которое отфильтровывали с получением указанного в подзаголовке соединения (970 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή \\1В (400 МГц, СЭС13): δ 8.10 (8, 1Н), 7.53 (б, 2Н), 7.40-7.33 (т, 2Н), 7.17 (Г, 1Н), 4.03 (8, 2Н).
Пример 21. (В)-1 -Фенилкарбамоилметил-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)- 1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид
К (В)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловому) эфиру 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (50 мг) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 2-бром-Н-фенилацетамид (пример 21а) (36 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Эфир добавляли к реакционной смеси, получающееся в результате твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (39 мг).
т/е 461 [М]+.
Ή \\1В (ЭМ8О-О6): δ 10.49 (8, 1Н), 7.53-7.50 (т, 2Н), 7.35-7.24 (т, 6Н), 7.21-7.16 (т, 1Н), 7.12-7.07 (т, 1Н), 5.08 (т, 1Н), 4.21-4.11 (т, 2Н), 4.06 (бб, 1Н), 3.64-3.49 (т, 4Н), 3.27 (8, 1Н), 2.37-2.21 (т, 2Н), 2.18-2.04 (т, 2Н), 1.98-1.88 (т, 3Н), 1.77-1.66 (т, 1Н), 1.70-1.30 (т, 9Н).
Пример 22.
(В)-3-(1-Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиримидин-4-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-Н-пиримидин-4-ил-ацетамид
Раствор хлорацетил хлорида (1,22 ммоль) в безводном СНС13 (2,4 мл) добавляли медленно к смеси 4-аминопиримидина (1,11 ммоль) и ЕГ^ (1,66 ммоль) в безводном СНС13 (22 мл) при комнатной температуре. Ярко-желтая смесь постепенно превращалась в оранжевую и через 4 ч реакцию гасили Н2О (1 мл). После перемешивания в течение 15 мин смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (1-2% МеОН/дихлорметан) с получением желтого твердого вещества (122 мг).
Ή \\1В (400 МГц, ЭМ§О-Э6): δ 11.21 (8, 1Н), 8.93-8.90 (т, 1Н), 8.70 (б, 1Н), 8.03 (бб, 1Н), 4.40 (8, 2Н).
- 33 017627
Пример 22. (Κ)-3 -(1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиримидин-4-ил-карбамоилметил)-1азониа-бицикло[2.2.2]октан хлорид
С1'
(К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (0,44 ммоль) и 2-хлор-И-пиримидин-4-ил-ацетамид (пример 22а) (0,48 ммоль) в безводном ΜеСN (2 мл) перемешивали вместе при комнатной температуре в течение 2,5 суток. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (2-10% МеОН/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (134 мг).
т/е 463 [М]+.
Ίί ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6): δ 11.44 (δ, 1Н), 8.91 (δ, 1Н), 8.72 (ά, 1Н), 7.94 (ά, 1Н), 7.32-7.25 (т, 4Н), 7.22-7.17 (т, 1Н), 5.10-5.04 (т, 1Н), 4.30 (δ, 2Н), 4.10-4.02 (т, 1Н), 3.61-3.49 (т, 4Н), 3.40-3.28 (т, 1Н), 2.36-2.21 (т, 2Н), 2.18-2.04 (т, 2Н), 2.00-1.84 (т, 3Н), 1.75-1.66 (т, 1Н), 1.66-1.39 (т, 9Н).
Пример 23.
(К)-1 - [(2-Фторфенилкарбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1 -азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-Бром-№(2-фторфенил)ацетамид
ВтК смеси 2-фторанилина (2 мл) и карбоната калия (4,3 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли бромаце тил бромид (3,6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем добавляли воду и фазы разделяли. Органический слой концентрировали, остаток обрабатывали простым эфиром и вновь упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (4,98 г) в виде кремового твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Ίί ΝΜΚ (400 МГц, СОС13): δ 8.38 (δ, 1Н), 8.26 (ΐ, 1Н), 7.18-7.09 (т, 3Н), 4.05 (δ, 2Н).
Пример 23. (Ю-1-[(2-Фторфенилкарбамоил)метил]-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид
Н
Вг
Смесь (Κ)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового) эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты
перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Получающийся в результате осадок собирали путем фильтрования, промывали простым эфиром и сушили в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (52 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
т/е 479 [М]+.
Ίί ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6): δ 10.34 (δ, 1Н), 7.83-7.77 (т, 1Н), 7.32-7.16 (т, 8Н), 5.12-5.03 (т, 1Н),
4.25 (δ, 2Н), 4.10-4.02 (т, 1Н), 3.63-3.51 (т, 4Н), 3.41-3.29 (т, 1Н), 2.37-2.23 (т, 2Н), 2.17-2.06 (т, 2Н), 1.98-1.88 (т, 3Н), 1.79-1.67 (т, 1Н), 1.66-1.39 (δ, 9Н).
- 34 017627
Пример 24.
(К)-1- [(2,3-Дифторфенилкарбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-Бром-№(2,3-дифторфенил)ацетамид г
К смеси 2,3-дифторанилина (630 мг) и карбоната калия (1,01 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли бромацетил бромид (0,86 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, затем добавляли воду и фазы разделяли. Органический слой концентрировали с получением смеси 2:1 указанного в подзаголовке соединения и бромацетил бромида. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Летучие вещества выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (1,15 г) в виде беловатого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Ή ИМК (400 МГц, СОС13): δ 8.38 (8, 1Н), 8.03 (ΐ, 1Н), 7.12-7.05 (т, 1Н), 7.00-6.92 (т, 1Н), 4.05 (ά, 2Н).
Пример 24. (К)-1 -[(2,3 - Дифторфенилкарбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1 азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид
н
Указанное в заголовке соединение (бесцветное твердое вещество, 28 мг, 31%) получали при помощи способа, аналогичного используемому для примера 23, с использованием 2-бром-№(2,3дифторфенил)ацетамида (пример 24а) вместо 2-бром-№(2-фторфенил)ацетамида.
т/е 497 [М]+.
Ή NΜК (400 МГц, 1)\18О-1У): δ 10.54 (8, 1Н), 7.58 (ΐ, 1Н), 7.32-7.16 (т, 7Н), 5.13-5.04 (т, 1Н), 4.26 (8, 2Н), 4.10-4.02 (т, 1Н), 3.62-3.49 (т, 4Н), 3.42-3.29 (т, 1Н), 2.37-2.23 (т, 2Н), 2.17-2.06 (т, 2Н), 1.981.85 (т, 3Н), 1.79-1.67 (т, 1Н), 1.66-1.40 (т, 9Н).
Пример 25.
(К)-1-[2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этил]-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониа-
Смесь 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (К)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового) эфира (пример 14е) (126 мг) и 5-(2-бромэтил)-2,3-дигидробензофурана (105 мг, 0,46 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Летучие вещества упаривали и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией дихлорметаном, затем 5%, затем 10% МеОН/дихлорметан. Необходимые фракции объединяли и упаривали, остаток растирали с дихлорметаном с получением беловатой пены. Дополнительную очистку осуществляли при помощи обращеннофазовой НРЬС (5-98% МеС№Ч2О, содержащая 0,1% муравьиную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг) в виде белого клейкого твердого вещества.
т/е 474 [М]+.
Ή ИМК (400 МГц, ПМ8О-О6): δ 8.35 (8, 1Н), 7.35-7.26 (т, 4Н), 7.24-7.18 (т, 1Н), 7.12 (8, 1Н), 6.95 (ά, 1Н), 6.68 (ά, 1Н), 5.08-5.01 (т, 1Н), 4.46 (ΐ, 2Н), 3.87-3.78 (т, 1Н), 3.47-3.25 (т, 5Н), 3.20-3.06 (т, 3Н), 3.04-2.97 (т, 1Н), 2.86-2.75 (т, 2Н), 2.39-2.23 (т, 2Н), 2.18-2.10 (т, 2Н), 2.01-1.78 (т, 3Н), 1.69-1.44 (т, 10Н).
- 35 017627
Пример 26.
(К)-1-[2-(4-Фторфенокси)этил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октан формиат о
н
Смесь (К)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового) эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (50 мг) и 1-(2-бромметокси)-4-фторбензола (50 мг) в ацетонитриле (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Очистка при помощи преп. НРЬС с использованием 5-98% ΜеСN/Η2Ο, содержащей 0,1% муравьиную кислоту, позволила получить указанное в заголовке соединение (19 мг) в виде бесцветного масла.
т/е 466 [М]+.
Ή ΝΜ^ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 8.39 (δ, 1Н), 7.28-7.23 (т, 4Н), 7.20-7.11 (т, 3Н), 6.97-6.92 (т, 2Н), 5.06-4.99 (т, 1Н), 4.39-4.28 (т, 2Н), 3.93 (ДДД, 1Н), 3.70-3.56 (т, 2Н), 3.56-146 (т, 4Н), 3.15-3.03 (т, 1Н), 2.35-2.20 (т, 2Н), 2.15-2.03 (т, 2Н), 1.97-1.78 (т, 3Н), 1.73-1.61 (т, 1Н), 1.61-1.39 (т, 9Н).
Пример 27.
(К)-3-(1-Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиридазин-4-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло [2.2.2]октан формиат.
а) 2-Хлор-N-пиридазин-4-ил-ацетамид
Раствор пиридазин-4-ил-амина (1,0 г) в безводном дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота охлаждали до 0°С в ледяной бане. Добавляли триэтиламин (1,6 мл), а затем медленно добавляли хлорацетил хлорид (0,92 мл). После завершения добавления ледяную баню удаляли, реакционную смесь оставляли для достижения комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и дихлорметаном (30 мл). Твердое вещество отфильтровывали и промывали пентаном, водой и дополнительным количеством пентана с получением указанного в подзаголовке соединения (0,87 г, 48%) в виде коричневого твердого вещества.
Ή ΝΜ^ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 11.17 (δ, 1Н), 9.33 (ДД, 1Н), 9.07 (ДД, 1Н), 7.94 (ДД, 1Н), 4.39 (δ, 2Н).
Пример 27. (К)-3 -(1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1 -(пиридазин-4-ил-карбамоилметил)-1азониа-бицикло [2.2.2] октан формиат
Н
2-Хлор-И-пиридазин-4-ил-ацетамид (пример 27а) (58 мг) добавляли к раствору (К)-(1азабицикло[2.2.2]окт-3-илового) эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (100 мг) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. Диэтиловый эфир (2 мл) добавляли к реакционной смеси и перемешивали в течение 15 мин. Твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при 40°С в течение ночи. Фильтрат упаривали, комбинировали с твердым веществом и очищали при помощи колоночной хроматографии с элюцией 0-15% МеОН/дихлорметан. Дополнительная очистка при помощи обращенно-фазовой преп. НРЬС с градиентной элюцией от 15% ΜеСN/Н2О, содержащей 0,1% муравьиную кислоту, с увеличением 1%/мин, позволило получить указанное в заголовке соединение (19 мг) в виде бесцветной смолы.
т/е 463 [М]+.
- 36 017627 !Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 9.17 (к, 1Н), 8.89 (ά, 1Н), 8.41 (к, 1Н), 7.80 (άά, 1Н), 7.32-7.25 (т, 4Н), 7.21-7.15 (т, 1Н), 5.08-5.02 (т, 1Н), 4.28-4.14 (т, 2Н), 4.04 (άά, 1Н), 3.66 (ά, 2Н), 3.62-3.48 (т, 2Н), 3.45-3.33 (т, 1Н), 2.37-2.23 (т, 2Н), 2.14-2.05 (т, 2Н), 1.96-1.83 (т, 3Н), 1.75-1.62 (т, 1Н), 1.56-1.42 (т, 9Н).
Пример 28.
(Я)-1 -[(5 -Фторпиридин-3 -ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-№(5-фторпиридин-3-ил)ацетамид
Раствор 3-амино-5-фторпиридина (1 г) в безводном дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота охлаждали до 0°С в ледяной бане. Добавляли триэтиламин (1,36 мл), а затем медленно добавляли хлорацетил хлорид (0,78 мл). После завершения добавления ледяную баню удаляли, реакционную смесь оставляли достичь комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывали водой (2x20 мл), сушили (Μ§δΟ4) и упаривали с получением неочищенного продукта. Очистку осуществляли путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-30% этилацетата/циклогексана с получением указанного в подзаголовке соединения (1,0 г) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
!Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 10.77 (к, 1Н), 8.56 (ΐ, 1Н), 8.33 (ά, 1Н), 8.04 (άΐ, 1Н), 4.33 (к, 2Н).
Пример 28. (Я)-1 -[(5-Фторпиридин-3 -ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)1-азониа-бицикло [2.2.2] октан хлорид
2-Хлор-№(5-фторпиридин-3-ил)ацетамид (пример 28а) (53 мг) добавляли к раствору (Я)-(1азабицикло[2.2.2]окт-3-илового) эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (84 мг) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°С с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 35%) в виде белого твердого вещества.
т/е 480 [М]+.
!Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 11.53 (к, 1Н), 8.58 (к, 1Н), 8.34 (6, 1Н), 7.99 (άΐ, 1Н), 7.32-7.25 (т, 4Н), 7.21-7.15 (т, 1Н), 5.09-5.04 (т, 1Н), 4.29 (к, 2Н), 4.10-4.02 (т, 1Н), 3.63-3.51 (т, 4Н), 3.41-3.29 (т, 1Н), 2.37-2.23 (т, 2Н), 2.16-2.05 (т, 2Н), 1.96-1.83 (т, 3Н), 1.78-1.65 (т, 1Н), 1.65-1.39 (т, 9Н).
Пример 29.
(Я)-3 -(1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1- [2-(пиридин-3-ил-окси)этил]-1 -азониабицикло[2.2.2]октан формиат.
а) 2-(Пиридин-3-ил-окси)этанол
Указанные в подзаголовке соединения (0,99 г, 63%) получали в соответствии со способом, описанным в АО 2004/000829.
Ь) 3-(2-Бромэтокси)пиридин
Раствор 2-(пиридин-3-ил-окси)этанола (200 мг) в 5 мл дихлорметана охлаждали до 0°С и порциями обрабатывали тетрабромидом углерода (524 мг), а затем трифенилфосфином (415 мг). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 45 мин. Летучие вещества упаривали и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-100% ΕΐΟΑο/пентаном с получением указанного в заголовке соединения (204 мг) в виде бесцветной жидкости,
- 37 017627 которую использовали без дополнительной очистки.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СЭС1з): δ 8.34 (άά, 1Н), 8.28-8.22 (т, 1Η), 7.25-7.20 (т, 2Η), 4.35 (ΐ, 2Η), 3.66 (ΐ, 2Η).
Пример 29. (Κ)-3 -(1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1- [2-(пиридин-3-ил-окси)этил]- 1-азониабицикло[2.2.2]октан формиат о
Н
Указанное в заголовке соединение (10 мг, 13%, бесцветная смола) получали с использованием способа, аналогичного используемому для получения примера 25 с использованием 3-(2бромэтокси)пиридина (пример 29Ь) вместо 5-(2-бромэтил)-2,3-дигидробензофурана.
т/е 449 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ЭМ§О-Э6): δ 8.51 (δ, 1Н), 8.29 (ά, 1Η), 8.21 (άά, 1Η), 7.38-7.33 (т, 2Η), 7.28-7.24 (т, 4Η), 7.19-7.14 (т, 1Η), 5.06-4.99 (т, 1Η), 4.51-4.39 (т, 2Н), 3.99-3.90 (т, 1Η), 3.74-3.59 (т, 2Η), 3.573.37 (т, 3Н), 3.14-3.05 (т, 1Η), 2.36-2.22 (т, 2Η), 2.14-2.05 (т, 2Н), 1.98-1.82 (т, 3Н), 1.74-1.62 (т, 1Η), 1.62-1.38 (т, 9Н).
Пример 30.
(К)-1-[(6-Метилпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3 -(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-Ы-(6 -метилпиридин-2-ил)ацетамид
Н
Указанное в подзаголовке соединение (0,95 г, 58%, белое твердое вещество) получали с использованием способа, аналогичного используемому для получения примера 28а, с использованием 2-амино-6пиколина вместо 3-амино-5-фторпиридина.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ЭМ§О-Э6): δ 10.73 (δ, 1Η), 7.86 (ά, 1Η), 7.69 (ΐ, 1Η), 7.03-6.96 (т, 1Η), 4.32 (δ, 2Η), 2.41 (δ, 3Н).
Пример 30. (К)- 1-[(6-Метилпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)1-азониа-бицикло[2.2.2]октан хлорид
н
Указанное в заголовке соединение (34 мг, 43%, белое твердое вещество) получали с использованием способа, аналогичного используемому для получения примера 17 с использованием 2-хлор-Ы-(6метилпиридин-2-ил)ацетамида (пример 30а) вместо 2-хлор-М-(5-фторпиридин-2-ил)ацетамида.
т/е 476 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ЭМ§О-Э6): δ 11.01 (δ, 1Н), 7.79 (ά, 1Η), 7.71 (ΐ, 1Η), 7.32-7.25 (т, 4Η), 7.23-7.16 (т, 1Η), 7.02 (ά, 1Η), 5.09-5.04 (т, 1Η), 4.24 (δ, 2Η), 4.06 (άάά, 1Η), 3.63-3.50 (т, 4Η), 3.38-3.29 (т, 1Η), 2.38 (δ, 3Η), 2.38-2.23 (т, 2Η), 2.17-2.04 (т, 2Η), 2.00-1.82 (т, 3Η), 1.78-1.66 (т, 1Η), 1.65-1.40 (т, 9Η).
Пример 31. (К)-3-(1-Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(орто-толилкарбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-Хлор-Ы-орто-толилацетамид
Указанное в подзаголовке соединение (0,83 г, 49%, не совсем белое твердое вещество) получали с
- 38 017627 использованием способа, аналогичного используемому для получения примера 28а, с использованием ортотолидина вместо 3-амино-5-фторпиридина.
'|| ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6): δ 9.62 (8, 1Н), 7.39 (б, 1Н), 7.23-7.08 (т, 3Н), 4.29 (8, 2Н), 2.23 (8, 3Н).
Пример 31. (К)-3 -(1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(орто-толилкарбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид
н
Указанное в заголовке соединение (25 мг, 35%, белое твердое вещество) получали с использованием способа, аналогичного используемому для получения примера 17, с использованием 2-хлор-ортотолилацетамида (пример 31а) вместо 2-хлор-ТС(5-фторпиридин-2-ил)ацетамида.
т/е 475 [М]+.
'Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ§Θ-Ό6): δ 10.26 (8, 1Н), 7.34 (бб, 1Н), 7.31-7.25 (т, 4Н), 7.23-7.09 (т, 4Н), 5.11-5.05 (т, 1Н), 4.31 (бб, 2Н), 4.07 (ббб, 1Н), 3.68-3.52 (т, 4Н), 3.40-3.31 (т, 1Н), 2.38-2.22 (т, 2Н), 2.19 (8, 3Н), 2.17-2.06 (т, 2Н), 1.97-1.84 (т, 3Н), 1.79-1.67 (т, 1Н), 1.65-1.39 (т, 9Н).
Пример 32.
(Я)-3-(1-Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(2-пиразин-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-(2-Бромэтил)пиразин
К раствору 2-(2'-гидроксиэтил)пиразина (0,91 г) в 30 мл дихлорметана при 0°С порциями добавляли четырехбромистый углерод (2,65 г), а затем трифенилфосфин (2,1 г). Раствор становился очень темным. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь адсорбировали на диатомовой земле ΠΜΝ и очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-5% МеОН/дихлорметан с получением кремообразного твердого вещества (3,07 г), которое дополнительно очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-50% ЕЮе/пентан с получением указанного в подзаголовке соединения (0,47 г, 34%) в виде желтого масла.
Ίΐ ΝΜΚ (400 МГц, СПС13): δ 8.56-8.48 (т, 3Н), 3.78 (ΐ, 2Н), 3.37 (ΐ, 2Н).
Пример 32. (К)-3-(1-Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(2-пиразин-2-ил-этил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид
н
2-(2-Бромэтил)пиразин (пример 32а) (43 мг) добавляли к раствору 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (К)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового) эфира (пример 14е) (50 мг) в ацетонитриле (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 68 ч. Летучие вещества упаривали, продукт очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-20% МеОН/дихлорметан. Необходимые фракции объединяли и концентрировали, растворяли в дихлорметане, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (30 мг) в виде желтого клейкого стеклообразного вещества.
т/е 434 [М]+.
Ίΐ ΝΜΚ (400 МГц, СПзОО): δ 8.60 (б, 1Н), 8.54 (бб, 1Н), 8.51 (б, 1Н), 7.31-7.24 (т, 4Н), 7.21-7.15 (т, 1Н), 5.05-4.98 (т, 1Н), 3.86 (ббб, 1Н), 3.57 (ΐ, 2Н), 3.49-3.30 (т, 3Н), 3.24-3.12 (т, 3Н), 3.08-2.97 (т, 1Н), 2.36-2.19 (т, 2Н), 2.15-2.06 (т, 2Н), 1.97-1.78 (т, 3Н), 1.71-1.59 (т, 1Н), 1.57-1.37 (т, 9Н).
- 39 017627
Пример 33.
(8)-1-(3-Феноксипропил)-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октан фор миат.
а) (8)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты
Раствор (8)-(+)-3-хинуклидинола (299 мг) и метилового эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14б) (455 мг) в 6,5 мл безводного толуола в атмосфере азота обрабатывали 60% дисперсией гидрида натрия (94 мг), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и оставляли на выходные дни. Добавляли ЕЮАс и насыщ. №1НСО3 (водн.) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (х3), объединенный органический слой промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и упаривали с получением неочищенного продукта. Очистку осуществляли путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-10% МеОН/дихлорметан с получением указанного в подзаголовке соединения (384 мг) в виде желтого масла.
Ή МИК (300 МГц, (ΊΓΟΙ)): δ 7.39-7.27 (т, 4Н), 7.25-7.14 (т, 1Н), 4.80 (6ϊ, 1Н), 3.16 (ббб, 1Н), 2.832.64 (т, 3Н), 2.56-2.34 (т, 4Н), 2.15-2.04 (т, 2Н), 1.91-1.86 (т, 1Н), 1.72-1.44 (т, 11Н), 1.38-1.25 (т, 1Н).
Пример 33. (8)-1-(3 -Феноксипропил)-3 -(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1 -азониабицикло[2.2.2]октан формиат
Смесь 3-феноксипропил бромида (0,026 мл) добавляли к раствору (8)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3илового) эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 33а) (50 мг) в ацетонитриле (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на 72 ч, затем нагревали до 50°С в течение 3 суток. Летучие вещества упаривали и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-10% МеОН/дихлорметан с получением 57 мг гигроскопической пены; дополнительную очистку осуществляли при помощи обращенно-фазовой НРЬС с использованием колонки С18 с элюцией 5-95% ΜеСN/Н2Ο, содержащей 0,1% муравьиную кислоту, в течение 30 мин, что позволило получить указанное в заголовке соединение (43 мг) в виде масла.
т/е 462 [М]+.
Ή МИК (400 МГц, ОМ8О-Э6): δ 8.38 (8, 1Н), 7.34-7.24 (т, 6Н), 7.23-7.17 (т, 1Н), 6.94-6.87 (т, 3Н), 5.07-4.97 (т, 1Н), 3.98 (ΐ, 2Н), 3.87-3.77 (т, 1Н), 3.44-3.26 (т, 5Н), 3.16-3.09 (т, 1Н), 3.01-2.90 (т, 1Н), 2.38-2.23 (т, 2Н), 2.16-1.77 (т, 7Н), 1.69-1.43 (т, 10Н).
Пример 34.
(К)-1-{[2-(3 -Фторфенокси)этилкарбамоил] метил}-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-Бром-М[2-(3-фторфенокси)этил]ацетамид
Смесь 2-(3-фторфенокси)этиламина (0,93 г) и карбоната калия (1,24 г) в дихлорметане (20 мл) при 0°С обрабатывали бромацетил бромидом (1,04 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 6 ч. Воду добавляли и смесь перемешивали до прекращения выделения пузырьков. Органический слой отделяли и органический слой упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-50% ЕЮАс/петан с получением указанного в подзаголовке соединения (1,17 г) в виде коричневого масла.
Ή МИК (400 МГц, СОС13): δ 7.24 (6ϊ, 1Н), 6.90 (8, 1Н), 6.71-6.66 (т, 2Н), 6.63 (6ϊ, 1Н), 4.06 (ΐ, 2Н), 3.90 (8, 2Н), 3.71 (д, 2Н).
- 40 017627
Пример 34. (К)-1-{ [2-(3-Фторфенокси)этилкарбамоил]метил}-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониа-бицикло [2.2.2] октан бромид
н
Указанное в заголовке соединение (70 мг, 76%, желтая пена) получали при помощи способа, аналогичного используемому для получения примера 32, с использованием 2-бром-Ы-[2-(3фторфенокси)этил]ацетамида (пример 34а) вместо 2-(2-бромэтил)пиразина.
т/е 523 [М]+.
Ή ΝΜΡ (400 МГц, ΌΜ^-Ό^): δ 8.74 (ΐ, 1Н), 7.33-7.23 (т, 5Н), 7.23-7.16 (т, 1Н), 6.79-6.71 (т, 3Н), 5.09-5.02 (т, 1Н), 4.03-3.94 (т, 5Н), 3.57-3.40 (т, 6Н), 3.33-3.22 (т, 1Н), 2.35-2.20 (т, 2Н), 2.10 (б, 2Н), 1.96-1.82 (т, 3Н), 1.74-1.62 (т, 1Н), 1.62-1.40 (т, 9Н).
Пример 35.
(К)-1- [(3,5-Дифторфенилкарбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-Бром-Ы-(3,5-дифторфенил)ацетамид
Указанное в подзаголовке соединение (2,02 г, бесцветное воскообразное твердое вещество) получали с использованием способа, аналогичного используемому для получения примера 38а, но с использованием 3,5-дифторанилина вместо 2,6-дифторанилина.
Ή ΝΜΡ (400 МГц, СОС13): δ 8.17 (8, 1Н), 7.16 (б, 2Н), 6.63 (1б, 1Н), 4.02 (8, 2Н).
Пример 3 5. (К)-1 - [(3,5-Дифторфенилкарбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1 азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид
Смесь 2-бром-Ы-(3,5-дифторфенил)ацетамид (42 мг) (пример 35а) и (К)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3илового) эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (50 мг) в ΜеСN (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Твердый осадок отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили при 50°С в вакууме в течение ночи. Маточные растворы упаривали, обрабатывали простым эфиром и получающееся в результате твердое вещество отфильтровывали. Твердые вещества объединяли и кристаллизовали из горячего изопропилового спирта с получением указанного в заголовке соединения (15 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
т/е 497 [Μ]+.
Ή ΝΜΡ (400 МГц, ΌΜ^-Ό^): δ 10.89 (8, 1Н), 7.33-7.17 (т, 7Н), 7.01 (й, 1Н), 5.13-5.06 (т, 1Н), 4.26-4.14 (т, 2Н), 4.10-4.01 (т, 1Н), 3.63-3.49 (т, 4Н), 3.43-3.32 (т, 1Н), 2.38-2.23 (т, 2Н), 2.18-2.06 (т, 2Н), 1.98-1.86 (т, 3Н), 1.79-1.67 (т, 1Н), 1.65-1.41 (т, 9Н).
- 41 017627
Пример 36.
(К)-1-[2-(4-метоксибензилокси)этил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан формиат
н
Смесь 1-(2-бромэтоксиметил)-4-метоксибензола (42 мг) и (К)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового) эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (50 мг) в ΜеСN (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем нагревали до 80°С в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли еще 1,1 эквивалент 1-(2-бромэтоксиметил)-4-метоксибензола, смесь нагревали при 80°С в течение еще 48 ч. Летучие вещества упаривали и неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-10% 10% раствора конц. ИНз^еОН в дихлорметане с получением 61 мг масла, которое дополнительно очищали при помощи обращенно-фазовой №ЬС (колонка Сетки 5 мкМ С6 фенил) с элюцией 5-95% МеОН/Н2О, содержащей 0,1% муравьиную кислоту, в течение 30 мин с УФобнаружением при 220 нм. Целевые фракции объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (34 мг) в виде масла.
т/е 492 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ί.Ό3ΟΟ): δ 8.48 (8, 1Н), 7.31-7.16 (т, 7Н), 6.91-6.86 (т, 2Н), 5.09-5.03 (т, 1Н), 4.44-4.39 (т, 2Н), 3.92-3.63 (т, 6Н), 3.46-3.29 (т, 5Н), 2.99-2.88 (т, 1Н), 2.43-2.28 (т, 2Н), 2.24-2.20 (т, 1Н), 2.15-1.86 (т, 4Н), 1.75-1.51 (т, 10Н).
Пример 37.
(К)-1-(2-Фенилэтилоксиэтил)-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид
. Н
Указанное в заголовке соединение (68 мг, 77%, клейкое твердое вещество) получали в соответствии со способом, аналогичным используемому для примера 36, с использованием [2-(2-бромэтокси)этил]бензола вместо 1-(2-бромэтоксиметил)-4-метоксибензола.
т/е 476 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 7.32-7.11 (т, 10Н), 5.00-4.92 (т, 1Н), 3.80-3.65 (т, 3Н), 3.60 (ΐ, 2Н), 3.41-3.11 (т, 6Н), 2.99-2.88 (т, 1Н), 2.77 (ΐ, 2Н), 2.38-2.21 (т, 2Н), 2.17-2.04 (т, 2Н), 1.99-1.89 (т, 1Н), 1.84-1.67 (т, 2Н), 1.67-1.32 (т, 10Н).
Пример 38.
(К)-1-[(2,6-Дифторфенилкарбамоил)метил]-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-Бром-Ы-(2,6-дифторфенил)ацетамид
Р
К смеси 2,6-дифторанилина (1,12 г) и карбоната калия (1,8 г) в 50 мл дихлорметана добавляли бромацетил бромид (1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Добавляли воду, смесь перемешивали в течение нескольких часов, затем фазы разделяли на гидрофобной фритте и органический слой упаривали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-100% ΕΐΟΑο/циклогексан с получением указанного в подзаголовке соединения (0,92 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СОС13): δ 7.74 (8, 1Н), 7.31-7.21 (т, 1Н), 6.98 (ΐ, 2Н), 4.08 (8, 2Н).
- 42 017627
Пример 38. (Β)-1 -[(2,6-Дифторфенилкарбамоил)метил]-3 -(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1 азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид
Смесь 2-бром-Ы-(2,6-дифторфенил)ацетамида (пример 38а) (42 мг) и (Β)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (50 мг) в ΜеСN (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Добавляли еще 20 мг 2-бром-Ы-(2,6дифторфенил)ацетамида и перемешивание продолжали в течение еще 22 ч. Летучие вещества упаривали и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-10% МеОН/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения (41 мг) в виде бесцветной пены.
т/е 497 [М]+.
Ή ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜδΟ-Ό6): δ 10.40 (δ, 1Н), 7.42-7.35 (т, 1Н), 7.31-7.25 (т, 4Н), 7.22-7.16 (т, 3Н), 5.12-5.05 (т, 1Н), 4.32-4.27 (т, 2Н), 4.10-4.02 (т, 1Н), 3.66-3.49 (т, 4Н), 3.43-3.31 (т, 1Н), 2.36-2.21 (т, 2Н), 2.17-2.06 (т, 2Н), 1.99-1.85 (т, 3Н), 1.77-1.66 (т, 1Н), 1.68-1.25 (т, 9Н).
Пример 39.
(Β)-1 - [(Метилфенилкарбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан формиат.
а) 2-Бром-Ы-метил-Ы-фенилацетамид
К смеси Ν-метиланилина (5 мл) и карбоната калия (9,6 г) в 100 мл дихлорметана добавляли бромацетил бромид (8,1 мл) (экзотермия). Смесь перемешивали в течение 4,5 ч, затем добавляли воду. Фазы разделяли и органический слой концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-100% ЕЮАс/циклогексан. Соответствующие фракции объединяли и упаривали, остаток суспендировали в дихлорметане и промывали водой. Органический слой перемешивали с еще одной порцией воды в течение нескольких минут и затем слои отделяли. Упаривание органического слоя позволило получить указанное в подзаголовке соединение (10,2 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ΝΜΒ (400 МГц, СОС13): δ 7.50-7.36 (т, 3Н), 7.31-7.26 (т, 2Н), 3.67 (δ, 2Н), 3.31 (δ, 3Н).
Пример 39. (Β)- 1-[(Метилфенилкарбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)- 1-азониабицикло[2.2.2]октан формиат
Смесь 2-бром-Ы-метил-Ы-фенилацетамида (пример 39а) (38 мг) и (Β)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3илового) эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (50 мг) в 1 мл ΜеСN перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Летучие вещества выпаривали и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-10% ΜеΟН/дихлорметан. Дополнительная очистка при помощи обращенно-фазовой НРЬС с элюцией 20-90% ΜеСN/Н2О, содержащей 0,1% муравьиную кислоту, позволила получить указанное в заголовке соединение (17 мг) в виде бесцветной смолы.
т/е 475 [М]+.
Ή ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜδΟ-Ό6 с каплей ТЕА-Ό): δ 8.08 (δ, 1Н), 7.47 (ΐ, 2Н), 7.39 (άά, 3Н), 7.32-7.23 (т, 4Н), 7.20-7.15 (т, 1Н), 5.09-4.98 (т, 1Н), 4.01-3.83 (т, 3Н), 3.61-3.34 (т, 5Н), 3.16-3.09 (δ, 3Н), 2.372.21 (т, 2Н), 2.16-2.05 (т, 2Н), 1.96-1.75 (т, 3Н), 1.71-1.36 (т, 10Н).
- 43 017627
Пример 40.
(В)-1 - [3 -(4-Цианофенокси)пропил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид
Смесь 4-(3-бром-пропокси)бензонитрила (41 мг) и (В)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового) эфира 1фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (52 мг) в МеСN (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем нагревали до 80°С в атмосфере азота в течение еще 16 ч. Летучие вещества выпаривали и остаток растирали с простым эфиром с получением беловатого твердого вещества, которое растирали с ЕЮАс и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (61 мг) в виде белого твердого вещества.
т/е 487 [М]+.
Ή \\1В (400 МГц, ЭМ8О-О6): δ 7.78-7.73 (т, 2Н), 7.33-7.26 (т, 4Н), 7.22-7.17 (т, 1Н), 7.09-7.04 (т, 2Н), 5.05-4.99 (т, 1Н), 4.08 (Г, 2Н), 3.82 (ббб, 1Н), 3.43-3.26 (т, 5Н), 3.21-3.08 (т, 1Н), 3.02-2.90 (т, 1Н), 2.39-2.22 (т, 2Н), 2.17-2.00 (т, 4Н), 1.99-1.78 (т, 3Н), 1.68-1.43 (т, 10Н).
Пример 41.
(В)-1-[(2,5-Дифторфенилкарбамоил)метил]-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-Бром-Ы-(2,5-дифторфенил)ацетамид
Р
Р
Указанное в подзаголовке соединение (3,6 г, 90%, оранжевое твердое вещество) получали при помощи способа, аналогичного используемому для получения примера 38а, с использованием 2,5дифторанилина вместо 2,6-дифторанилина.
Ή \\1В (400 МГц, СЭС13): δ 8.42 (8, 1Н), 8.13 (ббб, 1Н), 7.08 (ббб, 1Н), 6.82-6.75 (т, 1Н), 4.04 (8,
2Н).
Пример 41. (В)-1 - [(2,5-Дифторфенилкарбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1 азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид
Смесь 2-бром-Ы-(2,5-дифторфенил)ацетамида (пример 41а) (47 мг) и (В)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3илового) эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (56 мг) в МеСN (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Получающийся в результате осадок отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили при 50°С в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (65 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
т/е 497 [М]+.
Ή \\1В (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ 10.51 (8, 1Н), 7.82-7.75 (т, 1Н), 7.38-7.26 (т, 5Н), 7.21-7.16 (т, 1Н), 7.09-7.01 (т, 1Н), 5.12-5.06 (т, 1Н), 4.25 (8, 2Н), 4.05 (ббб, 1Н), 3.61-3.48 (т, 4Н), 3.42-3.29 (т, 1Н), 2.362.23 (т, 2Н), 2.17-2.06 (т, 2Н), 1.98-1.85 (т, 3Н), 1.76-1.67 (т, 1Н), 1.66-1.41 (т, 9Н).
- 44 017627
Пример 42.
(Κ)-1-[2-(4-Цианобензилокси)этил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид
Смесь 4-(2-бромэтоксиметил)бензонитрила (41 мг, 0,17ммоль) и (Κ)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3илового) эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (51 мг) в ΜеСN (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем нагревали до 80°С в атмосфере азота в течение ночи. Получающееся в результате твердое вещество отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (70 мг) в виде белого твердого веще ства.
т/е 487 [М]+.
Ίί ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6): δ 7.80 (άά, 2Н), 7.48 (ά, 2Н), 7.31-7.22 (т, 4Н), 7.22-7.16 (т, 1Н), 5.06-4.96 (т, 1Н), 4.57 (δ, 2Н), 3.94-3.78 (т, 3Н), 3.56-3.35 (т, 5Н), 3.27-3.18 (т, 1Н), 3.11-3.00 (т, 1Н), 2.36-2.18 (т, 2Н), 2.08 (ά, 2Н), 1.98-1.77 (т, 3Н), 1.72-1.60 (т, 1Н), 1.60-1.38 (т, 9Н).
Пример 43.
(Κ)-3-( 1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-[(6-трифторметилпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-1азониа-бицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-И-(3 -трифторметилфенил)ацетамид
Указанное в подзаголовке соединение (1,1 г, колич., белое твердое вещество) получали при помощи способа, аналогичного используемому для получения примера 14£, с использованием 2-амино-6(трифторметил)пиридина вместо 2-аминопиридина и добавлением хлорацетил хлорида при комнатной температуре, а не при 0°С.
Ή ΝΜΚ (300 МГц, СОС13): δ 8.90 (δ, 1Н), 8.42 (ά, 1Н), 7.92 (ΐ, 1Н), 7.48 (ά, 1Н), 4.22 (δ, 2Н).
Пример 43. (Κ)-3 -(1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-[(6-трифторметилпиридин-2-илкарбамоил)метил]-1 -азониа-бицикло [2.2.2]октан хлорид
Указанное в заголовке соединение (66 мг, 76%, белое твердое вещество) получали при помощи способа, аналогичного используемому для получения примера 14, с использованием 2-хлор-И-(3трифторметилфенил)ацетамида (пример 43 а) вместо 2-хлор-И-пиридин-2-ил-ацетамида.
т/е 530 [М]+.
Ίί ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6): δ 11.48 (δ, 1Н), 8.25 (ά, 1Н), 8.14 (ΐ, 1Н), 7.67 (ά, 1Н), 7.33-7.26 (т, 4Н), 7.22-7.17 (т, 1Н), 5.12-5.05 (т, 1Н), 4.28 (δ, 2Н), 4.11-4.03 (т, 1Н), 3.66-3.49 (т, 4Н), 3.41-3.29 (т, 1Н), 2.36-2.23 (т, 2Н), 2.18-2.06 (т, 2Н), 2.00-1.82 (т, 3Н), 1.79-1.66 (т, 1Н), 1.66-1.40 (т, 9Н).
- 45 017627
Пример 44.
(К)-1-[(4-Метилпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3 -(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-И-(4 -метилпиридин-2-ил)ацетамид
Указанное в подзаголовке соединение (1,3 г, 74%, твердое вещество) получали при помощи способа, аналогичного используемому для получения примера 14Г, с использованием 2-амино-4метилпиридина вместо 2-аминопиридина и добавлением хлорацетилхлорида при комнатной температуре, нежели чем при 0°С.
Ή ΝΜ^ (400 МГц, СОС13): δ 8.77 (δ, 1Н), 8.17 (Д, 1Н), 8.03 (δ, 1Н), 6.93 (Д, 1Н), 4.19 (δ, 2Н), 2.39 (δ, 3Н).
Пример 44. (К)- 1-[(4-Метилпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)1-азониа-бицикло[2.2.2]октан хлорид
К раствору (К)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового) эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (100 мг) в 1 мл ΜеСN добавляли 2-хлор-И-(4-метилпиридин-2-ил)ацетамид (пример 44а) (62 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (80 мг) в виде белого твер дого вещества.
т/е 476 [М]+.
Ή ΝΜ^ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 10.98 (δ, 1Н), 8.18 (Д, 1Н), 7.85 (δ, 1Н), 7.33-7.26 (т, 4Н), 7.22-7.17 (т, 1Н), 7.02-7.00 (т, 1Н), 5.11-5.04 (т, 1Н), 4.24 (δ, 2Н), 4.10-4.02 (т, 1Н), 3.64-3.50 (т, 4Н), 3.40-3.29 (т, 1Н), 2.42-2.20 (т, 5Н), 2.17-2.06 (т, 2Н), 1.98-1.84 (т, 3Н), 1.79-1.67 (т, 1Н), 1.73-1.31 (т, 9Н).
Пример 45.
(К)-1-[(5-Хлорпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-И-(5-хлорпиридин-2-ил)ацетамид
Указанное в подзаголовке соединение (0,33 г, 20%) получали при помощи способа, аналогичного используемому для получения примера 14Г, с использованием 2-амино-5-хлорпиридина вместо 2аминопиридина и добавления хлорацетилхлорида при комнатной температуре, нежели чем при 0°С.
Ή ΝΜ^ (400 МГц, СОС13): δ 8.80 (δ, 1Н), 8.28 (Д, 1Н), 8.19 (Д, 1Н), 7.70 (ДД, 1Н), 4.20 (Д, 2Н).
Пример 45. (К)-1-[(5-Хлорпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)1-азониа-бицикло[2.2.2]октан хлорид
Указанное в заголовке соединение (103 мг, 63%, белое твердое вещество) получали при помощи способа, аналогичного используемому для получения примера 44, с использованием 2-хлор-И-(5хлорпиридин-2-ил)ацетамида (пример 45а) вместо 2-хлор-И-(4-метилпиридин-2-ил)ацетамида.
т/е 496 [М]+.
Ή ΝΜ^ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 11.26 (δ, 1Н), 8.41-8.39 (т, 1Н), 8.02-7.94 (т, 2Н), 7.32-7.25 (т, 4Н),
- 46 017627
7.22-7.17 (т, 1Н), 5.12-5.03 (т, 1Н), 4.27 (δ, 2Н), 4.09-4.02 (т, 1Н), 3.63-3.50 (т, 4Н), 3.42-3.32 (т, 1Н), 2.37-2.23 (т, 2Н), 2.17-2.05 (т, 2Н), 1.99-1.84 (т, 3Н), 1.78-1.65 (т, 1Н), 1.65-1.39 (т, 9Н).
Пример 46.
(Κ)-3-( 1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пара-толилкарбамоилметил)-1 -азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
К раствору пара-толуидина (2,35 г) в 100 мл дихлорметана добавляли карбонат калия (6,21 г). Реакционную смесь продували аргоном, затем бромацетил бромид (1,6 мл) добавляли по каплям и затем реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч. Воду добавляли и слои отделяли. Органический слой обрабатывали циклогексаном и объем уменьшали в вакууме, вызывая осаждение твердого вещества, которое отфильтровывали с получением указанного в подзаголовке соединения (2,67 г) в виде беловатого твердого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СОС13): δ 8.06 (δ, 1Н), 7.40 (ά, 2Н), 7.16 (ά, 2Н), 4.01 (δ, 2Н), 2.33 (δ, 3Н).
Пример 46. (Κ)-3 -(1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(паратолилкарбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид
К (Κ)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловому) эфиру 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (51 мг) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 2-бром-Ы-пара-толилацетамид (пример 46а) (39 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и ацетонитрил удаляли при пониженном давлении. Вещество перекристаллизовывали из смеси ацетонитрил/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (16 мг).
т/е 475 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 10.40 (δ, 1Н), 7.40 (ά, 2Н), 7.33-7.25 (т, 4Н), 7.21-7.16 (т, 1Н), 7.13 (ά, 2Н), 5.11-5.04 (т, 1Н), 4.13 (ц, 2Н), 4.09-4.00 (т, 1Н), 3.64-3.48 (т, 4Н), 3.42-3.36 (т, 1Н), 2.37-2.23 (т, 2Н), 2.23 (δ, 3Н), 2.17-2.04 (т, 2Н), 1.95-1.86 (т, 3Н), 1.78-1.66 (т, 1Н), 1.65-1.40 (т, 9Н).
Пример 47.
(Κ)-3-( 1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(метатолилкарбамоилметил)-1 -азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-Бром-Ы-метатолилацетамид
Н
К раствору мета-толуидина (5,35 г) в 150 мл дихлорметана добавляли карбонат калия (17,3 г). Реакционную смесь продували аргоном, затем добавляли по каплям бромацетил бромид (3,6 мл) в течение приблизительно 15 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Воду добавляли и слои отделяли. Органический слой упаривали и остаток обрабатывали смесью ЕЮАс/циклогексан. Осадок отфильтровывали и удаляли. Маточные растворы упаривали и очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-100% ЕЮАс/циклогексан с получением указанного в подзаголовке соединения (6,13 г) в виде беловатого твердого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СОС13): δ 8.06 (δ, 1Н), 7.38-7.28 (т, 2Н), 7.27-7.21 (ΐ, 1Н), 6.98 (ά, 1Н), 4.02 (δ, 2Н), 2.36 (δ, 3Н).
- 47 017627
Пример 47. (Κ)-3 -(1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(метатолилкарбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид
Вг
К (Κ)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловому) эфиру 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример
14е) (50 мг) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 2-бром-Ы-метатолилацетамид (пример 47а) (38 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26 ч и ацетонитрил удаляли при пониженном давлении. Вещество очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-10% МеОН/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения (37 мг) в виде бесцветной пены.
т/е 475 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜδΟ-Ό6): δ 10.40 (8, 1Η), 7.39 (8, 1Η), 7.32-7.25 (т, 5Η), 7.22-7.15 (т, 2Η), 6.92 (ά, 1Η), 5.11-5.05 (т, 1Η), 4.14 (φ 2Η), 4.11-4.01 (т, 1Η), 3.64-3.48 (т, 4Η), 3.42-3.30 (т, 1Η), 2.39-2.21 (т, 5Η), 2.18-2.05 (т, 2Η), 1.97-1.84 (т, 3Η), 1.77-1.66 (т, 1Η), 1.65-1.39 (т, 9Η).
Пример 48.
(К)-1-(Оксазол-2-ил-карбамоилметил)-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 2-Бром-Ы-оксазол-2-ил-ацетамид н
Вг'
Раствор бромацетил бромида (0,44 мл) в безводном СИС13 (5 мл) добавляли по каплям к суспензии 2-амино-1,3-оксазола (0,39 г) и триэтиламина (0,96 мл) в безводном СИС13 (92 мл) при комнатной температуре. Коричневую смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч, затем гасили Η2Ο (2 мл) и перемешивали в течение 20 мин, а затем концентрировали при пониженном давлении до светло-коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 1-3% ΜеΟΗ/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения (0,56 г) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜδΟ-Ό6): δ 11.61 (8, 1Η), 7.89 (8, 1Η), 7.12 (8, 1Η), 4.11 (8, 2Η).
Пример 48. (Κ)-1-(Оксазол-2-ил-карбамоилметил)-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид
Н
Н Ν.
1-Фенилциклогептанкарбоновой кислоты (Κ)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир (пример 14е) (0,31 ммоль) и 2-бром-Ы-оксазол-2-ил-ацетамид (пример 48а) (0,31 ммоль) перемешивали в безводном ΜеСN при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и желтое твердое вещество очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюцией 015% МеОН/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения (100 мг) в виде белого твердого вещества.
т/е 452 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜδΟ-Ό6, 353К (79,85°С)): δ 7.67 (8, 1Н), 7.35-7.29 (т, 4Н), 7.26-7.18 (т, 1Η), 7.02 (8, 1Н), 5.14-5.05 (т, 1Η), 4.17-4.04 (т, 3Н), 3.66-3.56 (т, 4Н), 3.52-3.40 (т, 1Н), 2.42-2.29 (т, 2Н), 2.24-2.12 (т, 2Н), 2.10-1.86 (т, 3Н), 1.82-1.70 (т, 1Η), 1.70-1.47 (т, 9Н).
- 48 017627
Пример 49.
(К)-1-[(6-Метилпиридазин-3-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло [2.2.2]октан бромид.
а) 2-Бром-№(6-метилпиридазин-3-ил)ацетамид н
Раствор бромацетил бромида (0,22 мл) в безводном СНС13 (4 мл) добавляли медленно к суспензии 3-амино-6-метилпиридазина (0,24 г) и триэтиламина (0,47 мл) в безводном СНС13 (45 мл) при комнатной температуре. Коричневую смесь оставляли перемешиваться в течение 3,5 ч, затем гасили Н2О (1,5 мл) и перемешивали в течение 20 мин, а затем концентрировали при пониженном давлении до коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 1-2% МеОН/дихлорметан. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г) в виде розоватого/бежевого твердого вещества.
Ή ИМК (400 МГц, ПМ8О-Э6): δ 11.41 (8, 1Н), 8.18 (ά, 1Н), 7.59 (ά, 1Н), 4.17 (8, 2Н), 2.57 (8, 3Н).
Пример 49. (К)-1 - [(6-Метилпиридазин-3-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)- 1-азониа-бицикло [2.2.2] октан бромид
н (К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (0,20 ммоль) и 2-бром-№(6-метилпиридазин-3-ил)ацетамид (пример 49а) (0,20 ммоль) перемешивали вместе в безводном ΜеСN при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, желтое твердое вещество очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюцией 0-15% МеОН/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения (65 мг) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. т/е 477 [М]+.
Ή NΜК (400 МГц, СОС13): δ 8.19 (ά, 1Н), 7.38 (ά, 1Н), 7.27 (ά, 4Н), 7.20-7.12 (т, 1Н), 5.18-4.96 (т,
3Н), 4.41 (άά, 1Н), 4.11-3.95 (т, 3Н), 3.81 (ά, 1Н), 3.47-3.37 (т, 1Н), 2.66 (8, 3Н), 2.45-2.27 (т, 2Н), 2.262.13 (т, 2Н), 2.08-1.96 (т, 3Н), 1.81-1.68 (т, 1Н), 1.69-1.30 (т, 9Н).
Пример 50.
(К)-3-(1-Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиримидин-2-ил-карбамонлметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-№пиримидин-2-ил-ацетамид
Раствор 2 аминопиримидина (2,0 г) в безводном дихлорметане (17 мл) в атмосфере азота при 0°С обрабатывали триэтиламином (2,6 мл), а затем медленно добавляли хлорацетил хлорид (1,5 мл, 18,4 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (х2). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 10% МеОН/дихлорметан. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г) в виде зеленого твердого вещества.
Ή ИМК (400 МГц, СОС13): δ 8.84 (8, 1Н), 8.65 (ά, 2Н), 7.09 (ΐ, 1Н), 4.46 (8, 2Н).
- 49 017627
Пример 50. (К)-3 -(1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиримидин-2-ил-карбамоилметил)-1азониа-бицикло[2.2.2]октан хлорид
н (К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е, 0,30 ммоль) и 2-хлор-М-пиримидин-2-ил-ацетамид (пример 50а) (0,36 ммоль) в МеСЫ (1,5 мл) перемешивали вместе при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-10% МеОН/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (90 мг).
т/е 463 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ЭМ§О-Э6): δ 11.19 (δ, 1Η), 8.66 (ά, 2Η), 7.32-7.24 (т, 4Η), 7.23-7.14 (т, 2Η), 5.095.03 (т, 1Η), 4.48 (δ, 2Η), 4.06 (άάά, 1Η), 3.65-3.51 (т, 4Η), 3.45-3.34 (т, 1Η), 2.37-2.21 (т, 2Η), 2.15-2.07 (т, 2Η), 1.96-1.80 (т, 3Н), 1.75-1.64 (т, 1Η), 1.63-1.38 (т, 9Η).
Пример 51.
(К)-1 -[(5 -Цианопиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-N-(5-цианопиридин-2-ил)ацетамид
Раствор 2-амино-5-цианопиридина (2,0 г) в безводном дихлорметане (17 мл) в атмосфере азота при 0°С обрабатывали триэтиламином (2,6 мл), а затем медленно добавляли хлорацетил хлорид (1,5 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (х2). Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 50% ΕΐΘАс/циклогексан. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (2,17 г) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, СЭС13): δ 8.99 (δ, 1Η), 8.61 (άά, 1Η), 8.36 (άά, 1Η), 8.00-7.97 (т, 1Η), 4.23 (δ, 2Η).
Пример 51. (К) -1- [(5-Цианопиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)1-азониа-бицикло [2.2.2] октан хлорид
н
К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (0,30 ммоль) и 2-хлор-N-(5-цианопиридин-2-ил)ацетамид (пример 51а) (0,36 ммоль) в МеСМ (1,5 мл) перемешивали вместе при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-10% МеОН/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (60 мг).
т/е 487 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ЭМ§О-Э6): δ 11.56 (δ, 1Η), 8.81 (άά, 1Η), 8.31 (άά, 1Η), 8.09 (ά, 1Η), 7.32-7.25 (т, 4Η), 7.23-7.17 (т, 1Η), 5.11-5.04 (т, 1Η), 4.32 (δ, 2Η), 4.10-4.01 (т, 1Η), 3.63-3.50 (т, 4Η), 3.42-3.29 (т, 1Η), 2.37-2.23 (т, 2Η), 2.17-2.05 (т, 2Η), 2.00-1.82 (т, 3Η), 1.78-1.65 (т, 1Η), 1.65-1.40 (т, 9Η).
- 50 017627
Пример 52.
(Р)-3 -(1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиримидин-5-ил-карбамоилметил)-1 -азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-№пиримидин-5-ил-ацетамид н
5-Аминопиримидин (450 мг) суспендировали в ОСЕ (2 мл) и ацетонитриле (2 мл) во флаконе для микроволнового реактора. Добавляли при перемешивании хлорацетил хлорид (0,377 мл). Флакон закрывали и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 5 мин. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетонитрилом (2x5 мл), ОСЕ (2x5 мл) и пентаном (2x30 мл), затем распределяли между насыщенным бикарбонатом натрия и ОСЕ (50 мл/50 мл), обеспечивая поддержание щелочного состояния водного слоя. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ОСЕ (2x75 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (200 мг) в виде желтого твердого вещества.
Ή ΝΧ1Η (400 МГц, ОМ8О-06): δ 10.71 (к, 1Н), 9.00 (к, 2Н), 8.93 (к, 1Н), 4.35 (к, 2Н).
Пример 52. (Р)-3-(1-Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиримидин-5-ил-карбамоилметил)-1азониа-бицикло[2.2.2]октан хлорид
(Р)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (115 мг) в ацетонитриле (2 мл) обрабатывали 2-хлор-№пиримидин-5-ил-ацетамидом (пример 52а) (66 мг) с получением темно-коричневого раствора, который перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Получающееся в результате твердое вещество отфильтровывали, промывали охлажденным ацетонитрилом (2 мл) и пентаном (3 мл) и сушили в вакууме при 45°С с получением указанного в заголовке соединения в виже желтовато-коричневого твердого вещества (151 мг).
ш/е 463 [М]+.
Ή ΝΧ1Η (400 МГц, ОМ8О-06): δ 11.70 (к, 1Н), 9.01 (к, 2Н), 8.93 (к, 1Н), 7.33-7.26 (ш, 4Н), 7.22-7.16 (ш, 1Н), 5.11-5.05 (ш, 1Н), 4.34 (к, 2Н), 4.12-4.04 (ш, 1Н), 3.67-3.52 (ш, 4Н), 3.43-3.31 (ш, 1Н), 2.37-2.22 (ш, 2Н), 2.17-2.06 (ш, 2Н), 1.99-1.83 (ш, 3Н), 1.79-1.67 (ш, 1Н), 1.65-1.40 (ш, 9Н).
Пример 53.
(Р)-1 -[(3 -Фторпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-№(3 -фторпиридин-2-ил)ацетамид
2-Амино-3-фторпиридин (1,5 г) растворяли в ОСЕ (15 мл) и хлорацетилхлорид (1,1 мл) добавляли по каплям. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали, получающееся в результате твердое вещество отфильтровывали, промывали ОСЕ, ΜеСN и пентаном, затем суспендировали в дихлорметане и добавляли водный NаНСОз (насыщ.). Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (х2). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-100% ЕЮЛс/циклогексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (800 мг).
Ή ΝΧ1Η (400 МГц, ОМ8О-06): δ 10.61 (к, 1Н), 8.27 (άΐ, 1Н), 7.83-7.77 (ш, 1Н), 7.41-7.35 (ш, 1Н), 4.37 (к, 2Н).
- 51 017627
Пример 53. (К)-1 -[(3 -Фторпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)1-азониа-бицикло[2.2.2]октан хлорид
(К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (0,30 ммоль) и 2-хлор-Ы-(3-фторпиридин-2-ил)ацетамид (пример 53а) (0,36 ммоль) в ΜеСN (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-10% МеОН/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (86 мг).
т/е 480 [М]+.
Ή ΝΜΡ. (400 МГц, ΌΜ^-Ό^): δ 11.07 (8, 1Н), 8.25 (6ϊ, 1Н), 7.81 (ббб, 1Н), 7.39 (ббб, 1Н), 7.31-7.24 (т, 4Н), 7.22-7.15 (т, 1Н), 5.11-5.04 (т, 1Н), 4.36 (8, 2Н), 4.11-4.04 (т, 1Н), 3.66-3.52 (т, 4Н), 3.44-3.32 (т, 1Н), 2.37-2.21 (т, 2Н), 2.19-2.06 (т, 2Н), 1.99-1.82 (т, 3Н), 1.77-1.65 (т, 1Н), 1.65-1.38 (т, 9Н).
Пример 54. (К)-1-[(3-Фторпиридин-4-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло [2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-Ы-(3 -фторпиридин-4-ил)ацетамид
Раствор 3-фторпиридин-4-ил-амина (0,2 г) в безводном дихлорметане (2 мл) в атмосфере азота при 0°С обрабатывали триэтиламином (0,28 мл), а затем медленно добавляли хлорацетил хлорид (0,16 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (х2). Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-100% ЕЮАс/циклогексан. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г) в виде розового твердого вещества.
Ή ΝΜΡ. (400 МГц, ΌΜ^-Ό^): δ 10.55 (8, 1Н), 8.56 (б, 1Н), 8.35 (б, 1Н), 8.16 (бб, 1Н), 4.44 (8, 2Н).
Пример 54. (К)-1-[(3-Фторпиридин-4-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)1-азониа-бицикло [2.2.2] октан хлорид
(К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (0,30 ммоль) и 2-хлор-Ы-(3-фторпиридин-4-ил)ацетамид (пример 54а) (0,36 ммоль) в ΜеСN (1,5 мл) перемешивали вместе при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-10% МеОН/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (110 мг).
т/е 480 [М]+.
Ή ΝΜΡ. (400 МГц, ΌΜ^-Ό^): δ 10.92 (8, 1Н), 8.56 (б, 1Н), 8.35 (б, 1Н), 8.03 (бб, 1Н), 7.32-7.26 (т, 4Н), 7.21-7.16 (т, 1Н), 5.11-5.05 (т, 1Н), 4.41-4.29 (т, 2Н), 4.10-4.02 (т, 1Н), 3.63-3.50 (т, 4Н), 3.42-3.30 (т, 1Н), 2.36-2.23 (т, 2Н), 2.17-2.06 (т, 2Н), 1.98-1.82 (т, 3Н), 1.78-1.65 (т, 1Н), 1.66-1.40 (т, 9Н).
- 52 017627
Пример 55.
(К)-3-(1-Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-{2-[(пиразин-2-карбонил)амино]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) (2-Бромэтил)амид пиразин-2-карбоновой кислоты
о
2-Пиразинкарбоновую кислоту (1 г) в дихлорметане (30 мл) обрабатывали триэтиламином (1,27 мл) и ΗΑΤυ (3,6 г) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли раствор 2-бромэтиламин гидробромида (1,5 г) и триэтиламина (1,27 мл) в дихлорметане (20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли воду (50 мл) и органический слой отделяли и промывали водой (3x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-100% ЕЮАс/дихлорметан. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением остатка, который растворяли в ЕЮАс (40 мл) и промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия для обеспечения основности водного слоя. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (1,0 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6): δ 9.21 (ά, 1Η), 9.14 (ΐ, 1Η), 8.90 (ά, 1Η), 8.75 (άά, 1Η), 3.75-3.69 (т, 2Η), 3.66-3.60 (т, 2Η).
Пример 55. (Κ)-3-(1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)- 1-{2-[(пиразин-2-карбонил)амино]этил}-1азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид
(2-Бромэтил)амид пиразин-2-карбоновой кислоты (пример 55а) (87 мг) добавляли к раствору (Κ)-(1азабицикло[2.2.2]окт-3-илового) эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (13 мг) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Твердое вещество осаждали и отфильтровывали, промывали охлажденным ацетонитрилом и сушили в вакууме при 40°С с получением указанного в заголовке соединения (96 мг) в виде белого твер дого вещества.
т/е 477 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6): δ 9.22 (ΐ, 1Η), 9.17 (ά, 1Η), 8.88 (ά, 1Η), 8.72 (άά, 1Η), 7.33-7.25 (т, 4Η), 7.22-7.16 (т, 1Η), 5.01-4.96 (т, 1Η), 3.89 (άάά, 1Η), 3.73-3.57 (т, 2Η), 3.51-3.28 (т, 5Η), 3.22 (άΐ, 1Η), 3.13-3.02 (т, 1Η), 2.38-2.30 (т, 1Η), 2.30-2.20 (т, 1Η), 2.17-2.06 (т, 2Η), 1.97-1.76 (т, 3Η), 1.69-1.37 (т, 10Η).
Пример 56.
(К)-3-(1-Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-([1,2,4]тиадиазол-5-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-№[1,2,4]тиадиазол-5-ил-ацетамид н
Раствор [1,2,4]тиадиазол-5-ил-амина (3,0 г) в безводном дихлорметане (30 мл) в атмосфере азота при 0°С обрабатывали триэтиламином (4,6 мл), а затем медленно добавляли хлорацетил хлорид (2,6 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (х2). Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 50-75% ЕЮАс/циклогексан с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г) в виде желтого твердого вещества.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6): δ 13.32 (8, 1Η), 8.51 (8, 1Η), 4.52 (8, 2Η).
- 53 017627
Пример 56. (Я)-3-(1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-([1,2,4]тиадиазол-5-ил-карбамоилметил)-1азониа-бицикло[2.2.2]октан хлорид
н (Я)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (0,30 ммоль) и 2-хлор-Ы-[1,2,4]тиадиазол-5-ил-ацетамид (0,36 ммоль) (пример 56а) в ΜеСN (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали охлажденным ΜеСN с получением указанного в заголовке соединения (30 мг) в виде твердого вещества.
т/е 469 [М]+.
!Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 13.70 (к, 1Н), 8.51 (к, 1Н), 7.34-7.27 (т, 4Н), 7.22-7.17 (т, 1Н), 5.115.05 (т, 1Н), 4.54-4.43 (т, 2Н), 4.12-4.05 (т, 1Н), 3.67-3.53 (т, 4Н), 3.45-3.33 (т, 1Н), 2.38-2.24 (т, 2Н), 2.18-2.05 (т, 2Н), 1.99-1.83 (т, 3Н), 1.80-1.67 (т, 1Н), 1.67-1.40 (т, 9Н).
Пример 57.
(Я)-3-(1-Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-{3-[(пиридин-2-карбонил)амино]пропил}-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 3-[(Пиридин-2-карбонил)амино]пропиловый эфир метансульфоновой кислоты
Изобутил хлорформиат (3,35 мл) добавляли к раствору 2-пиридинкарбоновой кислоты (2,10 г) и Νметилморфолина (2,82 мл) в безводном ТНЕ (85 мл) при 0°С. Через 15 мин добавляли 3-амино-1пропанол (1,31 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до розового твердого вещества и пропускали через слой диоксида кремния (1-5% МеОН/дихлорметан). Получающееся в результате коричневое масло суспендировали в дихлорметане (85 мл) и охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли Εΐ3Ν (4,75 мл) и метансульфонилхлорид (2,0 мл). Через 30 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 ч, а затем гасили Н2О (50 мл). Слои отделяли и органическую фазу промывали насыщ. Να44Ο3 (водн.) и сушили (Μ§δΟ4). Концентрирование при пониженном давлении позволило получить оранжевое масло, которое очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 90% ΕΐΟАс/циклогексан с получением указанного в подзаголовке соединения (2,06 г) в виде оранжевого масла.
!Н ΝΜΚ (400 МГц, СЭС13): δ 8.55 (άάά, 1Н), 8.29 (к, 1Н), 8.17 (άΐ, 1Н), 7.88-7.83 (т, 1Н), 7.45 (άάά, 1Н), 4.35 (ΐ, 2Н), 3.63 (ц, 2Н), 3.07 (к, 3Н), 2.11 (р, 2Н).
Ь) (3-Бромпропил)амид пиридин-2-карбоновой кислоты о
Смесь 3-[(пиридин-2-карбонил)амино]пропилового эфира метансульфоновой кислоты (пример 57а) (1,96 г) и бромида лития (3,29 г) в ацетоне (19 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ΕΐΟАс/Н2О (60 мл, 1:1). Фазы разделяли и водную фазу дополнительно экстрагировали ΕιΟΑο (2x25 мл). Объединенные органические вещества сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали в вакууме до коричневого масла, которое затвердевало при стоянии. Очистка путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-100% ЕЮАс/циклогексан позволяет получить указанное в подзаголовке соединение (1,5 г) в виде белого твердого вещества.
!Н ΝΜΚ (400 МГц, СЭС13): δ 8.55 (άάά, 1Н), 8.25-8.12 (к, 1Н), 8.19 (άΐ, 1Н), 7.85 (ΐά, 1Н), 7.43 (άάά, 1Н), 3.64 (д, 2Н), 3.50 (ΐ, 2Н), 2.22 (р, 2Н).
- 54 017627
Пример 57. (К)-3-(1-Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-{3-[(пиридин-2-карбонил)амино]пропил}1-азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид
(К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (0,31 ммоль) и (3-бромпропил)амид пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 57Ь) (0,31 ммоль) перемешивали вместе в безводном ΜеСN (3 мл) при комнатной температуре в течение 16 суток. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и твердое вещество очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-15% МеОН/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения (145 мг) в виде белого твердого вещества.
т/е 490 [М]+.
Ή NΜΚ (400 МГц, 1)\18О-1>.): δ 8.94 (ΐ, 1Н), 8.62 (ббб, 1Н), 8.03-7.95 (т, 2Н), 7.58 (ббб, 1Н), 7.317.24 (т, 4Н), 7.19-7.13 (т, 1Н), 5.01-4.95 (т, 1Н), 3.76 (ббб, 1Н), 3,51-3.09 (т, 7Н), 3.09-3.01 (т, 1Н), 2.932.82 (т, 1Н), 2.36-2.22 (т, 2Н), 2.14-2.06 (т, 2Н), 1.99-1.90 (т, 1Н), 1.92-1.71 (т, 4Н), 1.68-1.39 (т, 10Н).
Пример 58.
(К)-1-[(2-Метилпиримидин-4-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-Ы-(2-метилпиримидин-4-ил)ацетамид
2-Метилпиримидин-4-ил-амин (545 мг) суспендировали в ОСЕ (5 мл) и по каплям добавляли хлорацетилхлорид (0,4 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали с получением твердого вещества, которое фильтровали, промывали дихлорметаном, затем суспендировали в дихлорметане и добавляли насыщ. NаНСΟ3 (водн.). Органическую фазу собирали и водный слой экстрагировали дихлорметаном (х2). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-10%МеОН/дихлорметан с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества (70 мг, 7,5%).
Ή МИК (400 МГц, ОМ8О-Э6): δ 11.16 (8, 1Н), 8.58 (б, 1Н), 7.84 (б, 1Н), 4.37 (8, 2Н), 2.53 (8, 3Н).
Пример 58. (К)-1 -[(2-Метилпиримидин-4-ил-карбамоил)метил]-3 -(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониа-бицикло [2.2.2] октан хлорид
н (К)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е, 0,29 ммоль) и 2-хлор-Ы-(2-метилпиримидин-4-ил)ацетамид (пример 58а) (0,35 ммоль) в ΜеСN (2,0 мл) перемешивали вместе при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-10% МеОН/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (55 мг).
т/е 477 [М]+.
Ή МИК (400 МГц, ОМ8О-06): δ 11.40 (8, 1Н), 8.61 (б, 1Н), 7.75 (б, 1Н), 7.32-7.25 (т, 4Н), 7.23-7.17 (т, 1Н), 5.10-5.03 (т, 1Н), 4.28 (8, 2Н), 4.09-4.01 (т, 1Н), 3.62-3.48 (т, 4Н), 3.40-3.30 (т, 1Н), 2.50 (8, 3Н), 2.36-2.24 (т, 2Н), 2.17-2.05 (т, 2Н), 1.98-1.84 (т, 3Н), 1.78-1.65 (т, 1Н), 1.64-1.41 (т, 9Н).
- 55 017627
Пример 59.
(В)-1-[(6-Метилпиримидин-4-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан хлорид.
а) 2-Хлор-Ы-(6-метилпиримидин-4-ил)ацетамид
Н
6-Метилпиримидин-4-ил-амин (545 мг) суспендировали в ОСЕ (5 мл) и по каплям добавляли хлорацетилхлорид (0,4 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и получали твердое вещество. Взаимодействие повторяли, обе партии твердого вещества объединяли, промывали дихлорметаном, затем суспендировали в дихлорметане и добавляли насыщ. №1НСО3 (водн.). Органическую фазу собирали и водный слой экстрагировали дихлорметаном (х2). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 010%МеОН/дихлорметан с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества (120 мг).
Ίΐ ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 11.11 (8, 1Н), 8.76 (б, 1Н), 7.91 (8, 1Н), 4.38 (8, 2Н), 2.44 (8, 3Н).
Пример 59. (В)-1 -[(6-Метилпиримидин-4-ил-карбамоил)метил]-3 -(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониа-бицикло [2.2.2] октан хлорид
(В)-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (0,30 ммоль) и 2-хлор-Ы-(6-метилпиримидин-4-ил)ацетамид (пример 59а) (0,36 ммоль) в ΜеСN (2 мл) перемешивали вместе при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-10% МеОН/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (125 мг).
т/е 477 [М]+.
Ίΐ ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 11.39 (8, 1Н), 8.76 (б, 1Н), 7.83 (8, 1Н), 7.34-7.26 (т, 4Н), 7.22-7.17 (т, 1Н), 5.10-5.04 (т, 1Н), 4.32 (8, 2Н), 4.10-4.01 (т, 1Н), 3.64-3.50 (т, 4Н), 3.43-3.31 (т, 1Н), 2.42 (8, 3Н), 2.37-2.23 (т, 2Н), 2.18-2.06 (т, 2Н), 1.98-1.81 (т, 3Н), 1.78-1.66 (т, 1Н), 1.65-1.39 (т, 9Н).
Пример 60.
(В)-3-(1-Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-{2-[(пиридин-2-карбонил)амино]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) (2-Бромэтил)амид пиридин-2-карбоновой кислоты
Пиколиновую кислоту (0,99 г) в дихлорметане (30 мл) обрабатывали триэтиламином (1,27 мл) и НАТи (3,6 г). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор 2-бромэтиламин гидробромида (1,5 г) и триэтиламина (1,27 мл) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли воду (50 мл) и слои отделяли. Органический слой промывали водой (3х50 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-100% ЕЮАс/дихлорметан. Соответствующие фракции объединяли и упаривали, растворяли в ЕЮАс (40 мл) и промывали насыщенным раствором гидрокарбонатом натрия, обеспечивая поддержание щелочного состояния водного слоя. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (0,88 г) в виде белого твердого вещества.
Ίΐ ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 9.01 (ΐ, 1Н), 8.66 (ббб, 1Н), 8.07-7.98 (т, 2Н), 7.62 (ббб, 1Н), 3.70 (ц, 2Н), 3.62 (ΐ, 2Н).
- 56 017627
Пример 60. (Κ)-3-(1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-{2-[(пиридин-2-карбонил)амино]этил}-1азониа-бицикло[2.2.2]октан бромид
(2-Бромэтил)амид пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 60а) (75 мг) добавляли к раствору (К)(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового) эфира 1-фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 14е) (98 мг) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли еще 10 мг (2-бромэтил)амида пиридин-2-карбоновой кислоты и реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч. Летучие вещества выпаривали и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с элюцией 0-10% МеОН/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения (55 мг) в виде белого твердого вещества.
т/е 476 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 9.12 (ΐ, 1Н), 8.64-8.62 (т, 1Н), 8.05-7.97 (т, 2Н), 7.61 (άάά, 1Н), 7.32-7.25 (т, 4Н), 7.22-7.15 (т, 1Н), 5.02-4.96 (т, 1Н), 3.88 (άάά, 1Н), 3.71-3.55 (т, 2Н), 3.49-3.27 (т, 5Н), 3.22 (άΐ, 1Н), 3.12-3.02 (т, 1Н), 2.38-2.20 (т, 2Н), 2.17-2.07 (т, 2Н), 1.96-1.75 (т, 3Н), 1.69-1.38 (т, 10Н).
Пример 61.
(Κ)-3-( 1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(3 -пиридин-4-ил-пропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид.
а) 4-(3-Бромпропил)пиридин гидробромид
Раствор 3-пиридин-4-ил-пропан-1-ола (2,88 мл) в бромистоводородной кислоте (16 мл, 141,43 ммоль) кипятили с обратным холодильником при 135°С в течение 18 ч. Охлажденный раствор концентрировали в вакууме и остаток перерастворяли в изопропаноле и повторно концентрировали (этот процесс повторяли еще трижды). Остаток растворяли в изопропаноле, обесцвечивали путем кипячения с активированным углеродом, фильтровали и прозрачный раствор оставляли кристаллизоваться в морозильнике в течение 48 ч. Образующиеся в результате кристаллы удаляли путем фильтрования, промывали изопропанолом/диэтиловым эфиром (1:1), а затем диэтиловым эфиром и затем сушили в вакууме при 40°С и при комнатной температуре с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледнокоричневого твердого вещества (3,55 г).
Ή ΝΜΚ (400 МГц, Ό2Ο): δ 8.64 (ά, 2Н), 7.96 (ά, 2Н), 3.52 (ΐ, 2Н), 3.12 (ΐ, 2Н), 2.30 (квинт., 2Н).
Пример 61. (Κ)-3 -(1 -Фенилциклогептанкарбонилокси)-1 -(3 -пиридин-4-ил-пропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид
н
4-(3-Бромпропил)пиридин гидробромид (пример 61а) (0,210 г) добавляли к диэтиловому эфиру (10 мл) и раствору гидроксида натрия (4 мл) (10%) в делительной воронке, смесь встряхивали и отделяли. Эфирный слой промывали водой (2x10 мл), сушили (Μ§8Ο4) и упаривали с получением свободного основания в виде масла. К остатку добавляли (Κ)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый) эфир 1фенилциклогептанкарбоновой кислоты (пример 1е) (0,245 г) и ацетонитрил (2 мл) и оставляли на 2 суток. Добавление диэтилового эфира (20 мл) позволило получить масло, супернатант удаляли путем сливания и остаток промывали этилацетатом (2x20 мл). Масло кристаллизовали путем переремешивания с диэтиловым эфиром (20 мл) и твердое вещество дважды промывали с диэтиловым эфиром (2x20 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,094 г).
т/е 447 [М]+.
Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6): δ 8.51 (ά, 2Н), 7.35-7.30 (т, 4Н), 7.30-7.27 (т, 2Н), 7.24-7.18 (т, 1Н), 5.07-5.01 (т, 1Н), 3.81 (άάά, 1Н), 3.43-3.27 (т, 2Н), 3.21-3.14 (т, 1Н), 3.10 (ά, 1Н), 2.97-2.88 (т, 2Н), 2.59 (ΐ, 2Н), 2.40-2.27 (т, 3Н), 2.18-2.10 (т, 2Н), 2.04-1.76 (т, 5Н), 1.72-1.43 (т, 10Н).
- 57 017627
Фармакологический анализ.
Анализ активности М3 рецептора.
Аффинность (р1С50) соединений в отношении рецептора Μ3 определяли путем конкурентного связывания |3’Н ΙΝ-метил скополамина (ΝΜδ) с мембранами клеток СНО-К1 (яичника китайского хомячка), экспрессирующих человеческий мускариновый ацетилхолиновый Μ3 рецептор (М3-АСй), в формате сцинтилляционного анализа близкого расстояния (8РА).
Шарики для 8РА предварительно покрывали мембранами и затем инкубировали в количестве 2 мг шариков на лунку с серийными разведениями соединений по изобретению, [34]ΝΜ8 в концентрации 0,2 нМ, при половине Κά (экспериментально определенная константа диссоциации) и буфером для анализа (20 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, содержащий 5 мМ Μ§Ο2). Анализ осуществляли в конечном объеме 200 мкл в присутствии 1% (об./об.) диметилсульфоксида (ΌΜ8Ο). Общее связывание [^ΝΜδ определяли в отсутствии конкурирующего соединения, неспецифическое связывание [^ΝΜδ определяли в присутствии 1 мкМ атропина. Планшеты инкубировали в течение 16 ч при комнатной температуре и затем визуализировали в \Уа11ас ΜΚιόΜΙ;·ι™ с использованием нормализованного 3Н протокола. Определяли р1С50, выраженную как отрицательный логарифм концентрации соединения, требующейся для 50% уменьшения специфического связывания [Ή^^ΝΜ^. В табл. 1 представлены значения р1С50 для некоторых типичных примеров.
Таблица1
Соединение Примера Νο. рГСзо
1 9,1
5 9,4
13 10,1
В табл. 2 приведены значения 1С50 для соединений примеров.
Таблица 2
, Пример Νο. Связывание М3 1С50 Пример Νο. Связывание М3 1С50 Пример Νο. Связывание М3 1С50
1 +++ 21 +++ 41 ++
2 +++ 22 42 ++
3 ++ 23 +++ 43 ++
4 +++ 24 +++ 44 ++
5 +++ 25 444 45 +++
6 +++ 26 +++ 46 ++
7 ++ 27 4·+ 47 ++
8 +++ 28 ++ 48 ++
9 +++ 29 ++ 49 +++·
10 +4+ 30 +++ 50 +++
11 +++ 31 ++ 51 ++
12 +++ 32 ++ 52 +++
13 +++ 33 ++ 53 ++
14 +++ 34 ++ 54 +++
15 +++ 35 ++ 55 ++
16 +++ 36 ++ 56 ++
17 +++ 37 +++ 57 ++
18 ^н- 38 +++ 58 +++
19 +++ 39 ++ 59 ++
20 +++ 40 +++ 60 +++
61 +++
Связывание М3 1С50<2 нМ +++; 1С50 2-10 нМ ++; 1С50 >10 нМ НТ - не тестировали.
Измерение связывания белков плазмы крови.
Степень связывания белков плазмы крови определяли путем равновесного диализа соединения между плазмой крови человека и водным буфером при 37°С и определением концентрации соединения в плазме крови и буфере при помощи НРЬС-Μδ/Μδ.
- 58 017627
Способ.
Клетки для диализа (отсечение молекулярной массы 5000) готовили путем промывания водой, а затем полоскания в буфере для диализа в течение по меньшей мере 1 ч. Буфер для диализа представлял собой изотонический забуференный физиологический раствор при рН 7,4. Концентрированные растворы соединения в диметилсульфоксиде готовили в концентрации 0,5 мМ. Замороженные объединенные образцы человеческой плазмы крови получали от добровольцев.
Концентрированный раствор соединения в ΌΜ80 добавляли к плазме крови в отношении 10 мкл ΌΜ8Ο на каждый миллилитр плазмы крови. Последнее позволило получить раствор 1% ΌΜ8Ο в плазме крови с каждым соединением в концентрации 5 мкМ.
Затем готовили клетки для диализа и половину клеток затем заполняли 750 мкл буфера для диализа, а другую половину 750 мкл раствора соединения в плазме крови. После приготовления клетки закрывали и помещали в инкубационный контейнер при 37°С. Эти клетки затем подвергали вращательному перемешиванию в течение минимум 4 ч для уравновешивания.
После уравновешивания 500 мкл образцов буфера удаляли и добавляли во флаконы для НРЬС вместе со 100 мкл плазмы крови (образец в 6-кратном разведении плазмы крови), 100 мкл образцов плазмы крови удаляли и добавляли во флаконы для НРЬС вместе с 500 мкл буфера для диализа (образец в 6кратном разведении плазмы крови).
Образцы затем анализировали с использованием №^-Μ8/Μ8. Четырехточечную калибровочную кривую строили путем разведений концентрированных растворов с 6-кратными разведениями плазмы крови в концентрациях 0,013, 0,05, 0,25 и 1,25 мкМ, которые инжектировали в этой последовательности, а затем образец буфера и затем образец плазмы крови.
Расчет.
Концентрацию соединения в образцах определяли с использованием программного обеспечения ΜαδδΕχ· пх уеШоп 4,1 (от ^аΐе^δ/Μ^с^οтаδδ), которое автоматически рассчитывало калибровочную кривую и концентрацию соединения в клетках. Связывание с белками плазмы крови определяли по калибровочной кривой в виде процентной доли соединения, связанного с человеческой плазмой крови (% связывания) с использованием следующего уравнения:
' площадь пика буфера/ 4 _________________/объем впрыска буфера / площадь пика плазмы/ А /объем впрыска плазмы/ % связывания = 100-100
В табл. 3 представлено измеренное связывание с белками человеческой плазмы крови с использованием способа, описанного выше для некоторых типичных примеров.
Таблица 3
Вызванный метахолином бронхостеноз ίπ νίνο.
Морские свинки Эиикт-НагНеу (300-600 г) поставлялись определенным учреждением по разведению. Животным вводили дозу тестируемого соединения или разбавителя путем ингаляции находящимся в сознании морским свинкам или путем внутритрахеального вливания (0,5 мл/кг) под анестезией газом (5% галотан) с последующим восстановлением. Животным давали возможность выйти из анестезии перед измерением бронхостеноза. До 48 ч после введения дозы морских свинок окончательно подвергали анестезии пентабарбитоном натрия (60 мг/кг), в трахеи вставляли канюли для искусственной вентиляции и в яремную вену вставляли канюлю для внутривенного введения метахолина. Морских свинок подвергали вентиляции с использованием дыхательного насоса с постоянным объемом (НагхаШ Κοάеπΐ УепШаϊογ тοάе1 683) при скорости 60 дыханий/мин и дыхательным объемом 5 мл/кг во время хирургической процедуры. Легочную функцию (сопротивление в легких и растяжимость легкого) измеряли у подверг нутых анестезии и вентилируемых морских свинок с использованием системы для измерения в легких Нехтеп δуδΐет (8ΟΚΕ0, Μοώ!^, Саπаάа), присоединенной к трахеальной канюле. Животных вентилировали (квазисинусоидальная картина вентиляции) при 60 дыханий/мин при дыхательном объеме 5 мл/кг. Применяли положительное давление в конце выдоха 2-3 см Н2О (196,133-294,1995 Па). Сопротивление в легких измеряли с использованием устройства Иехшей мгновенный снимок (длительность 1 с, частота 1 Гц). Сопротивление легких и растяжимость легкого измеряли перед и после внутривенного введения метахолина (3, 10 и 30 мкг/кг). Рассчитывали максимальное увеличение сопротивления после введения метахолина и рассчитывали действие тестируемого соединения в отношении вызванной мета
- 59 017627 холином легочной функции. Процентное ингибирование бронхостеноза рассчитывали для каждой дозы метахолина в соответствии со следующим:
[Изменение сопротивления в группе, обработанной растворителем - Изменение сопротивления в группе, обработанной соединением! х 100 [Изменение сопротивления в группе, обработанной растворителем]
Ингибирование вызванного пилокарпином слюноотделения при ί.η. (интраназальном) введении соединения.
Морские свинки (450-550 г) поставлялись Наг1ап ИК или Эау1б На11, 81аГГ8 ИК и их акклиматизировали в самодельных клетках в течение минимально трех суток перед использованием. Морских свинок произвольно распределяли на три обрабатываемые группы и взвешивали. Каждое животное подвергали легкой анестезии (4% галотан) и интраназально вводили соединение или разбавитель (0,5 мл/кг) до 24 ч до введения пилокарпина. В момент тестирования морских свинок подвергали окончательной анестезии уретаном (25% раствор в Н2О, 1,5 г/кг). После развития достаточной анестезии (отсутствие рефлекса щипания подошвы) каждому животному в рот помещали адсорбирующую подушечку на 5 мин для высушивания остаточной слюны, эту подушечку удаляли и заменяли новой подушечкой с предварительно определенной массой в течение 5 мин для определения базового выделения слюны. В конце этого 5минутного периода подушечку удаляли и взвешивали. Новую предварительно взвешенную подушечку помещали в рот до того, как каждое животное получало пилокарпин, вводимый подкожно (8.с.) в нижнюю часть шеи (0,6 мг/кг & 2 мл/кг). Подушечку удаляли, взвешивали и заменяли новой предварительно взвешенной подушечкой каждые 5 мин в течение 15 мин.
Отделение слюны рассчитывали путем вычитания массы подушечки в начале каждого 5-минутного периода из массы подушечки в конце периода, и эти величины суммировали для получения аккумуляции слюны в течение 15 мин. Каждый 5-минутный период может быть анализирован дополнительно ко всему 15-минутному периоду регистрации. Базовая продукция слюны, как полагают, является постоянной и умножается на три с получением базовой продукции слюны в течение 15 мин.
Ингибирование слюноотделения, вызванное соединением, может быть рассчитано с использованием следующего уравнения:
(1-(базовое значение для тестируемого соединения)/(базовое значение для разбавителя))х 100.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (В)-1 - [(6-метилпиридин-3-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (В)-1-[(6-метилпиразин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (В)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-[(6-трифторметилпиридазин-3-ил-карбамоил)метил]-1азониа-бицикло[2.2.2]октана Х;
    (В)-1 -(бензо [б] изоксазол-3-ил-карбамоилметил)-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (В)-1-(пиридазин-3-ил-карбамоилметил)-3-(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (В)-1 -[(5 -метилизоксазол-3 -ил-карбамоил)метил]-3-(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1 азониа-бицикло[2.2.2]октана Х;
    (В)-1-[(3 -метилизоксазол-5-ил-карбамоил)метил]-3 -(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1 азониа-бицикло[2.2.2]октана Х;
    (В)-1-[(3 -фторфенилкарбамоил)метил]-3 -(1 -тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1 -азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (В)-1-[(5-метилпиразин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1азониа-бицикло[2.2.2]октана Х;
    (В)-1-(бензо[б]изоксазол-3-ил-карбамоилметил)-3-(1-тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1азониа-бицикло[2.2.2]октана Х;
    (В)-1-(пиразин-2-ил-карбамоилметил)-3-(1 -тиофен-2-ил-циклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (В)-3 -[1-(3 -фторфенил)циклогептанкарбонилокси]-1 -(пиразин-2-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (В)-3 -[1-(3 -фторфенил)циклогептанкарбонилокси]-1 -(изоксазол-3 -ил-карбамоилметил)-1 -азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (В)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиридин-2-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (В)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиридин-4-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (В)-1 -[(5 -фторпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониа
    - 60 017627 бицикло [2.2.2]октана Х;
    (Β)-1 -[(5 -метилпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиридин-3 -ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1-[(2-метилпиридин-4-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1 -фенилкарбамоилметил-3 -(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1 -азониа-бицикло [2.2.2]октана Х;
    (Β)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиримидин-4-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1-[(2-фторфенилкарбамоил)метил]-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1- [(2,3-дифторфенилкарбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1-[2-(4-фторфенокси)этил]-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиридазин-4-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1 -[(5 -фторпиридин-3 -ил-карбамоил)метил]-3-( 1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1- [2-(пиридин-3-ил-окси)этил]-1 -азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1-[(6-метилпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(орто-толилкарбамоилметил)-1 -азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(2-пиразин-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана Х;
    (8)-1-(3-феноксипропил)-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониа-бицикло [2.2.2]октана Х;
    (Β)-1-{[2-(3 -фторфенокси)этилкарбамоил] метил}-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1- [(3,5-дифторфенилкарбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1-[2-(4-метоксибензилокси)этил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1-(2-фенилэтилоксиэтил)-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1-[(2,6-дифторфенилкарбамоил)метил]-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1 - [(метилфенилкарбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1 - [3 -(4-цианофенокси)пропил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)- 1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1- [(2,5-дифторфенилкарбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1-[2-(4-цианобензилокси)этил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-[(6-трифторметилпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-1азониа-бицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1-[(4-метилпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-1 -[(5 -хлорпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (Β)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(паратолилкарбамоилметил)-1 -азониабицикло [2.2.2]октана Х;
    (Β)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(метатолилкарбамоилметил)-1 -азониабицикло [2.2.2]октана Х;
    (Β)-1-(оксазол-2-ил-карбамоилметил)-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    - 61 017627 (К)-1 - [(6-метилпиридазин-3 -ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)- 1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (К)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиримидин-2-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (К)-1 -[(5 -цианопиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)- 1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (К)-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(пиримидин-5-ил-карбамоилметил)-1 -азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (К)-1 -[(3 -фторпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-3-(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (К)-1-[(3 -фторпиридин-4-ил-карбамоил)метил]-3 -(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (К)-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-{2-[(пиразин-2-карбонил)амино]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (К)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-([1,2,4]тиадиазол-5-ил-карбамоилметил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (К)-3 -(1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-{3- [(пиридин-2-карбонил)амино] пропил }-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (К)-1-[(2-метилпиримидин-4-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (К)-1-[(6-метилпиримидин-4-ил-карбамоил)метил]-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    (К)-3-(1-фенилциклогептанкарбонилокси)-1-{2-[(пиридин-2-карбонил)амино]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х; и (К)-3-( 1 -фенилциклогептанкарбонилокси)-1-(3 -пиридин-4-ил-пропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана Х;
    где Χ представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из н
    - 62 017627 где Χ представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.
  3. 3. Соединение по п.2, представляющее собой
    - 63 017627
    Η где X представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.
  4. 4. Соединение по п.3, представляющее собой н
  5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-4 вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, подходящая для легочного введения.
  7. 7. Способ изготовления фармацевтической композиции по п.5, при котором соединение по любому из пп.1-4 смешивают с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-4 в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении хронической обструктивной болезни легких или астмы.
  9. 9. Способ лечения хронической обструктивной болезни легких или астмы у теплокровного животного, такого как человек, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-4.
  10. 10. Фармацевтический продукт, содержащий в комбинации первый активный ингредиент, который представляет собой соединение по любому из пп.1-4, и по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент, выбранный из ингибитора фосфодиэстеразы, агониста 32-адренорецептора, модулятора функции хемокинового рецептора, ингибитора киназной функции, ингибитора протеазы, стероидного агониста глюкокортикоидного рецептора и нестероидного агониста глюкокортикоидного рецептора.
  11. 11. Фармацевтический продукт по п.10, где по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент представляет собой ингибитор киназной функции, выбранный из ингибитора р38 киназы и ингибитора ΙΚΚ (1кВ киназный комплекс).
  12. 12. Фармацевтический продукт, содержащий в комбинации первый активный ингредиент, который представляет собой соединение по любому из пп.1-4, и по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент, который представляет собой агент, модулирующий ядерный рецептор гормона.
  13. 13. Фармацевтический продукт по п.12, где агент, модулирующий ядерный рецептор гормона, представляет собой РРАК (рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом).
EA201001645A 2008-05-13 2008-05-13 Хинуклидиновые производные в качестве антагонистов мускаринового м3 рецептора EA017627B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/GB2008/001647 WO2009138707A1 (en) 2008-05-13 2008-05-13 Quinuclidine derivatives as muscarinic m3 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001645A1 EA201001645A1 (ru) 2011-06-30
EA017627B1 true EA017627B1 (ru) 2013-01-30

Family

ID=40361403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001645A EA017627B1 (ru) 2008-05-13 2008-05-13 Хинуклидиновые производные в качестве антагонистов мускаринового м3 рецептора

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8329729B2 (ru)
EP (1) EP2300464A1 (ru)
JP (1) JP4837800B2 (ru)
CN (1) CN102089304A (ru)
AU (1) AU2008356409B2 (ru)
BR (1) BRPI0822693A2 (ru)
CA (1) CA2723981A1 (ru)
CL (1) CL2009001137A1 (ru)
EA (1) EA017627B1 (ru)
EC (1) ECSP10010606A (ru)
HN (1) HN2010002403A (ru)
IL (1) IL209126A0 (ru)
MX (1) MX2010012189A (ru)
NI (1) NI201000195A (ru)
NZ (1) NZ589091A (ru)
WO (1) WO2009138707A1 (ru)
ZA (1) ZA201007988B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5807670A (en) * 1995-08-14 1998-09-15 Abbott Laboratories Detection of hepatitis GB virus genotypes
TW200825084A (en) * 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
WO2009139708A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab PHARMACEUTICAL PRODUCT COMPRISING A MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST AND A β2-ADRENOCEPTOR AGONIST
CN102089304A (zh) 2008-05-13 2011-06-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为m3毒蕈碱性受体拮抗剂的奎宁环衍生物
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
CN103265478B (zh) * 2013-05-20 2015-09-30 中国人民解放军第二军医大学 巯基烟酸类化合物及其制备方法
CN114716380B (zh) * 2022-04-01 2024-06-21 新乡医学院 一种相转移催化的4-取代吡唑酮类化合物不对称氟化方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020169208A1 (en) * 2001-04-03 2002-11-14 Pascal Druzgala Novel anticholinergic compounds and methods of use
WO2004096800A2 (en) * 2003-05-02 2004-11-11 Novartis Ag Quinuclidine derivatives binding to mucarinic m3 receptors
WO2006048225A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Novartis Ag Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic m3 receptor antagonists
WO2008059245A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Astrazeneca Ab Quiniclidine derivatives of (hetero) arylcycloheptanecarboxylic acid as muscarinic receptor antagonists

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL62140C (ru) * 1942-12-16
DE2104179C3 (de) 1971-01-29 1980-10-02 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen exo-2-Phenyl-bicyclo- [2,2,1] -heptan-2- (N-methylpiperidol-4)-carbonsäureester und dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
FR2155927A1 (en) 1971-10-15 1973-05-25 Synthelabo 1-phenylcyclo hexane carboxylic acid esters - with antispasmodic and anticholinergic activity
FR2168881A1 (en) 1972-01-25 1973-09-07 Synthelabo Tropanol 1-phenylcycloalkane carboxylic ester salts - spasmolytics and cholinergics
FR2208649A1 (en) 1972-12-01 1974-06-28 Synthelabo 1-(2-Thienyl)cycloalkane carboxylic ester salts - with spasmolytic and anticholinergic activity
GB8334494D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GR1001529B (el) * 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
SE9003057D0 (sv) 1990-09-26 1990-09-26 Astra Ab New process
JP2000515881A (ja) 1996-07-29 2000-11-28 フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー アリールシクロアルカンカルボン酸エステル、その使用、薬剤組成物および調製
US6613795B2 (en) * 1996-11-11 2003-09-02 Christian Noe Enantiomerically pure basic arylcycloalkylhydroxycarboxylic esters, processes for their preparation and their use in medicaments
PT937041E (pt) 1996-11-11 2003-09-30 Christian R Noe Utilizacao de um sal farmaceuticamente aceitavel de (3r,2'r)-3-¬(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi|-1,1-dimetil-pirrolidinio para a preparacao de um medicamento
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2266291T3 (es) 2000-12-28 2007-03-01 Almirall Prodesfarma Ag Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones medicinales que los contienen.
JP4143413B2 (ja) 2001-03-22 2008-09-03 グラクソ グループ リミテッド β２−アドレナリン受容体アゴニストとしてのホルムアニリド誘導体
AR033290A1 (es) 2001-04-30 2003-12-10 Glaxo Group Ltd Derivados antiinflamatorios de androstano
US20030229058A1 (en) 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
DE10216333A1 (de) 2002-04-13 2003-10-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Carbonsäureester mit anticholonerger Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
EP1556034B1 (en) 2002-10-11 2008-04-16 Pfizer Limited Indole derivatives as beta-2 agonists
US7056916B2 (en) * 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
AR044851A1 (es) 2003-06-24 2005-10-05 Novartis Ag Compuestos heterociclicos, antagonistas del receptor m3 muscarinico
EP1684767A1 (en) 2003-11-03 2006-08-02 Norton Healthcare Limited Soft steroid compositions for use in dry powder inhalers
WO2006025324A1 (ja) 2004-08-30 2006-03-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. トロパン化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物
WO2006035303A1 (en) 2004-09-29 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
KR20070068432A (ko) 2004-10-29 2007-06-29 아스트라제네카 아베 염증 질환의 치료를 위한 글루코코르티코이드 수용체조절제로서의 신규 술폰아미드 유도체
GB0428416D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Novartis Ag Organic compounds
TW200722418A (en) 2005-04-20 2007-06-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2006276342A1 (en) 2005-08-01 2007-02-08 Astrazeneca Ab Novel piperidine derivatives as chemokine receptor modulators useful for the treatment of respiratory diseases.
TW200738635A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
KR20080036632A (ko) 2005-08-08 2008-04-28 아젠터 디스커버리 리미티드 바이시클로[2.2.1]헵트-7-일아민 유도체 및 이들의 용도
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200738659A (en) 2005-08-29 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2009519310A (ja) 2005-12-16 2009-05-14 アージェンタ ディスカバリー リミテッド 環状アミン誘導体およびそれらの使用
WO2007123465A1 (en) 2006-04-24 2007-11-01 Astrazeneca Ab New alkyl esters of cyclic amino alcohols with muscarinic m3 receptor antagonist activity, useful for treating e.g. chronic bronchial obstruction, asthma and overactive bladder
TW200821316A (en) 2006-07-19 2008-05-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 243
GB0702384D0 (en) 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd Chemical compounds
WO2008017827A2 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Argenta Discovery Limited Azole and thiazole derivatives and their uses
WO2008023157A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Argenta Discovery Limited Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as m3-receptor modulators
EP1894568A1 (en) 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
WO2008059239A1 (en) 2006-11-14 2008-05-22 Astrazeneca Ab Novel compounds 514
BRPI0721039A2 (pt) 2006-12-19 2014-07-29 Astrazeneca Ab " derivados de quinuclidinol como antagonistas de receptores muscarínicos ".
WO2008075006A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Piperldinum compounds for treatment of obstructive pulmonary diseases ( copd)
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
WO2008096094A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd. Bicyclor[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives as muscarinic m3 receptor modulators
WO2008096093A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd. Oxazole and thiazole derivatives and their uses
GB0702414D0 (en) 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd Oxazole and thiazole derivatives and their uses 2
GB0702382D0 (en) 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd New salt
WO2008096129A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd Nitrogen containing hetrocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta- 2 receptors
GB0702413D0 (en) 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd New chemical compounds
RU2459810C2 (ru) 2007-02-07 2012-08-27 Арджента Дискавери Лтд Нападизилатная соль антагониста мускаринового м3-рецептора
GB0702416D0 (en) 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd New combination
GB0702385D0 (en) 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd New combination
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
GB0702457D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination 666
BRPI0807913A2 (pt) 2007-02-15 2014-06-17 Argenta Discovery Ltd Derivado heterocíclicos como receptores muscarínicos m3
GB0704000D0 (en) 2007-03-01 2007-04-11 Astrazeneca Ab Salts 670
WO2008149053A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Argenta Discovery Ltd. Bicycl0 [2. 2. 1] he pt- 2-ylamine derivates and their use
WO2008149110A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Argenta Discovery Limited Bicyclor [2.2.1] hept-7-ylamine derivatives and their use in the treatment of diseases and conditions in which m3 muscarinic receptor activity and beta-adrenergic activity are implicated
WO2009098453A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Astrazeneca Ab Azonia bicycloalkanes as m3 muscarinic acetylcholin receptor antagonists
WO2009098455A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Astrazeneca Ab 2- (9h-xanthen-9-yl) -oxazol derivatives as m3 muscarinic receptor antagonists for the treatment of asthma and chronic obstructive lung disease
SA109300094B1 (ar) 2008-02-06 2012-09-12 بولماجين ثيرابيوتيكس (سينيرجي) ليمتد مركبات داي ازاسبيرو مفيدة لعلاج مرض الانسداد الرئوي المزمن
CN102089304A (zh) 2008-05-13 2011-06-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为m3毒蕈碱性受体拮抗剂的奎宁环衍生物
GB0808707D0 (en) 2008-05-13 2008-06-18 Argenta Discovery Ltd New compounds 275
GB0808709D0 (en) 2008-05-13 2008-06-18 Astrazeneca Ab New combination 295
WO2009139708A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab PHARMACEUTICAL PRODUCT COMPRISING A MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST AND A β2-ADRENOCEPTOR AGONIST
GB0808708D0 (en) 2008-05-13 2008-06-18 Astrazeneca Ab New compounds 274
WO2009153536A1 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Argenta Discovery Limited 1-aza-bicyclo [2.2.2] octane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
GB0811099D0 (en) 2008-06-17 2008-07-23 Astrazeneca Ab New combination 376
GB0811100D0 (en) 2008-06-17 2008-07-23 Astrazeneca Ab New combination
WO2010015792A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Argenta Discovery Limited Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta-2 receptors
CA2733449A1 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Astrazeneca Ab 2-hydroxy-ethanesulfonate salt
GB0814729D0 (en) 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
GB0814728D0 (en) 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
WO2010018352A1 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Argenta Discovery Limited Heterocyclic compounds used in the treatment of diseases where enhanced m3 receptor activation is implicated

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020169208A1 (en) * 2001-04-03 2002-11-14 Pascal Druzgala Novel anticholinergic compounds and methods of use
WO2004096800A2 (en) * 2003-05-02 2004-11-11 Novartis Ag Quinuclidine derivatives binding to mucarinic m3 receptors
WO2006048225A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Novartis Ag Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic m3 receptor antagonists
WO2008059245A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Astrazeneca Ab Quiniclidine derivatives of (hetero) arylcycloheptanecarboxylic acid as muscarinic receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011520853A (ja) 2011-07-21
EP2300464A1 (en) 2011-03-30
CN102089304A (zh) 2011-06-08
MX2010012189A (es) 2011-03-02
ECSP10010606A (es) 2010-12-30
NI201000195A (es) 2012-08-16
JP4837800B2 (ja) 2011-12-14
US8329729B2 (en) 2012-12-11
US20130030001A1 (en) 2013-01-31
IL209126A0 (en) 2011-01-31
ZA201007988B (en) 2011-07-27
WO2009138707A1 (en) 2009-11-19
NZ589091A (en) 2011-07-29
CL2009001137A1 (es) 2009-11-27
AU2008356409B2 (en) 2012-01-19
HN2010002403A (es) 2013-01-28
CA2723981A1 (en) 2009-11-19
US20110172237A1 (en) 2011-07-14
EA201001645A1 (ru) 2011-06-30
WO2009138707A9 (en) 2010-01-28
BRPI0822693A2 (pt) 2015-07-07
AU2008356409A1 (en) 2009-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7367169B2 (ja) Ｒｉｐ１阻害剤化合物並びにそれを製造及び使用するための方法
EP2121137B1 (en) Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP4904402B2 (ja) ムスカリン受容体アンタゴニストとしての（ヘテロ）アリールシクロヘプタンカルボン酸のキヌクリジン誘導体
EA017627B1 (ru) Хинуклидиновые производные в качестве антагонистов мускаринового м3 рецептора
JP2021523225A (ja) Ｒｉｐ１阻害剤化合物並びにそれを製造及び使用するための方法
WO2009139709A1 (en) Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (copd)
CN101535306B (zh) 作为毒蕈碱受体拮抗剂的（杂）芳基环庚基甲酸的奎宁环衍生物
WO2010018352A1 (en) Heterocyclic compounds used in the treatment of diseases where enhanced m3 receptor activation is implicated
US8012980B2 (en) Isoquinolinone derivatives
JP2011195593A (ja) ムスカリンｍ３受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体
ES2357988T3 (es) Derivados de quiniclidina de ácido(hetero)arilcicloheptanocarboxílico como antagonistas del receptor muscarínico.
SA08290293B1 (ar) استرات الكيل مستبدلة بألكيل حلقى من كحولات أمينو متعددة الحلقات على هيئة مضادات المستقبلات المسكرينية m3

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU