DK175104B1

DK175104B1 - Antimykotisk virksom neglelak og fremgangsmåde til dens fremstilling

Info

Publication number: DK175104B1
Application number: DK198606136A
Authority: DK
Inventors: Walter Dittmar; Manfred Bohn; Eberhard Futterer; Karl Kraemer; Heinz Georg Peil
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 1985-12-19
Filing date: 1986-12-18
Publication date: 2004-06-01
Also published as: ES2016247B3; IE863312L; PT83964B; EP0226984A1; FI865147A0; PH22283A; DD284598A5; FI865147A; IL81021A0; ATE53292T1; HK81892A; EP0226984B1; KR940002942B1; NO865158D0; AU587883B2; ZA869497B; NO865158L; MY100300A; KR870005640A; IE59318B1

Description

i DK 175104 B1 o

Svampesygdomme i negle (onychomykoser) er vanskelige sygdomsformer, som hidtil ikke har kunnet behandles tilfredsstillende. Ved begrebet •onychomykoser er sammenfattet forskellige typer neglemykoser, af 5 hvilke de mykoser, der er forårsaget af dermatophyter, er de vanskeligste at behandle, medens de V· af gærsvampe forårsagede neglemykoser hidtil med godt resultat har kunnet blive behandlet terapeutisk.

Lumskheden ved de af dermatophyter betingede 10 onychomykoser består også i, at de i høj grad bidrager til udbredelsen af infektiøse svampe. Til behandling heraf har man hidtil, ganske vist uden afgørende resultat, slået ind på forskellige veje.

En behandlingsmetode, den systemiske, består i, 15 at man oralt indgiver svampeinhiberende midler. Dette kræver en langtidsbehandling, som erfaringsmæssigt kan føre til intoksikationer.

En anden metode består i, at man fjerner neglene kirurgisk eller ved påvirkning af kemikalier i håbet om, 20 at sunde, ikke-angrebne negle vokser ud igen. Denne me tode er i sagens natur meget aggressiv og giver desuden ikke nogen garanti for, at neglene vokser ud igen i naturlig form; tværtimod er de nye negle ofte skæmmet.

En tredje, men skånsom metode, består i, at man 25 behandler neglene lokalt med specifikke, antimykotisk virksomme stoffer. Her har man forsøgt de mest forskelligartede behandlingsmetoder. Således har man i en kombineret behandling først behandlet neglene med op-,, løsninger af de antimykotisk virksomme forbindelser og 30 derpå anlagt cremeforbindinger. Også denne behandlings metode er ifølge sagens natur meget ubehagelig og psysisk belastende for patienterne. For det første er behandlingen af neglene med opløsninger nødvendig flere gange om dagen. For det andet skal neglene forsynes med forbindinger hver 35 nat. Desuden er det nødvendigt til stadighed at file de syge negle af, hvilket er både besværligt og også bidrager til udbredelse af smittekilden. Alt dette medfører, 2 0 UIV 1 /01114 bl at behandlingen, der sædvanligvis strækker sig over mange måneder, ofte ikke overholdes af patienterne, de bliver deprimerede og skødesløse, og dermed udebliver resultatet af terapien. Behandlingsresultatet hæmmes desuden 5 ved denne metode, ved at opløsningerne og cremerne sædvanligvis er blandbare med vand hhv. hydrofile og derfor fjernes fra negleoverfladen ved vask, kar- og brusebad eller kan opløses fra neglen og altså derfor på ny skal påføres neglen.

10 Man har derfor sat store forhåbninger til en helt anden metode, nemlig til behandlingen med en neglelak, som indeholder det antimykotisk virksomme stof . sulbentin, en thiadiazinforbindelse. Selv om denne metode allerede har været praktiseret i ca. 20 år, har den 15 ikke funet nogen almen indpas i terapien, idet praktisk taget kun lettere neglemykoser kan bekæmpes med disse neglelakker. Et tilfredsstillende resultat udebliver med dette præparat formentligt også på grund af utilstrækkelig biotilgængelighed af den aktive forbindelse fra det 20 efter tørring af lakken tilstedeværende faststofsystem.

Derfor har man nu som før behandlet mange tilfælde, især de alvorligere, ifølge de ovenfor beskrevne kirurgiske eller kemiske metoder hhv. med den kombinerede opløsnings- og cremeterapi.

25 Man har nu fundet frem til, at man med afgørende re sultat kan behandle neglemykoser hhv. forhindre angreb heraf, når man påfører den her omhandlede neglelak på neglene, især på de syge negle.

Genstand for den foreliggende opfindelse er en negle-30 lak imod neglemykoser med et indhold af en vanduoplø- selig filmdanner og en antimykotisk virksom forbindelse, hvilken neglelak er ejendommelig ved, at den antimykotisk virksomme forbindelse er l-hydroxy-2-pyridon med den almene formel I 35 DK 175104 B1 3 . tt: - i

OH

hvori R1 er en carbonhydridgruppe, som indeholder 6-9 car-bonatomer, og som er fri for olefiniske og acetyleniske 10 bindinger, en af grupperne R2 og R4 er et hydrogenatom, og den anden er hydrogen, methyl eller ethyl, og R2 er en alkyl-gruppe med 1 eller 2 carbonatorner, idet disse aktive forbindelser kan være til stede både i fri form og i form af· deres salte, hvorhos indholdet af forbindelsen (I) fortrinsvis er 15 tilstrækkelig til at dræbe neglemycose-forårsagende Derma-tophyter.

Med den her omhandlede neglelak kan man ved be-handligen af neglemykoser opnå en gennemgribende helbredelse, idet neglen sædvanligvis vokser ud igen uden 20 at blive deform. I betragtning af de hidtidige dårlige terapierfaringer er dette et overordentligt vigtigt resultat.

Den her omhandlede neglelak egner sig også til profylaktisk anvendelse over for neglemykoser, idet et 25 tilstrækkeligt stort depot af aktiv forbindelse opnås i neglen, således at der i tilfælde af en svampekontaminering ikke fremkaldes nogen svampesygdom i neglene.

Indholdet af aktiv forbindelse i den her omhandlede neglelak er afhængigt af strukturen af hver af 30 de aktive forbindelser og dermed af dennes frigivelse fra lakfilmen, af dens gennemtrængningsforhold i neglen og dens antimikrobielle egenskaber.

I den her omhandlede neglelak, dvs. i den opløs-ningsmiddelholdige anvendelsesform, er den aktive for-35 bindelse almindeligvis indeholdt i en mængde på 0,5 til 20, fortrinsvis 2 til 15, vægt%. Det mindste indhold af aktiv forbindelse i medicinske neglelakker, dvs. i de lakker, der anvendes til behandling, andrager for det 4 urs. i /οι U4 m 0 meste 4 vægt%? de neglelakker, der anvendes til profylakse, indeholder for det meste mindre end 4 og hensigtsmæssigt mindst 1 vægt% aktiv forbindelse. Til enhver tid beregnet på mængden af ikke-flygtige bestanddele, dvs. summen af 5 filmdannere, af eventuelt tilstedeværende pigmenter, blød gørende midler og andre ikke-flygtige tilsætninger samt aktive forbindelser, er den aktive forbindelse almindeligvis indeholdt i de her omhandlede neglelakker i en mængde på 2-80, fortrinsvis 10-60, og især 20-40, vægt%.

10 I formlen I er carbonhydridgruppen en alkyl- eller cyclohexylgruppe, som også kan være bundet over en methylen- eller ethylengruppe til pyridonringen eller kan indeholde en endomethylengruppe. R* kan også være eller indeholde en aromatisk gruppe, som imidlertid fortrinsvis er 15 bundet via mindst et aliphatisk C-atom til pyridongruppen.

Som egnede aktive forbindelser skal f.eks. nævnes l-hydroxy-4-methyl-6-n-hexyl-, -6-iso-hexyl-, -6-n--heptyl- eller -6-isoheptyl-2-pyridon, l-hydroxy-4--methyl-6-octyl- eller -6-isooctyl-2-pyridon, især som 20 l-hydroxy-4-methyl-6-(2,4,4-trimethylpentyl)-2-py- ridon, l-hydroxy-4-methyl-6-cyclohexyl-2-pyridon, 1-hy-droxy-4-methyl-6-cyclohexylmethyl- eller -6-cyclohexyl-ethyl-2-pyridon, idet cyclohexylgruppen hver gang yderligere kan bære en methylgruppe, l-hydroxy-4-methyl-25 6-(2-bicyclo-[2,2,1]-heptyl)-2-pyridon, l-hydroxy-3,4- -dimethyl-6-benzyl- eller -6-dimethylbenzyl-2-pyridon og l-hydroxy-4-methyl-6-(8-phenyl-ethyl)-2-pyridon.

De her omhandlede neglelakker indeholder foruden den i et opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding 30 opløste aktive forbindelse som nødvendige bestanddele også en eller flere filmdannere, som efter tørring af præparatet danner en vanduopløselig film på neglen.

Som filmdannere egner sig f.eks. forbindelser på basis af cellulosenitrat eller fysiologisk acceptable 35 polymerisater, som de f.eks. er gængse i kosmetiske præparater, fortrinsvis som blanding med cellulosenitrat. F.eks. skal nævnes polyvinylacetat og delvist forsæbet 0 DK 175104 B1 5 polyvinylacetat, copolymerisater af vinylacetat på den ene side og acrylsyre eller crotonsyre eller maleinsyre-monoalkylestre på den anden side, ternære copolymerisater af vinylacetat på den ene side og crotonsyre og ’ 5 vinylneodecanoat, eller crotonsyre og vinylpropionat på den anden side, copolymerisater af methylvinylethre og maleinsyremonoalkylestre, især som maleinsyremono-butylester, copolymerisater af fedtsyrevinylestre og acrylsyre eller methacrylsyre, copolymerisater af 10 N-vinylpyrrolidon, methacrylsyre og methacrylsyrealkyl- estre, copolymerisater af acrylsyre og methacrylsyre eller acrylsyrealkylestre eller methacrylsyrealkylestre , polyvinylacetaler og polyvinylbutyralar, alkylsubstituerede poly-N-vinylpyrrolidoner, alkylestre af copolymerisater 15 af olefiner og maleinsyreanhydrid og omsætningsprodukter af kolophonium med acrylsyre. I estrene er alkylgrupperne sædvanligvis kortkædede og har for det meste ikke mere end 4 C-atomer.

I betragtning som fysiologisk acceptable opløs-20 ningsmidler kommer stoffer, f.eks. i kosmetiske præparater gængse carbonhydrider, halogenerede carbonhydrider, alkoholer, ethre, ketoner og estre, især eddikesyreestre af monovalente alkoholer, såsom ethyl- og butylacetat, eventuelt i blanding med aromatiske carbonhydrider, såsom 25 toluen^ og/eller alkoholer, såsom ethanol eller isopropanol.

Kombinationen af opløsningsmidler er som bekendt af afgørende betydning for tørretiden, udstrygningsevnen og andre vigtige egenskaber for lakken hhv. lakf limen. Opløsningsmiddelsystemet består fortrinsvis af en optimal blan-30 ding af lavtkogende midler (=opløsningsmiddel med et koge punkt indtil 100°C) og midler med et middelkogepunkt ^opløsningsmidler med et kogepunkt indtil 150°C), eventuelt med en lille andel af højtkogende midler (=opløsningsmidler med et kogepunkt indtil 200°C).

35 De her omhandlede neglelakker kan desuden indeholde i kosmetiske præparater anvendelige tilsætninger, f.eks. blødgørende midler på phthalat- eller campherbasis, farve- 6 UK If5104 Bl o stoffer hhv. farvepigmenter, perleglansmidler, sedimentationsforhalende midler, sulfonamidharpikser, silicater, duftstoffer, fugtemidler, f.eks. natriumdioctylsul-t'osuccinat, lanolinderivater, lysbeskyttende midler, 5 f.eks. 2-hydroxy-4-methoxybenzophenon, antibakterielt virksomme stoffer og stoffer med keratolytisk og/eller keratoplastisk virkning, f.eks. ammoniumsulfit, estre og salte af thioglycolsyre, urinstof, allantoin, enzymer og salicylsyre.

10 Farvede hhv. pigmenterede neglelakker har f.eks.

den fordel, at det her omhandlede præparat kan tilpasses patientens forfængelighed.

Fremstillingen af neglelakken sker på sædvanlig måde ved sammenblanding af de enkelte komponenter og en -15 såfremt nødvendig - videreforarbejdning, der er tilpasset det foreliggende præparat.

De her omhandlede neglelakker adskiller sig også principielt fra de fra EP-PS nr. 55 397 kendte antimyko-tiske midler, der som aktive forbindelser indeholder 20 azolderivater, især imidazol- og triazolderivater. Disse antimykotiske midler skal påføres som vandopløselig film, udvise en depotvirkning og muliggøre en korttidsbehandling.

De skal også være egnede til behandling af neglemykoser og anvendes både i opløsninger og sprøjtevæsker, som efter 25 tørring danner en vandopløselig film. Anvendelsen af sådanne vandopløselige bindemidler bevirker ifølge sagens natur, at det påførte midler fjernes mere eller mindre efter hver vask.

Anvendelsen af vanduopløselige, filmdannende polymere 30 ifølge den foreliggende opfindelse står i skarp modsætning til angivelserne i EP-PS nr. 55.397, hvorefter, når man i stedet for de deri beskrevne formuleringer med vandopløselige polymere anvender vanduopløselige polymere, f.eks. "methacrylater", mykosen forværres. Ved hjælp af 35 de her omhandlede neglelakker, som efter tørring inde holder vanduopløseliggørende filmdannende polymere, kan neglemykosen derimod behandles med godt resultat.

0 DK 175104 B1 7

De øvre hornlag har som bekifendt bl.a. den biologiske opgave at afværge indtrængende fremmedstoffer.

De her omhandlede præparater adskiller sig også, ganske vist principielt, fra de hidtil til neglebe-5 handling anbefalede pra^arater derved, at de indeholder sådanne aktive forbindelser, som i betydelig målestok trænger igennem fra de øvre hornlag og således i dybden udøver en langvarig virkning. Horngennemtrængen i aktiv koncentration er derefter en ejendommelighed ved de 10 ifølge den foreliggende opfindelse anvendte pyridon- forbindelser, som adskiller sig fra den antimykotiske egenskab, og som for første gang tillader at behandle neglemykoser på en let og effektiv måde.

Virkningen af de ifølge den foreliggende opfindelse 15 anvendte forbindelser påvises i gennemtrængningsforsøg på excideret, forhornet hud og i kliniske behandlingsforsøg på patienter med onychomykoser. Forsøgsmetoden på gennemtrængningsevnen på excideret hud fra svin gør det muligt at undersøge forbindelser 20 for deres gennemtrængningsevne i aktiv koncentration over for væv, som er forhornet.

Den foreliggende opfindelse illustreres nærmere ved hjælp af følgende eksempler. De procentvise mængdeangivelser er beregnet på vægten. T betyder vægtdele.

25

Eksempel 1-8 - Undersøgelse af aktiviteten I forsøgene angående gennemtrængningsevnen behandler man først overfladen af afskårne hudstykker med 0,3%'s op-30 løsninger af forbindelserne 1 - 8 og ligeledes med 3 lig nende ikke omhandlede forbindelser, hver især opløst i en blanding af 1 ml dimethylsulfoxid og 9 ml isopropanol, ved stuetemperatur, og efter 2 timer vasker man igen af. Derefter lægges det dybeste område af hornlaget frit, 35 idet overfladelagene fjernes ved hjælp af 10 på hinanden følgende klæbestrimmelafrivninger. De nu fritliggende dybe hornlag inokuleres med virulente fremkaldere af

Ul\ 1/91U4 Dl 8

O

neglemykoser (dermatophyter). Ved hjælp af graden af den fundne vækstinhibering bestemmes graden af gennemtrængningsevnen .

I tabel I er anført resultaterne af disse forsøg 5 sammenlignet med aktiviteten af pyridon-forbindelserne over for den højvirulente hudsvamp Trichophyton menta-grophytes 109(100/25) i in-vitro-seriefortyndingsforsøg og i marsvin-trichophytis-modellen.

Selv om forbindelserne 1 - 8 ved undersøgelse af 10 den antimycetiske virkning i seriefortyndingsforsøg og af den antimykotiske virkning i marsvin-trichophytie--modellen på overfladehornlag udviser samme resultater som sammenligningsforbindelserne 1-3, viser det sig ud fra vækstinhiberingen i det dybeste område af horn-15 laget fra svinehuden, at forbindelserne 1-8 udviser en væsentligt bedre gennemtrængningsevne end sammenlig-ningsforbindelsrne 1-3.

Eksempel 9 og 10 - Aktivitetsundersøgelse med neglelakker 20 I yderligere forsøg behandles den væsentligt kraftigere forhornede menneskelige hud ifølge den ovenfor beskrevne undersøgelsesmetode med 3%'s neglelakker med forbindelserne 9 og 10 og ligeledes med en 25 lignende ikke omhandlet forbindelse 4 sammenlignet med den allerede tidligere nævnte sulbentinholdige neglelak 1 hhv. 2 timer ved stuetemperatur.

Lakgrundlaget ifølge eksempel 9 og 10 hhv. ifølge sammenligningseksemplerne 4 og 5 fremstilles ved blanding 30 af følgende bestanddele:

Isopropylalkohol 34,4%

Ethylacetat 34,5% 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon 0,1% 35 Natriumdioctylsulfosuccinat 1,0% 50%'s opløsning af et copolymerisat af methyl-vinylether og maleinsyremonobutylester i isopropylalkohol 30,0% 0 DK 175104 B1 9

De i tabel II anførte resultater af forsøgene med lakpræparater på den menneskelige hud er i god overensstemmelse med resultaterne af de med opløsningerne af aktiv forbindelse på svinehud gennemførte undersøgelser.

5 Medens de lakker, der indeholder forbindelserne 9 og 10 næsten fuldstændigt eller fuldstændigt hæmmer væksten v af Trichophyton mentagrophytes i det dybe hornlag på den menneskelige hud, udviser de lakker, der indeholder sammenligningsforbindelse 4 - ligesom den sulbentinholdige 10 lak - kun en utilstrækkelig inhiberende virkning.

Eksempel 11 - 14

Nogle forbindelser ifølge den foreliggende opfin-15 delse forarbejdes som følger til neglelakker (eksempel 11 - 13 farveløs, eksempel 14 pigmenteret). De farveløse neglelakker fremstilles ved opløsning af de forskellige komponenter i opløsningsmidlerne.

20 11. Isopropylalkohol 57,5%

Ethylacetat 33,0%

Polyvinylbutyral 3,8%

Cellulosenitrat 3,1%

Dibutylphthalat 0,6% 25 l-Hydroxy-4-methyl-6-(2,4,4-trimethylpen- tyl)-2-pyridon 2,0% 12. Isopropylalkohol 27,0%

Ethylacetat 27,0% 30 50%'s opløsning af et copolymerisat af methylvinylether og maleinsyremonobutyl- ester i isopropylalkohol 34,0% l-Hydroxy-4-methyl-6-cyclohexyl-2-pyridon 12,0% 13. Ethanol 5,0% 35

Ethylacetat 68,5%

Methylacetat 10,0% DK 175104 B1 10 o

Polyvinylacetat (f.eks. "Mowilith®' 30) 12,5% l-Hydroxy-4-methyl-6-cyclohexyl-2-pyridon 4,0% 14. Ved langsom indrøring af 10 T af et oranisk modi-5 ficeret montmorillonit (f.eks. "Bentone 27®", Kronos Titan

GmbH, Leverkusen, DE) i 80 T toluen og efterfølgende tilsætning af 8 T fugtemiddel (f.eks. "Anti-Terra-U® v

Byk-Mallinckrodt, Wésel, DE) og 2 T methanol fremstilles en thixotroperingspasta. Samtidigt fremstiller man ved 10 opløsning af 22 T collodiumuld, butanolfugtig (f.eks.

af typen E 510, Wolff Walsrode AG, DE), og 8 T toluensul fonamidharpiks (f.eks. "Santolite MS 80®', Monsanto, Miilheim-Ruhr, DE) i en blanding af 3 T dibutyl-phthalat, 20 T ethylacetat, 10 T butylacetat, 7 T ethyl->5 alkohol og 30 T toluen en klarlak. Desuden forarbejdes i en egnet kuglemølle 40 T DC ROT nr. 7 calciumlak (f.eks. farvepigment C 19021, Sun Chemical Corporation, Pigments Division, Fort Lee, USA) og 60 T dibutylphthalat til en farvepasta med en partikelstørrelse under 1 μπι.

20 Til fremstilling af den pigmenterede neglelak dispergeres 12 T thixotroperingspasta og 0,8 T anti-af sætningsmiddel (f.eks. "MPA 2000 , Kronos Titan

GmbH) i 83,7 T klarlak, idet temperaturen skal nå op på mindst 38°C. Derpå opløses 1 T 1-hydroxy-4-methyl-25 -6-(2,4,4-trimethylpentyl)-2-pyridon i den thixotrope- rede klarlak, og 2,5 T farvepasta indrøres. Den færdige neglelak filtreres gennem en 70 μπι sigte.

30 1 DK 175104 B1 11 tr, c <0

4J

ω X> --- ----- ----------- α ^ (Λ c*

w QJ

J 4J V

, I CJ> G) O' C σ' O 00 vD O PU O' O O' Γ·. β» «Μ c •HU · * * .... - »«.

. O ϋ J ^ m O' CO — θ' O — ΙΛ O' Ό ij

Sk'S5c°'C0 σ' O' co r- co co «η cu u " J3 p Ό

* »* > -H O C

S Λ Λ ·Η

O c C

J: — -H -H P

60 i -- '-— i — . -i-" ..... O

«β O' a ιβ

C Λ rH

*ϊ - £ Η > C S *. Ί °1 °. °. Ο ® °. °. Ο ° % ··* .^ rQ ©\ 4Λ ·- CD OD CO QO OD m O 00 > j_i 3 co co cr co co co oo co f'- o 00 ,-h uh

P C ® -S — d> fO

0 ·- P Ό

UH -Η ·<ΰ O I—I

æ · o. σε® ρ c , a ι ό <U Ή ΙΠ m > -: — ' — 1 - -- p-»h ®

o Λ O P P

• — uh >, tn .

σ ' B ui Λ ® S 2 « co * S ιλιιλι «Λ in in in in m m O O j r- πη

•J'' O' O' O' O' O' O' O' O' O' O' O' >3 U U

P Si —* — — — — — — —’ — m* rC C -H C

-H = 5 >, n ® — X p +J Ό

Ih I

0 C P

UH -H

® > c ---->«H W ® P P Ό m m ~ ΓΗ in E in uh ~c x r- <0 ec xx x x x x υ x xx x p p cn •—i o' —. c -- c ^ ® -Ή EBH β s tu o e — Η Π ft)

m m m pi m m »η «η m m «η cn uhijC

Ot XX X XXXX X- XXX CU,-Hi5 u o u O o o o o uuu o ® In to ρ > m x ρ o » US Ό ' > P D —' p x; cd w

ru C ' P

X XX X XXXX X XXX ® ·Ί> >

O ft CO P

C Ρ β ο σ ® . Π* β β ϋ M rg cn p ® 0 x σ ρ ω p — O ι-l β <D 0 Q< Θ ? @ @ m-c

u. I CM I I CM XI c O

1 S X (v ΓΛ| fN /-* i ·Η ·Η *· O'

U OU m X ΙΜΛχ χ m Æ k C

— y u XIX U U u c (O (0 M

— X / v D-u-u i -Λ I i U «Ν ru .g rA p 2

x r* θ' ΙΛ— I ru (T> ru ru X X Γ R

u x x L — J x I \ J x x x — i_> > f. ±i I <9 ru X N/ u SJjr {J JJ u — w I—ΙΡΡΌ C U U O till I I U I ββ-Ηβ

, E fl) Q P

____-HU β

“———- ” . β O · P

. p -Η P S 0

® i n S ' X

Μ α = c § — ru O «β-ιπΌΓ» to s c ~ ru d οι in i c1 δ x ΐ3 -r- * t t ® ω w r- · · H »i iii * 12

νι\ I ff w I V"T U I

x ta

cH

03 O ff. O- .» O © Ό 0> 03 du - * ....

p - — O' O O' O O «Ή .

>, <*> O' O «» «X

.c er 01 ~ α, fC —-

O rH M C P

σ p a> <o o ,* £ Λ ” o o -o o o o G dl » » »»··

dl dl C O p. o — — O O

g A C >® θ' o λ i»* > dl —

• Ό S

Eh p------ P 0) O Ό

UH

-H C

> dP rH

o — a o o 2! O' O' I s£, o CO o c c tn tn - - . i * i

•η ή - oi r~. o- ep θ' O

c p o> c · o' o' .* o; m -η c

ρ X * c -H

•H HO λ; ε > x — Μα ·Η Μ C >' * -Η Ό Ό > C -Η

U) HP

= .Ο 03 ι—* 03

C

U

Η· f—1 ΓΗ 1-1 Ο) OC = 5C = ·η U U Ο Uh Ό

D

10 Λ

rH

α> ο> γμ m ° CC I "* S3 θ' * — φ dl ti tn

rH

tn 03 •ri Ό _ I >a c ΓΗ rH 03 — s O > o u pac E _r · 03 C (0

O D-O rH -Η P

U T X Ό V X

rvi <0 C C D

3: rH <0 Q3 Ό

- r-, u J*' £ X X O

= '= -T4 6 03 rH H

V w r^i o p 3 a H [= 1 _ — H 3 ιΛ — 33 'Sr' U ε

Pil 01

____________—--rH

M rH

M rH 0) dl g rH a I O'

01 6 „ ti C 'O

X) 03 O' o Q3 -H ^ HH .e r- ,H

<0 03 ~ 5 ti E-i E- ^ S O'

£d .3 -H

__ U) rH___] *

Claims

1. Neglelak med et indhold af en vanduopløselig filmdanner og en antimykotisk virksom forbindelse, kendetegnet ved, at den antimykotisk virksomme for- 5 bindelse er l-hydroxy-2-pyridon med den almene formel (I) 10 i OH hvori R1 er en carbonhydridgruppe, som indeholder 6-9 car-bonatomer, og som er fri for olefiniske og acetyleniske bindinger, en af grupperne R2 og R4 er et hydrogenatom, og 15 den anden er hydrogen, methyl eller ethyl, og R2 er en alkyl-gruppe med 1 eller 2 carbonatomer, idet disse aktive forbindelser kan være til stede både i fri form og i form af deres salte, hvorhos indholdet af forbindelsen (I) fortrinsvis er tilstrækkelig til at dræbe neglemycose-forårsagende Derma-20 tophyter.

2. Neglelak ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 og R4 i den aktive forbindelse (I) er hydrogen.

3. Neglelak ifølge krav l eller 2, kendetegnet ved, at R1 i den aktive forbindelse (I) er en cyclisk 25 gruppe.

4. Neglelak ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at den cycliske gruppe R1 er en cyclohexylgruppe.

, 5. Neglelak ifølge krav 1 eller 2, kendeteg- 30 net ved, at R1 i den aktive forbindelse (I) er en oc-tylgruppe, især med formlen -CH2-CH(CH3)-CH2-C(CH3)3.

6. Neglelak ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at den virksomme forbindelse (I) er indeholdt i en mængde på 2-80, fortrinsvis 10-60, og 35 især 20-40, vægt%, beregnet på mængden af de ikke-flygtige bestanddele. LUV I/Ο I UH Dl

7. Neglelak ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at den indeholder den aktive forbindelse (I) i en mængde på 0,5 til 20, fortrinsvis 2-15 vægt%, beregnet på mængden af de flygtige og ikke-flygtige 5 bestanddele.

8. Neglelak ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den indeholder den aktive forbindelse (I) i én mængde på 1-4 vægt%, baseret på mængden af de flygtige og ikke-flygtige bestanddele.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af en neglelak med et indhold af en vanduopløselig filmdanner og en antimykotisk virksom forbindelse, kendetegnet ved, at man blander en vanduopløselig filmdanner med en antimykotisk virksom forbindelse med formlen (I) 15 ifølge krav 1 samt eventuelt med andre til fremstilling af neglelak gængse komponenter.

10. Anvendelse af en eller flere forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1 som tilsætningsstof i neglelak(ker) . 20 25 t 30