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DE10216333A1 - Neue Carbonsäureester mit anticholonerger Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue Carbonsäureester mit anticholonerger Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number
DE10216333A1
DE10216333A1 DE10216333A DE10216333A DE10216333A1 DE 10216333 A1 DE10216333 A1 DE 10216333A1 DE 10216333 A DE10216333 A DE 10216333A DE 10216333 A DE10216333 A DE 10216333A DE 10216333 A1 DE10216333 A1 DE 10216333A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
hydroxy
compounds
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10216333A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Grauert
Matthias Hoffmann
Michael P Pieper
Georg Speck
Steffen Breitfelder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to DE10216333A priority Critical patent/DE10216333A1/de
Priority to DE10316660A priority patent/DE10316660A1/de
Publication of DE10216333A1 publication Critical patent/DE10216333A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel 1 DOLLAR F1 worin X·-· und die Reste A, B, R, R·1·, R·2·, R·2'·, R·3·, R·3'·, R·x· und R·x'·, die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel 1

    worin X- und die Reste A, B, R, R1, R2, R2', R3, R3', Rx und Rx', die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 1

    worin
    X- ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat;
    A und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -CH=CH-, oder -N(C1-C4-Alkyl)-;
    R Wasserstoff, Hydroxy, -C1-C4-Alkyl, -C1-C4-Alkyloxy, -C1-C4-Alkylen-Halogen, -O-C1-C4-Alkylen-Halogen, -C1-C4-Alkylen-OH, -CF3, CHF2, -C1-C4-Alkylen-C1-C4-alkyloxy, -O-COC1-C4-Alkyl, -O-COC1-C4-Alkylen-Halogen, -C1-C4-Alkylen-C3-C6-Cycloalkyl, -O-COCF3 oder Halogen;
    R1 Wasserstoff, -C1-C5-Alkyl, welches gegebenenfalls durch -C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
    R2, R3, R2' und R3', gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen;
    Rx und Rx' gleich oder verschieden Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen oder
    Rx und Rx' gemeinsam eine Einfachbindung oder eine verbrückende Gruppe ausgewählt aus den Brücken -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -CH2-CH2-, -N(C1-C4-Alkyl)-, -CH(C1-C4-Alkyl)- und -C(C1-C4-Alkyl)2-, bedeuten.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
    X- ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlorid, Bromid, Methylsulfat, 4-Toluolsulfonat und Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
    A und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, -O-, -S-, -NH- oder -CH=CH-;
    R Wasserstoff, Hydroxy, -C1-C4-Alkyl, -C1-C4-Alkyloxy, -CF3, -CHF2, Fluor, Chlor oder Brom;
    R1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann;
    R2, R3, R2' und R3', gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2, Fluor, Chlor oder Brom;
    Rx und Rx' gleich oder verschieden Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2, Fluor, Chlor oder Brom oder
    Rx und Rx' gemeinsam eine Einfachbindung oder eine verbrückende Gruppe ausgewählt aus den Brücken -O-, -S-, -NH- und -CH2- bedeuten.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
    X- ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
    A und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, -S- oder -CH=CH-;
    R Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, -CF3, oder Fluor;
    R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -CH2F oder -CH2-CH2F, bevorzugt Methyl oder Ethyl;
    R2, R3, R2' und R3', gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methyloxy, -CF3 oder Fluor;
    Rx und Rx' gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Methyloxy, -CF3 oder Fluor oder
    Rx und Rx' gemeinsam eine Einfachbindung oder die verbrückende Gruppe -O- bedeuten.
  • Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
    X- ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
    A und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, -S- oder -CH=CH-;
    R Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Hydroxy;
    R1 Methyl oder Ethyl;
    R2, R3, R2' und R3', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3 oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff;
    Rx und Rx' gleich oder verschieden Wasserstoff, -CF3 oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder
    Rx und Rx' gemeinsam eine Einfachbindung oder die verbrückende Gruppe -O-, bevorzugt eine Einfachbindung bedeuten.
  • Erfindungsgemäß bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
    X- Bromid;
    A und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, -S- oder -CH=CH-;
    R Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Hydroxy;
    R1 Methyl;
    R2, R3, R2' und R3', gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff;
    Rx und Rx' gleich oder verschieden Wasserstoff oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder
    Rx und Rx' gemeinsam eine Einfachbindung oder die verbrückende Gruppe -O-, bevorzugt eine Einfachbindung bedeuten.
  • Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen der Formel 1 gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  • In den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können die Reste R2, R3, R2' und R3', sofern sie nicht Wasserstoff bedeuten, jeweils ortho, meta oder para bezüglich der Verknüpfung zur "-C-R"-Gruppe angeordnet sein. Sofern keiner der Reste R2, R3, R2' und R3' Wasserstoff bedeutet, sind R2 und R2' bevorzugt in para-Position und R3 und R3' bevorzugt in ortho- oder meta-Position, besonders bevorzugt in meta-Position verknüpft. Sofern einer der Reste R2 und R3 und einer der Reste R2' und R3' Wasserstoff bedeutet, ist der jeweils andere Rest bevorzugt in meta- oder para-Position, besonders bevorzugt in para-Position verknüpft. Sofern keiner der Reste R2, R3, R2' und R3' Wasserstoff bedeutet sind erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besonders bevorzugt, in denen die Reste R2, R3, R2' und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen.
  • Von besonderer Bedeutung sind erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen A -CH=CH- und B -CH=CH- bedeuten. Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel 1'.

    worin X- und die Reste R, R1, R2, R2', R3, R3', Rx und Rx', die vorstehend genannten Bedeutungen haben können.
  • Von erfindungsgemäß ebenfalls besonderer Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen A -S- und B -S- bedeuten. Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel 1'.

    worin X- und die Reste R, R1, R2, R2', R3, R3', Rx und Rx', die vorstehend genannten Bedeutungen haben können.
  • Die nachfolgenden Verbindungen sind erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung:
    • - 4-(2-Hydroxy-2,2-diphenylacetoxy)-1-methyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan- bromid;
    • - 4-(9-Hydroxy-9H-fluorene-9-carbonyloxy)-1-methyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan- bromid;
    • - 4-(9-Hydroxy-9H-xanthene-9-carbonyloxy)-1-methyl-1- azabicyclo[2.2.1]heptan-bromid;
    • - 4-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-methyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan- bromid;
  • Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfaßt iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl etc.
  • Als Cycloalkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, alicyclische Gruppen mit 3 bis 6 Kohelnstoffatomen verstanden. Hierbei handelt es sich um die Gruppen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung Cyclopropyl.
  • Als Alkylengruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen.
  • Als Alkylen-Halogen-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt zweifach durch ein Halogen substituiert sind. Dementsprechend werden als Alkylen-OH-Gruppen, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt einfach durch ein Hydroxy substituiert sind.
  • Als Alkyloxygruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Methylox, Ethyloxy, Propyloxy oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen MeO-, EtO-, PropO- oder BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso-Propyloxy, Butyloxy umfaßt iso-Butyloxy, sec.Butyloxy und tert.-Butyloxy etc. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch die Ausdrücke Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung.
  • Als Alkylen-alkyloxy-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt einfach durch eine Alkyloxygruppe substituiert sind.
  • Als -O-CO-Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über eine Estergruppe verknüpft sind. Dabei sind die Alkylgruppen direkt an den Carbonylkohlenstoff der Estergruppe gebunden. In analoger Art und Weise ist die Bezeichnung -O-CO-Alkyl-Halogen-gruppe zu verstehen. Die Gruppe -O-CO-CF3 steht für Trifluoracetat.
  • Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor und Brom als bevorzugte Halogene. Die Gruppe CO bezeichnet eine Carbonylgruppe.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann, wie nachstehend erläutert, zum Teil in Analogie zu im Stand der Technik bereits bekannten Vorgehensweisen erfolgen (Schema 1). Die Carbonsäurederivate der Formel 3 sind im Stand der Technik bekannt oder können nach im Stand der Technik bekannten Syntheseverfahren erhalten werden. Sind lediglich geeignet substituierte Carbonsäuren im Stand der Technik bekannt, können die Verbindungen der Formel 3 auch direkt aus diesen durch Säure- oder Basen-katalysierte Veresterung mit den entsprechenden Alkoholen oder durch Halogenierung mit den entsprechenden Halogenierungsreagentien erhalten werden.

    • Schema 1
  • Ausgehend von der Verbindung der Formel 2 gelingt der Zugang zu den Estern der allgemeinen Formel 4 durch Umsetzung mit den Carbonsäurederivaten der Formel 3, in denen R' beispielsweise für Chlor oder einen C1-C4-Alkyloxyrest steht. Im Falle von R' gleich C1-C4-Alkyloxy kann diese Umsetzung beispielsweise in einer Natriumschmelze bei erhöhter Temperatur, bevorzugt bei ca. 50-150°C, besonders bevorzugt bei etwa 90-100°C bei niedrigem Druck, bevorzugt bei unter 500 mbar, besonders bevorzugt bei unter 75 mbar durchgeführt werden. Alternativ dazu können statt der Derivate 3, in denen R' C1-C4-Alkyloxy bedeutet auch die entsprechenden Säurechloride (R gleich Cl) eingesetzt werden.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der Formel 4 lassen sich durch Umsetzung mit den Verbindungen R1-X, in denen R1 und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, in die Zielverbindungen der Formel 1 überführen. Auch die Durchführung dieses Syntheseschritts kann in Analogie zu den in der WO 92/16528 offenbarten Synthesebeispielen erfolgen.
  • Alternativ dazu sind die Verbindungen der Formel 4, in denen R Halogen bedeutet auch auf dem in Schema 2 dargestellten Wege zugänglich.

    • Schema 2
  • Hierzu werden die Verbindungen der Formel 4 in denen R für Hydroxy steht unter Verwendung geeigneter Halogenierungsreagentien in die Verbindungen 4, in denen R Halogen bedeutet, überführt. Die Durchführung der nach Schema 2 durchzuführenden Halogenierungsreaktionen ist im Stand der Technik hinreichend bekannt.
  • Wie in Schema 1 ersichtlich, kommt den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel 4 eine zentrale Bedeutung zu. Dementsprechend zielt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf die Intermediate der Formel 4

    worin die Reste A, B, R, R2, R2', R3, R3', Rx und Rx' die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze. Unter Säureadditionssalzen werden dabei Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
  • Wie in den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können auch in den Verbindungen der allgemeinen Formel 4 die Reste R2, R3, R2' und R3', sofern sie nicht Wasserstoff bedeuten, jeweils ortho, meta oder para bezüglich der Verknüpfung zur "-C-R"-Gruppe angeordnet sein. Sofern keiner der Reste R2, R3, R2' und R3' Wasserstoff bedeutet, sind R2 und R2' bevorzugt in para-Position und R3 und R3' bevorzugt in ortho- oder meta-Position, besonders bevorzugt in meta- Position verknüpft. Sofern einer der Reste R2 und R3 und einer der Reste R2' und R3' Wasserstoff bedeutet, ist der jeweils andere Rest bevorzugt in meta- oder para- Position, besonders bevorzugt in para-Position verknüpft. Sofern keiner der Reste R2, R3, R2' und R3' Wasserstoff bedeutet sind erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formel 4 besonders bevorzugt, in denen die Reste R2, R3, R2' und R3' dieselbe Bedeutung aufweisen.
  • Wie aus Schema 1 ersichtlich, dient als Ausgangsprodukte für die Darstellung der Verbindungen der Formel 1 die Verbindung der Formel 2. Verfahren zu deren Herstellung sind im Stand der Technik bekannt. Dementsprechend zielt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf die Verwendung der Verbindung der Formel 2

    gegebenenfalls in Form Ihrer Säureadditionssalze, zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 4. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel 2 gegebenenfalls in Form Ihrer Säureadditionssalze, als Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1.
  • Unter Säureadditionssalzen werden dabei Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Fumarat und Methansulfonat verstanden.
  • Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.
  • Die Darstellung der Verbindung der Formel 2

    kann unter Anwendung literaturbekannter Syntheseverfahren, wie sie beispielsweise in der WO 93/15080 oder der EP-A-188255 beschrieben sind, erfolgen. Beispiel 1 4-(2-Hydroxy-2,2-diphenylacetoxy)-1-methyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan- bromid

    • 1.1.: Benzilsäuremethylester 3a
  • 90 g (0,394 mol) Benzilsäure werden in 900 ml Acetonitril gelöst und bei 5°C tropfenweise mit 109,6 g (0,72 mol) DBU versetzt. Nach Zugabe von 204,4 g (1,44 mol) Methyljodid wird 24 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 20-23°C) gerührt. Die Lösung wird bis zum Rückstand eingedampft, der Rückstand in Diethylether aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit 5%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösemittel abdestilliert. Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Umkristallisation aus Cyclohexan. Ausbeute: 77,19 g weiße Kristalle (= 81% d. Th.)
    Schmp.: 74°-76°C.
    • 1.2.: 4-(2-Hydroxy-2,2-diphenylacetoxy)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan 4a
  • 0,35 g (0,0031 mol) der Base 2 und 2,0 g (0,0083 mol) Benzilsäuremethylester 3a werden in 20 ml Toluol vorgelegt und mit 0,5 g (0,010 mol) Natriumhydrid versetzt. Es wird 5 Stunden bei 120°C gerührt und dabei ein Toluol/Methanol-Gemisch abdestilliert. Nach Abkühlen werden 10 ml Wasser zugegeben, die organische Phase abgetrennt und mit 1 N Salzsäure extrahiert. Die daraus resultierende Wasserphase wird alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Anschließend wird die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 0,079 g (= 8% d. Th.).
    • 1.3: 4-(2-Hydroxy-2,2-diphenylacetoxy)-1-methyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-bromid
  • 0,079 g (0,00024 mol) 4a werden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 0,5 ml 50%iger Methylbromidlösung in Acetonitril zugegeben. Es wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Aceton.
    Ausbeute: 0,085 g (= 83% d. Th.). Beispiel 2 4-(9-Hydroxy-9H-fluorene-9-carbonyloxy)-1-methyl-1- azabicyclo[2.2.1]heptan-bromid

    • 2.1.: 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuremethylester 3b
  • 50,4 g (0,223 mol) 9-Hydroxy-9-fluorencarbonsäure werden in 500 ml Methanol gelöst, mit 5 ml (0,089 mol) konz. Schwefelsäure versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen werden 100 ml Natriumhydrogencarbonatlösung (ca. pH 8) zugegeben, und das Methanol unter vermindertem Druck weitestgehend abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird mit Dichlormethan und Wasser extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft.
  • Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Ethylacetat. Ausbeute: 50,0 g (= 93% d. Th.)
    • 2.2: 4-(9-Hydroxy-9H-fluorene-9-carbonyloxy)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan 4b
  • 0,6 g (0,004 mol) 2 werden in 5 ml Methanol gelöst, mit 0,241 g (0,005 mol) Natriumhydrid versetzt und das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 20 ml Toluol versetzt, 1,6 g (0,006 mol) 3b und 0,024 g (0,0005 mol) Natriumhydrid zugegeben. Es wird 2 Stunden bei 140°C gerührt und dabei Methanol abdestilliert. Nach Abkühlen wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase mit 1 N Salzsäure extrahiert. Die daraus resultierende Wasserphase wird alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Anschließend wird die organische Phase getrocknet und das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Ethylacetat kristallisiert.
    Ausbeute: 0,32 g (= 20% d. Th.); Schmp.: 178°-179°C.
    • 2.3: 4-(9-Hydroxy-9H-fluorene-9-carbonyloxy)-1-methyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan- bromid
  • 0,3 g (0,0009 mol) 4b werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und 1 ml (0,0052 mol) 50%ige Methylbromidlösung in Acetonitril zugegeben. Es wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 0,14 g (= 39% d. Th.) Beispiel 3 4-(9-Hydroxy-9H-xanthene-9-carbonyloxy)-1-methyl-1- azabicyclo[2.2.1]heptan-bromid

    • 3.1.: 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuremethylester 3c a) Xanthen-9-carbonsäuremethylester
  • Aus 21,75 g (0,95 mol) Natrium und 1500 ml Ethanol wird eine Natriumethylat- Lösung generiert. 214 g (0,95 mol) Xanthen-9-carbonsäure wird portionsweise in diese Lösung eingetragen und die erhaltene Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach wird der Feststoff abgetrennt, mit 1500 ml Diethylether gewaschen, die isolierten Kristalle in 1500 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren mit 126,73 ml (2,0 mol) Methyljodid versetzt. Die entstandene Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit Wasser auf 6 l Gesamtvolumen verdünnt, kristallisiert, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 167 g weiße Kristalle 7 (= 74% d. Th.)
    Schmp.: 82°C.
    • b) 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuremethylester 3c
  • 48,05 g (0,2 mol) Xanthen-9-carbonsäuremethylester werden in 1200 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C mit 23,63 g (0,2 mol) Kalium-tert.butylat versetzt. Es wird anschließend 2 Stunden bei -10° bis -5°C Sauerstoff eingeleitet, danach mit 2 N wässeriger Salzsäure angesäuert und der größte Teil des Lösemittels destillativ entfernt. Der verbleibende Rückstand wird mit Ethylacetat und Wasser extrahiert, die organische Phase mit wässeriger Na2S2O5-Lösung extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösemittel abdetilliert. Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Kristallisation aus Diisopropylether und Cyclohexan. Ausbeute: 11,10 g weiße Kristalle (= 22% d. Th.)
  • 3.2: 4-(9-Hydroxy-9H-xanthene-9-carbonyloxy)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan 4c
  • 0,75 g (0,005 mol) 2 werden in 20 ml Methanol gelöst, 0,21 g (0,0053 mol) Natriumhydrid zugegeben und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Toluol, 1,7 g (0,0066 mol) 3c und 0,02 g (0,0005 mol) Natriumhydrid versetzt. Es wird 2 Stunden bei 140°C gerührt und dabei Methanol abdestilliert. Nach Abkühlen wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase mit 1 N Salzsäure extrahiert. Die daraus resultierende Wasserphase wird alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Anschließend wird die organische Phase getrocknet und das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Ethylacetat kristallisiert. Ausbeute: 0,25 g (= 15% d. Th.).
    • 3.3: 4-(9-Hydroxy-9H-xanthene-9-carbonyloxy)-1-methyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan- bromid
  • 0,20 g (0,0006 mol) 4c werden in 5 ml Acetonitril gelöst und 0,5 ml (0,0026 mol) 50%ige Methylbromidlösung in Acetonitril zugegeben. Es wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert.
    Ausbeute: 0,22 g (= 86% d. Th.). Beispiel 4 4-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-methyl-1- azabicyclo[2.2.1]heptan-bromid

    • 4.1: 4-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan 4d
  • 0,60 g (0,0053 mol) 2 werden in 20 ml Methanol gelöst, 0,21 g (0,0053 mol) Natriumhydrid zugegeben und das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 20 ml Toluol, 1,6 g (0,0063 mol) Di-(2-thienyl)glykolsäuremethylester 3d und 0,01 g (0,0003 mol) Natriumhydrid versetzt. Es wird 2 Stunden bei 140°C gerührt und dabei Methanol abdestilliert. Nach Abkühlen wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase mit 1 N Salzsäure extrahiert. Die daraus resultierende Wasserphase wird alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Anschließend wird die organische Phase getrocknet und das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Ethylacetat kristallisiert.
    Ausbeute: 0,26 g (= 15% d. Th.); Schmp.: 107°-108°C
    • 4.3: 4-(2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-methyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan- bromid
  • 0,20 g (0,0006 mol) 4d werden in 5 ml Acetonitril gelöst und 0,5 ml (0,0026 mol) 50%ige Methylbromidlösung in Acetonitril zugegeben. Es wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert.
    Ausbeute: 0,20 g (= 78% d. Th.); Schmp.: 118°-119°C.
  • Wie gefunden wurde, stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 Antagonisten des M3-Rezeptors (Muskarinischer Rezeptorsubtyp 3) dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bezüglich der Affinität zum M3-Rezeptor Ki-Werte von kleiner 100 nM auf. Diese Werte wurde entsprechend der nachfolgend besschriebenen Vorgehensweise bestimmt.
    • Chemikalien
  • 3H-NMS wurde von der Firma Amersham, Braunschweig, mit einer spezifischen Radioaktivität von 3071 GBq/mmol (83 Ci/mmol) bezogen. Alle weiteren Raegantien wurden von Serva, Heidelberg und von Merck, Darmstadt erhalten.
    • Zellmembranen
  • Wir setzten Zellmembranen von CHO Zellen (Chinese hamster ovary) ein, die mit den entsprechenden Genen der humanen muskarinischen Rezeptorsubtypen hm1 bis hm5 transfiziert waren (BONNER). Die Zellmembranen des gewünschten Subtypes wurden aufgetaut, resuspendiert per Hand mit einem Glas-Homogenisator und mit HEPES-Puffer auf eine Endkonzentration von 20-30 mg Protein/ml verdünnt.
    • Rezeptorbindungsstudien
  • Der Bindungsassay wurde in einem Endvolumen von 1 ml ausgeführt und setzte sich zusammen aus 100 µl umarkierter Substanz in verschiedenen Konzentrationen, 100 µl Radioligand (3H-N-Methylscopolamin 2 nmol/L (3H-NMS), 200 µl Membranpräparation und 600 µl HEPES Puffer (20 mmol/L HEPES, 10 mmol/L MgCl2, 100 mmol/L NaCl, mit 1 mol/L NaOH auf pH 7.4 eingestellt).
  • Die unspezifische Bindung ermittelten wir durch 10 µmol/L Atropin.
  • Die Inkubation von 45 min. erfolgte bei 37°C in 96-well Mikrotiterplatten (Beckman, Polystyrol, Nr. 267001) als Doppelbestimmung. Die Inkubation endete durch Filtration mittels Inotech Zellernter (Typ IH 110) über Whatman G-7 Filter. Die Filter wurden mit 3 ml eisgekühltem HEPES Puffer gewaschen und vor der Messung getrocknet.
    • Bestimmung der Radioaktivität
  • Die Radioaktivität der Filtermatten wurden simultan mittels zweidimensionalem, digitalem Autoradiograph (Berthold, Wildbad, Typ 3052) gemessen.
    • Auswertung
  • Die Ki-Werte berechneten wir mit impliziten Gleichungen, die direkt vom Massenwirkungsgesetz abgeleitet wurden, mit dem Modell für die 1 Rezeptor 2 Liganden Reaktion (SysFit - Software, SCHITTKOWSKI). Literatur BONNER TI, New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors Trends Pharmacol. Sci. 10, Suppl.: 11-15 (1989); SCHITTKOWSKI K Parameter estimation in systems of nonlinear equations Numer Math. 68: 129-142 (1994).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 zeichnen sich durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus.
  • Hervorzuheben sind erfindungsgemäß solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Anticholinergikum bevorzugt zur Anwendung gelangen können.
  • Dies sind beispielsweise die Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung). Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können ferner zur Behandlung vagal bedingter Sinusbradykardien und zur Behandlung von Herz-Rhythmus-Störungen zum Einsatz gelangen. Generell lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner zur Behandlung von Spasmen beispielsweise im Gastrointestinaltrakt mit therapeutischem Nutzen einsetzen. Sie können ferner bei der Behandlung von Spasmen in harnableitenden Wegen sowie beispielsweise bei Menstruationsbeschwerden zum Einsatz gelangen.
  • Von den vorstehend beispielhaft aufgeführten Indikationsgebieten, kommt der Therapie von Asthma und COPD mittels der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 eine besondere Bedeutung zu.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 1 zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Es handelt sich hierbei insbesondere um Betamimetica, Antiallergika, PAF- Antagonisten, Leukotrien-Antagonisten und Corticosteroiden, sowie Wirkstoffkombinationen davon.
  • Als Beispiel für Betamimetika, die erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenalin, Ibuterol, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Salmeterol, Sulfonterol, Terbutalin, Tolubuterol, 4- Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)- benzothiazolon, 1-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2- butylamino]ethanol, 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1- benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4- benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n- butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4- benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2- butylamino}ethanol, 5-Hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4- benzoxazin-3-(4H)-on, 1-(4-Amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.- butylamino)ethanol und 1-(4-Ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.- butylamino)ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und Hydrate. Besonders bevorzugt gelangen als Betamimetika solche Wirkstoffe in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fenoterol, Formoterol, Salmeterol, 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]- 2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H- 1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4- methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4- benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5- Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]- 2-methyl-2-butylamino}ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und Hydrate. Von den vorstehend genannten Betamimetika kommt hierbei den Verbindungen Formoterol und Salmeterol gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und Hydrate besondere Bedeutung zu.
  • Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Fumarat Methansulfonat und Xinafoat. Besonders bevorzugt sind die Salze im Falle des Salmeterols ausgewählt aus Hydrochlorid, Sulfat und Xinafoat, von denen die Sulfate und Xinafoate besonders bevorzugt sind. Erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung sind Salmeterol xS H2SO4 und Salmeterolxinafoat. Besonders bevorzugt sind die Salze im Falle des Formoterols ausgewählt aus Hydrochlorid, Sulfat und Fumarat, von denen das Hydrochlorid und Fumarat besonders bevorzugt sind. Erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung ist Formoterolfumarat.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Corticosteroiden, die gegebenenfalls in Kombination mit den Verbindungen der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide, Rofleponide, GW 215864, KSR 592, ST-126 und Dexametasone. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Corticosteroide ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide und Dexametasone, wobei hier dem Budesonid, Fluticasone, Mometasone und Ciclesonide, insbesondere dem Budesonid und dem Fluticason eine besondere Bedeutung zukommt. Gegebenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung statt der Bezeichnung Corticosteroide auch nur die Bezeichnung Steroide verwendet. Eine Bezugnahme auf Steroide schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf Salze oder Derivate, die von den Steroiden gebildet werden können, mit ein. Als mögliche Salze oder Derivate werden beispielsweise genannt: Natriumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder Furoate. Gegebenenfalls können die Corticosteroide auch in Form ihrer Hydrate vorliegen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Dopamin-Agonisten, die gegebenenfalls in Kombination mit den Verbindungen der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan. Bevorzugt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Dopamin-Agonisten als Kombinationspartner mit den Verbindungen der Formel 1 eingesetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Pramipexol, Talipexol und Viozan, wobei Pramipexol eine besondere Bedeutung zukommt. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Dopamin- Agonisten schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und gegebenenfalls deren Hydrate ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten Dopaminagonisten gebildet werden können, werden beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind.
  • Als Beispiel für Antiallergika, die erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin. Bevorzugte Antiallergika, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Ebastin, Desloratidin und Mizolastin wobei Epinastin und Desloratidin besonders bevorzugt sind. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Antiallergika schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.
  • Als Beispiel für PAF-Antagonisten, die erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können seien genannt 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H- thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo- penta-[4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
  • Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt, ist von den vorstehend genannten Verbindungsklassen die Kombination mit Steroiden oder Betamimetika besonders bevorzugt. Der Kombination mit Betamimetika, insbesondere mit langwirksamen Betamimetika kommt dabei eine besondere Bedeutung zu. Als besonders bevorzugt ist die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 mit Salmeterol oder Formoterol anzusehen, wobei die Kombination mit Formoterol höchst bevorzugt ist.
  • Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen etc. Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist (insbesondere bei der Behandlung von Asthma oder COPD) die inhalative Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
  • Lösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abglefüllt.
  • Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z. B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z. B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z. B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
  • Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, bei der Therapie von Asthma oder COPD vorzugsweise inhalativ.
  • Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z. B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 bereits bei Dosen im µg- Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des µg-Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel 1 sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Grammbereich liegen. Insbesondere bei nicht inhalativer Applikation können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit höherer Dosierung appliziert werden (beispielsweise, aber nicht limitierend im Bereich von 1 bis 1000 mg).
  • Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: Pharmazeutische Formulierungsbeispiele

  • Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.

  • Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.

  • Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.

  • Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 µl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden (z. B. 0.02 Gew.-%).

  • Diese Lösung kann in üblicher Art und Weise hergestellt werden.

  • Die Herstellung des Inhaltionspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.

  • Die Herstellung des Inhaltionspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.

Claims (13)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1

worin
X- ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat;
A und B gleich oder verschieden, -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -CH=CH-, oder -N(C1-C4-Alkyl)-;
R Wasserstoff, Hydroxy, -C1-C4-Alkyl, -C1-C4-Alkyloxy, -C1-C4-Alkylen-Halogen, -O-C1-C4-Alkylen-Halogen, -C1-C4-Alkylen-OH, -CF3, CHF2, -C1-C4-Alkylen-C1-C4-alkyloxy, -O-COC1-C4-Alkyl, -O-COC1-C4-Alkylen-Halogen, C1-C4-Alkylen-C3-C6-Cycloalkyl, -O-COCF3 oder Halogen;
R1 Wasserstoff, -C1-C5-Alkyl, welches gegebenenfalls durch -C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
R2, R3, R2' und R3', gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen;
Rx und Rx' gleich oder verschieden Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen oder
Rx und Rx' gemeinsam eine Einfachbindung oder eine verbrückende Gruppe ausgewählt aus den Brücken -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -CH2-CH2-, -N(C1-C4-Alkyl)-, -CH(C1-C4-Alkyl)- und -C(C1-C4-Alkyl)2-, bedeuten.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1, worin
X- ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlorid, Bromid, Methylsulfat, 4-Toluolsulfonat und Methansulfonat;
A und B gleich oder verschieden, -O-, -S-, -NH- oder -CH=CH-;
R Wasserstoff, Hydroxy, -C1-C4-Alkyl, -C1-C4-Alkyloxy, -CF3, -CHF2, Fluor, Chlor oder Brom;
R1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann;
R2, R3, R2' und R3', gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2, Fluor, Chlor oder Brom;
Rx und Rx' gleich oder verschieden Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2, Fluor, Chlor oder Brom oder
Rx und Rx' gemeinsam eine Einfachbindung oder eine verbrückende Gruppe ausgewählt aus den Brücken -O-, -S-, -NH- und -CH2- bedeuten.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1 oder 2, worin
X- ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlorid, Bromid und Methansulfonat;
A und B gleich oder verschieden, -S- oder -CH=CH-;
R Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, -CF3, oder Fluor;
R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -CH2F oder -CH2-CH2F;
R2, R3, R2' und R3', gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methyloxy, -CF3 oder Fluor;
Rx und Rx' gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Methyloxy, -CF3 oder Fluor oder
Rx und Rx' gemeinsam eine Einfachbindung oder die verbrückende Gruppe -O- bedeuten.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin
X- ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlorid, Bromid und Methansulfonat;
A und B gleich oder verschieden, -S- oder -CH=CH-;
R Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl;
R1 Methyl oder Ethyl;
R2, R3, R2' und R3', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3 oder Fluor;
Rx und Rx' gleich oder verschieden Wasserstoff, -CF3 oder Fluor oder Rx und Rx' gemeinsam eine Einfachbindung oder die verbrückende Gruppe -O- bedeuten.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
X- Bromid;
A und B gleich oder verschieden -S- oder -CH=CH-;
R Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl;
R1 Methyl;
R2, R3, R2' und R3', gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor;
Rx und Rx gleich oder verschieden Wasserstoff oder Fluor oder
Rx und Rx' gemeinsam eine Einfachbindung oder die verbrückende Gruppe -O-, bevorzugt eine Einfachbindung bedeuten.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als Arzneimittel.
8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, in denen Anticholinergika einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma, COPD, vagal bedingter Sinusbradykardien, Herz-Rhythmus-Störungen, Spasmen im Gastrointestinaltrakt, Spasmen in harnableitenden Wegen und Menstruationsbeschwerden.
10. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder deren physiologisch verträgliche Salze gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
11. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet daß diese neben einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel 1 ferner wenigstens einen weiteren Wirkstoff enthalten, der ausgewählt ist aus der Gruppe der Betamimetica, Antiallergika, PAF-Antagonisten, Leukotrien-Antagonisten und Steroide.
12. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 4

worin die Reste A, B, R, R2, R2', R3, R3', Rx und Rx' die in den Ansprüchen 1 bis 5 genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze.
13. Verwendung der Verbindung der Formel 2

gegebenenfalls in Form Ihrer Säureadditionssalze, zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 4 nach Anspruch 12.
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