[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE69300011T2 - Diacylglycerol-Nicotinate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. - Google Patents

Diacylglycerol-Nicotinate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Info

Publication number
DE69300011T2
DE69300011T2 DE69300011T DE69300011T DE69300011T2 DE 69300011 T2 DE69300011 T2 DE 69300011T2 DE 69300011 T DE69300011 T DE 69300011T DE 69300011 T DE69300011 T DE 69300011T DE 69300011 T2 DE69300011 T2 DE 69300011T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compounds
group
compound
meanings given
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69300011T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69300011D1 (de
Inventor
Michelle Boulanger
Alex Cordi
Jacques Duhault
Joseph Espinal
Jean-Michel Lacoste
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Application granted granted Critical
Publication of DE69300011D1 publication Critical patent/DE69300011D1/de
Publication of DE69300011T2 publication Critical patent/DE69300011T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diacylglycerol-nicotinate Verfah ren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Bestimmte Diacylglycerol-nicotinate sind bereits beschrieben worden, insbesondere von J. Sugihara et al. (J. Pharmacobio-Dyn., 11 (1988), 555-562). Diese Verbindungen werden dazu benutzt, die Erhöhung des Lipidspiegels im Plasma, insbesondere von Triglyceriden und LDL-Cholesterin zu korrigieren. Die von J. Sugihara beschriebenen Verbindungen werden jedoch in hohen Dosierungen verwendet, um die Kürze ihrer Wirkung zu kompensieren. Dies führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen, welche für eine periphere Gefäßerweiterung verantwortlich sind, was zu einem "Flush"-Effekt und zum Jucken führt. Darüber hinaus wird die hypolipämische Wirkung, die etwa 4 Stunden anhält, von einem erheblichen Rückfall gefolgt.
  • Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen neuen Diacylglycerol-nicotinate (Diacylglycerin-nicotinate) wurden mit dem Ziel synthetisiert, eine schnelle Absorption zu vermeiden, die zu dem "Flush"-Effekt führt, und geringere und länger anhaltende Plasmakonzentrationen zu erzielen, die das Rückfall-Phänomen (Rebond-Phänomen) zu vermeiden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere neue Diacylglycerol-nicotinate der Formel (I):
  • in der:
  • R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils geradkettige oder verzweigte (C&sub1;&sub1;-C&sub1;&sub9;)-Alkylgruppen oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;&sub1;-C&sub1;&sub9;)-Alkenylgruppen und
  • R&sub3; eine Pyridin-3-yl-gruppe, eine 2-Methyl-pyrazin-5-yl-gruppe oder eine 2-Methyl-1-(N-oxid)-pyrazin-5-yl-gruppe bedeuten,
  • deren Enantiomere und möglichen Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure etc, nennen.
  • Die Erfindung erstreckt sich auch auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1,3-Dioxolan der Formel (II):
  • in Form des Racemats oder des reinen Enantiomeren mit dem Säurechlorid der Formel (III):
  • R'&sub3; - CO - Cl (III)
  • in der R'&sub3; eine Pyridin-3-yl-gruppe oder eine 2-Methyl-pyrazin-5-yl-gruppe darstellt, umsetzt
  • zur Bildung des 1,3-Dioxolans der Formel (IV):
  • in der R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • welches man in saurem Medium in das entsprechende Diol der Formel (V):
  • in der R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umwandelt,
  • welches man in Abhängigkeit von der Art der herzustellenden Verbindungen der Formel (I):
  • - entweder, wenn R&sub1; und R&sub2; identisch sind:
  • mit 2 Äquivalenten des Säurechlorids der Formel (VI)
  • R&sub1; - CO - Cl (VI)
  • in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart einer Base umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der R&sub1; und R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - oder, wenn R&sub1; und R&sub2; verschieden sind:
  • mit einem Äquivalent des oben beschriebenen Säurechlorids der Formel (VI) umsetzt, so daß man nach der Trennung der mono- und diacylierten Verbindungen die Verbindung der Formel:
  • in der R&sub1; und R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, welche man mit einem Äquivalent des Säurechlorids der Formel (VIII):
  • R&sub2; - CO - Cl (VIII)
  • in Gegenwart einer Base umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der R&sub1;, R&sub2; und R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/a) oder (I/b), wenn R'&sub3; eine 2-Methyl-pyrazin-5- yl-gruppe darstellt, einer Oxidation mit Wasserstoffperoxid in essigsaurem Medium unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/c) bzw. (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • worin R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R"&sub3; eine 2-Methyl-1-(N-oxid)-pyrazin-5-yl-gruppe darstellt,
  • welche Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b), (I/c) und (I/d):
  • - man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassichen Reinigungsmethode reinigt.
  • - gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode in die Isomeren auftrennt und
  • - gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ihre Additionssalze umwandelt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in der R&sub1; = R&sub2; bedeutet, können auch nach dem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (IX) in racemischer Form oder in Form des reinen Enantiomeren (hergestellt nach dem von F.R. PFEIFFER et Coll., Tet. Lett., 32 (1968), 3549-3552 beschriebenen Verfahren):
  • in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, mit dem Säurechlorid der Formel (III):
  • R'&sub3; - CO - Cl (III)
  • in der R'&sub3; eine Pyridin-3-yl-gruppe oder eine 2-Methyl-pyrazin-5-yl-gruppe darstellt, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der R&sub1; und R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/a), wenn R'&sub3; eine 2-Methyl-pyrazin-5-yl-gruppe darstellt, einer Oxidation mit Wasserstoffperoxid in essigsaurem Medium unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R"&sub3; eine 2-Methyl-1-(N-oxid)-pyrazin-5-yl-gruppe darstellt,
  • welche Verbindungen der Formel (I/a) oder (I/c) man:
  • - gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt,
  • - gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode in ihre Isomeren auftrennt und
  • - gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ihre Additionssalze umwandelt.
  • Diese neuen Diacylglycerol-nicotinate besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere vermindern sie die Plasmalipid-Konzentration und sind aufgrund dieser Tatsache bei der Vorbeugung der Arteriosklerose nützlich.
  • Im Vergleich zu bekannten Nicotinaten vermeiden die neuen Produkte den frühzeitigen Anfangskonzentrations-Peak der Nicotinsäure und führen nicht zu einem Rückfalleffekt (Rebond-Effekt).
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer optischen Isomeren zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und geeigneten Trägermaterialien enthalten. Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen können in sehr unterschiedlicher Form vorliegen, wobei die vorteilhaftesten Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Suppositorien, trinkbare Suspensionen, transdermale Formen (Gel, Patch), etc. sind.
  • Die nützliche Dosierung kann in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten eingestellt werden. Diese Einheitsdosis variiert zwischen 0,5 g bis 5 g pro Tag bei einer oder mehreren Gaben.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
  • Die verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannte Produkte oder nach bekannten Verfahrensweisen hergestellte Produkte.
    • BEISPIEL 1: Glycerol-1,2-distearat-3-nicotinat Stufe A: Glycerol-1,2-isopropyliden-3-nicotinat
  • Zu einer bei 0ºC gehaltenen Lösung. die 80 mMol 1,2-Isopropyliden-glycerol in 100 ml Chloroform enthält, gibt man unter Rühren tropfenweise 160 mMol Triethylamin und dann 80 mMol Nicotinoylchlorid-hydrochlorid. Nach 12- stündigem Rühren bei 20ºC verdünnt man die Mischung mit 300 ml Ethylether und wäscht dann mit 100 ml Wasser, 100 ml einer 5 %-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und erneut mit 100 ml Wasser. Man trocknet die organische Phase und engt sie im Vakuum ein.
  • Man erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls nach der Reinigung des Rückstands durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel.
  • Siedepunkt: 148 - 150ºC (p = 26,66 Pa)
    • Stufe B: Glycerol-3-nicotinat
  • Eine Suspension, die 21 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 30 ml 10 %-iger wäßriger Essigsäure enthält, wird während 3 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen und Einengen reinigt man den erhaltenen öligen Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (93/7) als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 87 - 88ºC
    • Stufe C: Glycerol-1,2-distearat-3-nicotinat
  • Manversetzt eine Lösung, die 24 mMol Stearoylchlorid in 30 ml Chloroform enthält, tropfenweise und unter Rühren mit einer auf 0ºC abgekühlten Lösung. die 12 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts und 24 mMol Pyridin in 30 ml Chloroform enthält. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei 20ºC und wäscht dann mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Man reinlgt den erhaltenen öligen Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Aceton-Mischung (98/2) als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs nach der Umkristallisation aus Hexan.
  • Schmelzpunkt: 67 - 69ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 74,03 10,91 1,92
  • Gefunden: 74,06 10,72 2,07
  • Man führt die folgenden Beispiele unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrenswelse durch.
    • BEISPIEL 2: Glyecrol-1,2-dimyristat-3-nicotinat
  • Schmelzpunkt: 49 - 51ºC (Hexan)
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 71,92 10,28 2,27
  • Gefunden: 71,99 10,49 2,38
    • BEISPIEL 3: Glycerol 1,2-dipalmitat-3-nicotinat
  • Schmelzpunkt: 64 - 66ºC (Hexan)
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 73,06 10,62 2,08
  • Gefunden: 72,99 10,54 2,13
    • BEISPIEL 4: Glycerol-(d)-1,2-dipalmitat-3-nicotinat
  • Zu einer bei 0ºC gehaltenen Lösung, die 5,27 mMol (d)-1,2-Dipalmitoylglycerol (hergestellt nach dem in Tet. Lett., 32 (1968), 3549-3559 beschriebenen Verfahren) in 50 ml Chloroform enthält, gibt man nach und nach 15,8 m Mol Triethylamin, 0,4 mMol Dimethylaminopyridin und 7,9 mMol Nicotinoylchlorid-hydrochlorid. Nach 12-stündigem Rühren bei 20ºC wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser, trocknet und engt ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dtchlormethan/Aceton-Mischung (98/2) als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt, welches aus Hexan kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 64 - 66ºC
  • Drehwert: [α]D²&sup0; = +1,2º (C = 1 %, CHCl&sub3;)
  • Mlkroelementaranalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 73,06 10,62 2,08
  • Gefunden: 73,31 10,26 2,18
    • BEISPIEL 5: Glycerol-(1)-1,2-dipalmitat-3-nicotinat
  • Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von (1)-1,2-Dipalmitoylglycerol.
  • Schmelzpunkt: 64 - 66ºC
  • Drehwert: [α]D²&sup0; = -1,2º (C = 1 %, CHCl&sub3;)
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 73,06 10,62 2,08
  • Gefunden: 73,29 10,70 2,22
    • Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Derivate BEISPIEL 6: Untersuchung der Verminderung der Plasmalipid-Konzentration
  • a Diese Untersuchung wurde an männlichen SDCD-Ratten mit einem Alter von 6 Wochen und einem Gewicht von 325 bis 350 g durchgeführt, die während einiger zehn Tage akklimatisiert und vom Vortag der Untersuchung an nüchtern gehalten wurden. Die Verabreichung der Produkte erfolgt über das Futter mit einer Schlundsonde, wobei jedes Tier 2 ml/kg einer Suspension von 0,4 mM/kg des Wirkstoffs in Senegal-Gummi (20 % in destilliertem Wasser) erhält.
  • 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 8 Stunden nach der Verabreichung tötet man die Tiere durch Enthaupten. Die gemessenen Parametersind die Spiegel der Triglyceride und der freien Fettsäuren sowie die Nicotinsäurekonzentration im Blut.
  • Die (in der Anlage beigefügten) Kurven 1 und 2 verdeutlichen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte bezüglich der Triglyceride und der Blutkonzentration der Nicotinsäure. Die (in der Anlage beigefügte) Kurve 3 zeigt die Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte bezüglich der freien Fettsäuren und verdeutlicht die Abwesenheit eines Rückfalleffekts, insbesondere für die Verbindung des Beispiels 1.
  • b Die in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellten Ergebnisse zeigen die Konzentrationen an Triglyceriden und freien Fettsäuren nach der Verabreichung der Verbindung des Beispiels 3 und seiner beiden Enantiomeren (Beispiele 4 und 5) in einer Dosis von 0,1 mMol/kg p.o. Die Untersuchung wurde an Gruppen von 12 Tieren durchgeführt. Triglyceridspiegel (mg/l) Zeit (Stunden) Kontrolle (Senegal-Gummi) Nicotinsäure Beispiel Spiegel der freien Fettsauren (mMol/l) Zeit (Stunden) Kontrolle (Senegal-Gummi) Nicotinsäure Beispiel
    • BEISPIEL 7: Pharmazeutische Zubereitung
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einer Dosis von 0,5 g:
  • Glycerol-1,2-distearat-3-nicotinat 500 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g
  • Getreidestärke 10 g
  • Lactose 100 g
  • Magnesiumstearat 3 g
  • Talkum 3 g

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel (I):
in der:
R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils geradkettige oder verzweigte (C&sub1;&sub1;-C&sub1;&sub9;)-Alkylgruppen oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;&sub1;-C&sub1;&sub9;)- Alkenylgruppen und
R&sub3; eine Pyridin-3-yl-gruppe, eine 2-Methyl-pyrazin-5-yl-gruppe oder eine 2-Methyl-1-(N-oxid)-pyrazln-5-yl-gruppe bedeuten,
deren Enantiomere und möglichen Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; gleich sind.
3. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 und 2, worin R&sub1; und R&sub2; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;&sub1;-C&sub1;&sub9;)-Alkylgruppe bedeuten.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub3; eine Pyridin-3-yl- gruppe bedeutet.
5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch I, nämlich Glycerin-1,2-dipalmitat-3-nicotinat und dessen Enantiomere.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,3-Dioxolan der Formel (II):
mit dem Säurechlorid der Formel (III):
R'&sub3; - CO - Cl (III)
in der R'&sub3; eine Pyridin-3-yl-gruppe oder eine 2-Methyl-pyrazin-5-yl-gruppe darstellt, umsetzt
zur Bildung des 1,3-Dioxolans der Formel (IV):
in der R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welches man In saurem Medium in das entsprechende Diol der Formel (V):
In der R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besltzt, umwandelt, welches man in Abhängigkeit von der Art der herzustellenden Verbindungen der Formel (I):
- entweder, wenn R&sub1; und R&sub2; identisch sind:
mit 2 Äquivalenten des Säurechlorids der Formel (VI)
R&sub1; - CO - Cl (VI)
in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart einer Base umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R&sub1; und R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- oder, wenn R&sub1; und R&sub2; verschieden sind:
mit einem Äquivalent des oben beschriebenen Säurechlorids der Formel (VI) umsetzt, so daß man nach der Trennung der mono- und diacylierten Verbindungen die Verbindung der Formel:
in der R&sub1; und R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, welche man mit einem Äquivalent des Säurechlorids der Formel (VIII):
R&sub2; - CO - Cl (VIII)
in Gegenwart einer Base umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R&sub1;, R&sub2; und R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/a) oder (I/b), wenn R'&sub3; eine 2-Methyl-pyrazin-5- yl-gruppe darstellt, einer Oxidation mit Wasserstoffperoxid in essigsaurem Medium unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/c) bzw. (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
worin R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R"&sub3; eine 2-Methyl-1-(N-oxid)-pyrazin-5-yl-gruppe darstellt.
welche Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b), (I/c) und (I/d):
- man gegebenenfalls nach einer klassichen Reinlgungsmethode reinigt,
- gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode in die Isomeren auftrennt und
- gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umwandelt.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub1; = R&sub2;, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IX):
in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, in Form des Racemats oder eines reinen Enantiomers in Gegenwart einer Base mit dem Säurechlorid der Formel (III):
R'&sub3; - CO - Cl (III)
in der R'&sub3; eine Pyridin-3-yl-gruppe oder eine 2-Methyl-pyrazin-5-yl-gruppe darstellt, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R&sub1; und R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung der Formel (I/a), wenn R'&sub3; eine 2-Methyl-pyrazin-5-yl-gruppe darstellt, einer Oxidation mit Wasserstoffperoxid in essigsaurem Medium unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R"&sub3;
eine 2-Methyl-1-(N-oxid)-pyrazin-5-yl-gruppe darstellt,
welche Verbindungen der Formel (I/a) oder (I/c) man:
- gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt,
- gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode in ihre Isomeren auftrennt und
- gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umwandelt.
8. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8 zur vorbeugenden Behandlung von Arteriosklerose.
DE69300011T 1992-06-10 1993-06-10 Diacylglycerol-Nicotinate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Expired - Fee Related DE69300011T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR929206951A FR2692262B1 (fr) 1992-06-10 1992-06-10 Nouveaux nicotinates de diacylglycerols, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69300011D1 DE69300011D1 (de) 1994-11-03
DE69300011T2 true DE69300011T2 (de) 1995-05-11

Family

ID=9430554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69300011T Expired - Fee Related DE69300011T2 (de) 1992-06-10 1993-06-10 Diacylglycerol-Nicotinate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5385920A (de)
EP (1) EP0574312B1 (de)
JP (1) JPH07103106B2 (de)
AT (1) ATE112267T1 (de)
AU (1) AU657222B2 (de)
CA (1) CA2098069A1 (de)
DE (1) DE69300011T2 (de)
DK (1) DK0574312T3 (de)
ES (1) ES2065192T3 (de)
FR (1) FR2692262B1 (de)
NZ (1) NZ247820A (de)
ZA (1) ZA934110B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0823897T3 (da) * 1995-05-01 2004-12-06 Scarista Ltd Nicotinsyreestere og farmaceutiske præparater indeholdende disse
MY118354A (en) * 1995-05-01 2004-10-30 Scarista Ltd 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds
USRE40546E1 (en) * 1996-05-01 2008-10-21 Scarista, Ltd. 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery
WO2004101524A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-25 Lonza Ag Polyglycerol esters of pyridinecarboxylic acids
CN112955115B (zh) * 2018-11-02 2023-06-30 联合利华知识产权控股有限公司 生物能烟酸甘油酯、组合物和使用其的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES488665A0 (es) * 1980-02-15 1980-12-16 Especialidades Farmaco Terape Procedimiento de obtencion de un nuevo compuesto antiateros-clerotico

Also Published As

Publication number Publication date
AU4012393A (en) 1993-12-16
FR2692262A1 (fr) 1993-12-17
EP0574312B1 (de) 1994-09-28
FR2692262B1 (fr) 1994-08-05
CA2098069A1 (fr) 1993-12-10
US5385920A (en) 1995-01-31
DK0574312T3 (da) 1995-04-10
EP0574312A1 (de) 1993-12-15
ES2065192T3 (es) 1995-02-01
DE69300011D1 (de) 1994-11-03
ZA934110B (en) 1994-01-07
JPH0656786A (ja) 1994-03-01
AU657222B2 (en) 1995-03-02
JPH07103106B2 (ja) 1995-11-08
NZ247820A (en) 1994-10-26
ATE112267T1 (de) 1994-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1695556C3 (de) 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate
EP0674638B1 (de) Substituierte triole
EP0271795A2 (de) Octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE68910211T2 (de) Estramustin-ester.
DE60002733T2 (de) Diester prodrugs von decahydroischinoline-3-carbonsäure
DE69300011T2 (de) Diacylglycerol-Nicotinate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
EP0179386B1 (de) 1,4-Dihydropyridin-hydroxyamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0314275A2 (de) 2-Pyrrolidone-5-Carbonsäure Verbindungen
DE68925173T2 (de) 4-Methyl und 4-Ethyl substituierte Pyrrolidin-2-one
EP0435153A2 (de) R-(-)-1-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propylxanthin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE4131584A1 (de) Imidazolylmethyl-pyridine, ihre herstellung und anwendung als pharmazeutika
DE68905363T2 (de) Heterotetracyclische laktamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten.
EP0081748A2 (de) Verfahren zur Herstellung von (-)-2-(1-(2,6-Dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3-diazacyclopent-2-en
DE2632118A1 (de) Apovincaminolester und verfahren zu deren herstellung
DE69617001T2 (de) (2-morpholinylmethyl)benzamid-derivate
DE2716172C2 (de) Bis(6-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan, seine Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel
DE69411852T2 (de) Indolderivate, ihre Salze und sie enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Herzkrankheiten
EP0029505A1 (de) Substituierte 2-Phenylamino-imidazoline-(2), deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
EP0229381B1 (de) Methioninsubstituierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung
DE3146867C2 (de)
DE2530005C3 (de) 6,11-Dihydrodibenzo [b,e] thiepin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE69705238T2 (de) Derivate der asiatica-saeure mit einem modifizierten a-ring
DE2625110A1 (de) Cyclopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0136662B1 (de) 2,6-Dioxa-Bicyclo-[2,2,2]-octan-7-yl-acetaldehyde
DE3028776A1 (de) Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee