EA004381B1

EA004381B1 - Кристаллический моногидрат, способ его получения и его применение для получения лекарственного средства

Info

Publication number: EA004381B1
Application number: EA200300457A
Authority: EA
Inventors: Рольф Банхольцер; Петер Зигер; Кристиан Кулинна; Михаель Трунк; Манфред Людвиг Аугуст Граулих; Петер Шпехт; Хельмут Майсснер; Андреас Матес
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date: 2000-10-12
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2004-04-29
Also published as: GEP20063905B; BR0114584A; HUP0301022A3; IS6772A; UY26962A1; IL155335A; IL155335A0; CN1733761A; SK4362003A3; CN1221549C; EE200300171A; PT1326862E; YU27303A; EP1326862A1; PL207870B1; ME00243B; ES2228965T3; CZ301841B6; WO2002030928A1; JP3764422B2

Abstract

В изобретении описаны кристаллический моногидрат (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0]нонанбромида, способ его получения, а также его применение для получения лекарственного средства, прежде всего для получения лекарственного средства, обладающего антихолинергическим действием.

Description

Настоящее изобретение относится к кристаллическому моногидрату (1α,2β,4β,5α,7β)-7[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонанбромида, к способу его получения, а также к его применению для получения лекарственного средства, прежде всего для получения лекарственного средства, обладающего антихолинергическим действием.

Предпосылки создания изобретения

Соединение (1а,2в,4в,5а,7в)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонанбромид известно из заявки ЕР 418716 А1 и имеет следующую химическую структуру:

Это соединение обладает ценными фармакологическими свойствами и известно под наименованием тиотропийбромид (ВА679). Тиотропийбромид представляет собой высокоэффективное антихолинергическое средство и поэтому может оказывать эффективное терапевтическое действие при лечении астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).

Тиотропийбромид вводят в организм преимущественно путем ингаляции. При этом могут использоваться соответствующие порошки для ингаляции, расфасованные в пригодные для этой цели капсулы (ингалетки) и вводимые с помощью соответствующих ингаляторов для порошков. Альтернативно этому для ингаляционного введения действующего вещества в организм могут также использоваться соответствующие аэрозоли для ингаляции. К подобным аэрозолям относятся также порошковые аэрозоли для ингаляции, которые в качестве пропеллента содержат, например, НЕА134а, НЕА227 или их смесь.

Для получения указанных выше отвечающих необходимым требованиям составов, применяемых для ингаляционного введения лекарственного действующего вещества, используется технология, базирующаяся на различных параметрах, которые в свою очередь связаны со свойствами лекарственного действующего вещества. В качестве примера таких параметров можно назвать, но не ограничиваясь только ими, сохранение исходным веществом его активности под влиянием различных окружающих факторов, стабильность действующего вещества в процессе получения фармацевтической композиции, а также его стабильность в конечных композициях лекарственного средства. Лекарственное действующее вещество, используемое для получения вышеуказанных лекарственных композиций, должно обладать максимально возможной степенью чистоты и должно сохранять стабильность при его длительном хранении в различных окружающих условиях. Обязательное соблюдение этого условия обусловлено необходимостью исключить применение лекарственных композиций, в которых наряду с собственно действующим веществом присутствуют, например, продукты его разложения. В подобном случае содержание действующего вещества в капсуле может быть ниже указанного производителем. Следствием поглощения влаги является уменьшение относительного содержания лекарственного действующего вещества в лекарственном препарате из-за увеличения его массы, обусловленного водопоглощением. По этой причине лекарственные препараты, проявляющие склонность к поглощению влаги, необходимо защищать при их хранении от воздействия влаги, например добавлением приемлемых осушителей или за счет хранения лекарственного препарата в условиях, защищенных от доступа влаги. Помимо этого поглощение влаги может приводить к уменьшению содержания лекарственного действующего вещества и в процессе получения лекарственного средства, если оно напрямую подвергается воздействию окружающих факторов без какой-либо защиты от доступа влаги.

Важное значение имеет также равномерное распределение действующего вещества в лекарственной композиции и прежде всего при необходимости его введения в низкой дозировке. С целью обеспечить равномерное распределение действующего вещества в лекарственной композиции можно уменьшить размеры его частиц до приемлемого значения, например измельчением. Еще один аспект, который необходимо учитывать при получении действующих веществ, предназначенных для ингаляционного введения в виде порошка, состоит в том, что в дыхательные пути и легкие при ингаляции могут попадать только частицы определенной крупности. Крупность таких частиц, способных проникать в дыхательные пути и легкие (ингалируемая доля порошка), лежит в субмикронном диапазоне. Поэтому для получения действующих веществ с частицами соответствующей крупности такие действующие вещества также необходимо подвергать измельчению или размалыванию (так называемой микронизации). Поскольку, несмотря на наличие жестких условий, преобладающих в технологическом процессе получения лекарственного препарата, в ходе этого процесса необходимо практически полностью исключить деструкцию лекарственного действующего вещества, сопутствующую его размалыванию (соответственно микронизации), обязательным требованием, которому должно удовлетворять действующее вещество, является его высокая стабильность, позволяю щая сохранять его свойства в процессе размалывания. Получение гомогенной лекарственной композиции с постоянно воспроизводимым заданным содержанием в ней действующего вещества возможно только при достаточно высокой стабильности действующего вещества в процессе его размалывания.

Еще одна проблема, которая может возникать в процессе размалывания действующего вещества при получении требуемой лекарственной композиции, связана с сопровождающим подобный процесс подводом энергии к кристаллам и с приложением к их поверхности механической нагрузки. Указанные факторы при определенных условиях могут приводить к полиморфным изменениям, к превращению кристаллической структуры в аморфную или к изменению кристаллической решетки. Поскольку для получения лекарственной композиции требуемого фармацевтического качества необходимо обеспечить наличие у кристаллов действующего вещества всегда одной и той же морфологии, с учетом этого аспекта к стабильности и свойствам кристаллического действующего вещества также следует предъявлять повышенные требования.

Стабильность лекарственного действующего вещества в лекарственных препаратах имеет далее важное значение для установления срока их годности, который определяется как срок, в течение которого лекарственное средство без какого-либо риска можно вводить пациенту. По этой причине наличие у действующего вещества, входящего в состав указанных лекарственных препаратов, высокой стабильности при различных условиях их хранения является еще одним положительным фактором, определяющим коммерческий успех лекарственного препарата и среди пациентов, и среди производителей.

Помимо указанных выше требований, предъявляемых к действующим веществам, в целом следует учитывать и тот факт, что любое изменение твердофазного состояния лекарственного средства, позволяющее улучшить его физическую и химическую стабильность, позволяет достичь существенных преимуществ перед обладающими меньшей стабильностью формами того же самого лекарственного средства.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача получить новую стабильную кристаллическую форму тиотропийбромида, которая удовлетворяла бы указанным выше высоким требованиям, предъявляемым к лекарственному действующему веществу.

Подробное описание изобретения

При создании изобретения было установлено, что тиотропийбромид в зависимости от выбора условий, которые можно использовать для очистки полученного в промышленном масштабе сырого продукта, образуется в различных кристаллических модификациях.

Так, в частности, было установлено, что возможность целенаправленного получения подобных различных модификаций в значительной мере определяется выбором используемых для кристаллизации растворителей, а также выбором технологических условий проведения процесса кристаллизации.

Неожиданно было установлено, что моногидрат тиотропийбромида, который можно получать в кристаллической форме за счет выбора особых условий проведения реакции, удовлетворяет указанным выше высоким требованиям и тем самым позволяет решить положенную в основу изобретения задачу. В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается кристаллический моногидрат тиотропийбромида.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения кристаллических гидратов тиотропийбромида. Этот способ отличается тем, что тиотропийбромид, полученный, например, по методу, описанному в ЕР 418716 А1, растворяют в воде, полученную смесь нагревают и затем при медленном охлаждении кристаллизуют гидраты тиотропийбромида. В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагаются также кристаллические гидраты тиотропийбромида, получаемые описанным выше способом.

Объектом настоящего изобретения является более подробно описанный ниже способ получения кристаллического моногидрата тиотропийбромида. Для получения кристаллического моногидрата в соответствии с настоящим изобретением тиотропийбромид, полученный, например, по методу, описанному в ЕР 418716 А1, необходимо растворить в воде, нагреть полученный раствор, подвергнуть его очистке с использованием активированного угля и после отделения активированного угля медленно кристаллизовать моногидрат тиотропийбромида при медленном охлаждении. Согласно изобретению предпочтительно работают следующим образом. Сначала в реакторе соответствующих размеров тиотропийбромид, полученный, например, по описанному в ЕР 418716 А1 методу, смешивают с растворителем. В качестве такого растворителя используют воду в количестве от 0,4 до 1,5 кг, предпочтительно от 0,6 до 1 кг, наиболее предпочтительно примерно 0,8 кг на моль используемого тиотропийбромида. Полученную смесь нагревают при перемешивании предпочтительно до температуры выше 50°С, наиболее предпочтительно до температуры выше 60°С. Выбор максимального значения температуры определяется температурой кипения используемого растворителя, т. е. воды. Смесь при этом предпочтительно нагревать до температуры порядка 80-90°С. Затем в эту смесь добавляют сухой или увлажненный водой активи рованный уголь. Активированный уголь предпочтительно использовать в количестве от 10 до 50 г, более предпочтительно от 15 до 35 г, наиболее предпочтительно примерно 25 г на 1 моль используемого тиотропийбромида. При необходимости активированный уголь до его добавления к содержащему тиотропийбромид раствору взмучивают в воде. Для подобного взмучивания активированного угля воду используют в количестве от 70 до 200 г, предпочтительно от 100 до 160 г, наиболее предпочтительно примерно 135 г на 1 моль используемого тиотропийбромида. Если активированный уголь до его добавления к содержащему тиотропийбромид раствору сначала взмучивают в воде, то его целесообразно затем промывать тем же количеством воды. После добавления активированного угля смесь продолжают перемешивать при постоянной температуре в течение 5-60 мин, предпочтительно в течение 10-30 мин, наиболее предпочтительно в течение приблизительно 15 мин, после чего полученную смесь фильтруют для отделения от нее активированного угля. Затем фильтр дополнительно промывают водой. С этой целью воду используют в количестве от 140 до 400 г, предпочтительно от 200 до 320 г, наиболее предпочтительно примерно 270 г на 1 моль используемого тиотропийбромида. Далее фильтрат медленно охлаждают предпочтительно до температуры 20-25°С. Охлаждение предпочтительно проводить со скоростью, составляющей от 1 до 10°С каждые 1-30 мин, более предпочтительно от 2 до 8°С каждые 10-30 мин, наиболее предпочтительно от 3 до 5°С каждые 10-20 мин, особенно предпочтительно от 3 до 5°С каждые приблизительно 20 мин. После охлаждения до температуры 20-25°С фильтрат при необходимости можно дополнительно охладить до температуры ниже 20°С, наиболее предпочтительно до температуры порядка 10-15°С. После охлаждения смесь для полного завершения процесса кристаллизации перемешивают в течение промежутка времени, составляющего от 20 мин до 3 ч, предпочтительно от 40 мин до 2 ч, наиболее предпочтительно примерно 1 ч. Образовавшиеся кристаллы затем отделяют от растворителя путем обычной фильтрации или вакуум-фильтрации. Если полученные кристаллы требуется подвергнуть дополнительной стадии промывки, то в качестве промывочного растворителя целесообразно использовать воду или ацетон. Такой растворитель для промывки полученных кристаллов моногидрата тиотропийбромида можно использовать в количестве от 0,1 до 1,0 л, предпочтительно от 0,2 до 0,5 л, наиболее предпочтительно примерно 0,3 л на 1 моль используемого тиотропийбромида. При необходимости такую стадию промывки можно провести повторно. В завершение полученный продукт сушат под вакуумом или в токе нагретого циркулирующего воздуха до остаточного содержания воды, равного 2,5-4,0%.

Еще одним объектом настоящего изобретения является кристаллический моногидрат тиотропийбромида, полученный описанным выше способом.

Получаемый описанным выше способом моногидрат тиотропийбромида исследовали с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия). На полученной для моногидрата тиотропийбромида ДСК-диаграмме имеются два характерных сигнала. Первый из них, сравнительно широкий эндотермический сигнал, лежащий в диапазоне от 50 до 120°С, обусловлен обезвоживанием моногидрата тиотропийбромида до безводной формы. Второй, сравнительно узкий эндотермический пик, приходящийся на температуру 230±5°С, связан с расплавлением субстанции (фиг. 1). Эти данные были получены с помощью прибора Мей1ет Б8С 821, а для их обработки использовали пакет программ 8ТАК. фирмы Ме111ет. Данные получали при скорости нагрева 10 К/мин.

Поскольку плавление вещества сопровождается его разложением (инконгруэнтный процесс плавления), выявленная температура плавления в существенной степени зависит от скорости нагрева. При меньших скоростях нагрева процесс плавления/разложения наблюдается при значительно более низких температурах; так, например, при скорости нагрева 3 К/мин указанный процесс наблюдается при температуре 220±5°С. Помимо этого в некоторых случаях может наблюдаться расщепление пика плавления. При этом подобное расщепление пика плавления становится тем выраженнее, чем меньше скорость нагрева при проведении ДСКисследования. В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается также кристаллический моногидрат тиотропийбромида, характеризующийся согласно фиг. 1 наличием эндотермического максимума, приходящегося на температуру 230°С (±5°С), при скорости нагрева 10 К/мин.

Характеристики предлагаемого в изобретении моногидрата тиотропийбромида определяли с помощью ИК-спектроскопии. Экспериментальные данные получали с помощью ИКспектрометра с фурье-преобразованием (ИКФПспектрометр) фирмы Мсо1е1 и обрабатывали с использованием разработанного фирмой №со1е1 пакета программ ΟΜΝΙΟ версия 3.1. Измерения проводили с использованием 2,5 мкмоль моногидрата тиотропийбромида в 300 мг КВг. Полученный в результате ИК-спектр представлен на фиг. 2. Данные для основных полос этого ИКспектра приведены ниже в табл. 1.

Таблица 1 Соотнесение характерных полос

Волновое число, см’¹	Принадлежность	Тип колебаний
3570, 3410	Ο-Н	валентное колебание связи
3105	арил С-Н	валентное колебание связи

1730	С=О	валентное колебание связи
1260	эпоксид С-О	валентное колебание связи
1035	сложный эфир С-СО	валентное колебание связи
720	тиофен	внеплоскостное колебание цикла

В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается также кристаллический моногидрат тиотропийбромида, характеризующийся представленным на фиг. 2 ИК-спектром, в котором имеются полосы, соответствующие, в частности, волновым числам 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 и 720 см^-1.

Характеристики предлагаемого в изобретении моногидрата тиотропийбромида опреде ляли также рентгеноструктурным анализом.

Интенсивность дифракции рентгеновских лучей измеряли с помощью 4-кружного дифрактометра типа АБС7В (Вэдаки) с использованием монохроматического Си-Ка-излучения. Для уточнения структурных особенностей и детализации кристаллической структуры использовали прямые методы (программа 8НЕБХ886) и РМЕС-детализацию (программа ТеХзап). Экспериментальные данные касательно кристаллической структуры, уточнения ее особенностей и ее детализации представлены ниже в табл. 2.

Таблица 2 Экспериментальные данные, полученные по результатам структурного анализа кристаллов моногидрата тиотропийбромида

А. Характеристики кристалла

Эмпирическая формула Формульная масса Цвет, форма кристалла Размеры кристалла Сингония

Тип решетки Пространственная группа Постоянные решетки [СцЛи^ЗДВгхЩО

472,43+18,00 бесцветный, призматическая 0,2x0,3x0,3 мм моноклинная примитивная

Р_2|/п а = 18,0774 А

Ь= 11,9711 А с = 9,9321 А β = 102,691°

V = 2096,96 А³

Количество структурных ячеек, соответствующих 4 химической формуле вещества

Б. Измерение интенсивности Дифрактометр К1§аки АРС7К.

Источник рентгеновского излучения Шейки ΚΌ200

Длина волны

Напряжение, сила тока Угол между падающим и отраженным лучами Соединение кристаллов Расстояние между кристаллом и детектором

Размеры отверстия детектора

Температура

Определение постоянных решетки Тип сканирования

Скорость сканирования

Ширина сканирования

20_тах λ= 1,54178 А (монохроматическое Си-Каизлучение) кВ, 100 мА

6° насыщенные водяным паром капилляры 235 мм

Количество циклов измерения

Количество независимых рефлексов Поправки

3,0 мм по вертикали и горизонтали 18° рефлексов (50,8’<2θ<56,2°) ω-2θ

8,0-3,2/мин в ω (0,58+0,30 Ι_βθ)° 120°

5193

3281 (Κ_ίη1 =0,051) поляризация πό Лоренцу поглощение (коэффициенты светопропускания 0,56-1,00) потери в кристалле 10,47%

В. Детализация структуры Рефлексы (Ι>3σΙ) 1978

Переменные 254

Отношение рефлексы/параметр 7,8 В-показатели: К, Ι(\ν 0,062, 0,066

По результатам проведенного рентгеноструктурного анализа было установлено, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида имеет простую моноклинную ячейку следующих размеров: а = 18,0774 А, Ъ = 11,9711 А, с = 9,9321 А, β = 102,691°, V = 2096,96 А³. В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается также кристаллический моногидрат тиотропийбромида, элементарная ячейка которого характеризуется указанными выше параметрами.

По результатам рентгеноструктурного анализа были определены приведенные ниже в табл. 3 координаты атомов.

Таблица 3 Координаты атомов

Атом х ζ и(ед)

Вг(1)	0,63938(7)	0,0490(1)	0,2651(1)	0,0696(4)
8(1)	0,2807(2)	0,8774(3)	0,1219(3)	0,086(1)
8(2)	0,4555(3)	0,6370(4)	0,4214(5)	0,141(2)
0(1)	0,2185(4)	0,7372(6)	0,4365(8)	0,079(3)
0(2)	0,3162(4)	0,6363(8)	0,5349(9)	0,106(3)
0(3)	0,3188(4)	0,9012(5)	0,4097(6)	0,058(2)
0(4)	0,0416(4)	0,9429(6)	0,3390(8)	0,085(3)
0(5)	0,8185(5)	0,0004(8)	0,2629(9)	0,106(3)
N(1)	0,0111(4)	0,7607(6)	0,4752(7)	0,052(2)
С(1)	0,2895(5)	0,7107(9)	0,4632(9)	0,048(3)
С(2)	0,3330(5)	0,7876(8)	0,3826(8)	0,048(3)
С(3)	0,3004(5)	0,7672(8)	0,2296(8)	0,046(3)
С(4)	0,4173(5)	0,7650(8)	0,4148(8)	0,052(3)
С(5)	0,1635(5)	0,6746(9)	0,497(1)	0,062(3)
С(6)	0,1435(5)	0,7488(9)	0,6085(9)	0,057(3)
С(7)	0,0989(6)	0,6415(8)	0,378(1)	0,059(3)
С(8)	0,0382(5)	0,7325(9)	0,3439(9)	0,056(3)
С(9)	0,0761(6)	0,840(1)	0,315(1)	0,064(3)
С(10)	0,1014(6)	0,8974(8)	0,443(1)	0,060(3)
Атом	X	У	Ζ	ц(ед)

С(11)	0,0785(5)	0,8286(8)	0,5540(9)	0,053(3)
С(12)	-0,0632(6)	0,826(1)	0,444(1)	0,086(4)
С(13)	-0,0063(6)	0,6595(9)	0,554(1)	0,062(3)
С(14)	0,4747(4)	0,8652(9)	0,430(1)	0,030(2)
С(15)	0,2839(5)	0,6644(9)	0,1629(9)	0,055(3)
С(16)	0,528(2)	0,818(2)	0,445(2)	0,22(1)
С(17)	0,5445(5)	0,702(2)	0,441(1)	0,144(6)
С(18)	0,2552(6)	0,684(1)	0,019(1)	0,079(4)
С(19)	0,2507(6)	0,792(1)	-0,016(1)	0,080(4)
Н(1)	-0,0767	0,8453	0,5286	0,102
Н(2)	-0,0572	0,8919	0,3949	0,102
Н(3)	-0,1021	0,7810	0,3906	0,102
Н(4)	-0,0210	0,6826	0,6359	0,073
Н(5)	-0,0463	0,6178	0,4982	0,073
Н(6)	0,0377	0,6134	0,5781	0,073
Н(7)	0,1300	0,7026	0,6770	0,069
Н(8)	0,1873	0,7915	0,6490	0,069
Н(9)	0,1190	0,6284	0,2985	0,069
Н(10)	0,0762	0,5750	0,4016	0,069
Н(11)	0,1873	0,6082	0,5393	0,073
Н(12)	-0,0025	0,7116	0,2699	0,066
Н(13)	0,1084	0,8383	0,2506	0,075
Н(14)	0,1498	0,9329	0,4626	0,071
Н(15)	0,0658	0,8734	0,6250	0,063
Н(16)	0,2906	0,5927	0,2065	0,065
Н(17)	0,2406	0,6258	-0,0469	0,094
Щ18)	0,2328	0,8191	-0,1075	0,097
Н(19)	0,4649	0,9443	0,4254	0,037
Н(20)	0,5729	0,8656	0,4660	0,268
Н(21)	0,5930	0,6651	0,4477	0,165
Н(22)	0,8192	-0,0610	0,1619	0,084
Н(23)	0,7603	0,0105	0,2412	0,084

Примечание:

х, е, ζ представляют собой относительные координаты, и('сс|) обозначает среднеквадратичную амплитуду колебаний атома в кристалле.

Поскольку предлагаемый в изобретении гидрат обладает фармацевтической эффективностью, еще одним объектом настоящего изобретения является также применение моногидрата тиотропийбромида в качестве лекарственного средства. Предназначенное для ингаляционного введения лекарственное средство, прежде всего порошок для ингаляции, в состав которого входит представленный в настоящем изобретении кристаллический моногидрат тиотропийбромида, можно получать известными из уровня техники методами. В этом отношении можно, например, сослаться на заявку ΌΕ-Ά1792207. В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается также порошок для ингаляции, отличающийся тем, что он содержит моногидрат тиотропийбромида.

Учитывая наличие у моногидрата тиотропийбромида антихолинергического действия, еще одним объектом настоящего изобретения является применение такого моногидрата тиотропийбромида для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, при которых применение антихолинергического средства может оказывать эффективное терапевтическое действие. Предпочтительно при этом применять моногидрат тиотропийбромида для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или ХОЗЛ.

Ниже способ получения кристаллического моногидрата тиотропийбромида проиллюстрирован на примере его синтеза. Следует, однако, отметить, что в этом примере синтеза рассмотрен только один из возможных вариантов осуществления изобретения, не ограничивающий его объем.

Пример синтеза.

В реактор заливают 25,7 кг воды и добавляют 15,5 кг тиотропийбромида. Смесь нагревают до 80-90°С и перемешивают при этой температуре до образования прозрачного раствора. В 4,4 кг воды суспендируют увлажненный водой активированный уголь (0,8 кг), эту смесь добавляют к содержащему тиотропийбромид раствору и дополнительно промывают 4,3 кг воды. Полученную таким путем смесь перемешивают по меньшей мере в течение 15 мин при 80-90°С и затем подают через обогреваемый фильтр в аппарат с рубашкой, предварительно нагретой до температуры 70°С. Фильтр дополнительно промывают 8,6 кг воды. Затем содержимое аппарата охлаждают со скоростью 35°С/20 мин до температуры 20-25°С. Далее аппарат охлаждают до 10-15°С с помощью холодной воды и завершают кристаллизацию путем последующего перемешивания по меньшей мере в течение одного часа. Кристаллизат отделяют пропусканием через сушилку с нутчфильтром и затем отделенную суспензию кристаллов промывают 9 л холодной воды (1015°С) и холодным ацетоном (10-15°С). Полученные кристаллы сушат при 25°С в течение 2 ч в токе азота. Выход: 13,4 кг моногидрата тиотропийбромида (86% от теории).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Кристаллический моногидрат тиотропийбромида.
2. Кристаллический моногидрат тиотропийбромида по п.1, отличающийся наличием проявляющегося при его термическом анализе путем дифференциальной сканирующей калориметрии при скорости нагрева 10 К/мин максимума, приходящегося на температуру 230±5°С.
3. Кристаллический моногидрат тиотропийбромида по п.1 или 2, отличающийся наличием в его ИК-спектре полос, соответствующих, в частности, волновым числам 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 и 720 см^-1.
4. Кристаллический моногидрат тиотропийбромида по пп.1, 2 или 3, отличающийся наличием простой моноклинной ячейки следующих размеров: а = 18,0774 А, Ь = 11,9711 А, с = 9,9321 А, β = 102,691°, V = 2096,96 А³.
5. Способ получения кристаллического моногидрата тиотропийбромида по пп.1, 2, 3 или 4, отличающийся тем, что

а) тиотропийбромид растворяют в воде,

б) полученную смесь нагревают,

в) добавляют активированный уголь и

г) после отделения активированного угля медленно кристаллизуют моногидрат тиотропийбромида при медленном охлаждении водного раствора.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что

а) воду используют в количестве от 0,4 до 1,5 кг на моль используемого тиотропийбромида,

б) полученную смесь нагревают до температуры выше 50°С,

в) активированный уголь используют в количестве от 10 до 50 г на моль используемого тиотропийбромида и по завершении добавления активированного угля продолжают перемешивать в течение 5-60 мин,

г) полученную смесь фильтруют и полученный фильтрат охлаждают до температуры 20-25°С со скоростью охлаждения 1-10°С каждые 10-30 мин, кристаллизуя при этом моногидрат тиотропийбромида.
7. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит кристаллический моногидрат тиотропийбромида по любому из пп.1-4.
8. Лекарственное средство по п.7, отличающееся тем, что оно представляет собой порошок для ингаляции.
9. Применение кристаллического моногидрата тиотропийбромида по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, при которых использование антихолинергического средства может оказывать эффективное терапевтическое действие.
10. Применение по п.9, отличающееся тем, что указанными заболеваниями являются астма

Фиг. 1 или хроническое обструктивное заболевание легких.
11. Способ получения кристаллических гидратов тиотропийбромида, отличающийся тем, что тиотропийбромид растворяют в воде, полученную смесь нагревают и затем при медленном охлаждении кристаллизуют гидраты тиотропийбромида.
12. Кристаллические гидраты тиотропийбромида, получаемые способом по п.11.