JPH0853447A

JPH0853447A - 新規１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オンとオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン化合物、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物

Info

Publication number: JPH0853447A
Application number: JP7171778A
Authority: JP
Inventors: Gerald Guillaumet; ジェラール・ギヨーム; Marie-Claude Viaud; マリー−クロード・ヴィオー; Laurence Savelon; ローレンス・サヴロン; Panayota Pavli; パナヨタ・パウリ; Pierre Renard; ピエール・レナール; Bruno Pfeiffer; ブルノ・フェイファー; Daniel-Henri Caignard; ダニエル−アンリ・カニャール; Jean-Guy Bizot-Espiard; ジャン−ギュイ・ビゾー−エスピアール; Gerard Adam; ジェラール・アダム
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1994-07-07
Filing date: 1995-07-07
Publication date: 1996-02-27
Also published as: NO952677L; FI953327A; AU683167B2; US5767128A; EP0691339A1; NZ272516A; NO952677D0; CN1127254A; FI953327A0; CA2153294A1; AU2482795A; US5618819A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】抗炎症性を示さない、非モルヒネ系鎮痛物質
の提供。【解決手段】一般式：（式中、例えば、Ｒ₁ はメチル基であり、Ｙは酸素原子
であり、Ｗは２−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）−１−ヒドロキシエチル基である）で示される化合
物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オンとオキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン化合物、そ
の製造方法及びそれらを含む薬剤組成物に関する。

【０００２】多くの１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン及びオキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン化合物が、
治療上、強心性、殺虫性又は抗炎症性のような性質を有
すると記載されている。

【０００３】１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−オンについて、EP-436 333では、
特に、有用な抗炎症性を有すると記載されている３−ア
ミノカルボニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オンを特許請求してい
る。

【０００４】３位がアルキル及びアリールで置換された
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−２−オンも、Journal of Medicinal Chemistry (19
90),33, 2697-2706の論文に抗炎症剤として記載されて
いる。

【０００５】オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
（３Ｈ）−オン及び更に詳しくはピリジン核が置換され
た化合物について、EP-357 675及びUS-486 674では、ピ
リジンの６位が置換されて、強心剤として記載されてい
る幾つかの化合物を特許請求している。

【０００６】本発明の化合物は、複素環のピリジン残基
がアシル、ヒドロキシ及び／又はアミノ基で置換されて
いるという点で、高度に独創的な構造を有している。

【０００７】この種のオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン−２（３Ｈ）−オンのどれもが文献に記載又は特許請
求されておらず、ピリジン核が置換されたピロロ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−２−オンは、ただハロゲン、アルキ
ル又はニトリルで置換されたものだけであり、かつこれ
は本質的に抗炎症剤として記載されている。

【０００８】本出願人により発見された新規化合物は、
抗炎症性の事実上の欠如と関連する強力なその鎮痛活性
により、上述のすべての化合物とは異なる。

【０００９】現在までに既知の多くの非モルヒネ系鎮痛
物質も、抗炎症性を有し、したがって炎症の症状と関連
した過程に関与する（これは、例えば、アスピリンのよ
うなサリチル酸化合物、フェニルブタゾンのようなピラ
ゾール化合物、アリール酢酸又はインドメタシンのよう
なヘテロアリール酢酸などに当てはまる）。抗炎症剤で
あるため、これらの物質は、シクロオキシゲナーゼを阻
害し、多くの化学メディエーター（プロスタグランジ
ン、プロスタサイクリン、トロンボキサンＡ２など）の
生合成を妨害する。したがって、凝固障害に関連した血
小板凝集の阻害、及び胃粘膜に対して細胞保護作用を有
するプロスタグランジンＰＧＥ２とＰＧＦ１ａの生合成
の低下から生じる、潰瘍と出血の可能性を有する胃腸毒
性を含む、多くの副作用が存在する。これらが引き起こ
す困難とは別に、これらの副作用は、これらに特に敏感
な多くの患者に対して、抗炎症性を有する鎮痛物質の処
方を不可能にしている。

【００１０】本発明の化合物は、炎症性メディエーター
を妨害しないため、上述の副作用は有さない。

【００１１】毒性の欠如及びこれらの高レベルの活性に
関連した特徴により、本発明の化合物は、この種の多く
の物質に普通は適用される使用の制限なしに、鎮痛剤と
して使用することができる。

【００１２】本発明は、更に具体的には、一般式
（Ｉ）：

【００１３】

【化１８】

【００１４】〔式中、Ｒ₁ は、水素、並びにアルキル、
アルケニル、シアノアルキル及びアリールアルキル基か
ら選択され；Ｗは、−Ａ−Ｒ₂ 基及び−（Ａ）_m −（Ｃ
Ｈ₂ ）_n −Ｎ（Ｒ₃ ）Ｒ₄ 基から選択され；Ｒ₂ は、ア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フ
ェニル、フェニルアルキル、ナフチル及びナフチルアル
キル基から選択され；Ｒ₃ 及びＲ₄ は、各々他と独立
に、水素、並びにアルキル、フェニル、フェニルアルキ
ル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基から
選択されるか、或はこれらに結合している窒素原子と一
緒になって、次式：

【００１５】

【化１９】

【００１６】（式中、ａは、０から４までの整数を表
し；ｂは、１又は２を表し；ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、０か
ら４までの整数を表し；ｇは、４又は５を表し；Ｚは、
Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ₇ （式中、Ｒ₇ は、水素原子、又はア
ルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、ベンズヒドリル、ナフチ
ル、ピリジル若しくはピリミジル基を表す）を表す）か
ら選択される複素環系を形成し；ｎは、１から４までの
整数を表し；ｍは、０又は１を表し；Ａは、−ＣＯ−基
及び−ＣＨ（ＯＨ）−基から選択され；Ｙは、酸素原子
又は−Ｃ（Ｒ₅ ）（Ｒ₆ ）−基（式中、Ｒ₅ 及びＲ₆
は、各々他と独立に、水素、アルキル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、フェニル基及びベン
ジル基から選択される）を表し；但し、式（Ｉ）の記述
中、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルコキシ」
という用語は、非置換であっても又は１つ以上のアルコ
キシ基で置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖又は分岐鎖基を意味し；「アリール」という
用語は、フェニル、ナフチル又はピリジン基を意味し；
フェニル、ベンジル、フェニルアルキル、ナフチル、ピ
リジン、ピリミジル及びベンズヒドリル基は、非置換で
あっても、或は１つ以上のハロゲン原子又はヒドロキ
シ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル若しく
はニトロ基で置換されていてもよく；「シクロアルキ
ル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する環系を
意味し；「シクロアルキルアルキル」、「アリールアル
キル」、「フェニルアルキル」及び「ナフチルアルキ
ル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は
分岐鎖の炭素鎖と結合したシクロアルキル、アリール、
フェニル又はナフチル基を意味し；Ｒ₃ 及びＲ₄ により
形成される複素環系は、非置換であっても、又は１つ以
上のハロゲン原子若しくはアルキル基で置換されていて
もよい〕で示される化合物、純粋な形又は混合物の形の
その可能な幾何異性体及び／又は光学異性体、或いは酸
又は塩基との薬剤学的に許容しうるその付加塩に関す
る。

【００１７】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法に関し、Ａ．Ｗが−Ａ−Ｒ ₂ を表す場合、・式（II）：

【００１８】

【化２０】

【００１９】（式中、Ｙは、式（Ｉ）のそれと同義であ
り；そしてＲ′₁ は、Ｒ′₁ が水素原子を表さないこと
以外はＲ₁ と同義である）で示される化合物を、 − １，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンと酢
酸パラジウム（II）の存在下で、式（III ）：

【００２０】

【化２１】

【００２１】（式中、Ａｌｋは、１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基を表し；そしてＲ′₂ は、水素原子、
或は、場合によりフェニル、ナフチル若しくはシクロア
ルキル基で置換されていてもよい１〜５個の炭素原子を
有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を表す）で示される
不飽和エーテルと反応させて、式（IV）：

【００２２】

【化２２】

【００２３】（式中、Ｒ′₁ 、Ｒ′₂ 及びＹは、上記と
同義である）で示される化合物を得るか； − テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
と塩化リチウムの存在下で、式（Ｖ）：

【００２４】

【化２３】

【００２５】（Ｒ′₂ 及びＡｌｋは、上記と同義であ
る）で示される化合物と反応させて、これも式（IV）：

【００２６】

【化２４】

【００２７】で示される化合物を得るか；或いは − 亜鉛の存在下で、式（VI）：

【００２８】

【化２５】

【００２９】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し；
そしてＡｒは、場合により置換されていてもよいフェニ
ル又はナフチル基を表す）で示されるハロゲン化化合物
と反応させて、式（VII ）：

【００３０】

【化２６】

【００３１】（式中、Ａｒは、上記と同義であり；そし
てＲ₁ は、式（Ｉ）のそれと同義である）で示される化
合物を得、これを酸化剤（例えば、酸化クロム又はＮ−
ブロモスクシンイミド）との酸化反応に付して、式（VI
II）：

【００３２】

【化２７】

【００３３】（式中、Ａｒ、Ｙ及びＲ₁ は、上記と同義
である）で示される化合物を得（ここで、Ｎ−ブロモス
クシンイミドが使用され、かつＹがＣＨ₂ 基を表す場合
には、酸化反応に続いて亜鉛による脱臭素化工程が必要
である）；・必要であれば、式（IV）及び（VIII）の化合物を、 − Ｒ₁ 又はＲ′₁ がベンジル基を表す場合には、パラ
ジウム担持活性炭と水素の存在下で脱ベンジル化して、
式（IX）及び（Ｘ）：

【００３４】

【化２８】

【００３５】（式中、Ｙ、Ａｒ及びＲ′₂ は、上記と同
義である）で示される化合物を得ることができ；或いは − Ｒ₁ 又はＲ′₁ がシアノメチル化された基を表す場
合には、酸化白金と水素の存在下で脱シアノメチル化し
て、式（IX）及び（Ｘ）の化合物を得ることができ；・ここで、化合物（IV）、（VIII）、（IX）及び
（Ｘ）全体で、式（XI）：

【００３６】

【化２９】

【００３７】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＹは、上記と同義
である）で示される化合物を構成し、・必要であれば、式（XI）の化合物を還元剤（例え
ば、水素化ホウ素ナトリウム）で還元して、式（XII
）：

【００３８】

【化３０】

【００３９】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＹは、上記と同義
である）で示されるアルコールにし、Ｂ．Ｗが−（Ａ） _m −（ＣＨ ₂ ） _n −Ｎ（Ｒ ₃ ）Ｒ ₄ を
表す場合、・式（XIII）：

【００４０】

【化３１】

【００４１】（式中、Ｙ、Ｒ₁ 、ｎ及びｍは、式（Ｉ）
のそれと同義であり；そしてＺは、ハロゲン原子又はト
シラート基のような脱離基を表す）で示される化合物
を、式（XIV ）：

【００４２】

【化３２】

【００４３】（式中、Ｒ₃ 及びＲ₄ は、式（Ｉ）のそれ
と同義である）で示されるアミンと反応させて、式（XV）：

【００４４】

【化３３】

【００４５】（式中、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｒ₁ 、Ｒ₃ 及びＲ₄
は、上記と同義である）で示される化合物を得て、・ｍ＝１の場合に、場合によりこれのカルボニル官能
基を還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で還元
して、式（XVI ）：

【００４６】

【化３４】

【００４７】（式中、ｎ、Ｙ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ は、
上記と同義である）で示される対応するアルコールを得
て、・ここで、式（XI）、（XII ）、（XV）及び（XVI ）
の化合物は、全体で式（Ｉ）の化合物を形成し、適宜こ
れを従来の精製方法により精製し、必要であれば従来の
分離方法によりその幾何異性体及び光学異性体に分離
し、そして必要ならばこれを酸又は塩基との薬剤学的に
許容しうるその塩に変換することを特徴とする。

【００４８】本発明の化合物の薬理学的検討により、こ
れらが低毒性であり、純粋に高い鎮痛活性を有し、した
がってこの種の活性を有する非モルヒネ系化合物の抗炎
症性成分に固有の不都合な点（潰瘍生成作用、凝固過程
の妨害など）を有さないことが示された。

【００４９】この純粋な鎮痛活性により、本発明の化合
物は、リウマチ性疼痛、腰座骨神経痛（lombosciatic n
euralgias ）、頚腕神経痛（cervicobrachial neuralgi
as）、外傷性疼痛（例えば、捻挫、骨折、脱臼）、外傷
後疼痛、手術後疼痛、歯痛、神経痛（例えば、顔面神経
痛）、内臓の疼痛（例えば、腎臓の疝痛）、月経困難
症、肛門の手術、耳鼻咽喉（ＥＮＴ）関係の疼痛、膵
炎、種々の疼痛、頭痛、癌性疼痛などのような多くの適
応症に、非常に有用である。

【００５０】本発明はまた、塩基の形の、又は薬剤学的
に許容しうる酸との塩に変換された、式（Ｉ）の化合物
の１つを、単独か、又は１つ以上の薬剤学的に許容しう
る、不活性で非毒性の賦形剤若しくは担体との組み合わ
せで含有する薬剤組成物に関する。

【００５１】本発明にはまた、塩基又は塩の形の式
（Ｉ）の化合物の１つを、カフェインと一緒に、１つ以
上の薬剤学的に許容しうる、不活性で非毒性の賦形剤若
しくは担体との組み合わせで含有する薬剤組成物も含ま
れる。

【００５２】本発明による薬剤組成物の中で、特に、経
口、非経口、鼻内、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器投
与、そして特に注射可能な調剤、エーロゾル、点眼又は
点鼻剤、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、薬袋（sachets ）、
パケット、ゼラチンカプセル、グロセット（glossette
s）、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用
ゲルなどに適切なものが挙げられる。

【００５３】使用される用量は、患者の年齢と体重、投
与経路、臨床適応症の性質及び可能な併用治療の性質に
より変化し、２４時間に５mgから４ｇの範囲である。

【００５４】以下の実施例は、本発明を説明するもので
あり、なんら本発明を限定するものではない。

【００５５】準備工程１：６−ブロモ−オキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ml）中に、オキ
サゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５
ｇ、２３．２５mmol) を溶解した後、臭素（１．２８m
l、２５．５８mmol）を徐々に加えた。室温にて２時
間、撹拌し続けた。次いで水（５０ml）を反応混合物に
加えた。この混合物をろ過し、少量の水で洗浄し、真空
乾燥した後、標題の化合物を単離した。収率は９０％で
あった。

【００５６】

【化３５】

【００５７】M.p.:229-230℃ IR(KBr):1750cm^-1(CO カルバメート)¹ H NMR(CDCl₃+D₂O),δ(ppm):7.54(d,H₇,1H,J_5,7=2.4H
z);8.17(d,H₅,1H,J_5,7=2.4Hz)

【００５８】準備工程２：６−ブロモ−３−メチルオキ
サゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中に、準備工
程１で得た６−ブロモオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン−２（３Ｈ）−オン（５３０mg、２mmol）を溶解し、
そこへ水素化ナトリウム（油中８０％）（６６mg、２．
２０mmol）を加えた。室温で１時間撹拌し続け、次いで
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ml）で希釈した
ヨウ化メチル（４２６mg、３mmol）を滴下にて加えた。
反応混合物を２時間、加熱還流した。溶液を冷却し、溶
媒を減圧下で留去した後、残渣を水に取り、ジクロロメ
タンで抽出した。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥さ
せ、ろ過し、次いで溶媒を留去した。標題の化合物を、
シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロ
メタン）により、精製した。収率は８５％であった。

【００５９】

【化３６】

【００６０】M.p.: 125-127 ℃ IR(KBr):1770cm^-1(CO カルバメート)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):3.47(s,NCH₃,3H);7.52(d,H₇,1
H,J_5,7=2.2Hz);8.16(d,H₅,1H,J_5,7=2.2Hz)

【００６１】準備工程３：６−ブロモ−３−（シアノメ
チル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）
−オン無水エタノ−ル（６ml）とナトリウム（２８mg、１．２
mmol）で製造したナトリウムエトキシド溶液に、準備工
程１で得た６−ブロモオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン−２（３Ｈ）−オン（２１５mg、１．０mmol）を加え
た。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでエタノ−
ルを減圧下で留去した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（６ml）中にそのアニオンを溶解し、そこへ少量の溶媒
で希釈したブロモアセトニトリル（０．１ml、１．５mm
ol）を滴下にて加えた。反応混合物を２時間、加熱還流
した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下で留去した後、残渣
を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシ
ウム上で有機相を乾燥させ、ろ過し、次いで溶媒を留去
した。シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジ
クロロメタン）に付し、標題の化合物を精製した。収率
は８２％であった。

【００６２】

【化３７】

【００６３】M.p.: 127-129 ℃ IR(KBr):1780cm^-1(CO カルバメート)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):4.81(s,NCH₂,2H);7.66(d,H₇,1
H,J_5,7=1.5Hz);8.28(d,H₅,1H,J_5,7=1.5Hz)

【００６４】準備工程４：（２−ベンジルオキシ）−６
−ブロモオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン準備工程２の化合物の合成のために使用した操作と同様
の操作を行った。ヨウ化メチルの代わりに、臭化ベンジ
ルを使用した。収率は６０％であった。

【００６５】

【化３８】

【００６６】M.p.: 222-224 ℃ IR(KBr):1740cm^-1(-C=N-)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):5.40(s,NCH₂,2H);7.16(d,H₇,1
H,J_5,7=1.5Hz);7.34(s,H_arom,5H);7.42(d,H₅,1H,J_5,7=
1.5Hz) MS(IC/NH₃):m/z=307(M+1)

【００６７】準備工程５：６−ブロモ−３−（２−フェ
ニルエチル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
（３Ｈ）−オン方法Ａ：ヨウ化メチルの代わりに（２−ブロモエチル）
ベンゼンを使用した以外は、準備工程２の化合物の合成
の方法と同様の操作を行って、標題化合物を収率６３％
で得た。

【００６８】方法Ｂ：ブロモアセトニトリルの代わりに
（２−ブロモエチル）ベンゼンを使用した以外は、準備
工程３の化合物の合成の方法と同様の操作を行って、標
題化合物を収率７８％で得た。

【００６９】

【化３９】

【００７０】M.p.: 115-117 ℃ IR(KBr):1780cm^-1(CO カルバメート)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):3.14(dd,CH₂,2H,J₁=8.1Hz,J₂=
7.4Hz);4.15(dd,NCH₂,2H,J₁=8.1Hz,J₂=7.4Hz);7.18-7.3
4(m,H_arom,5H);7.55(d,H₇,1H,J_5,7=2.2Hz);8.19(d,H₅,1
H,J_5,7=2.2Hz)

【００７１】準備工程６：３−アリル−６−ブロモオキ
サゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン方法Ａ：ヨウ化メチルの代わりに臭化アリルを使用した
以外は、準備工程２の化合物の合成の方法と同様の操作
を行って、標題化合物を収率４１％で得た。

【００７２】方法Ｂ：ブロモアセトニトリルの代わりに
臭化アリルを使用した以外は、準備工程３の化合物合成
の方法と同様の操作を行って、標題化合物を収率５６％
で得た。

【００７３】

【化４０】

【００７４】M.p.: 71-73 ℃ IR(KBr):1785cm^-1(CO カルバメート)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):4.52(d,NCH₂,2H,J=5.9Hz);5.29
(d,H_ethyl.,1H,J=9.9Hz);5.33(d,H_ethyl.,1H,J=17.5H
z);5.89-6.04(m,H_ethyl.,1H);7.57(d,H₇,1H,J_5,7=2.2H
z);8.20(d,H₅,1H,J_5,7=1.5Hz)

【００７５】準備工程７：６−ブロモ−３−（２−シア
ノエチル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３
Ｈ）−オンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ml）中に、６−ブ
ロモオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−
オン（２１５mg、１mmol）を溶解した。その溶液に、ト
リエチルアミン（１２０mg、１．２mmol）とアクリロニ
トリル（６４mg、１．２mmol）とを連続して加えた。反
応混合物を１２時間還流し続けた。溶液を冷却し、溶媒
を減圧下で留去した後、残渣を水に取り、ジクロロメタ
ンで抽出した。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥さ
せ、ろ過し、次いで溶媒を留去した。標題の化合物を、
シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチ
レン）により、精製した。収率は８１％であった。

【００７６】

【化４１】

【００７７】M.p.: 146-148 ℃ IR(KBr):2240cm^-1(CN),1785cm^-1(COカルバメート)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.97(dd,CH₂,2H,J₁=7.4Hz,J₂=
6.6Hz);4.24(dd,NCH₂,2H,J₁=7.4Hz,J₂=6.6Hz);7.61(d,H
₇,1H,J_5,7=1.5Hz);8.21(d,H₅,1H,J_5,7=1.5Hz)

【００７８】準備工程８：６−ブロモ−３−〔２−（ピ
リジン−２−イル）エチル〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２（３Ｈ）−オン２−ビニルピリジン（５ml）中に６−ブロモオキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１ｇ、
４．６５mmol）を、懸濁した。この臭素化合物が完全に
溶解するまで、激しく撹拌しながら溶液を加熱した。加
熱還流を２時間続けた。溶液を冷却した後、それを水に
取り、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウム上
で有機相を乾燥させ、ろ過し、次いで溶媒を留去した。
標題の化合物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー
（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル：９／１）によ
り、精製した。収率は８７％であった。

【００７９】

【化４２】

【００８０】M.p.: 130-132 ℃ IR(KBr):1780cm^-1(CO カルバメート)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):3.31(t,CH₂,2H,J=7.4Hz);4.34
(t,NCH₂,2H,J=7.4Hz);7.08-7.16(m,H_arom,2H);7.52(d,H
₇,1H,J_5,7=1.5Hz);7.52-7.60(t,H_arom,1H,J=7.4Hz);8.1
5(d,H₅,1H,J_5,7=1.5Hz);8.50(d,H_arom,1H,J=4.4Hz)

【００８１】準備工程９：６−ブロモ−３−〔２−（ピ
リジン−４−イル）エチル〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２（３Ｈ）−オン２−ビニルピリジンの代わりに４−ビニルピリジンを使
用した以外は、準備工程８の化合物の合成の方法と同様
の操作を行って、標題の化合物を収率６５％で得た。

【００８２】

【化４３】

【００８３】M.p.: 139-141 ℃ IR(KBr):1780cm^-1(CO カルバメート)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):3.17(dd,CH₂,2H,J₁=8.1Hz,J₂=
7.4Hz);4.19(dd,NCH₂,2H,J₁=8.1Hz,J₂=7.4Hz);7.17(d,H
_arom,2H,J=5.9Hz);7.55(d,H₇,1H,J_5,7=1.5Hz);8.16(d,H
₅,1H,J_5,7=1.5Hz);8.51(d,H_arom,2H,J=5.9Hz)

【００８４】準備工程１０：１−メチルピロロ〔２，３
−ｂ〕ピリジンアルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド（１５．０m
l）に、ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（２．００ｇ、
１６．９３mmol）を溶解させた。０℃で３０分間に亘っ
て、水素化ナトリウム（油中６０％）（０．９６ｇ、４
０．０mmol、１．５当量）を、加えた。０℃にて３０分
間撹拌した後、ヨ−ドメタン（１．４９ml、２４．０２
mmol、１．５当量）を、滴下にて加えた。室温に戻した
後、反応混合物を１時間、撹拌した。ジメチルホルムア
ミドを減圧下で留去し、生成物を水に取り、ジクロロメ
タンで抽出した。シリカカラム（溶離剤：石油エ−テル
／酢酸エチル：７／３）上での精製により、油状の標題
の化合物を収率９９％で単離した。

【００８５】

【化４４】

【００８６】IR(film):1597cm^-1(C=C,Ar)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):3.85(s,3H,CH₃);6.40(d,1H,H₃,
J_3,2=3.3Hz);7.01(dd,1H,H₅,J_5,4=7.4Hz,J_5,6=5.2Hz);
7.13(d,1H,H₂,J_2,3=3.3Hz);7.85(d,1H,H₄,J_4,5=7.4Hz);
8.29(d,1H,H₆,J_6,5=5.2Hz)

【００８７】準備工程１１：１，３−ジヒドロ−１−メ
チル−５−ブロモ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−２−オン工程１：１，３−ジヒドロ−３，３，５−トリブロモ−
１−メチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２
−オン方法Ａ：過臭素酸ピリジニウム（４０．５８ｇ、１２
７．０mmol、３．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブタノ−ル
（８０ml）中の準備工程１０の化合物（５．５９ｇ、４
２．３mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹
拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗生成物
を水に取り、次いで酢酸エチルで抽出した。蒸発によ
り、標題の化合物を収率９３％で得た。こうして得た
１，３−ジヒドロ−３，３，５−トリブロモ−１−メチ
ル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン１
２．４６ｇ（４０．７mmol）を、ジメチルホルムアミド
５０ml中に溶解した。滴下にて臭素（４．１７ml、８
１．４mmol、２当量）を加えた後、反応混合物を室温で
１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、生成
物を水に取り、次いでジクロロメタンで抽出した。溶媒
を一旦蒸発させた後に、橙色の固体を石油エ−テルで洗
浄した。乾燥後、標題の化合物を収率８５％で得た。

【００８８】方法Ｂ：準備工程１０で得た１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（２．００ｇ、１５．１mm
ol）を、ｔｅｒｔ−ブタノ−ル（１３２ml）中に溶解し
た。等量の水（１３２ml）を徐々に加えた。臭素（９．
２８ml、１２８．２mmol、１２．０当量）を、滴下漏斗
を使用して、滴下した。室温で２４時間撹拌後、ｔｅｒ
ｔ−ブタノ−ルを減圧下で留去した。混合物を、ｐＨが
中性になるまで炭酸水素ナトリウム溶液に溶解させ、次
いでろ過した。乾燥により、標題の化合物を収率９１％
で得た。

【００８９】

【化４５】

【００９０】M.p.=210℃ IR(KBr):ν=1747cm^-1(C=O)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):3.28(s,3H,CH₃);3.55(s,2H,C
H₂);7.59(s,1H,H₄);8.25(s,1H,H₆)

【００９１】工程２：１，３−ジヒドロ−５−ブロモ−
１−メチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２
−オン工程１で得た化合物（０．３２７ｇ、０．８５mmol）を
酢酸（８ml）に溶解した。亜鉛（４．３ｇ、８．５mmo
l、１０当量）をアルゴン雰囲気下、室温にて加えた。
同温で３０分間撹拌した後、反応混合物をろ過し、次い
で減圧下で留去した。粗生成物をｐＨが中性になるまで
酢酸エチルで抽出し、次いでシリカカラム（溶離剤：石
油エ−テル／酢酸エチル：７／３）上で精製した。標題
の化合物を収率９８％で得た。

【００９２】

【化４６】

【００９３】M.p.=149℃ IR(KBr):ν=1713cm^-1(C=O)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):3.28(s,3H,CH₃);3.55(s,2H,C
H₂);7.59(s,1H,H₄);8.25(s,1H,H₆)

【００９４】準備工程１２：１，３−ジヒドロ−５−ブ
ロモ−３，３−ジメチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−２−オンアルゴン雰囲気下、準備工程１１で得た化合物３ｇ（１
３．２１mmol）を、無水テトラヒドロフラン４０ml中に
溶解した。氷浴にて冷却し、水素化ナトリウム７９３mg
（３３．０３mmol）を加えた。３０分間撹拌後、徐々に
ヨウ化メチル２．０６ml（４．６９ｇ、３３．０３mmo
l）を加えた。一時間に亘って徐々に室温にした。溶媒
を留去した。残渣を水に取り、ジクロロメタンで抽出し
た。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させた。シリカ
カラム上で精製後、標題の化合物２．０９ｇを収率６２
％で得た。

【００９５】

【化４７】

【００９６】M.p.=93-94℃¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):1.41(s,6H,2 ×CH₃);3.27(s,3
H,CH₃);7.50(d,1H,H₄);8.23(d,1H,H₆)

【００９７】準備工程１３：３−ベンジル−６−ブロモ
オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン無水エタノ−ル６ml及びナトリウム２８mg（１．２mmo
l）から製造されたナトリウムエトキシド溶液を、６−
ブロモオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）
−オン２１５mg（１．０mmol）に加えた。室温で１時間
撹拌後、減圧下で濃縮乾燥させた。残渣をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド６mlに取り、臭化ベンジルを滴下し
た。２時間の加熱還流後、冷却し減圧下で濃縮乾燥さ
せ、残渣を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。濃縮
乾燥により得た粗生成物を、シリカカラム上でクロマト
グラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）により精製し
た。収率は６８％であった。

【００９８】

【化４８】

【００９９】M.p.=78-80℃ IR(KBr):1780cm^-1(CO カルバメート)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):5.12(s,NCH₂,2H);7.27-7.39(m,
H_arom,3H);7.47-7.51(m,H_arom,2H);7.54(d,H₇,1H,J_5,7=
2.2Hz);8.20(d,H₅,1H,J_5,7=2.2Hz)

【０１００】準備工程１４：６−ブロモメチル−３−メ
チルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−
オン工程１：３，６−ジメチルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン−２（３Ｈ）−オン方法Ａ：準備工程２で得た６−ブロモ−３−メチルオキ
サゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１
００mg、０．４５mmol）を、ヘキサメチルホスホルアミ
ド（１５ml）中に溶解した。この溶液中にテトラメチル
スズ（０．６ml、４．５mmol）及びテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（５００mg、０．４５mm
ol）を連続して加えた。４時間、加熱還流を続けた。こ
の溶液を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マ
グネシウム上で、有機相を乾燥させ、ろ過し、次いで溶
媒を減圧下で留去した。３，６−ジメチルオキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンを、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタ
ン）により精製した。収率は７５％であった。

【０１０１】方法Ｂ：準備工程２で得た６−ブロモ−３
−メチルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３
Ｈ）−オン（４１４mg、１．８mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５ml）中に溶解した。この溶液にテ
トラメチルスズ（０．３ml、２．２mmol）、塩化リチウ
ム（２２９mg、５．４mmol）及びテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（６２mg、０．１mmol）を
連続して加えた。８時間、加熱還流を続けた。この溶液
を冷却し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を水に取り、ジ
クロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウム上で有機相
を乾燥させ、ろ過し、次いで溶媒を留去した。３，６−
ジメチルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３
Ｈ）−オンを、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶
離剤：ジクロロメタン）により精製した。収率は６６％
であった。

【０１０２】方法Ｃ：準備工程２で得た６−ブロモ−３
−メチルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３
Ｈ）−オン（４１４mg、１．８mmol）を、トルエン（１
０ml）中に溶解した。この溶液にテトラメチルスズ
（０．３ml、２．２mmol）、パラジウムのビス（トリフ
ェニルホスフィン）ジクロリド錯体（７０mg、０．１mm
ol）を連続して加えた。８時間、加熱還流を続けた。溶
液を冷却し、溶媒を減圧下留去し、残渣を水に取り、ジ
クロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウム上で有機相
を乾燥させ、ろ過し、次いで溶媒を留去した。３，６−
ジメチルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３
Ｈ）−オンを、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶
離剤：ジクロロメタン）によって精製した。収率は７２
％であった。 M.p.=114-116℃ IR(KBr):1780cm^-1(CO カルバメート)

【０１０３】工程２：６−ブロモメチル−３−メチルオ
キサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン上記工程１で得た３，６−ジメチルオキサゾロ〔４，５
−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、３．
０５mmol）を、蒸留した四塩化炭素（５０ml）に溶解
し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（５９７mg、３．
３５mmol）及び触媒量の過酸化ベンゾイルを加えた。加
熱還流を３時間続けた。この溶液を冷却後、得られたス
クシンイミドをろ過し、この溶媒を減圧下で留去した。
標題の化合物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィー（溶離剤：ジクロロメタン）によって精製した。
収率は８３％であった。

【０１０４】

【化４９】

【０１０５】M.p.=105-106℃ IR(KBr):1785cm^-1(CO カルバメート)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):3.49(s,NCH₃,3H);4.53(s,CH₂,2
H);7.46(d,H₇,1H,J_5,7=1.5Hz);8.13(d,H₅,1H,J_5,7=1.5H
z)

【０１０６】準備工程１５：３−メチル−６−〔２−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕オキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン工程１：３−メチル−６−ビニルオキサゾロ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンテトラメチルスズの代わりに、トリブチルビニルスズを
使用した以外は、準備工程１４の工程１における方法Ｃ
の方法と同様の操作を行った。３−メチル−６−ビニル
オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン
の収率は８６％であった。 M.p.=123-125℃ IR(KBr):1790cm^-1(CO カルバメート)

【０１０７】工程２：６−（２−ヒドロキシエチル）−
３−メチルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３
Ｈ）−オン水素化ホウ素溶液（テトラヒドロフラン中１M ）（５m
l、５mmol）を、食塩／氷浴を使用して冷却し、次い
で、２，３−ジメチル−１−ブテン（０．６ml、５mmo
l）を徐々に加えた。この溶液の温度を０℃まで上げ、
同温で更に２時間撹拌し続けた。テトラヒドロフラン
（２０ml）中に溶解した、３−メチル−６−ビニルオキ
サゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン
（１．１４mg、５mmol）を、先に準備したテキシルボラ
ン（thexylborane）溶液に加えた。全体を０℃で２時間
撹拌し、次いでこの溶液に、１０％水酸化ナトリウム水
溶液（２．４０ml）及び酸素化水（２．００ml）を連続
して加えた。室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で留去
した後、残渣を水に取った。ジクロロメタンで抽出を行
い、硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させ、ろ過し、
次いで溶媒を減圧下で留去した。シリカゲル上で、フラ
ッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／
メタノ−ル：９５／５）によって精製し、６−（２−ヒ
ドロキシエチル）−３−メチルオキサゾロ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンを、収率７８％で得
た。 M.p.=142-144℃ IR(KBr):3400-3100cm^-1(OH),1775cm^-1(CO カルバメー
ト)

【０１０８】工程３：３−メチル−６−〔２−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）エチル〕オキサゾロ〔４，５
−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン工程２で得た６−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチ
ルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オ
ン（１９４mg、１mmol）を、ジクロロメタン（５ml）に
溶解した。この溶液を食塩／氷浴を使用して０℃に冷却
し、トシルクロリド（２８６mg、１．５mmol）及びトリ
エチルアミン（０．４ml、３mmol）を加えた。この混合
物を室温に戻しながら、撹拌を４８時間続けた。この反
応混合物に水を加えて加水分解し、次いでジクロロメタ
ンで抽出を行った。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥
させ、ろ過し、次いで溶媒を減圧下で留去した。標題化
合物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジ
クロロメタン）によって精製した。収率は８１％であっ
た。

【０１０９】

【化５０】

【０１１０】M.p.=140-143℃ IR(KBr):1790cm^-1(CO カルバメート)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.42(s,CH₃,3H);2.97(t,CH₂,2
H,J=6.6Hz);3.46(s,NCH₃,3H);4.23(t,CH_2,2H,J=6.6Hz);
7.13(d,H₇,1H,J_5,7=1.5Hz);7.27(d,H_arom,2H,J=8.1Hz);
7.68(d,H_arom,2H,J=8.1Hz);7.89(d,H₅,1H,J_5,7=1.5Hz)

【０１１１】準備工程１６：３−メチル−６−〔３−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピル〕オキサゾ
ロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン工程１：３−メチル−（プロパ−２−エン−３−アール
−１−イル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
（３Ｈ）−オンテトラメチルスズ及びトルエンの代わりに、それぞれ１
−トリブチルスタンニル−３、３−ジエトキシプロパ−
１−エン及びテトラヒドロフランを使用した以外は、準
備工程１４の方法Ｃにおける工程１と同様の操作を行っ
た。この反応混合物を水に溶解し、次いで１０％塩酸溶
液を数滴加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。
ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮乾燥した後、粗生成物をシリカゲル上
で、クロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メ
タノ−ル：９８／２）により精製した。収率は７２％で
あった。

【０１１２】

【化５１】

【０１１３】M.p.=210-212℃ IR(KBr):1790cm^-1(CO カルバメート) ;1680cm^-1(COアル
デヒド)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):3.51(s,NCH₃,3H);6.68(dd,Hb,1
H,J_a,b=15.4Hz,J₂=7.4Hz);7.49(d,H_a,1H,J_a,b=15.4Hz);
7.60(d,H₇,1H,J_5,7=2.2Hz);8.29(d,H₅,1H,J_5,7=2.2Hz);
9.72(d,CHO,1H,J=7.4Hz)

【０１１４】工程２：３−メチル−６−（３−ヒドロキ
シプロパ−１−イル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン−２（３Ｈ）−オン３−メチル−６−（プロパ−２−エン−３−アール−１
−イル）オキサゾロピリジン−２（３Ｈ）−オン（５０
０mg）をメタノ−ル３５cm³ に溶解した。次いで、パラ
ジウム担持炭素５０mgの存在下で水素添加した。ろ過
後、濃縮乾燥して得た粗生成物を、シリカゲル上で、ク
ロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノ−
ル：９５／５）により精製した。収率は９２％であっ
た。

【０１１５】

【化５２】

【０１１６】M.p.=148-149℃ IR(KBr):3400-3100cm^-1(OH);1770cm^-1(CO カルバメー
ト)¹ H NMR(CDCl₃+D₂O),δ(ppm):1.84-1.94(m,CH₂,2H);2.77
(dd,CH₂,2H,J₁=8.1Hz,J₂=7.0Hz);3.47(s,NCH₃,3H);3.70
(dd,CH₂,2H,J₁=7.0Hz,J₂=5.9Hz);7.29(d,H₇,1H,J_5,7=1.
5Hz);7.98(d,H₅,1H,J_5,7=1.5Hz)

【０１１７】工程３：３−メチル−６−〔３−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）プロピル〕オキサゾロ〔４，
５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン６−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルオキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンの代わり
に、３−メチル−６−（３−ヒドロキシプロピル）オキ
サゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンを使
用した以外は、準備工程１５の化合物の合成で使用した
方法と同様の操作を行った。収率は７８％であった。

【０１１８】

【化５３】

【０１１９】M.p.=150-152℃ IR(KBr):1790cm^-1(CO カルバメート)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):1.91-2.03(m,CH₂,2H);2.47(s,C
H₃,3H);2.77(t,CH₂,2H,J=7.4Hz);3.46(s,NCH₃,3H);4.05
(t,CH₂,2H,J=7.4Hz);7.11(d,H₇,1H,J_5,7=1.5Hz);7.36
(d,H_arom,2H,J=8.1Hz);7.79(d,H_arom,2H,J=8.1Hz);7.88
(d,H₅,1H,J_5,7=1.5Hz)

【０１２０】準備工程１７：３−メチル−６−（ブロモ
アセチル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３
Ｈ）−オン方法Ａ：後述の実施例１で得た３−メチル−６−アセチ
ルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オ
ン（５００mg、２．６mmol）を、クロロホルム（１５m
l）中に溶解し、次いで臭素（０．２ml、２．６mmol）
を滴下した。その溶液を、室温で５時間撹拌した。その
溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲル上でクロマトグ
ラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）により標題の化合
物を精製した。収率は７３％であった。

【０１２１】方法Ｂ：前述の３−メチル−６−アセチル
オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン
（５００mg、２．６mmol）を、酢酸エチル／クロロホル
ム：１／１混合液（１５ml）中に溶解し、次いで臭化銅
（１．１０ｇ、４．９mmol）を少しづつ加えた。その反
応混合物を１８時間加熱還流し、次いで冷却した後、ろ
過し、濃縮乾燥した。シリカゲル上でクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ジクロロメタン）により標題の化合物を精
製した。収率は７０％であった。

【０１２２】

【化５４】

【０１２３】M.p.=132-134℃ IR(KBr):1700cm^-1(CO カルバメート) ;1670cm^-1(COケト
ン)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):3.54(s,NCH₃,3H);4.41(s,CH₂,2
H);7.97(d,H₇,1H,J₅,₇=1.5Hz);8.81(d,H₅,J₅,₇=1.5Hz)

【０１２４】準備工程１８：１，３−ジヒドロ−５−ブ
ロモメチル−１−メチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−２−オン工程１：１，３−ジヒドロ−１，５−ジメチル−２Ｈ−
ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン準備工程１１で得た化合物（０．５ｇ、２．２mmol）及
びテトラメチルスズ（０．４６ml、３．３５mmol、１．
５当量）を、トルエン（３５ml）に溶解した。テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７７
ｇ、０．０６６mmol、０．０３当量）及び塩化リチウム
（０．２８ｇ、６．６mmol、３当量）を加えた。この反
応混合物をアルゴン雰囲気下、２４時間還流下で撹拌し
た。溶媒を減圧下で除去した後、この混合物を水で加水
分解し、酢酸エチルで抽出した。シリカカラム（溶離
剤：石油エ−テル／酢酸エチル：７／３）上で精製する
ことで、標題の化合物を赤色結晶状で得た。収率は４９
％であった。 M.p.=98 ℃ IR(KBr):ν=1718cm^-1(C=O)

【０１２５】工程２：１，３−ジヒドロ−５−ブロモメ
チル−１−メチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−２−オンアルゴン雰囲気下、工程１の１，３−ジヒドロ−１，５
−ジメチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２
−オン（０．１ｇ、０．６３mmol）を、蒸留した四塩化
炭素（１２ml）中に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド（０．１２ｇ、０．６６mmol、１．０５当量）を加え
た。この反応混合物を４時間３０分加熱還流し、次いで
濃縮乾燥した後、粗生成物を、シリカカラム（溶離剤：
石油エ−テル／酢酸エチル：８／２）上で精製した。標
題の化合物を結晶状固体で収率８４％で得た。

【０１２６】

【化５５】

【０１２７】M.p.=65 ℃ IR(KBr):ν=1705cm^-1(C=O)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):3.30(s,3H,CH₃);3.56(s,2H,C
H₂);4.49(s,2H,CH₂);7.55(s,1H,H-4);8.19(s,1H,H-6)

【０１２８】準備工程１９：１，３−ジヒドロ−５−ブ
ロモアセチル−１−メチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−オン酢酸４ml中の１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−アセ
チル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン
（後述の実施例１３に記載したようにして得たものであ
る）２００mg（１．０５mmol）の溶液に、酢酸１ml中に
溶解させた臭素１７０mg（１．０５mmol）を滴下した。
８０℃で６時間加熱した後、酢酸を減圧下で除去し、残
渣を水に取り、次いでジクロロメタンで抽出した。粗生
成物をシリカゲル上で、クロマトグラフィー（溶離剤：
酢酸エチル／石油エ−テル／ジクロロメタン：１／１／
１）により精製した。収率は６０％であった。

【０１２９】

【化５６】

【０１３０】M.p.:174-175℃¹ H NMR(CDCl₃+D₂O),δ(ppm):3.36(s,3H,N-CH₃);3.62(s,
2H,CH₂-C=O);4.38(s,2H, CH₂Br);8.07(s,1H,H₄);8.88(s,1H,H₆)

【０１３１】準備工程２０：３−メチル−６−（２−ブ
ロモ−１−ヒドロキシエチル）オキサゾロ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン準備工程１７で得た３−メチル−６−ブロモアセチルオ
キサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン
（１mmol）を、無水メタノ−ル１５ml中に溶解し、ホウ
水素化ナトリウム（４２mg、１．１mmol）を加えた。そ
の反応混合物を、室温にて５時間撹拌し、次いで加水分
解した。ろ過により、３−メチル−６−（２−ブロモ−
１−ヒドロキシエチル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン−２（３Ｈ）−オンを単離し、次いで真空乾燥し
た。収率は７０％であった。

【０１３２】

【化５７】

【０１３３】M.p.:127-129℃ IR(KBr):3400-3100cm^-1(OH),1770cm^-1(CO カルバメー
ト)¹ H NMR(CDCl₃+D₂O),δ(ppm):3.48(s,NCH₃,3H);3.54(dd,
CHBr,1H,J₁=10.5Hz,J₂=8.1Hz);3.63(dd,CHBr,1H,J₁=10.
5Hz,J₂=3.7Hz);5.00(dd,CHOH,1H,J₁=8.1Hz,J₂=3.7Hz);
7.51(d,H₇,1H,J_5,7=1.5Hz);8.16(d,H₅,1H,J_5,7=1.5Hz)

【０１３４】準備工程２１：３−ベンジル−６−ブロモ
アセチルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３
Ｈ）−オン３−メチル−６−ブロモオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン−２（３Ｈ）−オンの代わりに、準備工程１３で得
た３−ベンジル−６−ブロモオキサゾロ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２（３Ｈ）−オンを使用した以外は、準備工
程１７の方法と同様の操作を行った。

【０１３５】準備工程２２：３−エチル−６−ブロモメ
チルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−
オンアルキル化の段階で、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エ
チルを使用した以外は、準備工程２及び１４と同様の操
作を行った。

【０１３６】準備工程２３：１，３−ジヒドロ−５−ブ
ロモアセチル−１，３，３−トリメチル−２Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−アセチル−２Ｈ−
ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オンの代わりに、
１，３−ジヒドロ−５−アセチル−１，３，３−トリメ
チル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン
（実施例１２で後述）を使用した以外は、準備工程１９
の方法と同様の操作を行って、１，３−ジヒドロ−５−
ブロモアセチル−１，３，３−トリメチル−２Ｈ−ピロ
ロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オンを得た。収率は５
９％であった。

【０１３７】

【化５８】

【０１３８】M.p.=185-186℃¹ H NMR(CDCl₃):δ(ppm):1.46(s,6H,2 ×CH₃);3.22(s,3
H,N-CH₃);4.38(s,2H,CH₂-Br);8.00(s,1H,H₄);8.85(s,1
H,H₆)

【０１３９】実施例１：３メチル−６−アセチルオキサ
ゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン方法Ａ：ブチルビニルエ−テルとの結合準備工程２で得た、６−ブロモ−３−メチルオキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．５０
ｇ、２．１８mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５ml）中に溶解した。トリエチルアミン（０．４４
ｇ、４．３６mmol）、ブチルビニルエ−テル（１．２
ｇ、１２mmol）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）エタン（２４mg、０．０６mmol）及びパラジウム
（II）アセテ−ト（１２mg、０．０５４mmol）を、順次
加えた。不活性雰囲気下、その溶液を８時間加熱還流し
た。冷却後、その溶液を１０％塩酸溶液で加水分解し、
１時間撹拌し続けた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを
減圧下で留去し、残渣を水に取り、ジクロロメタンで抽
出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過
し、次いでその溶媒を留去した。シリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢
酸エチル：８／２）により、標題の化合物を精製した。
収率は９０％であった。

【０１４０】方法Ｂ：１−エトキシ−１−（トリメチル
スタニル）エチレンとの結合準備工程２で得た、６−ブロモ−３−メチルオキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン（７００m
g、３．０５mmol）をテトラヒドロフラン（２０ml）中
に溶解し、１−エトキシ−１−（トリメチルスタニル）
エチレン（３．１４mmol、０．５９ml）を導入した。テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８
０mg、０．１５mmol）及び塩化リチウム（３８０mg、
８．８４mmol）を順次加えた。不活性雰囲気下、その溶
液を８時間加熱還流した。冷却後、その溶液を１０％塩
酸溶液で加水分解し、１時間撹拌し続けた。テトラヒド
ロフランを減圧下で留去し、残渣を水に取り、ジクロロ
メタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、ろ過し、次いでその溶媒を留去した。シリカゲル
上で、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロ
ロメタン／酢酸エチル：８／２）により、標題の化合物
を精製した。収率は６０％であった。

【０１４１】

【化５９】

【０１４２】M.p.:162-164℃(i-PrOH) IR(KBr):1790cm^-1(CO カルバメート) ; 1670cm^-1(CO ケ
トン)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.53(s,CH₃,3H);3.63(s,NCH₃,3
H);7.91(d,H₇,1H,J_5-7=1.5Hz);8.72(d,H₅,1H,J_5-7=1.5H
z)

【０１４３】実施例２：３−ベンジル−６−アセチルオ
キサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン６−ブロモ−３−メチルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン−２（３Ｈ）−オンの代わりに、準備工程１３で得
た６−ブロモ−３−ベンジルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２（３Ｈ）−オンを使用した以外は、実施例
１の化合物の合成〔１−エトキシ−１−（トリメチルス
タニル）エチレンとの結合〕と同様の操作を行った。収
率は７５％であった。

【０１４４】

【化６０】

【０１４５】M.p.:163-164℃ IR(KBr):1780cm^-1(CO カルバメート) ; 1670cm^-1(CO ケ
トン)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.62(s,CH₃,3H);5.12(s,NCH₂,2
H);7.27-7.78(m,H_arom,3H);7.49-7.55(m,H_arom,2H);7.9
3(d,H₇,1H,J_5,7=1.5Hz);8.77(d,H₅,1H,J_5,7=1.5Hz)

【０１４６】実施例３：３−シアノメチル−６−アセチ
ルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オ
ン準備工程２で得た６−ブロモ−３−メチルオキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンの代わり
に、準備工程３で得た６−ブロモ−３−（シアノメチ
ル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−
オンを使用した以外は、実施例１の化合物の合成〔１−
エトキシ−１−（トリメチルスタニル）エチレンとの結
合〕と同様の操作を行った。収率は６０％であった。

【０１４７】

【化６１】

【０１４８】M.p.:170-172℃ IR(KBr):1790cm^-1(CO カルバメート) ; 1670cm^-1(CO ケ
トン)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.64(s,CH₃,3H);4.85(s,NCH₂,2
H);8.03(d,H₇,1H,J_5,7=1.5Hz);8.79(d,H₅,1H,J_5,7=1.5H
z)

【０１４９】実施例４：６−アセチルオキサゾロ〔４，
５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン方法Ａ：脱シアノ
メチル化実施例３で得た３−シアノメチル−６−アセチルオキサ
ゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−（３Ｈ）−オン（１
ｇ）を、エタノ−ル（２５ml）中に溶解し、酸化白金
（２５０mg）を加えた。水素雰囲気下、室温でその溶液
を撹拌した。その触媒をろ去した後、その溶媒を減圧下
で留去した。シリカゲル上で、フラッシュクロマトグラ
フィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノ−ル：９５／
５）により、標題の化合物を精製した。収率は９８％で
あった。

【０１５０】方法Ｂ：アセチル化の後、脱ベンジル化工程１：６−アセチル−２−ベンジルオキシオキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン準備工程２で得た、６−ブロモ
−３−メチルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
（３Ｈ）−オンの代わりに、準備工程４で得た２−ベン
ジルオキシ−６−ブロモオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンを使用した以外は、実施例１の化合物合成〔１−エ
トキシ−１−（トリメチルスタニル）エチレンとの結
合〕と同様の操作を行った。収率は７８％であった。

【０１５１】

【化６２】

【０１５２】M.p.:180-182℃ IR(KBr):1740cm^-1-C=N-; 1670cm^-1(COケトン)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.50(s,CH₃,3H);5.48(s,NCH₂,2
H);7.53(d,H₇,1H,J_5,7=1.5Hz);7.35-7.48(m,H_arom,5H);
7.96(d,H₅,1H,J_5,7=1.5Hz)

【０１５３】工程２：６−アセチルオキサゾロ〔４，５
−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン前工程で得た６−アセチル−２−ベンジルオキシオキサ
ゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン（１ｇ）を、メタノ−ル
（２５ml）中に溶解し、次いでパラジウム担持炭素（１
００mg）を加えた。水素雰囲気下、室温でその溶液を撹
拌した。その触媒をろ去した後、その溶媒を減圧下で留
去した。シリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノ−ル：９５／５）
により、標題の化合物を精製した。収率は９５％であっ
た。

【０１５４】

【化６３】

【０１５５】M.p.:222-224℃(H₂O) IR(KBr):3500-3200cm^-1(NH);1750cm^-1(CO カルバメー
ト) ;1670cm^-1(COケトン)¹ H NMR(CDCl₃+D₂O),δ(ppm):2.22(s,CH₃,3H);7.87(s,
H₇,1H);8.66(d,H₅,1H)

【０１５６】実施例５：３−メチル−６−ベンゾイルオ
キサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン工程１：３−メチル−６−ベンジルオキサゾロ〔４，５
−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン亜鉛（２２７mg、３．４８mmol）を、テトラヒドロフラ
ン（１０ml）中に懸濁させ、１，２−ジブロモエタン
（０．２２ml、０．２mmol）を加えた。その混合物を６
０℃で３分間加熱し、溶液が３５℃になるまで冷却し、
塩化トリメチルシリル（０．０６ml、０．５mmol）を徐
々に加えた。３０分間撹拌し続け、臭化ベンジル（０．
１１ml、０．９mmol）を加えた。更に３０分放置した
後、６−ブロモ−３−メチルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２００mg、０．８７mmo
l）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（４mg）を導入した。５０℃で２０分間加熱した。
その溶液を冷却後、亜鉛をろ去し、ろ液を水に取り、水
相が明澄になるまで１０％塩酸水溶液を加えた。ジクロ
ロメタンで抽出を行った。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、ろ過し、次いで溶媒を減圧下で留去した。
シリカゲル上で、クロマトグラフィー（溶離剤：ジクロ
ロメタン）により、標題の化合物を精製した。収率は９
１％であった。

【０１５７】

【化６４】

【０１５８】M.p.:127-129℃ IR(KBr):1780cm^-1(CO カルバメート)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):3.46(s,3H,NCH₃);4.00(s,2H,CH
₂);7.14-7.35(m,6H,H₇+5H_arom);8.02(d,1H,H₅,J_5,7=1.5
Hz)

【０１５９】工程２：３−メチル−６−ベンゾイルオキ
サゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン酸化クロム（VI）（５mg、０．０５mmol）を、ジクロロ
メタン（２５ml）中に懸濁させ、次いでｔｅｒｔ−ブチ
ルヒドロペルオキシド（１．０８ml、８mmol）を滴下し
た。工程１の６−ベンジル−３−メチルオキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン（２３６mg、１mmo
l）をその溶液に徐々に加えた。その反応混合物が黄色
になった後、同量の酸化クロム（VI）及びｔｅｒｔ−ブ
チルヒドロペルオキシドを加えた。更に２４時間撹拌を
続けた。その混合物をセライト（Celite）上でろ過し、
その溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲル上で、クロ
マトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）により、標
題の化合物を精製した。収率は８２％であった。

【０１６０】

【化６５】

【０１６１】M.p.:131-133℃(i-PrOH) IR(KBr):1790cm^-1(CO カルバメート) ;1635cm^-1(COケト
ン)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):3.55(s,NCH₃,3H);7.48-7.56(m,
H_arom,2H);7.60-7.67(m,H_arom,1H);7.78(d,H_arom,2H,J=
7.4Hz);7.89(d,H₇,1H,J_5,7=1.5Hz);8.58(d,H₅,1H,J_5,7=
1.5Hz)

【０１６２】実施例６：６−ベンゾイルオキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン６−ベンジル−３−メチルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン−２（３Ｈ）−オンの代わりに、６−ベンジルオ
キサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンを
使用したことを除き、実施例５の化合物の合成と同様の
操作を行った。収率は５０％であった。

【０１６３】

【化６６】

【０１６４】M.p.:196-198℃ IR(KBr):1750cm^-1(CO カルバメート) ;1650cm^-1(COケト
ン)¹ H NMR(DMSO+D₂O), δ(ppm):7.54-7.62(m,H_arom,2H);7.
67-7.79(m,H_arom,3H);7.94(d,H₇,1H,J_5,7=1.5Hz);8.38
(d,H₅,1H,J_5,7=1.5Hz)

【０１６５】実施例７：６−アセチル−３−（２−フェ
ニルエチル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
（３Ｈ）−オン６−ブロモ−３−メチル−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン−２（３Ｈ）−オンの代わりに、６−ブロモ−３
−（２−フェニルエチル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン−２（３Ｈ）−オン（準備工程５）を使用した以
外は、実施例１の化合物の合成（ブチルビニルエ−テル
との結合）と同様の操作を行って、標題の化合物の収率
７５％で得た。

【０１６６】

【化６７】

【０１６７】M.p.:210-212℃ IR(KBr):1765cm^-1(CO カルバメート) ;1675cm^-1(COケト
ン)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.59(s,CH₃,3H);3.13(dd,CH₂,2
H,J₁=8.1Hz,J₂=7.4Hz);4.18(dd,NCH₂,2H,J₁=8.1Hz,J₂=
7.4Hz);7.15-7.28(m,H_arom,5H);7.88(d,H₇,1H,J_5,7=1.5
Hz);8.69(d,H₅,1H,J_5,7=1.5Hz)

【０１６８】実施例８：６−アセチル−３−（２−シア
ノエチル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３
Ｈ）−オン３−メチル−６−ブロモ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン−２（３Ｈ）−オンの代わりに、３−（２−シア
ノエチル）−６−ブロモオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン−２（３Ｈ）−オン（準備工程７）を使用した以外
は、実施例１の化合物の合成（ブチルビニルエ−テルの
結合）と同様の操作を行った。標題の化合物の収率は７
４％であった。

【０１６９】

【化６８】

【０１７０】M.p.:152-154℃ IR(KBr):2240cm^-1(CN),1780cm^-1(COカルバメート),1670
cm^-1(CO ケトン)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.65(s,CH₃,3H);3.01(t,CH₂,2
H,J=6.6Hz);4.81(t,NCH₂,2H,J=6.6Hz);8.01(d,H₇,1H,J
_5,7=1.5Hz);8.77(d,H₅,1H,J_5,7=1.5Hz)

【０１７１】実施例９：６−アセチル−３−〔２−（ピ
リジン−２−イル）エチル〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２（３Ｈ）−オン６−ブロモ−３−メチルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン−２（３Ｈ）−オンの代わりに、６−ブロモ−３−
〔２−（ピリジン−２−イル）エチル〕オキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン（準備工程
８）を使用した以外は、実施例１の化合物の合成（ブチ
ルビニルエ−テルとの結合）と同様の操作を行った。標
題の化合物の収率は２５％であった。

【０１７２】

【化６９】

【０１７３】M.p.:138-140℃ IR(KBr):1790cm^-1(CO カルバメート) ;1675cm^-1(COケト
ン)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.62(s,CH₃,3H);3.34(t,CH₂,2
H,J=7.4Hz);4.40(t,NCH₂,2H,J=7.4Hz);7.10-7.18(m,H
_arom,2H);7.58(t,H_arom,1H,J=7.4Hz);7.91(d,H₇,1H,J
_5,7=1.5Hz);8.49(d,H_arom,1H,J=5.2Hz);8.71(d,H₅,1H,J
_5,7=1.5Hz)

【０１７４】実施例１０：６−アセチル−３−〔２−
（ピリジン−４−イル）エチル〕オキサゾロ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン６−ブロモ−３−〔２−（ピリジン−４−イル）エチ
ル〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−
オン（準備工程９）を使用した以外は、実施例１と同様
の操作を行った。標題の化合物の収率は５０％であっ
た。

【０１７５】

【化７０】

【０１７６】M.p.:148-150℃ IR(KBr):1790cm^-1(CO カルバメート) ;1675cm^-1(COケト
ン)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.63(s,CH₃,3H);3.20(t,CH₂,2
H,J=7.4Hz);4.26(t,NCH₂,2H,J=7.4Hz);7.19(d,H_arom,2
H,J=5.9Hz);7.94(d,H₇,1H,J_5,7=1.5Hz);8.52(d,H_arom,2
H,J=5.9Hz);8.72(d,H₅,1H,J_5,7=1.5Hz)

【０１７７】実施例１１：３−メチル−６−プロピオニ
ルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オ
ンブチルビニルエ−テルの代わりに、エチル−１−プロペ
ニルエ−テルを使用した以外は、実施例１（ブチルビニ
ルエ−テルとの結合）と同様の操作を行った。標題の化
合物の収率は４０％であった。

【０１７８】

【化７１】

【０１７９】M.p.:110-112℃ IR(KBr):1800cm^-1(CO カルバメート) ,1670cm^-1(COケト
ン)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):1.26(t,CH₃,3H,J=7.4Hz);3.02
(m,CH₂,2H);3.55(s,NCH₃,3H);7.98(d,H₇,J_5,7=1.5Hz);
8.79(d,H₅,J_5,7=1.5Hz)

【０１８０】実施例１２：１，３−ジヒドロ−１，３，
３−トリメチル−５−アセチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−オンアルゴン雰囲気下、塩化リチウム４８２mg（１１．３７
mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム９０mg（７．８４×１０^-5mol ）を、無水トルエ
ン１０mlに懸濁させた。この懸濁液に、２０mlの、１，
３−ジヒドロ−１，３，３−トリメチル−５−ブロモ−
２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン１ｇ
（３．９２mmol）と（１−エトキシビニル）トリブチル
スズ１．４６mg（４．０４mmol）の無水トルエン溶液を
加えた。５時間の還流後、溶媒を留去し、残渣をジオキ
サンと１０％塩酸との１／１の混合液（３０ml）に取っ
た。室温で３０分間撹拌した後、ジオキサンを留去し
た。得られたスズ塩を、セライト上でろ去した。ジクロ
ロメタンでろ液を抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。シリカカラム上で精製した後、標題の化合物７８
０mgを、収率９０％で得た。

【０１８１】

【化７２】

【０１８２】M.p.:99-100 ℃¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):1.43(s,6H,2 ×CH₃);2.62(s,3
H,CH₃-C=O);3.35(s,3H,CH₃);8.00(d,1H,H₄);8.29(d,1H,
H₆)

【０１８３】実施例１３：１，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−５−アセチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−２−オン１，３−ジヒドロ−１，３，３−トリメチル−５−ブロ
モ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オンの
代わりに、１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−ブロモ
−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オンを使
用した以外は、実施例１２の化合物の合成と同様の操作
を行った。収率は８４％であった。

【０１８４】

【化７３】

【０１８５】IR(KBr):1705,1670cm^-1 ¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.58(s,3H,CH₃-C=O);3.32(s,3
H,CH₃);3.58(s,2H,CH₂);8.04(s,1H,H₄);8.78(s,1H,H₆)

【０１８６】実施例１４：６−（１−フェニル−１−ヒ
ドロキシメチル）−３−メチルオキサゾロ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン事前に調製した、無水メタノ−ル２０ml中の６−ベンゾ
イル−３−メチルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
２（３Ｈ）−オン溶液２５４mg（１mmol）に、ホウ水素
化ナトリウム４２mg（１．１mmol）を加えた。室温で５
時間撹拌した後、その反応混合物を減圧下で濃縮乾燥
し、その後残渣を水に取り、得られた生成物をろ過によ
り単離した。標題の化合物を収率８４％で得た。

【０１８７】実施例１５：５−ベンゾイル−１−メチル
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン−２−オン工程１：５−ベンジル−１−メチル−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン６−ブロモ−３−メチルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン−２（３Ｈ）−オンの代わりに、１，３−ジヒドロ
−５−ブロモ−１−メチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−オンを使用した以外は、実施例５の
工程１と同様の操作を行い、標題の化合物を収率２０％
で得た。

【０１８８】

【化７４】

【０１８９】¹H NMR(CDCl₃),δ(ppm);3.30(s,3H,N-C
H₃);3.48(s,2H,CH₂-C=O);3.94(s,2H,CH₂-Ph);7.15-7.33
(m,6H,H_arom+H₄);8.08(s,1H,H₆)

【０１９０】工程２：５−ベンジル−３，３−ジブロモ
−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−２−オン事前に調製した、四塩化炭素中の工程１の化合物４０mg
の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド６０mg及び１ヘラ
分の過酸化ジベンゾイルを加えた。濃縮乾燥させるた
め、１時間加熱還流させ、シリカカラム上でクロマトグ
ラフィー（溶離剤：石油エ−テル／酢酸エチル：７／
３）によって、得られた粗生成物を精製した。標題の化
合物を収率７２％で得た。

【０１９１】

【化７５】

【０１９２】¹H NMR(CDCl₃),δ(ppm);3.40(s,3H,CH₃);
7.54(t,2H,J=7.35Hz,H_arom);7.65(d,1H,J=7.35Hz,
H_arom);7.80(d,2H,J=7.35Hz,H_arom);8.33(d,1H,J=2.2H
z,H₄);8.66(d,1H,J=2.2Hz,H₆)

【０１９３】工程３：５−ベンゾイル−１−メチル−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−２−オン酢酸中の工程２の化合物４０mgの溶液に、１ヘラ分の亜
鉛を加えた。３０分撹拌した後、減圧下、濃縮乾燥さ
せ、水に取り、ジクロロメタンで抽出した。濃縮乾燥に
よって得られた粗生成物を、シリカカラム上でクロマト
グラフィー（溶離剤：石油エ−テル／酢酸エチル：６／
４）によって精製した。標題の化合物を収率６０％で得
た。

【０１９４】

【化７６】

【０１９５】¹H NMR(CDCl₃),δ(ppm);3.37(s,3H,N-C
H₃);3.64(s,2H,CH₂=O);7.53(t,2H,J=7.35Hz,H_arom);7.6
4(d,1H,J=7.35Hz,H_arom);7.79(d,2H,J=7.35Hz,H_arom);
8.02(d,1H,J=1.2Hz,H₄);8.63(d,1H,J=1.2Hz,H₆)

【０１９６】実施例１６：３−メチル−６−〔（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）メチル〕オキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン準備工程１４の６−ブロモメチル−３−メチルオキサゾ
ロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１ｇ、
４．１mmol）を１，４−ジオキサン（２５ml）に溶解し
た。Ｎ−フェニルピペラジン（０．７０ｇ、４．３mmo
l）とトリエチルアミン（０．６２ｇ、６．２mmol）を
逐次その反応混合物に添加した。この溶液を、室温及び
不活性雰囲気下で５時間撹拌した。減圧下でその溶媒を
留去した後、残渣を水にとり、次にジクロロメタンで抽
出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次
いでその溶媒を留去した。シリカゲルのクロマトグラフ
ィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール：９８／
２）により、標題の生成物を精製した。得られた収率は
９６％であった。

【０１９７】

【化７７】

【０１９８】融点＝１３０〜１３２℃(i-PrOH) 赤外吸収(KBr):1775cm^-1(CO カルバミン酸)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.61(dd,2 ×CH_2piper.,4H,J₁=
5.2Hz,J₂=4.4Hz);3.19(dd,2 ×CH_2piper.,4H,J₁=5.2Hz,
J₂=4.4Hz);3.48(s,NCH₃,3H);3.58(s,CH₂,2H);6.86(t,H
_arom,1H,J=7.3Hz);6.92(d,H_arom,2H,J=8.8Hz);7.24(d,H
_arom,2H,J=8.8Hz);7.51(d,H₇,1H,J_5,7=1.8Hz);8.05(d,H
₅,1H,J_5,7=1.8Hz) 質量分析(IC/NH₃):m/z:325(M+1)

【０１９９】実施例１７：３−メチル−６−（モルホリ
ノメチル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３
Ｈ）−オン操作方法は、実施例１６の化合物の合成に使用されたの
と同じであった。Ｎ−フェニルピペラジンの代わりにモ
ルホリンを使用した。得られた収率は、９０％であっ
た。

【０２００】

【化７８】

【０２０１】融点＝１４３〜１４５℃(i-PrOH) 赤外吸収(KBr):1775cm^-1(CO カルバミン酸)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.46(dd,2 ×CH_2morph.,4H,J₁=
5.2Hz,J₂=4.3Hz);3.49(s,NCH₃,3H);3.52(s,CH₂,2H);3.7
1(dd,2×CH_2morph.,4H,J₁=5.2Hz,J₂=4.3Hz);7.50(d,H₇,
1H,J_5,7=1.8Hz);8.03(d,H₅,1H,J_5,7=1.8Hz) 質量分析(IC/NH₃):m/z:250(M+1)

【０２０２】実施例１８：３−メチル−６−〔２−（４
−フェニルピペラジン−１−イル）エタ−１−イル〕オ
キサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン準備工程１５の３−メチル−６−〔２−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシ）エチル〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２１０mg、１．２mmol）
を１，４−ジオキサン（８ml）に溶解した。Ｎ−フェニ
ルピペラジン（０．１０ml、１．３８mmol）とトリエチ
ルアミン（０．１８ml、１．３mmol）を逐次その反応混
合物に添加した。室温で２４時間撹拌を続けた。減圧下
でその溶媒を留去した後、残渣を水にとった。ジクロロ
メタンで抽出を行い、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、次いでその溶媒を留去した。シリカゲルの
クロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノ
ール：９５／５）により、標題の生成物を精製した。得
られた収率は、９１％であった。

【０２０３】

【化７９】

【０２０４】融点＝８０〜８２℃（エーテルで洗浄）赤外吸収(KBr):1790cm^-1(CO カルバミン酸)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.64-2.72(m,CH₂+2 ×CH
_2piper.,6H);2.88(dd,CH₂,2H,J ₁=8.0Hz,J₂=7.1Hz);3.24
(dd,2 ×CH_2piper.,4H,J₁=5.6Hz,J₂=4.8Hz);3.49(s,NCH
₃,3H);6.88(t,H_arom,1H,J=7.1Hz);6.95(d,H_arom,2H,J=
7.9Hz);7.24-7.32(m,H_arom,2H);7.35(d,H₇,1H,J_5,7=1.6
Hz);8.01(d,H₅,1H,J_5,7=1.6Hz)

【０２０５】実施例１９：３−メチル−６−（２−モル
ホリノエチル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
（３Ｈ）−オンフェニルピペラジンをモルホリンに置き換える他は実施
例１８と同様に反応させて、３−メチル−６−（２−モ
ルホリノエチル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
２（３Ｈ）−オンを得た。

【０２０６】

【化８０】

【０２０７】油状物赤外吸収(KBr):1790cm^-1(CO カルバミン酸)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.50(dd,2 ×CH_2morph.,4H,J₁=
5.2Hz,J₂=4.4Hz);2.59(t,CH₂,2H,J=7.3Hz),2.83(t,CH₂,
2H,J=7.3Hz);3.46(s,NCH₃,3H);3.73(dd,2 ×CH_2morph.,
4H,J₁=5.2Hz,J₂=4.4Hz);7.33(d,H₇,1H,J_5,7=1.5Hz);7.9
7(d,H₅,J_5,7=1.5Hz)

【０２０８】実施例２０：３−メチル−６−〔３−（４
−フェニルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イル〕
オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン操作方法は、実施例１８の化合物の合成に使用されたの
と同じであり、準備工程１６からの３−メチル−６−
〔３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−ｎ−プロパ−
１−イル〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３
Ｈ）−オンを、３−メチル−６−〔２−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシ）エチル〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２（３Ｈ）−オンの代わりに使用した。

【０２０９】

【化８１】

【０２１０】融点＜６０℃（エーテルで洗浄）赤外吸収(KBr):1785cm^-1(CO カルバミン酸)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):1.79-1.90(m,CH₂,2H);2.41(t,C
H₂,2H,J=7.4Hz);2.59(dd,2×CH_2piper.,4H,J₁=5.1Hz,J₂
=4.4Hz);2.71(t,CH₂,2H,J=7.4Hz);3.21(dd,2×CH
_2piper.,4H,J₁=5.1Hz,J₂=4.4Hz);3.49(s,NCH₃,3H);6.85
(t,H_arom,1H,J=7.4Hz);6.92(d,H_arom,2H,J=8.1Hz);7.22
-7.29(m,H₇+H_arom,3H);7.96(d,H₅,1H,J_5,7=1.5Hz)

【０２１１】実施例２１：３−メチル−６−（３−モル
ホリノ−Ｎ−プロパ−１−イル）オキサゾロ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンフェニルピペラジンをモルホリンに置き換える他は実施
例２０と同様に反応させて、３−メチル−６−（３−モ
ルホリノ−ｎ−プロパ−１−イル）オキサゾロ〔４，５
−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンを収率８３％で得
た。

【０２１２】

【化８２】

【０２１３】融点＜８０℃（エーテルで洗浄）赤外吸収(KBr):1790cm^-1(CO カルバミン酸)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):1.75-1.90(quint.,CH₂,2H,J=7.
4Hz);2.37(t,CH₂,2H,J=7.4Hz);2.44(t,2×CH_2morph.,4
H,J=4.4Hz);2.71(t,CH₂,2H,J=7.4Hz);3.49(s,NCH₃,3H);
3.74(dd,2×CH_2morph.,4H,J=4.4Hz);7.28(d,H₇,1H,J_5,7
=1.5Hz);7.97(d,H₅,J_5,7=1.5Hz)

【０２１４】実施例２２：３−メチル−６−〔２−（４
−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル〕オキサゾ
ロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン操作方法は、実施例１６の化合物の合成に使用されたの
と同じであり、準備工程１７からの３−メチル−６−
（ブロモアセチル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン
−２（３Ｈ）−オンを、３−メチル−６−（ブロモメチ
ル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−
オンの代わりに使用した。得られた収率は、８４％であ
った。

【０２１５】

【化８３】

【０２１６】融点：２０１〜２０３℃（エーテルで洗浄）赤外吸収(KBr):1775cm^-1(CO カルバミン酸)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.75(dd,2 ×CH_2piper.,4H,J₁=
5.1Hz,J₂=4.4Hz);3.24(dd,2 ×CH_2piper.,4H,J₁=5.1Hz,
J₂=4.4Hz);3.52(s,NCH₃,3H);3.78(s,CH₂,2H);6.85(t,H
_arom,1H,J=7.4Hz);6.92(d,H_arom,2H,J=8.1Hz);7.21-7.3
0(m,H_arom,2H);8.05(d,H₇,1H,J_5,7=1.5Hz);8.99(d,H₅,J
_5,7=1.5Hz)

【０２１７】実施例２３：３−メチル−６−（２−モル
ホリノアセチル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
２（３Ｈ）−オンフェニルピペラジンをモルホリンに置き換える他は実施
例２２と同様に反応させて、３−メチル−６−（２−モ
ルホリノアセチル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン
−２（３Ｈ）−オンを収率８６％で得た。

【０２１８】

【化８４】

【０２１９】融点：１８５〜１８７℃（エーテルで洗浄）赤外吸収(KBr):1775cm^-1(CO カルバミン酸)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.57(dd,2 ×CH_2morph.,4H,J₁=
5.2Hz,J₂=4.4Hz);3.51(s,NCH₃,3H);3.71(s,CH₂,2H);3.7
3(dd,2×CH_2morph.,4H,J₁=5.2Hz,J₂=4.4Hz);8.01(d,H₇,
1H,J_5,7=1.5Hz);8.93(d,H₅,J_5,7=1.5Hz)

【０２２０】実施例２４：３−メチル−６−〔２−（４
−フェニルピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエ
チル〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）
−オン方法Ａ：３−メチル−６−〔２−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）アセチル〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２（３Ｈ）−オンからの製造実施例２２の３−メチル−６−〔２−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）アセチル〕オキサゾロ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３５２mg、１mmol）
を無水メタノール（１５ml）に溶解し、次にこの溶液に
水素化ホウ素ナトリウム（４２mg、１．１mmol）を添加
した。室温で５時間撹拌を続けた。その反応混合物に水
を添加した後、形成された標題の生成物を濾過し、次い
で真空下で乾燥した。得られた収率は、９５％であっ
た。

【０２２１】方法Ｂ：３−メチル−６−（２−ブロモ−
１−ヒドロキシエチル）−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン−２（３Ｈ）−オンからの製造本方法は、３−メチル−６−（ブロモアセチル）オキサ
ゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンを、準
備工程２０からの３−メチル−６−（２−ブロモ−１−
ヒドロキシエチル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン
−２（３Ｈ）−オンに置き換える他は実施例２２と同様
であった。得られた収率は、９０％であった。

【０２２２】

【化８５】

【０２２３】融点：１８２〜１８４℃（エーテルで洗浄）赤外吸収(KBr):3400-3100(OH),1775(CO カルバミン酸)c
m^-1 ¹ H NMR(CDCl₃+D₂O),δ(ppm):2.47-2.60(m,NCH₂,2H);2.6
0-2.70(m,CH_2piper.,2H);2.88-2.98(m,CH_2piper.,2H);
3.18-3.33(m,2×CH_2piper.,4H);3.48(s,NCH₃,3H);4.83
(dd,CH,1H,J₁=10.3Hz,J₂=4.4Hz);6.88(t,H_arom,1H,J=7.
4Hz);6.94(d,H_arom,2H,J=8.1Hz);7.29(m,H_arom,2H,J=8.
1Hz);7.53(d,H₇,1H,J_5,7=1.5Hz);8.10(d,H₅,J_5,7=1.5H
z)

【０２２４】実施例２５：３−メチル−６−〔２−モル
ホリノ−１−ヒドロキシエチル〕オキサゾロ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン方法Ａ：実施例２３のアミノケトンからの製造操作方法は、実施例２４の方法Ａの化合物の合成に使用
されたのと同じであった。得られた収率は、９８％であ
った。方法Ｂ：ブロモアルコールからの製造操作方法は、実施例２４の方法Ｂの化合物の合成に使用
されたのと同じであった。得られた収率は、９３％であ
った。

【０２２５】

【化８６】

【０２２６】融点：１４５〜１４７℃（エーテルで洗浄）赤外吸収(KBr):3400-3100cm^-1(OH),1775cm^-1(CO カルバ
ミン酸)¹ H NMR(CDCl₃+D₂O),δ(ppm):2.36-2.56(m,NCH₂+CH
_2morph.,4H);2.68-2.78(m,CH_2morph.,2H);3.48(s,NCH₃,
3H);3.66-3.80(m,2×CH_2morph.,4H);4.76(dd,CH,1H,J₁=
10.4Hz,J₂=3.9Hz);7.47(d,H₇,1H,J_5,7=1.5Hz);8.04(d,H
₅,J_5,7=1.5Hz)

【０２２７】実施例２６：３−メチル−６−〔（４−
（ピリミド−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−
オン４−フェニルピペラジンを４−（ピリミド−２−イル）
ピペラジンに置き換える他は実施例１６と同じ方法で反
応させて、標題化合物を得た。

【０２２８】実施例２７：３−メチル−６−〔（４−メ
チルピペラジン−１−イル）メチル〕オキサゾロ〔４，
５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン４−フェニルピペラジンを４−メチルピペラジンに置き
換える他は実施例１６と同じ方法で反応させて、標題化
合物を得た。

【０２２９】実施例２８：３−メチル−６−〔２−（４
−ベンジルピペラジン−１−イル）アセチル〕オキサゾ
ロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンフェニルピペラジンを４−ベンジルピペラジンに置き換
える他は実施例２２と同じ方法で反応させて、標題化合
物を得た。

【０２３０】実施例２９：３−メチル−６−｛２−〔４
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕ア
セチル｝オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３
Ｈ）−オンフェニルピペラジンを４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジンに置き換える他は実施例２２と同じ方法で反応
させて、標題化合物を得た。

【０２３１】実施例３０：３−メチル−６−｛２−〔４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１
−イル〕アセチル｝オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン
−２（３Ｈ）−オンフェニルピペラジンを４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピペラジンに置き換える他は実施例２２と同じ
方法で反応させて、標題化合物を得た。

【０２３２】実施例３１：３−メチル−６−〔２−（４
−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−１−ヒドロ
キシエチル〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
（３Ｈ）−オンフェニルピペラジンを４−ベンズヒドリルピペラジンに
置き換える他は実施例２４と同じ方法で反応させて、標
題化合物を得た。

【０２３３】実施例３２：３−メチル−６−｛２−〔４
−（４，４′−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジン
−１−イル〕−１−ヒドロキシエチル｝オキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンフェニルピペラジンを４−（４，４′−ジフルオロベン
ズヒドリル）ピペラジンに置き換える他は実施例２４と
同じ方法で反応させて、標題化合物を得た。

【０２３４】実施例３３：３−メチル−６−〔２−（３
−アザスピロ〔５．５〕ウンデカン−３−イル）エタ−
１−イル〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３
Ｈ）−オンフェニルピペラジンを３−アザスピロ〔５．５〕ウンデ
カンに置き換える他は実施例１６と同じ方法で反応させ
て、標題化合物を得た。

【０２３５】実施例３４：３−メチル−６−〔２−（３
−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナン−３−イル）エタ
−１−イル〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
（３Ｈ）−オンフェニルピペラジンを３−アザビシクロ〔３．２．２〕
ノナンに置き換える他は実施例１６と同じ方法で反応さ
せて、標題化合物を得た。

【０２３６】実施例３５：３−メチル−６−｛２−〔４
−（ピリド−２−イル）ピペラジン−１−イル〕アセチ
ル｝オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−
オンフェニルピペラジンを４−（ピリド−２−イル）ピペラ
ジンに置き換える他は実施例２２と同じ方法で反応させ
て、標題化合物を得た。

【０２３７】実施例３６：３−メチル−６−（２−チオ
モルホリノアセチル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン−２（３Ｈ）−オンフェニルピペラジンをチオモルホリンに置き換える他は
実施例２２と同じ方法で反応させて、標題化合物を得
た。

【０２３８】実施例３７：３−メチル−６−〔２−
（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）アセチル〕オキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンフェニルピペラジンをＮ，Ｎ−ジプロピルアミンに置き
換える他は実施例２２と同じ方法で反応させて、標題化
合物を得た。

【０２３９】実施例３８：３−メチル−６−（２−アニ
リノアセチル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
（３Ｈ）−オンフェニルピペラジンをアニリンに置き換える他は実施例
２２と同じ方法で反応させて、標題化合物を得た。

【０２４０】実施例３９：３−メチル−６−〔２−（Ｎ
−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシエチル〕オキサゾ
ロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンフェニルピペラジンをＮ−ベンジルアミンに置き換える
他は実施例２４と同じ方法で反応させて、標題化合物を
得た。

【０２４１】実施例４０：３−メチル−６−〔２−（４
−ナフト−１−イル）ピペラジン−１−イル−１−ヒド
ロキシエチル〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
（３Ｈ）−オンフェニルピペラジンを４−（ナフト−１−イル）ピペラ
ジンに置き換える他は実施例２４と同じ方法で反応させ
て、標題化合物を得た。

【０２４２】実施例４１：３−メチル−６−（２−ピロ
リジノエチル）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
（３Ｈ）−オンフェニルピペラジンをピロリジンに置き換える他は実施
例１８と同じ方法で反応させて、標題化合物を得た。

【０２４３】実施例４２：３−メチル−６−（３−ピペ
リジノ−ｎ−プロパ−１−イル）オキサゾロ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンフェニルピペラジンをピペリジンに置き換える他は実施
例２０と同じ方法で反応させて、標題化合物を得た。

【０２４４】実施例４３：３−メチル−６−〔３−（３
−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタ−３−イル）−ｎ
−プロパ−１−イル〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン−２（３Ｈ）−オンフェニルピペラジンを３−アザビシクロ〔３．３．０〕
オクタンに置き換える他は実施例２０と同じ方法で反応
させて、標題化合物を得た。

【０２４５】実施例４４：３−ベンジル−６−〔２−
（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル〕オキ
サゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン３−メチル−６−ブロモアセチルオキサゾロ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンを、準備工程２１から
の３−ベンジル−６−ブロモアセチルオキサゾロ〔４，
５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンに置き換える他は
実施例２２と同じ方法で反応させて、標題化合物を得
た。

【０２４６】実施例４５：３−エチル−６−〔（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）メチル〕オキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン３−メチル−６−ブロモメチルオキサゾロ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンを、準備工程２２から
の３−エチル−６−ブロモエチルオキサゾロ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンに置き換える他は実施
例１６と同じ方法で反応させて、標題化合物を得た。

【０２４７】実施例４６：１，３−ジヒドロ−５−（４
−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−１−メチル
−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン準備工程１８からの１，３−ジヒドロ−５−ブロモメチ
ル−１−メチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
−２−オン（０．１４ｇ、０．６mmol）を、室温及びア
ルゴン下でジオキサン（２０ml）に溶解した。フェニル
ピペラジン（０．１ml、０．６６mmol、１．１当量）と
トリエチルアミン（０．１ml、０．７２mmol、１．２当
量）を、逐次同じ温度で添加した。１時間３０分の反応
後、その反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物をシリ
カカラム（ジクロロメタン／メタノール：９７：３）で
精製した。黄色油状物の形で収率６５％で標題化合物を
得た。

【０２４８】

【化８７】

【０２４９】赤外吸収（フィルム):=1719cm^-1(C=O)¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.57(t,4H,2-CH_2piper.,J=5.2H
z);3.16(t,4H,2×CH_2piper.,J=5.2Hz);3.27(s,3H,CH₃);
3.48(s,2H,CH₂);3.50(s,2H,CH₂);6.85-6.94(m,3H,H_Ar);
7.22-7.30(m,2H,H_Ar);7.52(s,1H,H₄);8.06(s,1H,H₆)

【０２５０】実施例４７：１，３−ジヒドロ−５−〔２
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル〕−
１−メチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２
−オン前もって調製したジオキサン３ml中の１，３−ジヒドロ
−５−ブロモアセチル−１−メチル−２Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン（準備工程１９）１
００mg（３．７２×１０^-4mol ）の溶液に、Ｎ−フェニ
ルピペラジン６３mg（３．９×１０^-4mol ）を、そして
次に非常にゆっくりトリエチルアミン０．０８ml（５．
５７×１０^-4mol ）を添加した。室温で３０分撹拌した
後、生じた沈殿物を濾過により除去し、瀘液を減圧下で
濃縮して、収率７８％で標題生成物を得た。

【０２５１】

【化８８】

【０２５２】融点：１３６〜１３７℃¹ H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.77-2.81(m,H,CH_2piper.);3.2
4-3.28(m,4H,CH_2piper.);3.36(s,3H,N-CH₃);3.59(s,2H,
CH₂-C=O);3.79(s,2H,CH₂-N);6.86-6.99(m,3H,H_arom);7.
25-7.34(m,2H,H_arom);8.12(s,1H,H₄);9.05(s,1H,H₆)

【０２５３】実施例４８：１，３−ジヒドロ−５−〔２
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル〕−
１，３，３−トリメチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−２−オン１，３−ジヒドロ−５−ブロモアセチル−１−メチル−
２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オンを、
１，３−ジヒドロ−５−ブロモアセチル−１，３，３−
トリメチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２
−オン（準備工程２３）に置き換える他は実施例４７と
同じ方法で反応させて、標題化合物を得た。

【０２５４】

【化８９】

【０２５５】¹H NMR(CDCl₃),δ(ppm):1.45(s,6H,2-C
H₃);2.75-2.80(m,4H,2-CH_2piper.);3.25-3.30(m,4H,2-C
H_2piper.);3.35(s,3H,N-CH₃);3.80(s,2H,CH₂-C=O);6.85
-6.95(m,3H,H_arom);7.25-7.30(m,2H,H_arom);8.06(s,1H,
H₄);9.05(s,1H,H₆)

【０２５６】実施例４９：１，３−ジヒドロ−５−〔２
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−オン前もって調製した１，３−ジヒドロ−５−〔２−（４−
フェニルピペラジン−１−イル）アセチル〕−１−メチ
ル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン５
０mg（１．４３×１０^-4mol ）の溶液に、０℃で水素化
ホウ素ナトリウム８mg（２×１０^-4mol ）を添加した。
室温で２時間撹拌した後、酢酸１mlを添加して、その反
応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた粗
生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液：メ
タノール／ジクロロメタン、５／９５）で精製した。油
状物の形で収率４０％で、標題生成物を得た。

【０２５７】

【化９０】

【０２５８】¹H NMR(CDCl₃),δ(ppm):2.57-2.62(m,4H,C
H_2piper.,CH₂N);2.63-2.72(m,2H,CH_2piper.);2.91-3.02
(m,2H,CH_2piper.);3.24-3.29(m,5H,N-CH₃,CH_2piper.);
3.53(s,2H,CH₂-C=O);4.79-4.84(m,1H,CH-OH);6.86-6.94
(m,3H,H_arom);7.25-7.30(m,2H,H_arom);7.59(s,1H,H₄);
8.14(s,1H,H₆)

【０２５９】薬理学的検討Ａ）鎮痛活性の試験１）酢酸で引き起こされた痙攣本化合物の鎮痛能力は、酢酸の腹腔内注射によりラット
に引き起こされた腹部痙攣を数えることに基づく、KOST
ER試験により試験した（Koster R., AndersonM., and D
eBeer E., J. Fed. Proc., (1959), 18, 412 ）。無作
為に５群（体重１５０±１０ｇ）に分割したオスのウィ
スターラットに、１％酢酸１cm³ を腹腔内注射する３０
分前に、試験化合物を経口投与した。注射してから２５
分間に、痙攣の数を数えた。各化合物についてパーセン
テージ活性を評価した（対照動物に比較した、処理動物
の痙攣数の低下％）。

【０２６０】２）フェニルベンゾキノンで引き起こされた痙攣化合物の鎮痛能力は、フェニルベンゾキノンの腹腔内注
射によりマウスに引き起こされた痙攣の数を数えること
に基づく、SIEGMUND試験によっても試験した（Siegmund
E., Cadmus R., Proc. Sol. Exp. Biol. Med., (195
7), 95, 729 ）。無作為に５群に分割したオスのＣＤ−
１マウスに、水とエタノールの９５：５混合物中のフェ
ニルベンゾキノンの０．０１％溶液０．２５cm³ を腹腔
内注射する３０分前に、試験化合物を経口投与した。フ
ェニルベンゾキノンの注射の５分後から１５分後の間
に、痙攣の数を数えた。各化合物についてパーセンテー
ジ活性を評価した（対照動物に比較した、処理動物の痙
攣数の低下％）。

【０２６１】

【表１】

【０２６２】本発明の化合物がアスピリンよりもはるか
に高い、非常に有用な鎮痛活性を有することは明らかで
ある。

【０２６３】Ｂ）急性毒性試験３匹のオスのＮＭＲＩマウスよりなる群に、試験化合物
の用量を増加させて経口投与することにより、急性毒性
を評価した。本化合物の投与後２４時間の間、一定の間
隔で動物を観察した。１０２４mg/kg の用量まで試験化
合物を使用して死亡動物は観察されず、本発明の化合物
が特に非毒性であることは明らかである。

【０２６４】Ｃ）６−ベンゾイル−３−メチルオキサゾ
ロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン１５mgを
各々が含む錠剤１０００錠の調剤のための処方：６−ベンゾイル−３−メチルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン１５ｇ小麦デンプン１５ｇコーンスターチ１５ｇ乳糖６５ｇステアリン酸マグネシウム１ｇシリカ１ｇヒドロキシプロピルセルロース２ｇ

【０２６５】Ｄ）６−ベンゾイル−３−メチルオキサゾ
ロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン５mgを各
々が含む錠剤１０００錠の調剤のための処方：６−ベンゾイル−３−メチルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン５ｇカフェイン１２０ｇコーンスターチ６６ｇ乳糖３０５ｇステアリン酸マグネシウム１ｇシリカ１ｇヒドロキシプロピルセルロース２ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/54 31/55 Ｃ０７Ｄ 498/04 １０５ (72)発明者ローレンス・サヴロンフランス国、45800 サン・ジャン・ドゥ・ブレー、リュ・ジャン・ラシーヌ、14 (72)発明者パナヨタ・パウリギリシャ国、アテネ、コウカキ、ザン・モレアス 15 117−41 (72)発明者ピエール・レナールフランス国、78000 ヴェルサイユ、アヴニュ・ド・ヴィルニューヴ・レタン、50 (72)発明者ブルノ・フェイファーフランス国、95600 オウボンヌ、リュ・ジャン・トーマス、６ (72)発明者ダニエル−アンリ・カニャールフランス国、75015 パリ、リュ・ブランシオン 69ビス (72)発明者ジャン−ギュイ・ビゾー−エスピアールフランス国、75015 パリ、リュ・デュ・ヴォジラード、190 (72)発明者ジェラール・アダムフランス国、78600 ル・メニル・ル・ロワ、ルート・デュ・ペク、クロ・デュ・メニル、９

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｒ₁ は、水素、並びにアルキル、アルケニル、
シアノアルキル及びアリールアルキル基から選択され；
Ｗは、−Ａ−Ｒ₂ 基及び−（Ａ）_m −（ＣＨ₂ ）_n −Ｎ
（Ｒ₃ ）Ｒ₄ 基から選択され；Ｒ₂ は、アルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェ
ニルアルキル、ナフチル及びナフチルアルキル基から選
択され；Ｒ₃ 及びＲ₄ は、各々他と独立に、水素、並び
にアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアル
キル及びシクロアルキルアルキル基から選択されるか、
或はこれらに結合している窒素原子と一緒になって、次
式：【化２】（式中、ａは、０から４までの整数を表し；ｂは、１又は２を表
し；ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、０から４までの整数を表し；
ｇは、４又は５を表し；Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ₇ （式
中、Ｒ₇ は、水素原子、又はアルキル、フェニル、フェ
ニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、ベンズヒドリル、ナフチル、ピリジル若しくはピリ
ミジル基を表す）を表す）から選択される複素環系を形
成し；ｎは、１から４までの整数を表し；ｍは、０又は
１を表し；Ａは、−ＣＯ−基及び−ＣＨ（ＯＨ）−基か
ら選択され；Ｙは、酸素原子又は−Ｃ（Ｒ₅ ）（Ｒ₆ ）
−基（式中、Ｒ₅ 及びＲ₆ は、各々他と独立に、水素、
アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
ル基、フェニル基及びベンジル基から選択される）を表
し；但し、式（Ｉ）の記述中、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルコキシ」とい
う用語は、非置換であっても又は１つ以上のアルコキシ
基で置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖又は分岐鎖基を意味し；「アリール」という用語
は、フェニル、ナフチル又はピリジン基を意味し；フェ
ニル、ベンジル、フェニルアルキル、ナフチル、ピリジ
ン、ピリミジル及びベンズヒドリル基は、非置換であっ
ても、或は１つ以上のハロゲン原子又はヒドロキシ、ア
ルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル若しくはニト
ロ基で置換されていてもよく；「シクロアルキル」とい
う用語は、３〜８個の炭素原子を有する環系を意味し；
「シクロアルキルアルキル」、「アリールアルキル」、
「フェニルアルキル」及び「ナフチルアルキル」という
用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭
素鎖と結合したシクロアルキル、アリール、フェニル又
はナフチル基を意味し；Ｒ₃ 及びＲ₄ により形成される
複素環系は、非置換であっても、又は１つ以上のハロゲ
ン原子若しくはアルキル基で置換されていてもよい〕で
示される化合物、純粋な形又は混合物の形のその可能な
幾何異性体及び／又は光学異性体、或いは酸又は塩基と
の薬剤学的に許容しうるその付加塩。
【請求項２】Ｙが酸素を表す、請求項１記載の化合
物、純粋な形又は混合物の形のその可能な幾何異性体及
び／又は光学異性体、或いは酸又は塩基との薬剤学的に
許容しうるその付加塩。
【請求項３】Ｙが−Ｃ（Ｒ₅ ）（Ｒ₆ ）−基を表す、
請求項１記載の化合物、純粋な形又は混合物の形のその
可能な幾何異性体及び／又は光学異性体、或いは酸又は
塩基との薬剤学的に許容しうるその付加塩。
【請求項４】３−メチル−６−アセチルオキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンである、請
求項１記載の化合物。
【請求項５】６−アセチルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２（３Ｈ）−オンである、請求項１記載の化
合物、又は、酸との薬剤学的に許容しうるその付加塩。
【請求項６】３−メチル−６−ベンゾイルオキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンである、請
求項１記載の化合物。
【請求項７】６−ベンゾイルオキサゾロ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンである、請求項１記載
の化合物、又は、酸との薬剤学的に許容しうるその付加
塩。
【請求項８】５−ベンゾイル−１−メチル−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−
オンである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】３−メチル−６−〔（４−フェニルピペ
ラジン−１−イル）メチル〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２（３Ｈ）−オンである、請求項１記載の化
合物、又は、酸との薬剤学的に許容しうるその付加塩。
【請求項１０】３−メチル−６−〔３−（４−フェニ
ルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イル〕オキサゾ
ロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンである、
請求項１記載の化合物、又は、酸との薬剤学的に許容し
うるその付加塩。
【請求項１１】３−メチル−６−〔２−（４−フェニ
ルピペラジン−１−イル）アセチル〕オキサゾロ〔４，
５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンである、請求項１
記載の化合物、又は、酸との薬剤学的に許容しうるその
付加塩。
【請求項１２】３−メチル−６−〔２−（４−フェニ
ルピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル〕オ
キサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オンで
ある、請求項１記載の化合物、又は、酸との薬剤学的に
許容しうるその付加塩。
【請求項１３】１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−
（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−２Ｈ−
ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オンである、請求
項１記載の化合物、又は、酸との薬剤学的に許容しうる
その付加塩。
【請求項１４】１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−
〔２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−２−オンである、請求項１記載の化合物、又は、酸
との薬剤学的に許容しうるその付加塩。
【請求項１５】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
造する方法であって、Ａ．Ｗが−Ａ−Ｒ ₂ を表す場合、・式（II）：【化３】（式中、Ｙは、式（Ｉ）のそれと同義であり；そして
Ｒ′₁ は、Ｒ′₁ が水素原子を表さないこと以外はＲ₁
と同義である）で示される化合物を、 − １，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンと酢
酸パラジウム（II）の存在下で、式（III ）：【化４】（式中、Ａｌｋは、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表し；そしてＲ′₂ は、水素原子、或は、場合に
よりフェニル、ナフチル若しくはシクロアルキル基で置
換されていてもよい１〜５個の炭素原子を有する、直鎖
又は分岐鎖アルキル基を表す）で示される不飽和エーテ
ルと反応させて、式（IV）：【化５】（式中、Ｒ′₁ 、Ｒ′₂ 及びＹは、上記と同義である）
で示される化合物を得るか； − テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
と塩化リチウムの存在下で、式（Ｖ）：【化６】（式中、Ｒ′₂ 及びＡｌｋは、上記と同義である）で示
される化合物と反応させて、これも式（IV）：【化７】で示される化合物を得るか；或いは − 亜鉛の存在下で、式（VI）：【化８】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し；そしてＡｒ
は、場合により置換されていてもよいフェニル又はナフ
チル基を表す）で示されるハロゲン化化合物と反応させ
て、式（VII ）：【化９】（式中、Ａｒは、上記と同義であり；そしてＲ₁ は、式
（Ｉ）のそれと同義である）で示される化合物を得、こ
れを酸化剤との酸化反応に付して、式（VIII）：【化１０】（式中、Ａｒ、Ｙ及びＲ₁ は、上記と同義である）で示
される化合物を得（ここで、Ｎ−ブロモスクシンイミド
が使用され、かつＹがＣＨ₂ 基を表す場合には、酸化反
応に続いて亜鉛による脱臭素化工程が必要である）；・必要であれば、式（IV）及び（VIII）の化合物を、 − Ｒ₁ 又はＲ′₁ がベンジル基を表す場合には、パラ
ジウム担持活性炭と水素の存在下で脱ベンジル化して、
式（IX）及び（Ｘ）：【化１１】（式中、Ｙ、Ａｒ及びＲ′₂ は、上記と同義である）で
示される化合物を得ることができ；或いは − Ｒ₁ 又はＲ′₁ がシアノメチル化された基を表す場
合には、酸化白金と水素の存在下で脱シアノメチル化し
て、式（IX）及び（Ｘ）の化合物を得ることができ；・ここで、化合物（IV）、（VIII）、（IX）及び
（Ｘ）全体で、式（XI）：【化１２】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＹは、上記と同義である）で示
される化合物を構成し、・必要であれば、式（XI）の化合物を還元剤で還元し
て、式（XII ）：【化１３】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＹは、上記と同義である）で示
されるアルコールにし、Ｂ．Ｗが−（Ａ） _m −（ＣＨ ₂ ） _n −Ｎ（Ｒ ₃ ）Ｒ ₄ を
表す場合、・式（XIII）：【化１４】（式中、Ｙ、Ｒ₁ 、ｎ及びｍは、式（Ｉ）のそれと同義
であり；そしてＺは、ハロゲン原子又はトシラート基の
ような脱離基を表す）で示される化合物を、式（XIV
）：【化１５】（式中、Ｒ₃ 及びＲ₄ は、式（Ｉ）のそれと同義であ
る）で示されるアミンと反応させて、式（XV）：【化１６】（式中、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｒ₁ 、Ｒ₃ 及びＲ₄ は、上記と同
義である）で示される化合物を得て、・ｍ＝１の場合に、場合によりこれのカルボニル官能
基を還元剤で還元して、式（XVI ）：【化１７】（式中、ｎ、Ｙ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ は、上記と同義で
ある）で示される対応するアルコールを得て、・ここで、式（XI）、（XII ）、（XV）及び（XVI ）
の化合物は、全体で式（Ｉ）の化合物を形成し、適宜こ
れを従来の精製方法により精製し、必要であれば従来の
分離方法によりその幾何異性体及び光学異性体に分離
し、そして必要ならばこれを酸又は塩基との薬剤学的に
許容しうるその塩に変換する、ことを特徴とする方法。
【請求項１６】請求項１記載の少なくとも１つの化合
物を、単独か、又は１つ以上の薬剤学的に許容しうる、
非毒性でかつ不活性な担体若しくは賦形剤との組み合わ
せで含有する、疼痛を治療するための薬剤組成物。
【請求項１７】請求項１記載の化合物が、カフェイン
と組み合わせられる、請求項１６記載の薬剤組成物。