DE69323883T2

DE69323883T2 - Pyrridino-, pyrrolidino- und azepino-substituierte oxime als antiatherosklerosemittel und antihypercholesterolemiemittel

Info

Publication number: DE69323883T2
Application number: DE69323883T
Authority: DE
Inventors: Scott D. Kalamazoo Mi 49008 Larsen; Charles H. Kalamazoo Mi 49009 Spilman
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1992-06-17
Filing date: 1993-05-05
Publication date: 1999-07-22
Anticipated expiration: 2013-05-06
Also published as: EP0649425B1; ES2130269T3; ATE177426T1; IL105693A0; US5523318A; DK0649425T3; WO1993025553A1; DE69323883D1; MX9303594A; GR3029946T3; US5565468A; AU4293393A; EP0649425A1; CN1081678A; US5597816A; JPH07507796A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft zur Behandlung von Atherosklerose und Hypercholesterinämie geeignete imidazopyridino-, pyrazolopyridino-, pyrazolopyrrolidino- und pyrazoloazepino-substituierte Oxime.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Atherosklerose ist in den Vereinigten Staaten und den westeuropäischen Ländern eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität. Es wurde gezeigt, daß Hypercholesterinämie, insbesondere erhöhte Spiegel an niedrigdichtem Lipoprotein (LDL)-Cholesterin, in Beziehung zu einem erhöhten Risiko einer Herzkranzarterienkrankheit (CHD) steht (Lowering blood cholesterol to prevent heart disease: NIH consensus development conference statement. (1985) "Arteriosclerosis" 5: 404-412). Allein in den Vereinigten Staaten trägt Hypercholesterinämie zu 1,5 Millionen Herzinfarkten pro Jahr bei. Bis zu 0,5 Millionen Menschen sterben als direktes Ergebnis einer atherosklerotischen Kreislauferkrankung (Lipid Research Clinics Program. The Lipid Research Clinics primary prevention trial results: the relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. (1984) "JAMA" 251: 365-374). Schätzungsweise besitzen 40 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten im Alter zwischen 40 und 70 Jahren hohe Cholesterinspiegel und stellen (somit) Kandidaten für eine Lipidsenkungstherapie dar. Das National Cholesterol Education Programm (NCEP), das durch das National Heart, Lung and Blood Institute gesponsert wird, ist ein riesiger nationaler Versuch zur Aufklärung von Ärzten und der Öffentlichkeit über die mit hohen Blutcholesterinspiegeln einhergehenden Risiken. Darüber hinaus hat das NCEP Richtlinien zur Identifizierung und Behandlung von Patienten mit ho hem Serumcholesterin aufgestellt (Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaulation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. (1988), "Arch. Intern. Med." 148: 36-69).
Es gibt reichlich Belege, daß eine Senkung des Gesamt- und LDL-Cholesterins das CHD-Risiko senkt. Von besonderem Interesse sind die Ergebnisse mehrerer angiographischer Experimente mit gesenktem Gesamt- und LDL-Cholesterin (D. H. Blankenhorn, S. A. Nessim, R. L. Johnson und Mitarbeiter (1987), Beneficial effects of combined colestipol-niacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts. "JAMA" 257: 3233-3240. J. F. Brensike, R. I. Levy, S. F. Kelsey und Mitarbeiter (1984), Effects of therapy with cholestyramine on progression of coronary arteriosclerosis: results of the NHLBI Type II Coronary Intervention Study. "Circulation" 69: 313-324; G. Brown, J. J. Albers, L. D. Fisher und Mitarbeiter (1990), Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipidlowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. "N. Engl. J. Med." 323: 1289-1298; H. Buchwald, R. L. Varco, J. P. Matts und Mitarbeiter (1990), Effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia: report of the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH), "N. Engl. J. Med." 323: 946-955; L. Cashin-Hemphill, W. J. Mack, J. Pogoda und Mitarbeiter (1990), Beneficial effects of colestipol-niacin on coronary atherosclerosis: a 4-year follow-up. "JAMA" 264: 3013-3017; J. P. Kane, M. J. Malloy, T. A. Ports und Mitarbeiter (1990), Regression of coronary atherosclerosis during treatment of familial hypercholesterolemia with combined drug regimens. "JAMA" 264: 3007-3012; D. Ornish, S. E. Brown, L. W. Sherwitz und Mitarbeiter (1990), Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. "Lancet" 336: 129-133). Diese Studien bei Patienten mit hohen, durchschnittlichen oder niedrigen Basisliniencholesterinspiegeln erreichten Cholesterinsenkungen mit Arzneimitteln, teilweisem Ileum- Bypass oder einer Diät. Diese Studien erbrachten einen Beleg dafür, daß eine Cholesterinsenkung das Fortschreiten von atherosklerotischen Läsionen verlangsamen kann und tatsächlich eine Regression existierender Läsionen einleitet. Folglich gibt es einen überzeugenden Beweis dafür, daß eine Senkung des Gesamt- und LDL-Cholesterins von Nutzen ist (B. M. Rifkind und L. D. Grouse (1990), Cholesterol redux. "JAMA" 264: 3060-3061 J. C. LaRosa und J. I. Cleeman (1992), Cholesterol lowering as a treatment for established coronary heart disease. "Circulation" 85: 1229-1235), und zwar nicht nur bezüglich einer primären Verhinderung von CHD, sondern auch bezüglich einer sekundären Verhinderung.
Die EP-A-0 299 209 beschreibt ein oximsubstituiertes Derivat von Pyrazolopyridino zur Verwendung als Zwischenprodukte (vgl. Beispiel 4, Seite 23).

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung ermöglicht gemäß einem Aspekt eine neue therapeutische Verwendung einer Verbindung der Formel:
worin R aus der Gruppe, bestehend aus
ausgewählt ist;
worin R&sub1; =
(a) -Hydroxy,
(b) -OC(O)C&sub1;-C&sub5;-Alkyl,
(c) -O-C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-OH und
(d) -NHC(O)C&sub1;-C&sub5;-Alkyl; oder
worin R&sub2; =
(a) geradkettiges-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder
(b) -Phenyl-X,
(c) -C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-R&sup6;-phenyl = X; oder
worin R&sub3; =
(a) -Wasserstoff,
(b) -C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
(c) Furanyl,
(d) -C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-R&sup6;-phenyl-X,
(e) -Phenyl-X oder
(f) -Si(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)&sub3;;
worin R&sub4; =
(a) -Phenyl-X,
(b) -C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-phenyl-X,
(c) -Halogen,
(d) -C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
(e) -OH,
(f) -OC&sub1;-C&sub5;-Alkyl-phenyl-X,
(g) -NHC(O)C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, oder
(h) -OC(O)C&sub1;-C&sub5;-Alkyl,
(i) -Wasserstoff
oder worin R&sub4; für -(CH&sub2;)b- oder -(CH)&sub4;-, das zusammen mit zwei benachbarten Kohlenstoffen am Ring, an dem die betreffende Gruppe hängt, einen weiteren Ring bildet, steht;
worin R&sup5; = -(CH&sub2;)c-;
worin R&sup6; =
(a) -O-,
(b) -S- oder
(c) -CH&sub2;-;
a = 0-4;
b = 3-6;
c = 1-6;
worin Phenyl-X für Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 gleiche oder unterschiedliche Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe
(a) -H,
(b) -Halogen,
(C) -OH,
(d) -OC&sub1;-C&sub5;-Alkyl,
(e) -SC&sub1;-C&sub5;-Alkyl,
(f) -NH&sub2;,
(g) -N(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)&sub2;,
(h) -NHC(O)C&sub1;-C&sub5;-Alkyl,
(i) -OC(O)C&sub1;-C&sub5;-Alkyl),
(7) -CF&sub3;,
(k) -CN oder
(1) -CO&sub2;C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)
steht, sowie pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze derselben, ausgenommen
1-(4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim,
1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-[(phenylthio)methyl]pyrazolo[1,5-a]- pyridin-3-yl)-ethanonoxim,
1-(2-Methylpyrazolo[1,5-a]chinolin-3-yl)-ethanonoxim und 1-(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim,
wobei die neue Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Atherosklerose oder Hypercholesterinämie besteht.
Gemäß einem zweiten Aspekt werden durch die vorliegende Erfindung neue Verbindungen, d. h. die Verbindungen der Formel I, ausschließlich solcher mit R gleich der Formel III, R¹ gleich OH oder -NHC(O)-C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, R² gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, R³ gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-X und R&sup4; gleich Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Wasserstoff, bereitgestellt.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Verbindungen dieser Erfindung können in Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Pulver oder als flüssige Lösungen und/oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Vehikeln zugeführt oder der Nahrung zugesetzt werden. Die Verbindungen können oral, intravenös, intramuskulär, intraarteriell, intraperitoneal, subkutan, sublingual oder bukal an Menschen oder sonstige (Tiere) verabreicht werden. Die Dosis bei jeder der Einsatzmöglichkeiten beträgt etwa 0,1-200 mg/kg. Die Dosis variiert mit dem Verabreichungsweg und dem physischen Zustand des Empfängers. Auch hängt beispielsweise die Dosierung bei oraler Verabreichung von der Verabreichungshäufigkeit und dem Gewicht des Empfängers ab.
Es wird angenommen, daß ein Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet ohne weitere Anstrengung unter Benutzung der obigen Beschreibung, die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Umfang auszuführen vermag. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben, wie sich die verschiedenen Verbindungen gemäß der Erfindung herstellen lassen. Sie dienen jedoch lediglich der Erläuterung und sollen die vorherigen Ausführungen in keiner Weise beschränken. Für den Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet dürften sich ohne weiteres geeignete Abwandlungen von den Maßnahmen sowohl bezüglich der Reaktionsteilnehmer als auch der Reaktionsbedingungen und -techniken eröffnen.
Der Kohlenstoffatomgehalt der verschiedenen kohlenwasserstoffhaltigen Einheiten ist durch ein die geringste und höchste Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Einheit bezeichnendes Präfix angegeben, d. h. das Präfix (Ci-Cj) bezeichnet eine Einheit mit ganzzahligen "i" bis einschließlich ganzzahligen "j" Kohlenstoffatomen. Somit bezeichnet (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatom(en), bzw. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und deren isomere Formen.
Beispiele für Phenyl-X sind Phenyl, (o-, m-, p-)Tolyl, (o-, m-, p-)Ethylphenyl, 2-Ethyltolyl, 4-Ethyl-o-tolyl, 5- Ethyl-m-tolyl, (o-, m- oder p-)Propylphenyl, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl, 3-Propyl-4-ethylphenyl, (2,3,4-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl, (o-, m- oder p-Trifluormethyl)phenyl, 4- Fluor-2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Difluorphenyl, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl, 2-Chlor-p-tolyl, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl, 4-Chlor-2-propylphenyl, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl, 4-Chlor-3-fluorphenyl, (3- oder 4-)- Chlor-2-fluorphenyl, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenyl, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenyl u. dgl.. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod oder Trifluormethyl.
Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß die Oxime dieser Erfindung oder ihre Derivate syn oder anti oder Mischungen hiervon sein können. Unter die vorliegende Erfindung fallen sämtliche enantiomeren oder diastereomeren Formen von Verbindungen der Formel I entweder in reiner Form oder als Enantiomeren- oder Diastereomerengemische. Die therapeutischen Eigenschaften der Verbindungen können stärker oder schwächer von der Stereochemie einer speziellen Verbindung abhängen. Reine Enantiomere sowie Enantiomeren- oder Diastereomerengemische fallen unter die vorliegende Erfindung.
Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze sind Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat.

AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG

Im folgenden werden die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen schematisch dargestellt: Schema A
In Stufe 1 wird A-1 mit 2,4,6-Tri-tert.-butylphenol in Gegenwart von Kaliumferricyanid zu A-2 umgesetzt. In Stufe 2 wid A-2 mit Hydroxylaminhydrochlorid zu A-3 reagieren gelassen. In Stufe 3 wird A-3 mit n-Butyllithium und danach mit einem Ausgangsstoff für das Elektrophil E&spplus;, wie Diphenyldisulfid oder Methyliodid, zu A-4 umgesetzt. Dieses Verfahren wird von K. Dimroth und W. Tunscher in "Synthesis" 1977, 339, diskutiert. Schema B
In Stufe 1 wird B-1 entweder mit einem substituierten Acetylen umgesetzt oder mit einem Olefin erwärmt, um B-2 herzustellen. In Stufe 2 wird B-2 mit Hydroxylaminhydrochlorid zu B-3 reagieren gelassen. Dieses Verfahren basiert auf dem Verfahren von D. Ranganathan, S. Bamezai in "Syn. Comm." 1985, 15, 259. R. Huisgen, R. Grashey, H. Gotthardt, R. Schmidt in "Ang. Chem.", internationale Ausgabe 1962, 1, 48; R. Huisgen, H. Gotthardt, R. Grashey in "Chem. Ber." 1968, 101, 536; D. L. Hammick, D. J. Voaden in "J. Chem. Soc." 1961, 3303 und D. Ranganathan, S. Bamezai in "Tet. Lett." 1983, 24, 1067. Schema C
In Stufe 1 wird C-1 mit Acetylchlorid zu C-2 umgesetzt. In Stufe 2 wird C-2 mit Hydroxylaminhydrochlorid zu C-3 reagieren gelassen. Dieses Verfahren basiert auf dem Verfahren von K. T. Potts, U. P. Singh, J. Bhattacharyya in "J. Org. Chem." 1968, 33, 3766 und K. T. Potts, R. Dugas, C. R. Surapaneni in "J. Het. Chem." 1973, 10, 821. Schema D
In Stufe 1 wird Aminopyridin D-1 mit 3-Chlor-2,4-pentandion zu D-2 umgesetzt. In Stufe 2 wird D-2 mit Hydroxylaminhydrochlorid zu D-3 reagieren gelassen. Stufe E
In Stufe 1 wird E-1 (D-2) zur Bildung von E-2 reduziert. Stufe 2 wird in entsprechender Weise wie Stufe 2 von Schema D durchgeführt, wobei E-3 erhalten wird. Die Synthese von E-1 basiert auf den Verfahren von Schilling und Mitarbeitern in "Chem. Ber.", 1955, 88, 1093 und Mosby und Mitarbeitern in "Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms Pt. 1" in "Interscience" 1961, 462. Stufe F
In Stufe 1 wird 2-(Aminomethyl)pyridin F-1 mit Essigsäureanhydrid zu F-2 umgesetzt. In Stufe 2 wird F-2 mit Hydroxylaminhydrochloid zu F-3 reagieren gelassen. Dieses Verfahren basiert auf dem von Bower mit Mitarbeitern in "J. Chem. Soc." 1955, 2834 beschriebenen Verfahren. Schema G
Dieses Schema ist dem Prozeß des Schemas F ähnlich, jedoch mit der Ausnahme, daß G-1 (F-2) zu G-2 hydriert und danach G-2 mit Hydroxylhyerochlorid zu G-3 reagieren gelassen wird.
Die Ausgangsverbindungen für die Schemata A bis 6 sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich nach bekannten oder hierin beschriebenen Verfahren herstellen.
Verbindungen gemäß der Erfindung mit R¹ gleich Hydroxy lassen sich nach auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten Verfahren in Verbindungen mit R¹ gleich Alkylcarboxy oder Hydroxyalkyloxy umwandeln.

Herstellungsbeispiel 1

1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrazolo[1,5-a]azepin-3- yl)-ethanon (A-2, Schema A)

Ein gerührtes Gemisch aus einer Lösung von 30 g (0,75 mol) Natriumhydoxid in 400 ml Wasser und 164,7 g (0,5 mol) Kaliumferricyanid wurde unter Stickstoff innerhalb von 12 min mit einer Lösung von 19,6 g (0,1 mol) 2,4-Pentandionmono(1- aminotetrahydroazepin)hydrazon und 26,2 g (0,1 mol) 2,4,6- Tri-tert.-butylphenol in 200 ml Methylenchlorid versetzt. Während der Zugabe stieg die Temperatur auf 35ºC und änderte sich die Farbe des Reaktionsgemischs von Rot nach Dunkelgrün. Das Gemisch wurde 23 h lang gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (2 · 200 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein gelbbraunes, halbfestes Produkt (45 g) erhalten wurde. Die Säulenchromatographie (1,1 kg Silica, 20% Ethylacetat/Methylenchlorid, 200 ml-Fraktionen) lieferte 11,1 g in den Fraktionen 27-60. Beim Umkristallisieren aus Ether/Skellysolve B wurden 9,35 g der Titelverbindung in Form elfenbeinfarbener Nadeln eines Fp von 96-97ºC erhalten.

Herstellungsbeispiel 2

1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)- ethanon (B-2, Schema 2)

[1,2,3]Oxadiazolo[3,4-a]pyridin-8-ium-3,3a,4,5,6,7- hexahydro-3-oxo-ylid (3,17 g, 22,6 mmol) und 3-Penten-2-on (11,8 ml, 79,1 mmol) wurden 16 h in Toluol (23 ml) auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Entfernung der überschüssigen Reagenzien unter vermindertem Druck wurde ein bernsteinfarbenes Öl mit einem 6 : 1-Verhältnis von 1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2- methylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-ethan, 1-(4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-ethanon erhalten. Die beiden Verbindungen wurden durch Blitzchromatographie (60% Ethylacetat/Hexan, 300 g Silica) getrennt, wobei 2,62 g (65%) 1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)- ethanon als gelbe Kristalle erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus Hexan bei Rückflußtemperatur wurde eine Analysenprobe eines Fp von 67-69ºC hergestellt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 4,08 (t, 2H, NCH&sub2;, J = 6 Hz), 3,04 (t, 2H, 4-CH&sub2;, J = 6 Hz), 2,47 (s, 3H, CH&sub3;), 2,41 (s, 3H, CH&sub3;), 1,8- 2,0 (m, 4H, CH&sub2;);
IR (Verreibung) 1646, 1534, 1515, 1348, 1134, 1080, 987 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 250 (13140);
MS m/e (relative Intensität) 178 (M&spplus;, 31), 164 (11), 163 (100), 135 (8), 43 (10);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub2;O: C 67,39; H 7,92; N 15,72;
Gef.: C 67,52; H 7,98; N 15,69;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,27, 60% Ethylacetat/Hexan.

Herstellungsbeispiel 3

1-(5,6-Dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- ethanon (B-2, Schema B)

5,6-Dihydro-3-hydroxy-4H-pyrrolo[1,2-c][1,2,3]oxadiazol-7-ium-hydroxid, inneres Salz (100 mg, 0,79 mmol) und 3-Penten-2-on (0,47 ml, 2,8 mmol) wurden 18 h lang in Xylol (1 ml) auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Entfernen der überschüssigen Reagenzien unter vermindertem Druck wurde ein dunkelbraunes Öl erhalten. Dieses Öl wurde durch Blitzchromatographie (70% Ethylacetat/Hexan, 10 g Silica) gereinigt, wobei 77,6 mg (60%) fahlgelber Kristalle erhalten wurden. Eine Analysenprobe der Titelverbindung mit einem Fp von 88-90ºC wurde durch Umkristallisieren aus Hexan hergestellt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 4,10 (t, 2H, NCH&sub2;, J = 7,3 Hz), 3,10 (t, 2H, 4-CH&sub2;, J = 7,2 Hz), 2,5-2,7 (m, 2H, CH&sub2;), 2,46 (s, 3H, CH&sub3;), 2,33 (s, 3H, CH&sub3;);
IR (Verreibung) 1667, 1664, 1536, 1357, 1110, 1019, 958, 879, 636 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 245 (13400);
MS m/e (relative Intensität) 165 (10), 164 (M&spplus;, 92), 150 (32), 149 (100), 43 (35);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub2;O: C 65,83; H 7,37; N 17,06;
Gef.: C 65,51; H 7,74; N 17,11;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,29, 80% Ethylacetat/Hexan.

Herstellungsbeispiel 4

1-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanon (D-2, Schema D)

Hergestellt gemäß K. A. Petrov, SU-Patent 522-187.

Herstellungsbeispiel 5

1-(2,5-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanon (D-2, Schema D)

Zu einer Lösung von 6-Methyl-2-aminopyridin (3 g, 28 mmol) in DMF (15 ml) wurde 3-Chlor-2,4-pentandion (3,77 g, 28 mmol) zutropfen gelassen. Nach 1,5-stündigem Rühren der Lösung bei 65ºC wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silica, Skellysolve B, danach 1/1 Aceton/Skellysolve B), wobei ein kristallierendes Öl erhalten wurde (1,2 g). Das Rohmaterial wurde in Chloroform aufgenommen, Darco unterworfen und eingeengt. Beim Umkristallisieren aus Skellysolve B (75 ml) erhielt man 0,9 g Produkt eines Fp von 100-102ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,54 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 6 Hz), 2,77 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,47 (s, 3H);
IR (cm&supmin;¹) 1642.

Herstellungsbeispiel 6

1-(3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)- ethanon (G-2, Diagramm G)

1-(3-Methylimidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)-ethanon (Bower et al., "J. Chem. Soc." 2834 (1955)) (2,0 g, 11,5 mmol) wurde in Methanol (25 ml) gelöst und mit 10% Pd/C (0,2 g) versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 20 h lang in einer Parr-Vorrichtung bei 40 psi hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der er haltene dicke ölige Rückstand wurde aus Aceton/Skellysolve B (Darco) zur Kristallisation gebracht, wobei die Titelverbindung in Form weißer Plättchen (1,6 g, Fp: 100-102ºC) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 3,81 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,48 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,55-2,15 (m, 4H).

Herstellungsbeispiel 7

1-(2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanon (D-2, Diagramm 2)
(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenylmethanon (D-2, Diagramm 2)
2-Aminopyridin (2,92 g, 31 mmol) wurde vor Zugabe von 1-Chlor-1-benzoylaceton (6,1 g, 31 mmol) in DMF (15 ml) gelöst. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der ölige Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Beim Trocknen der Extrakte über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum wurde ein Öl erhalten. Die Chromatographie (Silica, 20-30% Aceton/Skellysolve B) lieferte 1-(2-Phenylimidazo- [1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanon (Fp: 110,5-112,5ºC) und (2- Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenylmethanon (Fp: 88- 89,5ºC) als zweite bzw. dritte Fraktionen.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 1-(2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)- ethanon: 9,77 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,04 (t, 1H, J = 8 Hz), 2,19 (s, 3H);
(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenylmethanon: 9,48 (dd, 1H, J = 1,7 Hz), 7,4-7,7 (m, 7H), 7,00 (td, 1H, J = 2,7 Hz), 2,17 (s, 3H);
IR (cm&supmin;¹) 1-(2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanon: 1622; (2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenylmethanon: 1607.

Herstellungsbeispiel 8

3,3α,4,5,6,7-Hexahydro-3-oxo-[1,2,3]oxadiazolo[3,4-a]- pyridin-8-ium-ylid

Eine Lösung von Pipecolinsäure (20,0 g, 0,155 mol) in 1 M wäßriger HCl (16 0 ml) wurde bei 0ºC portionsweise mit festem Natrimnitrit (14,5 g, 0,210 mol) versetzt. Das Gemisch wurde 2 h lang bei 0ºC gerührt und dann mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 14,8 g eines beim Stehenlassen kristallisierenden gelben Öls erhalten wurden. Die rohe Nitrosoverbindung wurde in trockenem Ether (470 ml) gelöst, worauf die Lösung auf 0ºC gekühlt und dann innerhalb von 45 min mittels einer Spritzenpumpe mit Trifluoressigsäureanhydrid (15,9 ml, 0,112 mol) versetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durchgängig unter trockenem Stickstoff gehalten. Während der Zugabe erschien ein kristalliner Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde nach der Zugabe eine weitere h bei derselben Temperatur gerührt und danach über Nacht in einen -20ºC kalten Gefrierschrank gestellt. Das (hierbei) auskristallisierte Produkt wurde abfiltriert, mit kaltem Ether (100 ml) gewaschen und unter einem N&sub2;-Strom und dann im Vakuum getrocknet, wobei 8,84 g (41% Gesamtausbeute) der reinen Titelverbindung in Form eines cremefarbenen, mikrokristallinen Pulvers eines Fp von 95-97ºC erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ) 4,30 (t, 2H, J = 6 Hz, NCH&sub2;), 2,68 (t, 2H, J = 6 Hz, 4-CH&sub2;), 1,9-2,2 (m, 4H, CH&sub2;);
IR (Verreibung, cm&supmin;¹) 1761(b), 1726(b), 1526;
UV (Ethanol) λmax ( ) 297 (7980);
MS m/e (relative Intensität) 140 (M&spplus;, 22), 82 (100), 55 (86), 54 (31), 40 (28);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub6;H&sub8;N&sub2;O&sub2;: C 51,42; H 5,75; N 19,99;
Gef.: C 51,31; H 5,72; N 19,73;
TLC (Silica, 30% EtOAc/Hexan) Rf-Wert: 0,24.

Herstellungsbeispiel 9

1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)- ethanon und Regioisomer (B-2, Schema B)

3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-3-oxo-[1,2,3]oxadiazolo[3,4-a]- pyridin-8-ium-ylid (3,0 g, 21,4 mmol) und Butinon (4,6 ml, 31,5 mmol) wurden 8 h lang in Toluol (42 ml) auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene braune Feststoff enthielt Regioisomere in einem 8,4 : 1-Verhältnis. Das Reaktionsgemisch wurde mit siedendem Hexan (14 · 25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden über Nacht gekühlt, wobei weiße Nadeln erhalten wurden. Diese bestanden hauptsächlich aus 1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)- ethanon. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie (100 g Silica, 30% Ethylacetat/Hexan) weiter gereinigt, wobei 2,82 g (56%) der Titelverbindung als Hauptisomer eines Fp von 111- 113ºC erhalten wurden. Die Mutterlauge aus der Hexanextraktion/Kristallisation wurde eingeengt. Beim Blitzchromatographieren (150 g Silica, 35% Ethylacetat/Hexan) erhielt man 339 mg (6,7%) des untergeordneten Regioisomers eines Fp von 122-124ºC.

Herstellungsbeispiel 10

5,6-Dihydro-3-hydroxy-4H-pyrrolo[1,2-c][1,2,3]oxadiazol-7- ium-hydroxid, Inneres Salz

Hergestellt gemäß D. Ranganathan und S. Bamezai in "Tet. Lett." 1067 (1983).

Herstellungsbeispiel 11

1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)- ethanon (B-2, Schema B)

Eine Lösung von 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-3-oxo-[1,2,3]- oxadiazolo[3,4-a]-pyridin-8-ium-ylid (8.08 g, 57,7 mmol) und 3-Hepten-2-on (19,4 g, 173 mmol) in o-Xylol (58 ml) wurde 4,5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt. Das hierbei erhaltene Öl wurde blitzchromatographiert (350 g Silica, 60% Ethylacetat/Hexan), wobei 4,15 g Produkt zusammen mit einem Regioisomer (40%ige Ausbeute) erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei 2,44 g der Titelverbindung in Form fahlgelber Nadeln eines Fp von 44-45ºC erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 4,13 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,44 (s, 3H), 1,6-2,1 (m, 6H), 1,03 (t, 3H, J = 7 Hz);
IR (cm&supmin;¹) 1645.

Herstellungsbeispiel 12

1-(2-Methylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-ethanon (C-2, Schema C)

Zu einer Lösung von 1-Amino-2-methylpyridiniumiodid (60 g, 250 mmol) in Pyridin (57 ml) wurde bei 0ºC innerhalb von 1 h Acetylchlorid (36 ml, 510 mmol) zutropfen gelassen. Hierbei mußte mechanisch gerührt werden. Nachdem sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen worden war, wurde es 15 min lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die hierbei erhaltene dunkle Flüssigkeit wurde im Vakuum eingeengt, mit Eiswasser (360 ml) verdünnt und dann mit 3 M wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht (pH-Wert: 7,5). Beim Extrahieren mit Chloroform (6 · 400 ml), Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen der Extrakte wurden 21,4 g braune Flüssigkeit erhalten. Die Kurzsäulenchromatographie (900 g Silica, 30% Ethylacetat/Hexan bis 60%) lieferte 6,59 g (15%) gelber Kristalle. Beim Umkristallisieren aus Hexan (400 ml) wurden 5,15 g (12%) der Titelverbindung in Form gelber Kristalle eines Fp von 85-89ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ) 8,43 (dm, 1H, J = 6 Hz, 7-CH), 8,25 (dm, 1H, J = 9 Hz, 4-CH), 7,45 (m, 1H, 5-CH), 6,95 (td, 1H, J = 1,7 Hz, 6-CH), 2,72 (s, 3H, CH&sub3;), 2,59 (s, 3H, CH&sub3;);
IR (Verreibung) 1645, 1638, 1625, 1511, 1504, 1209 cm&supmin;¹;
UV (Ethanol) λmax ( ) 223 sh (32630), 226 (36420), 254 sh (6190), 260 (6980), 312 sh (12050), 318 (12700), 331 sh (8740);
MS m/e (relative Intensität) 174 (M&spplus;, 31), 159 (100), 131 (6), 90 (6), 78 (11);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;N&sub2;O: C 68,95; H 5,79; N 16,08;
Gef.: C 68,58; H 5,66; N 15,93;

Herstellungsbeispiel 13

1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)- ethanon (E-2, Schema 1)

1-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanon (6,1 g, 35 mmol) wurde in Methanol (76 ml) gelöst und mit 10% Pd/C (1,22 g) versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 6 Tage lang auf einer Parr-Vorrichtung bei 60 psi hydriert. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtrieren durch Celite wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, wobei weiße Kristalle entstanden. Beim Umkristallisieren aus Hexan (150 ml) wurden 3,57 g (57%) der Titelverbindung als weiße Kristalle eines Fp von 89-90ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 4,28 (t, 2H, NCH&sub2;, J = 5,3 Hz), 2,88 (t, 2H, 8-CH&sub2;, J = 6,0 Hz), 2,54 (s, 3H, CH&sub3;), 2,47 (s, 3H, CH&sub3;), 1,8-2,1 (m, 4H, CH&sub2;);
IR (Verreibung) 1636, 1505, 1424, 1401, 1317, 975, 964;
UV (EtOH) λmax ( ) 272 (14700);
MS m/e (relative Intensität) 178 (M&spplus;, 43), 164 (9), 163 (100), 150 (4), 135 (7);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub2;O: C 67,39; H 7,92; N 15,72;
Gef.: C 67,17; H 8,20; N 15,55;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,07, Ethylacetat.

Herstellungsbeispiel 14

1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo- [1,5-a]pyridin-3-yl]-ethanon (B-2, Schema B)

Entsprechend den Maßnahmen bei Herstellungsbeispiel 11, jedoch unter Verwendung von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3- buten-2-on als Enonkomponente wird die Titelverbindung eines Fp von 165-167ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,02 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,01 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,09 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,08 (s, 3H), 1,8-2,2 (m, 4H); IR (cm&supmin;¹) 1644.

Herstellungsbeispiel 15

1-(2-(2-Furanyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin- 3-yl)-ethanon (B-2, Schema B)

Entsprechend den Maßnahmen bei Herstellungsbeispiel 11 jedoch unter Verwendung von Furfurylidinaceton als Enonkomponente wird die Titelverbindung eines Fp von 89-90ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,54 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,51 (dd, 1H, J = 2,3 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,27 (s, 3H), 1,8-2,1 (m, 4H);
IR 1655 cm&supmin;¹.

Herstellungsbeispiel 16

1-[4,5,6,7-Tetrahydro-2-(phenoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]- pyridin-3-yl]-ethanon (B-2, Schema 2)

3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-3-oxo-[1,2,3]oxadiazolo[3,4-a]- pyridin-8-ium-ylid (3,0 g, 20,3 mmol) und 5-Phenoxypent-3-in- 2-on (9,0, 51 mmol) wurden in o-Xylol (20 ml) 7,5 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Überschüssiges Reagens und Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Bei der Blitzchromatographie (300 g Silica, 45% Ethylacetat/Hexan) wurden 5,12 g des Hauptregioisomers erhalten. Beim Umkristallisieren aus Hexan wurden 4,66 g weißer Kristalle eines Fp von 88-90ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,30 (m, 2H), 7,03 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 7 Hz), 5,24 (s, 2H), 4,15 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,47 (s, 3H), 1,8-2,1 (m, 4H);
IR 1650 cm&supmin;¹.

Herstellungsbeispiel 17

1-[4,5,6,7-Tetrahydro-2-(trimethylsilyl)pyrazolo[1,5-a]- pyridin-3-yl]-ethanon (B-2, Diagramm 2)

Es wurde entsprechend den Maßnahmen gemäß Herstellungsbeispiel 16 unter Verwendung von 4-Trimethylsilyl-3- butin-2-on als Inonkomponente gearbeitet. Beim Blitzchromatographieren (30% Ethylacetat/Hexan) wurde das Hauptregioisomer in Form fahlgelber Kristalle erhalten. Beim Umkristallisieren aus Hexan wurde die Titelverbindung in Form weißer Kristalle eines Fp von 120-122ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 4,22 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,02 (s, 3H), 1,9-2,1 (m, 4H), 0,31 (s, 9H);
IR 1653 cm&supmin;¹.

Herstellungsbeispiel 18

1-Aminopyridiniumsalz mit 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure

Zu einer Lösung von Pyridin (8,1 ml, 100 mmol) in Methylenchlorid (145 ml) wurde bei 0ºC innerhalb von 20 min eine Lösung von O-Mesitylensulfonylhydroxylamin-trifluoressigsäuresalz (VORSICHT! Möglicherweise explosiv; Tamura et al., "Synthesis" 1 (1977)) (28,75 g, 87,3 mmol) in Methylenchlorid (145 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC 30 min lang gerührt und dann mit Ether (1,6 l) verdünnt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei die Titelverbindung in Form weißer Kristalle (26,69 g, 100%) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 9,04 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,8-8,9 (breites s, 2H), 7,85 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,63 (t, 2H, J = 7 Hz), 6,84 (s, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,24 (s, 3H).

Herstellungsbeispiel 19

1-[2-Methyl-8-(phenylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]- ethanon (D-2, Schema D)

Entsprechend den Maßnahmen gemäß Herstellungsbeispiel 20 unter Verwendung von 3-Benzyloxy-2-aminopyridin als Pyridinkomponente und beim Umkristallisieren aus Ethylacetat/Petrolether wurde die Titelverbindung in Form brauner Kristalle eines Fp von 159-160ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 9,32 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,2-7,6 (m, 5H), 6,7- 6,9 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,63 (s, 3H);
IR 1618 cm&supmin;¹.

Herstellungsbeispiel 20

1-(6-Chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanon (D-2, Schema 2)

5-Chlor-2-aminopyridin (1,0 g, 7,8 mmol) und 3-Chlor- 2,4-pentandion (1,1 g, 7,9 mmol) wurden in absolutem Ethanol (20 ml) 68 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid (30 ml) verdünnt und mit Wasser (4 · 50 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 516,5 mg (32%) eines gemäß NMR reinen braunen Feststoffs erhalten wurden. Eine Analysenprobe ließ sich durch Auflösen dieses Materials in rückfließendem Hexan herstellen. Beim Abkühlen wurde die Titelverbindung in Form brauner Kristalle eines Fp von 165-168ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 9,84 (s, 1H, 5-H), 7,58 (d, 1H, 8-CH, J = 10 Hz), 7,43 (dd, 1H, 7-CH, J = 9 Hz, 2 Hz), 2,80 (s, 3H, CH&sub3;), 2,63 (s, 3H, CH&sub3;);
IR (Verreibung) 3093, 3073, 3005, 1624, 1498, 1492, 1447, 1423, 1412, 1393, 1340, 1324, 1239, 1204, 1057, 976, 827, 739, 691, 620, 616, 604 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 219 sh. (19820), 223 (24250), 247 sh. (18440), 254 (23770), 261 (28660), 306 (8330), 317 (8050), 328 sh. (6320);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub0;H&sub9;N&sub2;OCl: C 57, 57; H 4,35; N 13,43; Cl 16,99;
Gef.: C 57,64; H 4,55; N 13,32; Cl 17,26;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,66, 10% Methanol/Chloroform.

Herstellungsbeispiel 21

1-Amino-4-phenyl-pyridiniumiodid (21942-EM-51). (C-1)

4-Phenylpyridin (4,1 g, 26,4 mmol) und Hydroxylaminsulfonsäure (1 g, 8,8 mmol) wurden 35 min lang in Wasser (7,5 ml) auf 100ºC erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Kaliumcarbonat (607 mg, 4,4 mmol) behandelt und mit absolutem Ethanol verdünnt. Dann wurde die Lösung durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 47%igem Iodwasserstoff (2,2 ml) behandelt. Schließlich wurde das Reaktionsgemisch 1 h lang auf -45ºC gekühlt. Der hierbei gebildete gelbe Feststoff wurde durch Abfiltrieren in einem gekühlten Filter gesammelt und mit kaltem Ether gewaschen. Beim Saugtrocknen wurden 1,58 g (61%) der Titelverbindung in Form gelber, nach NMR reiner Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,82 (d, 2H, 2,6-Pyridin-H, J = 7 Hz), 8,3-8,5 (m, 2H, 3,5-Pyridin-H), 7,9-8,1 (m, 2H, Phenyl-H), 7,5-7,8 (m, 3H, Phenyl-H).

Herstellungsbeispiel 22

1-(7,8,9,10-Tetrahydro-2-methylimidazo[2,1-a]isochinolin- 3-yl)-ethanon (D-2, Schema D)

Die Maßnahmen von Herstellungsbeispiel 20 wurden mit 1-Amino-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin als Pyridinkompomente wiederholt. Beim Umkristallisieren aus Hexan wurde die Titelverbindung in Form roter Kristalle eines Fp von 91-93ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 9,44 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,05 (m, 2H), 2,8 (m, 5H), 2,60 (s, 3H), 1,8-2,0 (m, 4H);
IR 1631 cm&supmin;¹.

Herstellungsbeispiel 23

1-(2-Methyl-5-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-ethanon (C-2, Schema C)

4-Phenyl-N-aminopyridiniumiodid (39,33 g, 0,132 mol), 2,4-Pentandion (27 ml, 0,264 mol) und Kaliumcarbonat (62 g) wurden in Wasser (224 ml) 2 h lang auf 80ºC erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Ether (500 ml) verdünnt, mit Wasser (200 ml) und 1,0 M Salzsäure (3 · 200 ml) zur Entfernung von 4-Phenylpyridin gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organischen Schichten wurden eingeengt, wobei 14,9 g gelber Kristalle erhalten wurden. Eine Analysenprobe wurde durch Auflösen dieses Materials in rückfließendem Ethylacetat und Petrolether (Verhältnis 8/10) und Abkühlen hergestellt. Hierbei wurde die Titelverbindung in Form brauner Kristalle eines Fp von 109-111ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,4-8,5 (m, 2H, 4,7-Pyridin-H), 7,70 (d, 2H, Phenyl-H, J = 8 Hz), 7,4-7,6 (m, 3H, Phenyl-H), 7,20 (dd, 1H, 6-CH, J = 7 Hz, 2 Hz), 2,78 (s, 3H, CH&sub3;), 2,60 (s, 3H, CH&sub3;);
IR (Verreibung) 1653, 1631, 1529, 1508, 1501, 1495, 1448, 1407, 1360, 1221, 1203, 1079, 767, 695, 607 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 240 sh. (25620), 251 (30410), 269 (17040), 338 (15500);
MS m/e (relative Intensität) 251 (8), 250 (42, M&spplus;), 236 (17), 235 (100), 166 (6);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;O: C 76,78; H 5,64; N 11,19;
Gef.: C 76,61; H 5,61; N 11,17;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,61, 60% Ethylacetat/Hexan.

Herstellungsbeispiel 24

1-(2-Methylimidazo[2,1-a]isochinolin-3-yl)-ethanon (D-2, Schema D)

Entsprechend den Maßnahmen gemäß Herstellungsbeispiel 20 unter Verwendung von 1-Aminoisochinolin als Pyridinkomponente wurde beim Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser die Titelverbindung in Form rosafarbener Kristalle eines Fp von 172-173ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 9,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,6-8,7 (m, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,23 (d, 1H, J = 8 Hz), 2,85 (s, 3H), 2,66 (s, 3H);
IR (Verreibung) 1636 cm&supmin;¹.

Herstellungsbeispiel 25

1-[2-Methyl-5-(phenylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]- ethanon (C-2, Schema C)

Entsprechend den Maßnahmen gemäß Herstellungsbeispiel 23 wurde ausgehend von 4-Benzylpyridin beim Umkristallisieren aus Hexan die Titelverbindung in Form gelber Kristalle eines Fp von 77-78ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 8,29 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,12 (s, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 6,72 (dd, 1H, J = 2,7 Hz), 4,06 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,55 (s, 3H);
IR (Verreibung) 1643, 1627 cm&supmin;¹.

Herstellungsbeispiel 26

N-(3-Acetyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-acetamid

2,3-Diaminopyridin (28 g, 0,256 mol) und Essigsäureanhydrid (30 ml, 0,38 mol) wurden 30 min lang bei Raumtemperatur in Methylenchlorid (770 ml) verrührt. Dann wurde das Gemisch im Vakuum zu einem braunen Feststoff eingeengt. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan (10/1) wurden weißliche Kristalle (21,9 g, 57%) von 3-Acetamido-2-aminopyridin erhalten. Dieses Acetamid wurde in absolutem Ethanol (350 ml) mit 3-Chlor-2,4-pentandion (20 g, 0,146 mol) vereinigt und 20 h lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Methylenchlorid (300 ml) verdünnt und mit Wasser (3 · 300 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem grünen Feststoff eingeengt. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan (1/1) wurde die Titelverbindung in Form grüner Kristalle eines Fp von 173-175ºC erhalten (7,3 g, 21%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 9,36 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,55 (breites s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 7 Hz), 2,78 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,31 (s, 3H);
IR (Verreibung) 1669, 1636, 1632 cm&supmin;¹.

Herstellungsbeispiel 27

1-(6-Brom-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-ethanon (D-2, Schema D)

4-Brom-2-aminopyridin (20 g, 0,12 mol) und 3-Chlor- 2,4-pentandion (16,0 g, 0,117 mol) wurden in absolutem Ethanol (300 ml) 4 Tage lang unter Rückfluß gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid (300 ml) verdünnt und mit Wasser (3 · 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und zu einem dunklen Feststoff eingeengt. Beim Umkristallisieren aus Hexan wurde die Titelverbindung in Form gelber Kristalle eines Fp von 167-168ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 9,77 (s, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,60 (s, 3H);
IR (Verreibung) 1631 cm&supmin;¹.

Beispiel 1

1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrazolo[1,5-a]azepin-3- yl)-ethanonoxim (A-3, Schema A)

Hydroxylaminhydrochlorid (20,85 g, 0,30 mol) und 1- (5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrazolo[1,5-a]azepin-3- yl)-ethanon (48,0 g, 0,25 mol) wurden 22 h lang in einer rückfließenden Lösung von Ethanol (450 ml) und Pyridin (150 ml) gerührt. Beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum blieb eine dicke Aufschlämmung zurück. Nach Zugabe von Wasser (150 ml) wurde das Gemisch mit Methylenchlorid (1 · 250 ml, 1 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlake (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen im Vakuum wurde ein fester Rückstand erhalten. Dieser wurde in Methylenchlorid (150 ml) bei Rückflußtemperatur gelöst, bevor Hexan (300 ml) zugegeben wurde. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 37,85 g (Fp: 136- 150ºC) eines Gemischs von Oximisomeren mit der Titelverbindung als Hauptisomer (8/1) erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) Hauptisomer: 4,20 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,6-1,9 (m, 6H);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub3;O: C 63,74; H 8,27; N 20,27;
Gef.: C 63,62; H 8,52; N 20,03.

Beispiel 2

1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yl)-ethanonoxim (B-3, Schema 3)

Eine Lösung von 1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-ethanon (1,56 g, 8,75 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,73 g, 10,5 mmol) in absolutem Ethanol (16 ml) und Pyridin (5,5 ml) wurde 24 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der Hauptteil des Lösungsmittels unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (25 ml) und Methylenchlorid (30 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit Methylenchlorid (2 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, wobei ein kristalliner Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde bei Rückflußtemperatur in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und dann mit Hexan (60 ml) verdünnt. Beim Abkühlen auf 0ºC wurde die Titelverbindung in Form weißlicher Prismen eines Fp von 150-153ºC erhalten (1,44 g, 85%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ) 9,40 (breites s, 1H, NOH), 4,09 (t, 2H, J = 6 Hz, NCH&sub2;), 2,83 (s, 3H, J = 6 Hz, Pyrazol-CH&sub2;), 2,33 (s, 3H, CH&sub3;), 2,20 (s, 3H, CH&sub3;), 1,95-2,1 (m, 2H, CH&sub2;), 1,77-1,95 (m, 2H, CH&sub2;);
IR (Verreibung) 3194, 1630, 920 cm&supmin;¹;
UV (Ethanol) λmax ( ) 203 (11500), 238 (9700);
MS m/e (relative Intensität) 193 (M&spplus;, 39), 176 (100), 148 (77), 135 (21), 133 (15), 77 (15), 65 (20), 42 (35);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub3;O: C 62,15; H 7,82; N 21,74;
Gef.: C 61,83; H 8,01; N 21,72.

Beispiel 3

1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrazolo[1,5-a]azepin-3- yl)-ethanonacetoxim

Eine Lösung von 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4H- pyrazolo[1,5-a]azepin-3-yl)-ethanonoxim (2,49 g, 12 mmol) und Essigsäureanhydrid (2,88 ml, 36 mmol) in Methylenchlorid (36 ml) wurde bei Raumtemperatur 1,5 h lang verrührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (2 · 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, wobei ein fahlgelbes Öl erhalten wurde. Dies wurde durch Eluieren durch eine kurze Silicasäule (150 g, 70-230 mesh, 60% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 2,85 g (95%) der Titelverbindung als farbloses Öl, welches beim Stehenlassen kristallisierte, erhalten wurden. Eine Analysenprobe konnte durch Umkristallisieren aus Hexan gewonnen werden und besaß dann einen Fp von 68-70ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ) 4,2 (m, 2H, NCH&sub2;), 2,95 (2H, Pyrazol-CH&sub2;), 2,29 (s, 6H, CH&sub3;), 2,25 (s, 3H, CH&sub3;, 1,6-1,9 (m, 6H, CH&sub2;);
IR (Verreibung) 1765, 1606 1546, 1493, 1441, 1367, 1208, 928, 754 cm&supmin;¹;
UV (Ethanol) λmax ( ) 250 (9430);
MS m/e (relative Intensität) 249 (M&spplus;, 11), 190 (100), 189 (94), 188 (67), 174 (32), 161 (47);
Für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2; berechnete genaue Masse: 249,1477;
Gefunden: 249,1477;
TLC (Silica, 10% Methanol/Chloroform) Rf-Wert: 0,82.

Beispiel 4

1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yl)-ethanonoxim (A-3, Schema A)

1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin- 3-yl)-ethanon (2,27 g, 9,45 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (788 mg, 11,34 mmol) wurden 3 h lang in absolutem Ethanol (17 ml) und Pyridin (6 ml) auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (4 · 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu weißen Kristallen eingeengt. Diese wurden aus einer Methylenchlorid/Hexan-Lösung (25 : 10 ml) umkristallisiert, wobei 1,60 g (66%) weißer Kristalle mit einem 5 : 1-Verhältnis von anti:syn-Isomeren der Titelverbindung (Fp: 178-181ºC) erhalten wurden. Eine zweite Charge lieferte 0,53 g (22%) weißer Kristalle.
NMR des Hauptisomers sowie UV-, IR- und MS-Spektren und Elementaranalyse des Gemischs:
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,2-8,3 (s, 1H, OH), 7,5-7,7 (m, 2H, Phenyl- H), 7,3-7,5 (m, 3H, Phenyl-H), 4,22 (t, 2H, J = 6 Hz, NCH&sub2;), 2,89 (t, 2H, J = 6 Hz, 4-CH&sub2;), 1,95 (s, 3H, CH&sub3;), 1,8-2,2 (m, 4H, CH&sub2;);
IR (Verreibung) 3195, 1626, 1545, 1503, 1447, 912, 778 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 232 (15750), 250 (14250);
MS m/e (relative Intensität) 255 (M&spplus;, 73), 254 (62), 239 (19), 238 (100), 210 (36);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;O: C 70,56; H 6,71; N 16,46;
Gef.: C 70,73; H 7,03; N 16,43;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,46, 30% Ethylacetat/Chloroform.
Untergeordnetes Isomer:
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ) 4,24 (t, 2H, NCH&sub2;), 2,78 (t, 2H, 4-CH&sub2;), 1,97 (s, 3H, CH&sub3;) - lediglich im NMR sichtbare Peaks.

Beispiel 5

1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrazolo[1,5-a]azepin-3- yl)-ethanon-O-(2-hydroxyethyl)-oxim

Ein Gemisch aus 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4H- pyrazolo[1,5-a]azepin-3-yl)-ethanon (4,42 g, 23,0 mmol), O-(2-Hydroxyethyl)hydroxylamin (3,54 g, 45,9 mmol), Essigsäure (2,6 ml) und Pyridin (3,7 ml) in absolutem Ethanol (26 ml) wurde 4 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und zwischen Wasser (100 ml) und Methylenchlorid (100 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde weiterhin mit Methylenchlo rid (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, wobei eine farblose Flüssigkeit erhalten wurde. Bei der Säulenchromatographie (300 g Silica, 70-230 mesh, 80% Ethylacetat/Hexan) wurden 5,61 g (97%) der Titelverbindung als viskoses, farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ) 4,1-4,3 (m, 4H, NCH&sub2;, NOCH&sub2;), 3,9 (m, 2H, CH&sub2;OH), 2,8 (m, 2H, Pyrazol-CH&sub2;), 2,26 (s, 3H, CH&sub3;), 2,17 (s, 3H, CH&sub3;), 1,6-1,9 (m, 6H, CH&sub2;);
IR (Verreibung) 3350, 1605, 1553, 1441, 1364, 1356, 1081, 1079, 1048 cm&supmin;¹;
UV (Ethanol) λmax ( ) 231 (8280);
MS m/e (relative Intensität) 251 (M&spplus;, 100), 191 (88), 190 (100), 149 (59);
Für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2; berechnete genaue Masse: 251,1634;
Gefunden: 251,1629;
TLC (Silica, 80% Ethylacetat/Hexan) Rf-Wert: 0,25.

Beispiel 6

1-(5,6-Dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- ethanonoxim (A-3, Schema A)

1-(5,6-Dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- yl)-ethanon (1,60 g, 9,74 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (6,72 g, 97,4 mmol) wurden in absolutem Ethanol (94 ml) und Pyridin (31 ml) 6,5 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die überschüssigen Reagenzien wurden unter vermindertem Druck entfernt, worauf das Reaktionsgemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei fahlgelbe Kristalle erhalten wurden. Diese wurden in rückfließendem Methylenchlorid (100 ml) gelöst und dann mit Hexan (25 ml) versetzt. Nach dem Abkühlen auf 000 wurde 0,93 g (53%) der Titelverbindung als pulverförmiges weißes Material eines Fp von 190-192ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 4,11 (t, 2H, J = 7 Hz, NCH&sub2;), 3,02 (t, 2H, J = 8 Hz, Pyrazol-CH&sub2;), 2,61 (m, 2H, CH&sub2;), 2,42 (s, 3H, CH&sub3;), 2,21 (s, 3H, CH&sub3;);
IR (Verreibung) 3157, 1663, 1632, 1554, 1530, 1510, 989;
UV (EtOH) λmax ( ) 239 (11700);
MS m/e (relative Intensität) 179 (M&spplus;, 66), 163 (11), 162 (100), 133 (17);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub3;O: C 60,32; H 7,31; N 23,45;
Gef.: C 60,20; H 7,46; N 23,47;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,48, 10% Methanol/Chloroform.

Beispiel 7

1-(3-Methylimidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)-ethanonoxim (F-3, Schema F)

1-(3-Methylimidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)-ethanon (J. D. Bower, G. L. Ramage, "J. Chem. Soc." 2834 (1955)) (2,0 g, 11,5 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (958 mg, 13,8 mmol) wurden in absolutem Ethanol (23 ml) und Pyridin (7,7 ml) 16 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (150 ml) verdünnt. Nach dem Schütteln bildete sich ein gelber Feststoff. Dieser wurde abfiltriert. Danach wurde das Filtrat mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das gelbe Öl und der abfiltrierte Feststoff wurden miteinander vereinigt und in siedendem 95%igem Ethanol (60 ml) gelöst. Dann wurde Wasser (36 ml) zugegeben. Nach dem Abkühlen wurden 2,08 g (96%) der gelben Titelverbindung in Form von Kristallen eines Fp von 159-160ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,03 (dt, 1H, 5-CH, J = 8,6, 0,7 Hz), 7,71 (dt, 1H, 8-CH, J = 6,8, 0,7 Hz), 6,85 (m, 1H, 7-CH), 6,69 (m, 1H, 6-CH), 2,69 (s, 3H, CH&sub3;), 2,50 (s, 3H, CH&sub3;);
IR (Verreibung) 3470, 1637, 1533, 1528, 1445, 994, 983, 750 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 224 (15530), 265 sh (4440), 297 sh (7630), 304 (8210), 315 sh (6160), 365 (4220);
MS m/e (relative Intensität) 189 (M&spplus;, 100), 172 (78), 131 (41), 117 (23), 105 (69);
Für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2; berechnete genaue Masse: 189,0902;
Gefunden: 189,0898;
TLC (SiO&sub2;), Rf-Wert: 0,44, 10% Methanol/Chloroform.

Beispiel 8

1-(5,6,7,8-Tetrahydro-3-methylimidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)- ethanonoxim-monohydrochlorid (F-3, Schema F)

Eine Lösung des Ketons 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-3-methylimidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)-ethanon (0,80 g, 4,5 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,38 g, 5,4 mmol) in absolutem Ethanol (9 ml) und Pyridin (3 ml) wurde 2 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Aus der zunächst homogenen Lösung schied sich während der Reaktion ein kristalliner Niederschlag ab. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag abgenutscht und mit absolutem Ethanol gewaschen. Beim Trocknen unter Vakuum wurden 742 mg (85%) der Titelverbindung in Form eines analysenreinen weißen mikrokristallinen Feststoffs eines Fp von 265ºC (unter Zersetzung) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d6, δ) 11,61 (1H, s, OH), 4,04 (t, 2H, J = 6 Hz, NCH&sub2;), 2,92 (t, 2H, J = 6 Hz, 8-CH&sub2;), 2,59 (s, 3H, CH&sub3;), 2,20 (s, 3H, CH&sub3;), 1,7-2,0 (m, 4H, CH&sub2;);
IR (Verreibung, cm&supmin;¹) 3102, 1691, 1633, 1563, 1004, 927, 857.
UV (Ethanol) λmax ( ) 242 l. sh (8730), 252(9230);
MS m/e (relative Intensität) 193 (M&spplus; der freien Base, 57), 176 (100), 160 (19), 159 (61);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub3;OC1: C 52,29; H 7,02; N 18,29; Cl 15,43;
Gef.: C 52,39; H 7,17; N 18,28; Cl 15,91.

Beispiel 9

1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)- athanonoxim (B-3, Schema B)

1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-propylpyrazolo[1,5-a]pyridin- 3-yl)-ethanon (1,64 g, 7,9 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (663 mg, 9,5 mmol) wurden in absolutem Ethanol (16,4 ml) und Pyridin (8,2 ml) 5 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das klare Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (5 · 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Dieses wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst und mit Hexan (8 ml) versetzt. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurden 1,12 g (64%) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle eines Fp von 106-109ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 4,11 (t, 2H, NCH&sub2;, J = 5, 6 Hz), 2,83 (t, 2H, 4-CH&sub2;, J = 5,8 Hz), 2,69 (t, 2H, CH&sub2;-Et, J = 6,8 Hz), 2,20 (s, 3H, Oxim-CH&sub3;), 1,5-2,0 (m, 6H, CH&sub2;), 0,98 (t, 3H, CH&sub3;, J = 6,4 Hz);
IR (Verreibung) 3181, 1600, 1528, 1503, 1402, 1003, 921, 901, 743;
UV (EtOH) λmax ( ) 238 (9470);
MS m/e (relative Intensität) 221 (M&spplus;, 23), 204 (100), 189 (19), 176 (11);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;O: C 65,13; H 8,65; N 18,99;
Gef.: C 64,81; H 8,54; N 19,08;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,39, 10% Methanol/Chloroform.

Beispiel 10

1-(2-Methylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim (C-3, Schema C)

1-(2-Methylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-ethanon (2,65 g, 15,2 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (2,11 g, 30,4 mmol) wurden in absolutem Ethanol (29 ml) und Pyridin (16 ml) 7 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (5 · 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in rückfließendem Methylenchlorid (65 ml) gelöst und mit Hexan (65 ml) versetzt. Beim Abkühlen wurden 1,32 g (46%) der Titelverbindung in Form gelber Kristalle eines Fp von 126-128ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,8-9,1 (s, 1H, OH), 8,43 (d, 1H, NCH, J = 7,0 Hz), 7,78 (d, 1H, 4-CH, J = 9,0 Hz), 7,19 (m, 1H, 5-H), 6,76 (td, 1H, 6-H, J = 6,5, 1,2 Hz), 2,63 (s, 3H, CH&sub3;), 2,40 (s, 3H CH&sub3;);
IR (Verreibung) 3250, 3221, 1636, 1431, 1361, 1353, 1226, 937, 912, 753 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 130 (26130), 253 (8230), 261 sh. (7120), 300 (6070), 317 sh (4290);
MS m/e (relative Intensität) 189 (100), 172 (26), 157 (38), 132 (85), 105 (81);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;N&sub3;O: C 63,48; H 5,86; N 22,21;
Gef.: C 63,61; H 5,80; N 21,94;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,80, 10% Methanol/Chloroform.

Beispiel 11

1-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim (D-3, Schema D)

1-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanon (3,6 g, 20,6 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (1,7 g, 24,7 mmol) wurden in absolutem Ethanol (41 ml) und Pyridin (14 ml) 16 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Der nach Zusatz von Wasser (150 ml) zu der abgekühlten Lösung ausgefallene weiße Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Chloroform (8 · 100 ml) und Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei weiße Kristalle erhalten wurden. Der gesammelte Feststoff und der extrahierte Feststoff wurden miteinander vereinigt und in siedendem 95%igem Ethanol (70 ml) gelöst. Nach Zusatz von Wasser (50 ml) und Kühlen wurden 2,38 g (61%) der Titelverbindung als weißes flockiges Material eines Fp von 206-208ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 9,03 (dt, 1H, 5-CH, J = 6,9, 1,4 Hz), 8,8- 9,0 (bs, 1H, OH), 7,61 (bd, 1H, 8-CH, J = 9,4 Hz), 7,24 (m, 1H, 7-CH), 6,82 (bt, 1H, J = 8 Hz, 6-CH), 1,67 (s, 3H, CH&sub3;), 2,46 (s, 3H, CH&sub3;);
IR (Verreibung) 3127, 1637, 1504, 1444, 1358, 1291, 1027, 936 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 209 (21090), 218 sh (17000), 242 sh (15160), 249 (19020), 256 (19300), 301 (7960);
MS m/e (relative Intensität) 189 (M&spplus;, 100), 172 (93), 157 (33), 132 (85), 78 (68);
Für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;N&sub3;O berechnete genaue Masse: 189,0902; .
Gefunden: 189,0919;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,34, 10% Methanol/Chloroform, UV-aktiv.

Beispiel 12

1-(2-(2-Furanyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin- 3-yl)-ethanonoxim (B-3, Schema B)

1-[2-(2-Furanyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]- pyridin-3-yl]-ethanon (2,29 g, 9,94 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (823 mg, 11,9 mmol) wurden in absolutem Ethanol (20 ml) und Pyridin (6,7 ml) 3,5 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt. Der hierbei gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid (3 · 50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Das Öl und der Feststoff wurden miteinander vereinigt und aus 95%igem Ethanol (25 ml) und Wasser (15 ml) umkristallisiert. Hierbei wurden 1,60 g (66%) fahlgelber Kristalle mit einem 9 : 1-Verhältnis von Oximisomeren erhalten. Eine Analysenprobe der Titelverbindung wurde durch nochmaliges Umkristallisieren aus 95%igem Ethanol und Wasser erhalten. Sie besaß dann einen Fp von 150-153ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,55 (bs, 1H, OH), 7,46 (d, 1H, 5-Furan-H, J = 1,9 Hz), 6,60 (d, 1H, 3-Furan-H, J = 3,3 Hz), 6,44 (dd, 1H, 4-Furan-H, J = 1,8, 3,3 Hz), 4,18 (t, 2H, NCH&sub2;, J = 6,1 Hz), 2,84 (t, 2H, 4-CH&sub2;, J = 6,3 Hz), 2,09 (s, 3H, CH&sub3;), 1,8-2,2 (m, 4H, CH&sub2;);
IR (Verreibung) 3298, 3209, 3186, 3096, 1651, 1558, 1514, 1448, 1438, 1404, 1326, 1217, 1180, 1008, 907, 753 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 233 (12260), 265 (13800);
MS m/e (relative Intensität) 245 (M&spplus;, 100), 228 (62), 216 (27), 200 (58), 188 (19);
Für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2; berechnete genaue Hasse: 245,1164;
Gefunden: 245,1166;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,25, 40% Ethylacetat/Hexan.

Beispiel 13

1-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]- pyridin-3-yl)-ethanonoxim (B-3, Schema B)

1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]-pyridin-3-yl]-ethanon (3,5 g, 11,9 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (1,0 g, 14,3 mmol) wurden in absolutem Ethanol (24 ml) und Pyridin (7,8 ml) 4,5 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt. Der hierbei gebildete gelbe Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid (3 · 250 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Der Feststoff und das Öl wurden miteinander vereinigt, in siedendem 95%igem Ethanol (55 ml) gelöst und mit Wasser (25 ml) versetzt. Beim Abkühlen wurden 1,94 g (52%) weißer Kristalle mit einem 7 : 1- Gemisch von Oximisomeren erhalten. Eine Analysenprobe der Titelverbindung wurde durch nochmaliges Umkristallisieren aus 95% Ethanol/Wasser hergestellt und besaß dann einen Fp von 153-155ºC.
¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ 8,0-8,1 (s, 1H, OH), 7,15 (d, 1H, 2-Phenyl- H, J = 1,7 Hz), 7,07 (dd, 1H, 6-Phenyl-H, J = 7,9, 1,7), 6,88 (d, 1H, 5-Phenyl-H, J = 8,5 Hz), 4,19 (t, 2H, NCH&sub2;, J = 6,2 Hz), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,90 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,88 (t, 2H, 4- CH&sub2;, J = 6,8 Hz), 2,0-2,1 (m, 2H, 6-CH&sub2;), 1,95 (s, 3H, Oxim- CH&sub3;), 1,8-1,9 (m, 2H, 5-CH&sub2;);
IR (Verreibung) 3310, 3176, 1645, 1606, 1585, 1548, 1433, 1262, 1229, 1140, 1025, 939 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 208 (31100), 259 (14320), 285 (7000);
MS m/e (relative Intensität) 315 (M&spplus;, 18), 298 (34), 299 (8), 282 (5), 44 (100);
Für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3; berechnete genaue Masse: 315,1583;
Gefunden: 315,1564;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,20, 10% Methanol/Chloroform.

Beispiel 14

1-(2-Phenoxymethyl-4,5,6,-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin- 3-yl)-ethanonoxim (B-3, Schema 3)

1-[4,5,6,7-Tetrahydro-2-(phenoxymethyl)pyrazolo[1,5- a]pyridin-3-yl]-ethanon (2,5 g, 9,3 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (771 mg, 11,1 mmol) wurden in absolutem Ethanol (15 ml) und Pyridin (7,7 ml) 6 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (100 ml) verdünnt. Der hierbei ausgefallene weiße Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid (4 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein klares Öl erhalten wurde. Das Öl und der Feststoff wurden miteinander vereinigt und aus Methylenchlorid/Hexan (1,7/1, 200 ml) umkristallisiert, wobei 1,81 g (69%) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle eines Fp von 192-194ºC erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,81 (s, 1H, OH), 7,27 (t, 2H, J = 8 Hz, Ph- H (meta)), 7,00 (d, 2H, J = 8 Hz, Ph-H (ortho)), 6,94 (t, 1H, J = 8 Hz, Ph-H (para)), 5,08 (s, 2H, Pyrazol-CH&sub2;), 4,15 (t, 2H, NCH&sub2;, J = 6,0 Hz), 2,86 (t, 2H, 4-CH&sub2;, J = 6,3 Hz), 2,21 (s, 3H, CH&sub3;), 1,8-2,1 (m, 4H, CH&sub2;);
IR (Verreibung) 3202, 1626, 1598, 1585, 1496, 1237, 1222, 1010, 922, 758 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 221 (16200), 235 (10200), 263 l. sh. (2730), 270 (2010), 277 (1430);
MS m/e (relative Intensität) 285 (M&spplus;, 8), 268 (9), 92 (100), 175 (20), 170 (17);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;: C 67,35; H 6,71; N 14,73;
Gef.: C 67,30; H 6,69; N 14,68;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,48, 10% Methanol/Chloroform.

Beispiel 15

2-(Phenylthio)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrazolo[1,5-a]azepin-3-yl)-ethanonoxim (A-4, Schema A)

Eine Lösung von 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4H- pyrazolo[1,5-a]azepin-3-yl)-ethanonoxim (540 mg, 2,6 mmol) in THF (13 ml) wurde bei -78ºC mit n-BuLi (1,7 M in Hexan, 3 ml, 5,2 mmol) versetzt, worauf das Ganze 30 min lang bei -78ºC und danach 1 h bei 0ºC gerührt wurde. Nach dem Rückkühlen auf -78ºC wurde langsam Diphenyldisulfid (568 mg, 2,6 mmol) in THF (2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei der angegebenen Temperatur 10 min lang gerührt und sich dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach dem Abschrecken mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (25 ml) wurde das Reaktionsgemisch mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein halbfestes Material (975 mg) erhalten wurden. Beim Blitzchromatographieren (50 g Silica, 80% Ethylacetat/Hexan) wurden 614 mg der Titelverbindung in Form eines 4/1-Gemischs aus Oximisomeren erhalten.
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;OS: C 64,73; H 6,71; N 13,32; S 10,16;
Gef.: C 64,47; H 6,76; N 13,00; S 10,22;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 8,45 (bs, 1H), 7,1-7,3 (m, 5H), 4,15 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,4-1,8 (m, 6H).

Beispiel 16

1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-trimethylsilylpyrazolo[1,5-a]pyridin- 3-yl)-ethanonoxim (B-3, Schema B)

1-[4,5,6,7-Tetrahydro-2-(trimethylsilylpyrazolo- [1,5-a]pyridin-3-yl]-ethanon (3,0 g, 12,5 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (1,3 g, 18,7 mmol) wurden in absolutem Ethanol (20 ml) und Pyridin (10 ml) 7 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt. Der hierbei ausgefallene weiße Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein rosafarbener Feststoff erhalten wurde. Die Feststoffe wurden miteinander vereinigt und aus 95% Ethanol/Wasser (1,5/1, 25 ml) umkristallisiert, wobei 2,00 g (64%) der Titelverbindung in Form weißer Nadeln eines Fp von 167-168ºC erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 4,19 (t, 2H, NCH&sub2;, J = 5,9 Hz), 2,80 (t, 2H, 4-CH&sub2;, J = 6,4 Hz), 2,15 (s, 3H, Oxim-CH&sub3;), 1,7-2,0 (m, 4H, CH&sub2;), 0,28 (s, 9H, Si(CH&sub3;)&sub3;);
IR (Verreibung) 3152, 1639 (s), 1246, 1232, 913, 840, 761 cm&supmin;¹:
UV (EtOH) λmax ( ) 237 (8240);
MS m/e (relative Intensität) 251 (M&spplus;, 10), 238 (5), 237 (18), 236 (100), 162 (28);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub3;OSi: C 57,33; H 8,42; N 16,71;
Gef.: C 57,41; H 8,43; N 16,56;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,55, 60% Ethylacetat/Hexan.

Beispiel 17

1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)- ethanonoxim (E-3, Schema E)

1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3- yl)-ethanon (2,4 g, 13,5 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (1,1 g, 16,2 mmol) wurden in absolutem Ethanol (23 ml) und Pyridin (11 ml) 16 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das abkühlte Reaktionsgemisch wurde mit 1,0 M Natriumhyroxid verdünnt und mit Methylenchlorid (3 · 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein klares Öl erhalten wurde. Dieses verfestigte sich beim Stehenlassen. Der Feststoff wurde in rückfließendem Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit Hexan (10 ml) versetzt. Nach dem Abkühlen wurden 836,1 mg (32%) weißer Kristalle mit einem 1,7 : 1-Verhältnis von Oximisomeren erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ Hauptisomer: 3,95 (t, 2H, NCH&sub2;, J = 5 Hz), 2,8-2,9 (m, 2H, 8-CH&sub2;), 2,28 (s, 3H, CH&sub3;), 2,22 (s, 3H, CH&sub3;), 1,8-2,0 (m, 4H, CH&sub2;) untergeordnetes Isomer: 3,8-3,9 (m, 2H, NCH&sub2;), 2,8-2,9 (m, 2H, 4-CH&sub2;), 2,20 (s, 3H, 1H&sub3;), 2,14 (s, 3H, CH&sub3;), 1,8-2,0 (m, 4H, CH&sub2;):
IR (Verreibung) 2812, 1620, 1503, 975, 954, 919 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 261 (8430);
MS m/e (relative Intensität) 193 (M&spplus;, 54), 177 (11), 176 (100), 149 (11), 148 (22);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub3;O: C 62,15: H 7,82: N 21,74;
Gef.: C 61,70; H 7,97; N 20,71;
Berechnete genaue Masse: 193,1215: Gefunden: 193.1212;
TLC (Silica) Rf-Wert: 0,37, 10% Methanol/Chloroform.

Beispiel 18

1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrazolo[1,5-a]azepin- 3-yl)-1-propanonoxim (A-4, Schema A)

Bei Durchführung der in Beispiel 15 beschriebenen Maßnahmen unter Verwendung von Methyliodid anstelle von Diphenyldisulfid wurde die Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 8,32 (bs, 1H), 4,19 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,60 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,12 (s, 3H), 1,6-1,9 (m, 6H), 1,03 (t, 3H, J = 7 Hz):

Beispiel 19

1-(Pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-ethanon

Eine Lösung des 1-Aminopyridiniumsalzes mit 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure (1 : 1) (20 g, 67,9 mmol) in DMF (136 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (10 g) versetzt, worauf die Lösung 30 min lang bei Raumtemperatur verrührt wurde. Zu der tiefblauen Lösung wurde 3-Butin-2-on (10 ml, 136 mmol) zutropfen gelassen. Die hierbei gebildete orange Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (140 ml) verdünnt und mit Ether (8 · 250 ml) und Methylenchlorid (4 · 250 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Bei mehreren chromatographischen Maßnahmen und Umkristallisationsmaß nahmen war es nicht möglich, das Produkt von nicht identifizierbaren Verunreinigungen zu trennen.
Das rohe Keton (5 g, 31 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (2,6 g, 37 mmol) wurden in absolutem Ethanol (50 ml) und Pyridin (30 ml) 16 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (4 · 250 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in rückfließendem Methylenchlorid (80 ml) und Hexan (80 ml) gelöst. Beim Abkühlen wurden 1,80 g (33%) der Titelverbindung in Form brauner Kristalle eines Fp von 151- 153ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,51 (d, 1H, 7-CH, J = 7 Hz), 8,1-8,2 (m, 2H, 4-CH, Pyrazol-H), 7,2-7,3 (m, 1H, 5-CH), 6,86 (t, 1H, 6-CH, J = 7 Hz), 2,36 (s, 3H, CH&sub3;);
IR (Verreibung) 3252, 1634, 1543, 1535, 1482, 1446, 1274, 1230, 1220, 991, 909, 903, 762, 753 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 227 (17130), 246 l. sh. (7900), 253 (8490), 260 sh. (6550), 299 sh. (6530), 305 (6820), 327 sh. (4700);
MS m/e (relative Intensität) 175 (M&spplus;m 100), 158 (45), 143 (45), 118 (83), 117 (17);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub9;H&sub9;N&sub3;O: C 61,70; H 5,18; N 23,99;
Gef.: C 61,60; H 5,45; N 23,69;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,39, 60% Ethylacetat/Hexan.

Beispiel 20

1-[2-Methyl-5-(phenylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]- ethanonoxim (C-3, Schema C)

1-[2-Methyl-5-(phenylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yl]-ethanon (4,46 g, 16,8 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (2,0 g, 28,7 mmol) wurden in absolutem Ethanol (27 ml) und Pyridin (15 ml) 6,5 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 1,0 M Natriumhydroxid (200 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 · 200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesium sulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Dieses wurde in rückfließendem Methylenchlorid (50 ml) und Hexan (175 ml) gelöst. Beim Abkühlen wurden 3,32 g (71%) der Titelverbindung in Form weißlicher Kristalle eines Fp von 164-165ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,3-8,6 (bs, 1H, OH), 8,26 (d, 1H, NCH, J = 7 Hz), 7,61 (s, 1H, 4-CH), 7,2-7,4 (m, 5H, Phenyl-H), 6,53 (dd, 1H, 6-CH, J = Hz, 2 Hz), 3,96 (s, 2H, CH&sub2;), 2,56 (s, 3H, CH&sub3;), 2,35 (s, 3H, CH&sub3;);
IR (Verreibung) 3227, 3193, 3133, 3084, 3071, 3054, 3028, 3012, 1641, 1539, 1494, 1450, 1426, 1409, 1357, 1245, 1024, 991, 928, 914, 794, 760, 732, 703, 609 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 236 (34650), 255 sh. (10500), 262 sh. (8860), 268 sh. (6790), 277 sh. (7110), 303 (7450), 330 (3730);
MS m/e (relative Intensität) 280 (20), 279 (100, M&spplus;), 262 (34), 222 (89), 195 (29);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O: C 73,10; H 6,13; N 15,04;
Gef.: C 73,32; H 6,07; N 15,29;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,67, 60% Ethylacetat/Hexan.

Beispiel 21

1-(2-Methyl-5-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim (C-3, Schema C)

1-(2-Methyl-5-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-ethanon (10 g, 40 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (3,5 g, 52 mmol) wurden in absolutem Ethanol (64 ml) und Pyridin (35 ml) 23,5 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 · 200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in rückfließendem Methylenchlorid (225 ml) und Hexan (150 ml) gelöst. Beim Abkühlen wurden 6,92 g (65%) der Titelverbindung in Form gelber Kristalle eines Fp von 190-192ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,5-8,8 (bs, 1H, OH), 8,43 (d, 1H, NCH, J = 7 Hz), 8,00 (s, 1H, 4-CH), 7,64 (d, 2H, Phenyl-H, J = 7 Hz); 7,3-7,5 (m, 3H, Phenyl-H), 7,00 (dd, 1H, 6-CH, J = 7 Hz, 2 Hz), 2,61 (s, 3H, CH&sub3;), 2,40 (s, 3H, CH&sub3;):
IR (Verreibung) 3168, 3129, 3066, 3020, 1638, 1537, 1438, 1357, 1251, 993, 915, 755, 695, 687 cm&supmin;¹:
UV (EtOH) λmax ( ) 254 (35200), 263 sh. (29050), 324 (6170), 338 (6570);
MS m/e (relative Intensität) 265 (100, M&spplus;), 248 (28), 233 (21), 208 (81), 181 (35):
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O: C 72,43; H 5,70: N 15,84;
Gef.: C 72,24; H 5,82; N 15,92;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,33, 10% Methanol/Chloroform.

Beispiel 22

1-(6-Chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim (D-3, Schema D)

1-(6-Chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanon (4,0 g, 19 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (2,3 g, 33 mmol) wurden in absolutem Ethanol (38 ml) und Pyridin (21 ml) 16 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt, worauf der gebildete Feststoff abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid (3 · 125 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde. Die Feststoffe wurden miteinander vereinigt und in rückfließendem 95%igem Ethanol (185 ml) und Wasser (10 ml) gelöst. Beim Abkühlen wurden 2,87 g (68%) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle eines Fp von 235-255ºC erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 9,24 (s, 1H, 5-H), 7,60 (d, 1H, 8-CH, J = 9 Hz), 7,37 (dd, 1H, 7-CH, J = 10 Hz, 2 Hz), 2,53 (s, 3H, CH&sub3;), 2,30 (s, 3H, CH&sub3;);
IR (Verreibung) 3151, 3136, 3109, 3079, 3072, 3021, 2800, 2787, 2768, 2705, 2640, 2615, 1615, 1523, 1499, 1450, 1418, 1403, 1366, 1326, 1287, 1060, 1025, 957, 952, 928, 802 cm&supmin;¹; UV (EtOH) λmax ( ) 212 (24400), 223 sh. (19280), 248 sh. (15500), 255 (20610), 264 (21630), 304 (6200), 311 (6100), 336 sh. (2940);
MS m/e (relative Intensität) 225 (32), 223 (100, M&spplus;), 206 (93), 166 (88), 112 (39);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;N&sub3;OCl: C 53,70; H 4,51; N 18,79; Cl 15,85;
Gef.: C 53,69; H 4,41; N 18,68; Cl 15,93;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,40, 10% Methanol/Chloroform.

Beispiel 23

1-(7,8,9,10-Tetrahydro-2-methylimidazo[2,1-a]isochinolin- 3-yl)-ethanonoxim (D-3, Schema D)

1-(7,8,9,10-Tetrahydro-2-methylimidazo[2,1-a]isochinolin-3-yl)-ethanon (6,0 g, 26,2 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (2,6 g, 36,7 mmol) wurden in absolutem Ethanol (41 ml) und Pyridin (22 ml) 16 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (300 ml) verdünnt. Der hierbei ausgefallene weißliche Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid (3 · 500 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Die Feststoffe wurden miteinander vereinigt und in 95%igem Ethanol (350 ml) gelöst. Nach Zugabe von Wasser (100 ml) und Abkühlen wurden 3,28 g (51%) der Titelverbindung in Form schwach rosafarbener Kristalle eines Fp von 266-267ºC erhalten.
¹H-NMR (DMSO) δ 8,73 (d, 1H, 5-H, J = 7 Hz), 6,67 (d, 1H, 6-H, J = 7 Hz), 2,8-3,0 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 2,47 (s, 3H, CH&sub3;), 2,26 (s, 3H, CH&sub3;), 1,7-1,9 (m, 4H, 8-, 9-CH&sub2;);
IR (Verreibung) 3153, 3119, 3048, 3030, 2817, 2798, 2774, 2707, 1636, 1616, 1497, 1451, 1431, 1414, 968, 922, 909, 788 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 211 (19200), 225 (19400); 241 sh. (18900), 247 (20550), 255 (19020), 301 (10380);
MS m/e (relative Intensität) 244 (17), 243 (M&spplus;, 100), 226 (88), 186 (92), 185 (23);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub3;O: C 69,11; H 7,04; N 17,27;
Gef.: C 69,29; H 6,91; N 17,48;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,54, 10% Methanol/Chloroform.

Beispiel 24

1-[2-Methyl-8-(phenylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]- ethanonoxim (D-3, Schema D)

1-[2-Methyl-8-(phenylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3- yl]-ethanon (5,67 g, 20,2 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (2,0 g, 28,3 mmol) wurden in absolutem Ethanol (32 ml) und Pyridin (17 ml) 20 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 4,67 g eines braunen Öls erhalten wurden. Dieses wurde in rückfließendem Methylenchlorid (350 ml) und Hexan (150 ml) gelöst. Beim Abkühlen wurden 3,58 g (60%) der Titelverbindung in Form brauner Kristalle erhalten. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus 95%igem Ethanol und Wasser erhalten und besaß dann einen Fp von 207- 209ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,53 (d, 1H, 5-H, J = 7 Hz), 7,4-7,6 (m, 2H, Phenyl-H), 7,2-7,4 (m, 3H, Phenyl-H), 6,62 (t, 1H, 6-H, J = 8 Hz), 6,51 (d, 2H, 7-H, J = 8 Hz), 5,33 (s, 2H, CH&sub2;), 2,64 (s, 3H, CH&sub3;), 2,38 (s, 3H, CH&sub3;);
IR (Verreibung) 2811, 1556, 1507, 1433, 1412, 1364, 1292, 1275, 1033, 1028, 943, 747, 734, 695, 604 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 233 (21820), 242 l. sh. (23600), 248 (25800), 255 (22860), 300 (8400);
MS m/e (relative Intensität) 296 (14), 295 (M&spplus;, 68), 218 (28), 189 (24), 91 (100);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;: C 69,14; H 5,80; N 14,23;
Gef.: C 69,18; H 6,00; N 14,20;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,48, 10% Methanol/Chloroform.

Beispiel 25

1-(2-Methylimidazo[2,1-a]isochinolin-3-yl)-ethanonoxim (D-3, Schema D)

1-(2-Methylimidazo[2,1-a]isochinolin-3-yl)-ethanon (6,3 g, 28 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (2,9 g, 42 mmol) wurden in absolutem Ethanol (41 ml) und Pyridin (22 ml) 18 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt. Der hierbei ausgefallene orange Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid (2 · 500 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein oranger Feststoff erhalten wurde. Die Feststoffe wurden miteinander vereinigt und in rückfließendem 95%igem Ethanol (1,5 l) und Wasser (1 l) gelöst. Beim Abkühlen wurden 4,84 g (72%) der Titelverbindung in Form schwach rosafarbener Kristalle eines Fp von 283 - 285ºC (unter Zersetzung) erhalten.
¹H-NMR (DMSO) δ 11,44 (s, 1H, OH), 8,67 (d, 1H, 5-H, J = 7 Hz), 8,4-8,5 (m, 1H), 7,7-7,9 (m, 3H), 7,28 (d, 1H, J = 8 Hz), 2,53 (s, 3H, CH&sub3;), 2,31 (s, 3H, CH&sub3;);
IR (Verreibung) 3131, 3047, 3010, 2812, 2791, 2765, 2687, 2642, 1516, 1408, 1366, 1016, 935, 929, 796, 698 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 213 (17700), 241 l. sh. (16680), 261 (39920), 307 (10200);
MS m/e (relative Intensität) 239 (M&spplus;, 100), 222 (86), 182 (78), 181 (22), 128 (41);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;N&sub3;O: C 70,28; H 5,48; N 17,56;
Gef.: C 70,14; H 5,75; N 17,18
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,54, 10% Methanol/Chloroform.

Beispiel 26

1-(8-Acetamido-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim (D-3, Schema D)

N-(3-Acetyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-acetamid (4,6 g, 19,9 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (1,8 g, 25,9 mmol) und Natriumacetat (2,0 g) wurden in absolutem Ethanol (40 ml) 5,5 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt. Der hierbei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid (2 · 250 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Öl und der Feststoff wurden miteinander vereinigt und in rückfließendem 95%igem Ethanol (325 ml) und Wasser (160 ml) gelöst. Beim Abkühlen wurden 2,10 g (43%) der Titelverbindung in Form weißlicher Kristalle eines Fp von 280- 281ºC (unter Zersetzung) erhalten.
¹H-NMR (DMSO) δ 11,37 (s, 1H, OH), 9,94 (s, 1H, NH), 8,63 (d, 1H, 5-H, J = 7 Hz), 7,98 (d, 1H, 7-H, J = 8 Hz), 6,90 (t, 1H, 6-H, J = 7 Hz), 2,53 (s, 3H, CH&sub3;), 2,28 (s, 3H, CH&sub3;), 2,21 (s, 3H CH&sub3;);
IR (Verreibung) 3399, 3381, 1703, 1694, 1641, 1622, 1559, 1535, 1451, 1427, 1410, 1367, 1292, 1280, 1246, 1017, 924, 740 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 209 (18520), 251 l. sh. (25650), 258 (34780), 267 (37450), 304 (7080);
MS m/e (relative Intensität) 246 (M&spplus;, 100), 231 (46), 204 (55), 187 (79), 147 (49);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2;: C 58,53; H 5,73; N 22,75;
Gef.: C 58,44; H 5,87; N 22,55;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,44, 10% Methanol/Chloroform.

Beispiel 27

(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenylmethanonoxim (D-3, Schema D)

(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenylmethanon (9,0 g, 38 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (4,0 g, 57 mmol) wurden in absolutem Ethanol (76 ml) und Pyridin (38 ml) 24 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt. Der hierbei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid (4 · 500 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat ge trocknet und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Die Feststoffe wurden miteinander vereinigt und in rückfließendem 95%igem Ethanol (100 ml) und Wasser (75 ml) gelöst. Beim Abkühlen wurden 6,86 g (72%) weißer Kristalle erhalten. Dieses Material enthielt ein 2,5 : 1-Verhältnis von Oximisomeren (Fp: 217-220ºC), wobei die Titelverbindung das Hauptisomer darstellte.
¹H-NMR (DMSO) δ Hauptisomer: 12,08 (s, 1H, OH), 7,73 (d, 1H, 5-H, J = 7 Hz), 7,59 (d, 1H, 8-CH, J = 9 Hz), 7,4-7,5 (m, 5H, Phenyl-H), 7,32 (td, 1H, 7-H, J = 7 Hz, 1 Hz), 6,91 (td, 1H, 6-H, J = 7 Hz, 1 Hz), 2,05 (s, 3H, Imidazo-CH&sub3;);
IR (Verreibung) 2779, 2663, 2651, 2642, 2628, 2592, 2571, 1504, 1493, 1438, 409, 1243, 1035, 1027, 1002, 963, 952, 764, 753, 741, 693 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 208 (28650), 235 (27750), 258 sh. (14960), 273 sh. (9890), 308 (7000);
MS m/e (relative Intensität) 251 (M&spplus;, 59), 234 (36), 219 (13), 132 (100), 78 (31);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;O: C 71,70; H 5,21; N 16,72;
Gef.: C 71,80; H 5,42; N 16,41;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,55, Ethylacetat.

Beispiel 28

1-(2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim (D-3, Schema D)

1-(2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanon (2,95 g, 12,5 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (1,3 g, 18,7 mmol) wurden in absolutem Ethanol (25 ml) und Pyridin (8,5 ml) 24 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (4 · 200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in rückfließendem 95%igem Ethanol (100 ml) und Wasser (125 ml) gelöst. Beim Abkühlen wurden 2,54 g (81%) weißer Kristalle erhalten. Dieses Material enthielt ein 1,9 : 1-Ver hältnis von Oximisomeren (Fp: 209-210ºC), wobei die Titelverbindung das Hauptisomer darstellte.
¹H-NMR (DMSO) δ Hauptisomer: 11,71 (s, 1H, OH), 8,71 (d, 1H, 5-H, J = 7 Hz), 7,6-7,8 (m, 3H, Phenyl-H, 8-H), 7,3-7,6 (m, 4H, Phenyl-H, 7-H), 7,03 (td, 1H, 6-H, J = 7 Hz, 1 Hz), 2,09 (s, 3H, CH&sub3;)
IR (Verreibung) 3111, 3076, 3054, 3029, 2806, 2755, 1503, 1445, 1397, 1362, 1032, 1019, 1008, 920, 776, 756, 740, 697 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 208 (29300), 246 (35190), 309 (7480), 321 (6460);
MS m/e (relative Intensität) 251 (M&spplus;, 100), 234 (97), 219 (61), 194 (81), 78 (49);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;O: C 71,70; H 5,21; N 16,72;
Gef.: C 71, 71; H 5,25; N 16,87;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,85, Ethylacetat.

Beispiel 29

1-(6-Brom-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim (D-3, Schema D)

1-(6-Brom-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanon (6,5 g, 25,7 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (2,8 g, 38,5 mmol) wurden in absolutem Ethanol (41 ml) und Pyridin (21 ml) 20 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt. Der hierbei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid (3 · 500 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Das Öl und der Feststoff wurden miteinander vereinigt und durch Blitzchromatographie (5% Methanol/Chloroform, 250 g Silica) gereinigt. Hierbei wurden 3,68 g (53%) brauner Kristalle erhalten. Das Material wurde in rückfließendem 95%igem Ethanol (175 ml) und Wasser (100 ml) gelöst. Beim Abkühlen wurden 2,26 g (33%) der Titelverbindung in Form brauner Kristalle eines Fp von 241-243ºC erhalten.
¹H-NMR (DMSO) δ 11,45 (s, 1H, OH), 9,32 (s, 1H, 5-H), 7,55 (d, 1H, 8-H, J = 9 Hz), 7,4-7,5 (m, 1H, 7-H), 2,53 (s, 3H, CH&sub3;), 2,30 (s, 3H, CH&sub3;);
IR (Verreibung) 3136, 3107, 3066, 3044, 3018, 2810, 2794, 1612, 1518, 1498, 1451, 1419, 1397, 1326, 1288, 1049, 1028, 945, 923, 855, 796, 695 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 213 (25400), 249 sh. (15010), 257 (19520), 266 (20810), 306 (6170), 335 (3200);
MS m/e (relative Intensität) 269 (99), 268 (M&spplus;, 13), 267 (100), 250 (82), 212 (87), 210 (89), 252 (80);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;N&sub3;OBr: C 44,78; H 3,76; N 15,67;
Gef.: C 45,21; H 3,69; N 15,60;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,84, 10% Methanol/Chloroform.

Beispiel 30

1-(2,5-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim (D-3, Schema D)

1-(2,5-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanon (100 mg, 0,53 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (111 mg, 1,59 mmol) wurden in absolutem Ethanol (6 ml) 7 Tage lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Salzlake (15 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 · 30 ml) und Methylenchlorid (3 · 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 100,6 mg (93%) weißer, nach NMR reiner Kristalle erhalten wurden. Eine Analysenprobe konnte durch Umkristallisieren aus rückfließendem Ethylacetat und Petrolether (1 : 1-Verhältnis) erhalten werden. Sie enthielt ein 2,8 : 1-Verhältnis von Oximisomeren in Form weißer Kristalle (Fp: 188-190ºC unter Zersetzung), wobei die Titelverbindung das Hauptisomer darstellte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ Hauptisomer: 11,6-11,8 (bs, 1H, OH), 7,50 (d, 1H, 8-H, J = 9 Hz), 7,0-7,2 (m, 1H, 7-H), 6,5-6,6 (m, 1H, 6-H), 2,61 (s, 3H, CH&sub3;), 2,46 (s, 3H, CH&sub3;), 2,30 (s, 3H, CH&sub3;);
IR (Verreibung) 2802, 2795, 2762, 2641, 1516, 1441, 1412, 1360, 1322, 1153, 1013, 943, 777, 737 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 222 sh. (23320), 226 (24500), 232 (22500), 247 sh. (7380), 290 (6140);
MS m/e (relative Intensität) 203 (M&spplus;, 46), 186 (56), 171 (58), 146 (100), 92 (54);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;N&sub3;O: C 65,00; H 6,45; N 20,67;
Gef.: C 64,82; H 6,57; N 20,67;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,21, Ethylacetat.

Beispiel 31

1-(8-Hydroxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim

1-[2-Methyl-8-(phenylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3- yl]-ethanonoxim (20,13 g, 68,16 mmol), Cyclohexen (270 ml) und 10% Pd/C (6,0 g) wurden in absolutem Ethanol (974 ml) 2 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Entfernen des Pd/C durch Filtrieren durch Celite wurde das Filtrat unter Bildung eines grünen Feststoffs eingeengt. Dieser wurde in rückfließendem Ethanol (1 l) und Wasser (2000 ml) gelöst. Beim Abkühlen wurden 9,42 g (68%) der Titelverbindung in Form brauner Kristalle eines Fp von 254-256ºC (unter Zersetzung) erhalten.
¹H-NMR (DMSO) δ 8,45 (dd, 1H, 5-H, J = 1 Hz, 7 Hz), 6,79 (t, 1H, 6-H, J = 7 Hz), 6,58 (dd, 1H, 7-H, J = 1 Hz, 7 Hz), 2,52 (s, 3H CH&sub3;), 2,30 (s, 3H, CH&sub3;)
IR (Verreibung) 3075, 3053, 2786, 2755, 2660, 2604, 2573, 2541, 1565, 1497, 1448, 1288, 1268, 1228, 1069, 1034, 946, 835, 749 cm&supmin;¹;
UV (EtOH) λmax ( ) 229 (18120), 242 l. sh. (19360), 248 (20870), 255 (18570), 304 (8930);
MS m/e (relative Intensität) 205 (M&spplus;, 80), 188 (32), 148 (27), 80 (26), 38 (100);
Elementaranalyse:
Ber, für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2;: C 58,53; H 5,40; N 20,48;
Gef.: C 58,60; H 5,44; N 20,51;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,24, Ethylacetat.

Beispiel 32

1-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonacetylhydrazon

1-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanon (32 g, 0,183 mol) und Essigsäurehydrazid (68 g, 0,918 mol) wurden in THF (120 ml) und Essigsäure (1,1 ml) 10 Tage lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid (500 ml) verdünnt und mit Wasser (3 · 500 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit festem Kaliumhydroxid basisch gemacht, worauf die Lösung filtriert und das Filtrat mit Chloroform (3 · 500 ml) extrahiert wurden. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in rückfließendem Methylenchlorid (350 ml) und Hexan (50 ml) gelöst. Beim 1,5-stündigen Kühlen auf 0ºC bildete sich ein weißer Feststoff. Nachfolgende Umkristallisationen lieferten insgesamt 7,50 g (17%) weißer Kristalle eines Isomerengemischs (Fp: 196-198ºC).
¹H-NMR (CDCl3) δ 9,18 (dt, 1H, S-H, J = 7 Hz), 8,8-8,9 (bs, 1H, NH), 7,64 (dt, 1H, 8-H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,3-7,4 (m, 1H, 7-H), 6,95 (t, 1H, 6-H, J = 7 Hz), 2,72 (s, 3H, CH&sub3;), 2,45 (s, 3H, CH&sub3;), 2,44 (s, 3H, CH&sub3;)
IR (Verreibung) 3033, 1676, 1662, 1446, 14133, 1389, 1366, 1353, 1286, 1274, 756, 629, 611 cm&supmin;¹.
UV (EtOH) λmax ( ) 218 (25070), 253 l. sh. (14200), 261 (19700), 270 (22600), 321 (13300);
MS m/e (relative Intensität) 230, (M&spplus;, 100), 159 (43), 158 (27), 157 (61), 132 (78);
Elementaranalyse:
Ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub4;O: C 62,59; H 6,13; N 24,33;
Gef.: C 62,40; H 6,21; N 24,33;
TLC (SiO&sub2;) Rf-Wert: 0,64, 10% Methanol/Chloroform.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Atherosklerose und Hypocholesterinämie. Diese Eignungen der Verbindungen ergeben sich aus dem folgenden Test.

1. Antiatherosklerotische Aktivität

Japanische Wachtelhähne eines Alters von 4-6 Wochen wurden willkürlich in Gruppen von jeweils 10 Wachteln eingeteilt. Die Vögel wurden einzeln in Einheiten aus 10 Käfigen gehalten und mit handelsüblichem Futter (Purina Game Bird Layena, Ralston Purina Co., St. Louis, MO) oder dem mit 0,5% Cholesterin und 1% Erdnußöl ergänzten handelsüblichen Futter gefüttert. Testverbindungen wurden in 95%igem Ethanol gelöst oder suspendiert und in das Futter eingemischt. Das mittelhaltige Futter wurde an die Tiere entweder 7 Tage lang (bei Fütterung mit dem handelsüblichen Futter) bzw. 14 Tage lang (bei Fütterung mit dem cholesterinhaltigen Futter) verfüttert. Die in jedem Falle verabreichte Mitteldosis betrug 50 mg/kg.
Nach beendeter Behandlung wurde jedem Vogel aus der rechten Jugularvene Blut entnommen. Serumproben wurden nach dem Zentrifugieren mit niedriger Geschwindigkeit gewonnen. β- und α- Lipoproteine (VLDL + LDL bzw. HDL) wurden aus den einzelnen Serumproben durch Fällung mit PEG-8000 isoliert. Die Cholesterinkonzentrationen in den α- und β-Lipoproteinfraktionen wurden mittels eines Demand-Autoanalysators und Demand- Enzymreagenzien bestimmt. Sämtliche Daten wurden nach ihrer Überführung in Logarithmen nach einem Einwegklassifizierungsmodell analysiert, um homogenere mittlere quadratische Abweichungen innerhalb der Gruppe zu erreichen. Tabelle 1: Serumcholesterindaten (LDL + VLDL) für ausgewählte Verbindungen gemäß der Erfindung. Daten aus der Wachtelfütterung mit handelsüblichem Futter. Tabelle 2: Serumcholesterindaten (LDL + VLDL) für ausgewählte Verbindungen gemäß der Erfindung. Daten aus der Wachtel-Cholesterinfütterung.
Die Tabellen 1 und 2 zeigen die Ergebnisse für Verbindungen, die bei der Fütterung der Wachteln mit handelsüblichem Futter bzw. cholesterinhaltigem Futter bezüglich ihrer Fähigkeit zur Verminderung des Serumcholesterinspiegels getestet wurden. Ein Verhältnis Mittelbehandlung-/Kontroll- (T/C)-Serumcholesterinspiegel von 0,85 oder weniger wurde als aktiv angesehen.
Die Verbindung 1-(3-Methylimidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)- ethanonoxim und ihre Verwendung bei der Behandlung von Atherosklerose und Hypercholesterinämie werden als die beste Ausführungsform dieser Erfindung angesehen.

SCHLÜSSEL ZUR BENENNUNG DER VERBINDUNGEN:

Nummer Name
1. 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrazolo[1,5-a]- azepin-3-yl)-ethanonoxim
2. 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrazolo[1,5-a]- azepin-3-yl)-ethanon-O-acetyloxim
3. 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrazolo[1,5-a]- azepin-3-yl)-ethanon-O-(2-hydroxyethyl)oxim
4. 2-(Phenylthio)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-4H- pyrazolo[1,5-a]-azepin-3-yl)-ethanonoxim
5. 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrazolo[1,5-a]- azepin-3-yl)-1-propanonoxim
6. 1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-methylpyrazolo[1,5-a]- pyridin-3-yl)-ethanonoxim
7. 1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-phenylpyrazolo[1,5-a]- pyridin-3-yl)-ethanonoxim
8. 1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-propylpyrazolo[1,5-a]- pyridin-3-yl)-ethanonoxim
9. 1-(2-Methylpyrazolo[1,5-a]-pyridin-3-yl)-ethanonoxim
10. 1-[2-(2-Furanyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo- [1,5-a]pyridin-3-yl]-ethanonoxim
11. 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-ethanonoxim
12. 1-[4,5,6,7-Tetrahydro-2-(phenoxymethyl)pyrazolo- [1,5-a]pyridin-3-yl]-ethanonoxim
13. 1-[4,5,6,7-Tetrahydro-2-(trimethylsilylpyrazolo- [1,5-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim
14. 1-Pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl-ethanonoxim
15. 1-(5,6-Dihydro-2-methyl-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)-ethanonoxim
16. 1-(3-Methylimidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)-ethanonoxim,
17. 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-3-methylimidazo[1,5-a]- pyridin-1-yl)-ethanonoxim-monohydrochlorid
18. 1-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim,
19. 1-[5,6,7,8-Tetrahydro-2-methylimidazo[1,2-a]- pyridin-3-yl)-ethanonoxim
20. 1-(7,8,9,10-Tetrahydro-2-methylimidazo[2,1-a]- isochinolin-3-yl)-ethanonoxim
21. 1-[2-Methyl-5-(phenylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-ethanonoxim
22. 1-(2-Methyl-5-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)- ethanonoxim
23. 1-(6-Chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)- ethanonoxim
24. 1-[2-Methyl-8-(phenylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-ethanonoxim
25. 1-(2-Methylimidazo[2,1-a]isochinolin-3-yl-ethanonoxim
26. N-[3-[1-(Hydroxyimino)ethyl]-2-methylimidazo- [1,2-a]pyridin-8-yl]-acetamid
27. (2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenylmethanonoxim
28. 1-(2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim
29. 1-(6-Brom-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)- ethanonoxim
30. 1-(2,5-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)- ethanonoxim
31. 1-(8-Hydroxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)- ethanonoxim
32. 1-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonacetylhydrazon

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel:

worin R aus der Gruppe, bestehend aus

ausgewählt ist;

worin R&sub1; =

(a) -Hydroxy,

(b) -OC(O)C&sub1;-C&sub5;-Alkyl,

(c) -O-C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-OH und

(d) -NHC(O)C&sub1;-C&sub5;-Alkyl; oder

worin R&sub2; =

(a) geradkettiges -C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder

(b) -Phenyl-X,

(c) -C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-R&sup6;-phenyl-X; oder

worin R&sub3; =

(a) -Wasserstoff,

(b) -C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,

(c) Furanyl,

(d) -C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-R&sup6;-phenyl-X,

(e) -Phenyl-X oder

(f) -Si(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)&sub3;;

worin R&sub4; =

(a) -Phenyl-X,

(b) -C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-phenyl-X,

(c) -Halogen,

(d) -C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,

(e) -OH,

(f) -OC&sub1;-C&sub5;-Alkyl-phenyl-X,

(g) -NHC(O)C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, oder

(h) -OC(O)C&sub1;-C&sub5;-Alkyl,

(i) -Wasserstoff

oder worin R&sub4; für -(CH&sub2;)b- oder -(CH)&sub4;-, die zusammen mit zwei benachbarten Kohlenstoffen am Ring, an dem die betreffende Gruppe hängt, einen weiteren Ring bilden, stehen;

worin R&sup5; = -(CH&sub2;)c-;

worin R&sup6; =

(a) -O-,

(b) -S- oder

(c) -CH&sub2;-;

a = 0-4;

b = 3-6;

c = 1-6;

worin Phenyl-X Phenyl, substituiert durch 0 bis 3 Substituenten, die unabhängig aus Halogen, -OH, C&sub1;-C&sub5;- Alkoxy, C&sub1;-C&sub5;-Alkylthio, -NH&sub2;, -N(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)&sub2;, -NH-CO-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl), -O-CO-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl), -CF&sub3;, -CN und -CO&sub2;-(C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) ausgewählt sind, wobei gilt, daß die Verbindung nicht aus

1-(4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)- ethanonoxim,

1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-[(phenylthio)methyl]- pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim,

1-(2-Methylpyrazolo[1,5-a]chinolin-3-yl)-ethanonoxim oder

1-(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim, besteht,

sowie den pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen hiervon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Atherosklerose oder Hypocholesterinämie.

2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R der Formel II entspricht.

3. Verbindung nach Anspruch 2, ausgewählt aus 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrazolo[1,5-a]- azepin-3-yl)-ethanonoxim,

1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrazolo[1,5-a]- pyridin-3-yl)-ethanonoxim,

1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrazolo[1,5-a]- azepin-3-yl)-ethanon-O-acetyloxim,

1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrazolo[1,5-a]- azepin-3-yl)-ethanon-O-(2-hydroxyethyl)oxim,

1-(5,6-Dihydro-2-methyl-4H-pyrazolo[1,2-b]pyrazol-3- yl)-ethanonoxim,

1-[2-(2-Furanyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo-[1,5-a]- pyridin-3-yl]-ethanonoxim,

1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo- [1,5-a]pyridin-3-yl]-ethanonoxim,

1-[4,5,6,7-Tetrahydro-2-(phenoxymethyl)pyrazolo- [1,5-a)pyridin-3-yl]-ethanonoxim,

2-(Phenylthio)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-4H- pyrazolo-[1,5-a]azepin-3-yl]-ethanonoxim,

1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrazolo-[1,5-a]- azepin-3-yl]-1-propanonoxim,

1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-phenylpyrazolo-[1,5-a]pyridin- 3-yl]-ethanonoxim und

1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-propylpyrazolo-[1,5-a]pyridin- 3-yl]-ethanonoxim.

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ für Hydroxy steht, R² geradkettiges C&sub1;-C&sub8;-Alkyl bedeutet, R³ geradkettiges C&sub1;-C&sub8;-Alkyl darstellt und R&sup4; für Wasserstoff steht.

5. Verbindung nach Anspruch 4, bei der es sich um 1-(4,5,6,7-Tetrahydro-2-methylpyrazolo-[1,5-a]pyridin- 3-yl]-ethanonoxim handelt.

6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R² für die Formel III steht, jedoch ausschließlich solcher Verbindungen, bei denen R¹ Hydroxy oder -NHC(O)C&sub1;-C&sub5;- Alkyl darstellt, R² C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, R³ C&sub1;-C&sub6;- Alkyl oder Phenyl-X darstellt und R&sub4; für Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Wasserstoff steht.

7. Verbindung nach Anspruch 6, ausgewählt aus

1-(2-Methylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim, 1-Pyrazolo[1,5-a)pyridin-3-yl)-ethanonoxim,

1-[2-Methyl-5-(phenylmethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yl)-ethanonoxim und

1-(2-Methyl-5-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)- ethanonoxim.

8. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R für die Formel IV steht.

9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R¹ für Hydroxy steht, R² geradkettiges C&sub1;-C&sub8;-Alkyl bedeutet, R³ geradkettiges C&sub1;-C&sub8;-Alkyl darstellt und R&sup4; für Wasserstoff steht.

10. Verbindung nach Anspruch 10, bei der es sich um 1-(3-Methylimidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)-ethanonoxim oder 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-3-methylimidazo[1,5-a]pyridin-1- yl)-ethanonoxim-monohydrochlorid handelt.

11. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R für die Formel V steht.

12. Verbindung nach Anspruch 11, ausgewählt aus

1-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-1-yl)-ethanonoxim,

1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-1- yl)-ethanonoxim,

1-(6-Chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-1-yl)-ethanonoxim,

1-(7,8,9,10-Tetrahydro-2-methylimidazo[2,1-a]isochinolin-3-yl)-ethanonoxim,

1-(2-Methyl-8-(phenylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-1- yl)-ethanonoxim,

1-(2-Methylimidazo[2,1-a]isochinolin-3-yl)-ethanonoxim,

N-[3-[1-(Hydroxyimino)ethyl]-2-methylimidazo[1,2- a]pyridin-8-yl-acetamid,

(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-methanonoxim,

1-(2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim,

1-(6-Brom-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim,

1-(2,5-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim,

1-(8-Hydroxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)- ethanonoxim und

1-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonacetylhydrazon.

13. Verbindung nach Anspruch 12, bei der es sich um 1-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim handelt.

14. Verbindung nach Anspruch 12, bei der es sich um 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3- yl)-ethanonoxim handelt.

15. Verbindung nach Anspruch 12, bei der es sich um N-[3-[1-(Hydroxyimino)ethyl]-2-methylimidazo[1,2-a]- pyridin-8-yl)-acetamid handelt.

16. Verbindung nach Anspruch 12, bei der es sich um 1-(6-Brom-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-ethanonoxim handelt.

17. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um eine solche nach den Ansprüchen 2 bis 16 handelt.