DK158944B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK158944B DK158944B DK341882A DK341882A DK158944B DK 158944 B DK158944 B DK 158944B DK 341882 A DK341882 A DK 341882A DK 341882 A DK341882 A DK 341882A DK 158944 B DK158944 B DK 158944B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- imidazole
- compounds
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
Description
1 DK 158944 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte imidazolforbindelser, der er lægemidler med analgetisk, antiinflammatorisk og antipyretisk virkning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det 5 i den kendetegnende del af krav 1 angivne.
Fra US-patentskrift nr. 4119781 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af substituerede imidazolforbindelser, der er mellemprodukter ved fremstillingen af histamin 10 antagoni ster.
Det har nu overraskende vist sig at de substituerede me-thylimidazolforbindelser ifølge opfindelsen er værdifulde lægemidler med ovennævnte pharmakologiske virkninger. Op-15 findelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser med formlen (I) 2 Η-γ
H
25 hvor R1 betegner methyl, ethyl eller phenyl; 1*2 og Rg er ens eller forskellige og betegner hydrogen eller chlor, 30 og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
Typiske eksempler på forbindelser med den almene formel I
er: 35 2
DK 158944 B
4-ethoxymethyl-5-phenyl-imidazol, 4-ethoxymethyl-5-(3-chlorphenyl)-imidazol, 5 4-ethyoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-imidazol, 4-ethoxymethy1-5-(4-chlorphenyl)-imidazol, og 4-methoxymethyl-5-(4-chlorphenyl)-imidazol.
10
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ud fra de tilsvarende alkoholer med formlen
2 H
H
20 (hvori R2 og R^ har ovennævnte betydninger).
Typiske eksempler på forbindelserne med den almene formel II er: 25 4-hydroxymethyl-5-phenyl-imidazol, 4-hydroxymethyl-5-(3-chlorphenyl)-imidazol, og 30 4-hydroxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-imidazol.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter generelt omsætning af en forbindelse med formlen II eller et reaktivt derivat deraf med en forbindelse med formlen HO-R^, 35 hvori R^ har ovennævnte betydninger, eller med et reaktionsdygtigt derivat heraf, hvorved opnås en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syre-
DK 158944 B
3 additionssalt heraf, og eventuelt behandling af det fremstillede salt med en base til fremstilling af forbindelsen med formlen I, der herefter kan behandles med en farmaceutisk acceptabel syre til fremstilling af 5 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
De hidtil ukendte alkoholer med formel II kan fremstilles ved at reducere forbindelserne med formlen 10 I^S>TTcoon' 2 (III)
H
15 hvori R' betegner hydrogen eller alkyl, og R2, og Rg har ovennævnte betydninger.
20 Typiske eksempler på forbindelserne med formlen III er f.eks.
4-carbethoxy-5-phenyl~imidazol og 25 4-carbethoxy-5-(4-chlorphenyl)-imidazol.
Endelig kan forbindelserne med formlen III, fås ved at kondensere forbindelserne med formlen 30 C - CH - C00R' , % i i (IV)
K2 0 X
hvori X betegner halogen, R2 og R^ har ovennævnte betyd- 35 ninger, og R' betegner alkyl, med formamid i nærværelse af myresyre ved en temperatur mellem 130 og 160 °C.
DK 158944 B
4
Fremstillingen af forbindelserne med formel I, hvori R^ 5 betegner det ovennævnte, kan udføres ved at behandle en alkohol med formlen II med et passende halogenerende middel, som f.eks. en halogensyre, thionylchlorid eller thionylbromid, hvorved opnås forbindelserne med formlen 10
IsSn-r·." R2 . (V)
H
15 hvori X betegner halogen, og og R^ har ovennævnte betydninger .
20 Halogeneringen udføres fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogepunktstemperatur og i nærværelse af et overskud af det halogenerende middel.
De fremstillede forbindelser med formlen V omsættes 25 herefter med en forbindelse med formlen R^OH eller R^OM (hvori R1 har ovennævnte betydninger, og M betegner et metal, fortrinsvis natrium), hvorved de tilsvarende ethere opnås,. Dersom, der er anvendt en forbindelse med formlen R^OM, udføres omsætningen i nærværelse af et 30 passende opløsningsmiddel og ved en temperatur mellem -15 °C og reaktionsblandingens kogepunktstemperatur. For hver mol af forbindelsen med formlen V tilsættes fra 1 til 2 mol af forbindelsen R^OM. 1
Alternativt kan en forbindelse med formlen V omsættes under tilbagesvaling med et overskud af en forbindelse R^OH.
DK 158944 B
5
Etherne med formlen I kan også fremstilles ved omsætning af en alkohol med formlen II med en forbindelse med formlen R^OH i nærværelse af et passende kondenserende middel som f.eks. p-toluensulfonsyre.
5
Reduktion af forbindelserne med formlen III til alkoholerne med formlen II kan udføres med et passende reducerende middel som f.eks. lithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid og lithiumborhydrid. Dette trin udføres 10 fortrinsvis i nærværelse af et inert opløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, benzen, toluen og dioxan og ved en temperatur mellem 40 °C og reaktionsblandingens koge-punktstemperatur.
15 Blandt de organiske og uorganiske salte kan nævnes hydro-chloridet, hydrobromidet, sulfatet, phosphatet, methan-sulfonatet, arylsulfonatet, maleatet, fumaratet, citra-. tet, tartratet og benzoatet.
20 Den antipyretiske, analgetiske og antiinflammatoriske virkning af forbindelserne med formel I er blevet bedømt i adskillige farmakologiske forsøg.
Resultaterne angivet nedenfor er blevet opnået ved at af-25 prøve 4-ethoxymethyl-5-(4-chlorphenyl)-imidazol og 4- phenoxymethyl-5-(-4-chlorphenyl)-imidazol (der i det efterfølgende for kortheds skyld betegnes som henholdsvis Z 1327 og Z 1356), og de er illustrative for den farmakologiske profil for alle forbindelser med formlen I.
30
Den antipyretiske virkning er blevet efterprøvet hos rotter ved hjælp af forsøg med hæmning af gærinduceret hy-pertermi: ED^-q af Z 1327 og af Z 1356 er henholdsvis 65 og 30 mg/kg/pr. os og 30 og 25 mg/kg/intraperitonealt.
Den analgetiske virkning er efterprøvet hos mus ved forsøg med hæmning af eddikesyreinduceret strækning: ED^q 35 6
DK 158944 B
for Z 1327 er 79 mg/kg/pr. os, medens ED^q for Z 1356 er 55 mg/kg/pr. os.
Endelig er den antiinflammatoriske virkning blevet efter-5 prøvet hos rotter ved forsøg med carrageenininduceret ødem: ED^-q for z 1327 er 130 mg/kg/pr. os og 30 mg/kg/intraperi tonealt, medens ED5q for Z 1356 er 100 mg/kg/pr. os og 25 mg/kg/intreperitonealt.
10 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har således vist sig meget lidt toxiske overfor mus; således er LD^-q for begge ovennævnte forbindelser efter peroral administrering højere end 1000 mg/kg, medens den ved intraperitoneal administrering er 400 mg/kg.
15
Yderligere blev følgende forbindelser ligeledes undersøgt: 4-methoxymethyl-5-(4-chlorphenyl)-imidazol 20 antipyretisk virkning - EDgg = 100 mg/kg/os; analgetisk virkning - ED5q = 90 mg/kg/os; ld5q > 1000 mg/kg/os.
4-methoxymethyl-5-phenyl-imidazol antipyretisk virkning - EDj-q = 80 mg/kg/os; analgetisk 25 virkning - ED^-q = 77 mg/kg/os; LD^-q > 1000 mg/kg/os.
4-methoxymethyi-5-phenyl-imidazol antipyretisk virkning - ED^-q = 50 mg/kg/os; analgetisk virkning - ED^-q = 105 mg/kg/os; ld5q > 1000 mg/kg/os.
30
Farmaceutiske præparater, der omfatter forbindelserne med formel I eller salte heraf som de aktive bestanddele kan fremstilles på almindelig måde, idet præparaterne kan indeholde den aktive bestanddel sammen med et organisk el-35 ler uorganisk fast eller flydende farmaceutisk hjælpestof, der er velegnet til topisk, peroral, parenteral eller rectal administrering. De farmaceutiske præparater 7
DK 158944 B
kan være i fast form som f.eks. tabletter, drageer, kapsler, pulvere, granuler, suppositorier eller lignende eller i flydende form som opløsninger, suspensioner, emulsioner eller i halvfaste former som f.eks. cremer og sal-5 ver.
De kan også fremstilles på en sådan måde, at der opnås en retarderet frigørelse af lægemidlet.
10 Præparaterne kan indeholde sædvanlige bærematerialer og omfatte hjælpemidler som f.eks. kdhserveringsmidler, stabilisatorer, befugtnings- eller eittulgeringsmidler, salte til at regulere det osmotiske tryk, pufre, farvestoffer eller smagskorrigerende midler. De fremstilles ved 15 velkendte metoder og kan yderligere indeholde andre aktive forbindelser.
Alle de i eksemplerne beskrevne forbindelser er karakteriseret ved hjælp af NMR.
2°
Det er ikke altid nødvendigt at isolere og rense mellemprodukterne, således som beskrevet i de følgende eksempler. I de fleste tilfælde kan de anvendes i de efterfølgende trin ved fremgangsmåden uden yderligere adskillelse 25 eller rensning.
Følgende eksempler er angivet for at illustrere den foreliggende opfindelse nærmere.
30 EKSEMPEL 1 4-carbethoxy-5-phenyl-imidazol 22,7 g (0,1 mol) ethyl-2-chlor-3-oxo-3-phenylpropanoat 35 sættes dråbevis til en forholdsvis kraftig og hurtigt om rørt opløsning af 2,3 g (0,049 mol) myresyre og 7,5 ml vand i 39,8 ml (0,883 mol) formamid opvarmet ved 135-140 8
DK 158944 B
°C.
Efter tilsætningen er afsluttet, opvarmes reaktionsblandingen med tilbagesvaling i 2,5 timer, hvorefter den af-5 køles til ca. 0 "C og filtreres; bundfaldet vaskes omhyggeligt med vand, indtil der ikke mere kan afsløres chlor-idioner i vaskevandet, hvorefter der tørres ved 50-60 °C.
Der fås et udbytte på 11,7 g (54,1%) af den rå forbindel-10 se, der omkrystalliseres to gange med 96% ethanol, hvorved fås 8,4 g ren 4-carbethoxy-5-phenyl-imidazol (udbytte 38,8%) med smp. 226-228 °C.
EKSEMPEL 2 15 4-hydroxymethyl-5-phenyl-imidazolhydrochlorid 293,5 g (1,357 mol) 4-carbethoxy-5-phenyl-phenylimidazol sættes portionsvis til en suspension af 103 g (2,714 mol) 20 LiAlH^ i 4500 ml tetrahydrofuran afkølet i vandbad.
Reaktionsblandingen opvarmes med tilbagesvaling i 4,5 timer, hvorefter der afkøles i et isvandbad, og overskudet af hydrid dekomponeres forsigtigt med 110 ml vand, 110 ml 25 15% vandig NaOH og 330 ml vand.
Den fremstillede suspension filtreres, og det faste materiale på filteret ekstraheres 2-3 gange med varm methanol under centrifugering hver gang. Methanolekstrakterne slås 30 sammen med det tidligere nævnte tetrahydrofuranfiltrat og inddampes. Remanensen optages i vand og eddikesyre ved pH ca. 4 og opvarmes i et vandbad, indtil opløsningen er fuldstændig. Herefter affarves reaktionsblandingen med aktivt kul, der filtreres, og filtratet indstilles til 35 basisk reaktion med en koncentreret vandig opløsning af NH.OH.
4 9
DK 158944 B
Den fremstillede blanding afkøles og filtreres, og bundfaldet vaskes grundigt med vand og tørres, hvorved fås 213 g (90,2%) 4-hydroxymethyl-5-phenylimidazol med smp. 174-175 °C (dek.)· 5
Ud fra den således fremstillede forbindelse og ved almindelige metoder kan hydrochloridet fremstilles (smp. 190-192 °C, omkrystallisation med ethanol).
10 På lignende måde kan følgende forbindelse fremstilles: 4-hydroxymethyl-5-(4-chlorphenyl)-imidazolhydrochlorid; (smp. 165-168 °C (dek.) EKSEMPEL 3 15 4-ethoxymethy1-5-phenyl-imidazolhydrochlorid 30 g (0,172 mol) 4-hydroxymethyl-5-phenyl-imidazol opløses i 79 ml 47% vandig hydrogenbromidsyre; opløsningen 20 omrøres kraftigt og opvarmes med tilbagesvaling i 5 timer.
Suspensionen afkøles i et isvandbad i en time under omrøring, hvorefter dér filtreres.
25
Bundfaldet vaskes med acetone og ethylether, og der tørres under vacuum ved stuetemperatur.
Der fås 48 g (udbytte 87,6%) 4-brommethyl-5-phenyl-30 imidazol hydrobromid.
En opløsning af 15 g (0,047 mol) af denne forbindelse i 500 ml vandfrit ethanol afkøles til ca. 0 °C, og der tilsættes dråbevis under omrøring en opløsning af natriume-35 thylat fremstillet udfra 1,1 g (0,0472 mol) natrium og 50 ml vandfrit ethanol.
10
DK 158944 B
Reaktionsblandingen opvarmes 1,5 time med tilbagesvaling, hvorefter der inddampes. Remanensen opløses i vand der er gjort svagt sur med saltsyre.
5 Efter affarvning af opløsningen med aktivt kul og indstilling til basisk reaktion med en koncentreret vandig opløsning af NH^OH ekstraheres den flere gange med ethyl-ether, derefter en gang med ethylacetat og endelig til slut en gang med chloroform.
10
De samlede organiske ekstrakter fortyndes med ethylether, affarves og inddampes.
Remanensen tilsættes 100 ml pentan og blandingen opvarmes 15 til kogepunktstemperatur. Det faste materiale frafiltre-res og tørres under vacuum ved 50 °C, hvorved fås 6 g (udbytte 62,9%) af titelforbindelsen, der opløses i 25 ml vandfrit ethanol og syrnes med en mættet ethanolisk opløsning af saltsyre.
20
Opløsningen henstår gennem lang tid ved ca. 0 °C, hvorved fås et bundfald, der frafiltreres, vaskes med acetone og tørres under vacuum ved 60 °C, hvorved opnås 4,2 g (udbytte 37,3%) 4-ethoxymethyl-5-phenyl-imidazolhydrochlorid 25 med smp. 176-178 °C (dek.).
EKSEMPEL 4 4-ethoxymethyl-5-(4-chlorphenyl)-imidazolhydrochlorid 30 12,25 g (0,05 mol) 4-hydroxymethyl-5-(4-chlorphenyl)-imidazolhydrochlorid sættes til omrørt thionylchlorid (30 ml). Opløsningen opvarmes til kogepunktstemperatur og omrøres yderligere to timer. EFter afkøling til ca. 0 °C i 35 omtrent 30 minutter, filtreres reaktionsblandingen; det faste materiale på filteret vaskes med ethylether, og tørres i vacuum, hvorved fås 12,7 g (udbytte 96,6%) 4- 11
DK 158944 B
chlormethyl-5-(4-chlorphenyl)-imidazolhydrochlorid.
65 g (0,247 mol) af denne forbindelse opløses i 780 ml vandfrit ethanol, og den således fremstillede opløsning 5 opvarmes med tilbagesvaling og omrøres i 24 timer, hvorefter der inddampes til tørhed til opnåelse af 66,3 g af en remanens, der udkrystalliserer med isopropanol.
Der fås 58,9 g ren forbindelse med smp. 175-177 °C 10 (dek.); udbytte 87,4%.
EKSEMPEL 5
Bis-C (5-phenyl-imidazol-4-yl)-methyl]-etherdihydrochlorid 15 26 g (0,1468 mol) p-toluensulfonsyremonohydrat i 1500 ml toluen dehydratiseres ved destillation.
Den fremstillede opløsning afkøles og tilsættes på en 20 gang 20,1 g (0,1144 mol) 4-hydroxymethyl-5-phenylimidazol og 700 ml toluen, hvorefter der atter opvarmes til kogepunktstemperatur. Reaktionsblandingen destilleres og omrøres yderligere fire timer, medens toluen langsomt tilsættes for at holde blandingens rumfang konstant.
25 Herefter destilleres blandingen yderligere 1,5 timer uden tilsætning af toluen, og der udskiller en fast forbindelse. Suspensionen fortyndes med ether og rystes med en mængde vandig opløsning af natriumhydroxid, der er tilstrækkelig til at neutralisere p-toluensulfonsyre.
30
Det vandige lag bortkastes, medens det organiske lag dekanteres. Den faste remanens opløses i 10% saltsyre. Det organiske lag ekstraheres en eller to gange med 10% saltsyre.
De forenede vandige ekstrakter affarves med aktivt kul og indstilles til basisk reaktion med en fortyndet vandig 35 12
DK 158944 B
opløsning af NH^OH. Det således fremstillede bundfald filtreres, vaskes flere gange med vand, lufttørres og opløses i 700 ml methanol, hvorefter der affarves med aktivt kul og filtreres. Inddampning af methanolopløsningen 5 giver 16,7 g af en fast forbindelse (udbytte 88,4%).
Denne forbindelse opslæmmes i 50 ml vandfrit ethanol, der neutraliseres med en passende mængde mættet ethanolisk opløsning af saltsyre (10-11 ml) og omkrystalliseres med 10 ethanol, hvorved fås 12,3 g bis-[(5-phenylimidazol-4-yl)methyl]-etherdihydrochlorid, der omkrystalliseres med 96% ethanol, hvorved den rene forbindelse fås med smp. 215-220 °C (dek.).
15 EKSEMPEL 6 4-phenoxymethyl-5-(4-chlorphenyl)-imidazolhydrochlorid
En opløsning af 15,2 g (0,16 mol) phenol i 50 ml ethanol 20 sættes til en opløsning af natriumethylat i ethanol fremstillet ud fra 3,7 g (0,16 mol) natrium og 300 ml ethanol. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 2,5 timer, hvorefter der afkøles til -18 °C/-15 °C.
25 En opløsning af 21,1 g (0,08 mol) 4-chlormethyl-5-(4-chlorphenyl)-imidazolhydrochlorid i 500 ml ethanol tilsættes dråbevis under omrøring, idet temperaturen holdes ved ca. -10 °C. Herefter henstår reaktionsblandingen natten over ved stuetemperatur, hvorefter der filtreres, og 30 filtratet inddampes under reduceret tryk. Den fremstille de remanens udrystes med ether og med en passende mængde saltsyre til opnåelse af en opløsning. Det vandige lag fraskilles, og der vaskes atter med ether, hvorefter der gøres basisk med en koncentreret opløsning af NH^OH og 35 afkøles.
13
DK 158944 B
Suspensionen ekstraheres flere gange med ethylether; de forenede etherekstrakter vaskes med vand, tørres over MgSO^, affarves med aktivt kul, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres med 100 ml af en blanding af 5 isopropanol/hexan (24/100 rumfang/rumfang) efter afkøling til ca. 0 °C fås 13,2 g (udbytte 57,9%) af den fri base; hydrochloridet heraf fremstilles ved at inddampe den alkoholiske opløsning af basen til tørhed, idet den er stærkt syrnet med en ethanolisk opløsning af saltsyre.
10
To omkrystallisationer med vand giver 10,4 (udbytte 40,5%) 4-phenoxymethyl-5-(4-chlorphenyl)-imidazolhydro-chlorid, smp. 167-168 °C.
15 20 25 30 35
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede 5 methylimidazolforbindelser med formlen ! H hvori betegner methyl, ethyl eller phenyl, 15 R2 og Rg er ens eller forskellige og betegner hydrogen eller chlor, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, 20. kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen rJ^>TTh2oh (XX. 25 H hvori Rg og Rg har ovennævnte betydninger, eller et reak-30 tionsdygtigt derivat heraf omsættes med en forbindelse med formlen HO-R^, hvori R^ har ovennævnte betydninger, eller et reaktionsdygtigt derivat heraf, hvorved der fås en imidazolforbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf, og at det 35 fremstillede salt eventuelt behandles med en base til opnåelse af en forbindelse med formlen I, der herefter eventuelt kan behandles med en farmaceutisk acceptabel DK 158944 B syre til fremstilling af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-5 net ved, at omsætningen af forbindelsen med formlen II med en forbindelse med formlen HOR^ udføres i nærværelse af et kondenserende middel.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-10 net ved, at det reaktionsdygtige derivat af forbindelsen med formlen II er et halogenid.
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det reaktionsdygtige derivat af forbindel- 15 sen med formlen HO-R^, hvori R^ er methyl, ethyl eller phenyl, er et metalsalt. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23270/81A IT1168008B (it) | 1981-07-31 | 1981-07-31 | Imidazol-eteri ed ester, procedimenti per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT2327081 | 1981-07-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK341882A DK341882A (da) | 1983-02-01 |
| DK158944B true DK158944B (da) | 1990-08-06 |
| DK158944C DK158944C (da) | 1991-01-21 |
Family
ID=11205498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK341882A DK158944C (da) | 1981-07-31 | 1982-07-30 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4560696A (da) |
| EP (1) | EP0074130B1 (da) |
| JP (1) | JPS5849369A (da) |
| AT (1) | ATE56707T1 (da) |
| AU (1) | AU557494B2 (da) |
| CA (1) | CA1186315A (da) |
| DE (1) | DE3280245D1 (da) |
| DK (1) | DK158944C (da) |
| ES (1) | ES515895A0 (da) |
| GR (1) | GR76886B (da) |
| IT (1) | IT1168008B (da) |
| PT (1) | PT75338B (da) |
| ZA (1) | ZA825428B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206257A (en) * | 1987-03-05 | 1993-04-27 | May & Baker Limited | Pesticidal method using 2-phenylimidazole derivatives |
| EP0609457B1 (en) * | 1992-07-20 | 1997-10-29 | Eisai Co., Ltd. | Benzene derivative |
| US6613789B2 (en) | 1994-07-28 | 2003-09-02 | G. D. Searle & Co. | Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation |
| US5616601A (en) * | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| AR024222A1 (es) * | 1998-10-16 | 2002-09-25 | Palau Pharma Sa | Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
| IL149872A0 (en) | 1999-12-16 | 2002-11-10 | Schering Corp | Substituted imidazole neuropeptide y y5 receptor antagonists |
| ES2159489B1 (es) | 2000-03-23 | 2002-04-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de imidazol con actividad antiinflamatoria. |
| CN102775354A (zh) * | 2011-05-10 | 2012-11-14 | 无锡立诺康医药科技有限公司 | 一种合成4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的工艺方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1570213A (en) * | 1975-10-29 | 1980-06-25 | Smithkline Corp | Imidazoles |
| US4104473A (en) * | 1976-04-23 | 1978-08-01 | Shikoku Chemicals Corporation | Novel imidazole compounds and process for preparations thereof |
| US4124766A (en) * | 1977-02-03 | 1978-11-07 | American Cyanamid Company | Substituted 3-(4-imidazolylmethylene)carbazic and thiocarbazic acid esters |
| US4139708A (en) * | 1977-05-24 | 1979-02-13 | Sk&F Lab Co. | Intermediates and processes useful for preparing medicinal agents imidazolemethylphosphonium salts |
| KR810000359B1 (ko) * | 1980-03-31 | 1981-04-22 | 한국과학기술원 | 히드록시메틸이미다졸 화합물의 제조방법 |
-
1981
- 1981-07-31 IT IT23270/81A patent/IT1168008B/it active
-
1982
- 1982-07-27 EP EP82200960A patent/EP0074130B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-27 DE DE8282200960T patent/DE3280245D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-27 CA CA000408135A patent/CA1186315A/en not_active Expired
- 1982-07-27 AT AT82200960T patent/ATE56707T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-28 PT PT75338A patent/PT75338B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-28 ZA ZA825428A patent/ZA825428B/xx unknown
- 1982-07-30 GR GR68908A patent/GR76886B/el unknown
- 1982-07-30 AU AU86605/82A patent/AU557494B2/en not_active Ceased
- 1982-07-30 ES ES515895A patent/ES515895A0/es active Granted
- 1982-07-30 DK DK341882A patent/DK158944C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-31 JP JP57133002A patent/JPS5849369A/ja active Granted
-
1984
- 1984-03-20 US US06/591,243 patent/US4560696A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8403463A1 (es) | 1984-04-01 |
| DE3280245D1 (de) | 1990-10-25 |
| IT1168008B (it) | 1987-05-20 |
| JPH0337549B2 (da) | 1991-06-05 |
| AU8660582A (en) | 1983-02-03 |
| GR76886B (da) | 1984-09-04 |
| EP0074130A2 (en) | 1983-03-16 |
| EP0074130A3 (en) | 1983-08-10 |
| PT75338A (en) | 1982-08-01 |
| EP0074130B1 (en) | 1990-09-19 |
| CA1186315A (en) | 1985-04-30 |
| DK341882A (da) | 1983-02-01 |
| ATE56707T1 (de) | 1990-10-15 |
| JPS5849369A (ja) | 1983-03-23 |
| US4560696A (en) | 1985-12-24 |
| DK158944C (da) | 1991-01-21 |
| ZA825428B (en) | 1983-08-31 |
| ES515895A0 (es) | 1984-04-01 |
| PT75338B (en) | 1985-01-04 |
| IT8123270A0 (it) | 1981-07-31 |
| AU557494B2 (en) | 1986-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0679642B1 (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
| JPS6056143B2 (ja) | アミジン誘導体ならびにその製造法 | |
| SK280812B6 (sk) | 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze | |
| US5001134A (en) | Piperidines, processes of preparation and medications containing them | |
| NO163552B (no) | Sammensatt understell. | |
| CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
| DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
| US4341893A (en) | Quinazoline derivatives | |
| DK166584B1 (da) | Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| JPS61148164A (ja) | ５−アルキル−１−フエニル−２−ピペラジノアルキルピラゾリン−３−オン−化合物、その製法およびこれを含有する抗アレルギ−作用を有する薬剤 | |
| US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
| EP0190298B1 (en) | 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acids and derivatives thereof | |
| US4448777A (en) | 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4064244A (en) | Organic compounds | |
| US5089497A (en) | Substituted piperazines as central nervous system agents | |
| US4479952A (en) | Monosubstituted piperazines | |
| JPH01319487A (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JP3015702B2 (ja) | イミダゾール誘導体及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| CA1088068A (en) | Piperidino-quinazolines | |
| JPS6011711B2 (ja) | テトラヒドロチオピラノピラゾ−ル類 | |
| US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
| PL91401B1 (da) | ||
| JPH02200685A (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
| JPS584026B2 (ja) | ピラジンユウドウタイ オヨビ セイホウ | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |