DE2632118A1

DE2632118A1 - Apovincaminolester und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2632118A1
Application number: DE19762632118
Authority: DE
Inventors: Maria Bolyos; Egon Dr Karpati; Csaba Loerincz; Eva Dr Palosi; Kalman Szasz; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1975-07-18
Filing date: 1976-07-16
Publication date: 1977-01-20
Also published as: ATA495876A; DE2632118B2; SE7608049L; HU171662B; AT350736B; US4108996A; FR2317930A1; JPS5212199A; BE844229A; PL100426B1; JPS5639316B2; DE2632118C3; FR2317930B1; GB1525640A; SE423097B

Description

DR. ING. F.WUESTHOFF

DR. 15. ν. PECHMANN DR. ING. D. BEHRENS DIPL. ING. R. GOETZ

PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN

SCIIVVEIGERSTRaSS-E TKLEPON (OSO) 66 20 telex 5 24 070

TEI.EGIlA.MMEi PJtOTEOTPATBNT MÜNCHEN

1A-48

Beschreibung

zu der Patentanmeldung

RICHTER GEDEON VEGIESZETI GYiR RT. 21 Gyömröi u., Budapest X., Ungarn

betreffend

"Apovinea.minolester und Verfahren zu deren Herstellung"

0 9 8 8 3/1322

Die Erfindung betrifft neue, pharmakologisch wirksame Acyl derivate des Apovincaminols, sowie Araneimittelpräparate, die diese Verbindungen oder Säureadditionssalze als Wirkstoffe enthalten.

Es wurde gefunden, daß die neuen Acylderivate von Apovincaminol der allgemeinen Formel I

worin R eine Alkylcarbonylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoff- . atomen bedeutet, sowie die Säureadditionssalze davon wertvolle cerabral-vasodilatatorische (gehirngefäßerweiternde) Wirkung besitzen.

Die neuen Apovincaminolacylate der allgemehen Formel I sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindungen. Die Grundverbindung Apovincaminol, ferner das verwandte 14-Desoxy-vincaminol und das Acetylderivat des letzteren, sowie die^ierstellung dieser Verbindungen wurden in der französischen Patentschrift 2 035 784 beschrieben. Die in dieser Patentschrift angegebene allgemeine Formel der Produkte will zwar sämtlicheAcylderivate sowohl des 14-Desoxy-vincaminols, als auch des Apovincaminols umfassen und es wird behauptet, daß alle diese Verbindungen auf die Coronarien und auf das zentrale Nervensystem wirken sollen, es ist aber außer dem oben erwähnten i4-Desoxy-.vincaminolacetat kein einziges Acylderivat der beschriebenen Alkohole auch nur erwähnt und die

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behauptete pharmakologische Wirksamkeit der Produkte mit keinen konkreten pharmakologischen Daten unterstützt.

Im Gegensatz zu den in der zitierten französischen Patentschrift behaupteten Coronarien- und zentralen Nervenwirkungen zeigen die neuen, in der zitierten französischen-Patentschrift nicht beschriebenen und auch in keinen anderen bisherigen Veröffentlichungen erwähnten Apovineaminolacylate der obigen allgemeinen Formel I hervorragende selektive gehirngefäßerweiternde Eigenschaften; ihre derartige Wirkung übertrifft um ein Mehrfaches die gehirngefäßerweiternde Wirkung des in der Therapie erfolgreich verwendeten Vincarains und ist auch wesentlich selektiver. . ·■'.-'■

Um die hervorragende selektive gehirngefäßerweiternde Wirkung der neuen Verbindungen zu zeigen, wurden die aus diesem Gesichtspunkt in Frage kommenden, an narkotisierten Hunden (mit i.v. Dosen von 1 mg/kg Körpergewicht) gemessenen pharmakologischen Wirkungen dieser Verbindungen mit denen des Vincamins verglichen und in der nachstehenden Tabelle in auf Vincamin = 100 % bezogenen relativen Prozentwerten zusammengefaßt. Die einzelnen Spalten der Tabelle haben die folgenden Bedeutungen: .

1 = Senkung des Blutdrucks;

2 = Erhöhung der Blutdur chströmung in der Halsarterie

(arter±a carotis interna);

3 = Senkung des Kreislaufwiderstandes in diesem Gefäßbereich

(Quotient des Blutdrucks und der Blutdurchströmung)·

& = Erhöhung der Blutdurchströmung im Hinterbein (in der arteria femoralis);

5 = Senkung des Kreislaufwiderstandes im letzteren Gefäßbereich.

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Untersuchte Verbindung Wirksamkeit in % (Vincamin=100)

12 3 4 5

(-)-Propionsäure-apovincaminolester-tartrat 50 339 136 27 23

(-)-Caprylsäure-apovincaminolester-tartrat 0 310 210 96 62,5

Vincamin 100 100 100 100 100

Es ist aus dieser Tabelle klar ersichtlich, daß die neuen Verbindungen besonders die Blutdurchströmung in der die Blutversorgung des Gehirns bestimmenden Halsarterie erhöhen; diese Wirkung ist bei den neuen Verbindungen wesentlich höher, als bei dem Vincamin. Demgegenüber wird der Blutdruck sowie die Blutdurchströmung in den Extremitäten von den neuen Verbindungen kaum oder im Vergleich mit dem Vincamin wesentlich schwächer beeinflußt.

Aufgrund dieser Eigenschaften sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Mittel zur Behandlung von verschiedenen, besonders mit cerebraler Gefäßverengung verbundenen Krankheitsformen. Zu diesem Zweck können die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Salze davon auf oralem, rektalem oder parenteralem Weg, in der Form von üblichen Arzneimittelpräparaten verabreicht werden. Ihre Tagesdosis kann etwa 1 bis 100 mg, besonders 10 bis 50 mg betragen, vorteilhaft auf kleinere Portionen während des Tages verteilt oder in retardierter Form verabreicht.

Die neuen Apovincaminol-acylate der allgemeinen Formel I sowie die Salze davon werden erfindungsgemäß derart herge-

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stellt, daß man das Apovincaminol der Formel

HO

mit einer 3 bis 12 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat . einer solchen Carbonsäure acyliert und das erhaltene Apovincaminolacylat der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

In der allgemeinen Formel I kann die Alkylcarbonylgruppe R besonders eine Propionyl-, Isopropionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Nonan^rl-, Decanoyl-, Undecanoyl- oder Lauroylgruppe bedeuten. '

Als Acylierungsmittel können die entsprechenden Carbonsäuren, sowie deren zur Einführung der Acylgruppe R geeignete reaktionsfähige Derivate, z.B. die entsprechenden Säurehalogenide oder Säureanhydride verwendet werden.

Der Ausgangsstoff Apovincaminol enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kann somit in razemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen. Setzt man als Ausgangsstoff des erfindungsgemäßen Verfahrens optisch aktives, z.B. linksdrehendes Apovincaminol ein, so erhält man als Produkt der Acylierungsreaktion ebenfalls optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I; da die therapeutische Aktivität dieser

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Verbindungen hauptsächlich bei den linksdrehenden Estern hervortritt, wird im erfindungsgemäßen Verfahren besonders (-)-Apovincaminol als Ausgangsstoff eingesetzt.

Die Acylierung wird zweckmäßig in Gegenwart von einem organischen Lösungsmittel, z.B. von einem chlorierten Kohlenwasserstoff, einem aliphatischen Keton oder von Pyridin durchgeführt. Besonders Dichlormethan oder Aceton haben sich als vorteilhafte Reaktionsmedien erwiesen. Werden Säurehalogenide als Acyliermittel verwendet, so gibt man eine mindestens äquivalente Menge eines Säurebindemittels zum Reaktionsgemisch. Als Säurebindemittel können z.B. Alkalicarbonate oder organische Amine verwendet werden. Werden aliphatische Carbonsäuren als Acyliermittel eingesetzt, dann gibt man eine katalytische Menge einer Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einen Carboxyl-Aktivator, z.B. ein. halogeniertes Phenol, besonders Pentachlorphenol und/oder ein Wasserbindemittel, z.B. Dicyclohexyl-carbodiimid hinzu. Die Acylierung wird bei Temperaturen zwischen -20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorteilhaft bei 20 bis 60⁰C durchgeführt.

Nach der Beendigung der Acylierungsreaktion wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch die Zugabe von einer Base, z.B. von einem Alkalihydroxid auf 8 bis 9 eingestellt. Die Base wird vorteilhaft in der Form einer wäßrigen Lösung zugesetzt und danri wird die wäßrig-alkalische Phase von der organischen Phase getrennt, mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. mit Dichlormethan extrahiert und das gewünschte Produkt aus den vereinigten organischen Phasen, durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Gewünschtenfalls kann dann das Produkt durch Säulenchromatographie, z.B_e an Aluminiumoxid oder Silicagel gereinigt werden.

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Die erfindungsgemäß hergestellten Ester der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze überführt werden. Zu diesem Zweck werden die in der Form von freier Base erhaltenen Ester mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure, z.B. mit Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, bzw. mit Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure umgesetzt» Zweckmäßig wird die Säure in Äther oder Aceton gelöst und diese Lösung der ölartigen Base zugesetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu den üblichen Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Die Präparate können eine oder mehrere der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw_o Säureadditionssalze derselben als Wirkstoffe enthalten. Die Formulierungen werden durch Vermischen der Wirkstoffe mit den zur Bereitung von parenteral oder enteral applizierbaren Präparaten üblichen, nicht toxischen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen hergestellt. Als Trägerstoffe können zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle, wie zum Beispiel Erdnußöl, Olivenöl usw., Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. verwendet werden. Die Wirkstoffe werden zu den üblichen Formulierungen wie festen Formulierungen, zum Beispiel runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen oder flüssigen Formulierungen (zum Beispiel wäßrige oder organische Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirup, weiche Gelatinekapseln, usw) verarbeitet. Zur Herstellung .von Injektionslösungen kann der Wirkstoff gegebenenfalls durch Zugabe von LösungsVermittlern, z.B. von Polyoxyäthylen-sorbitan-oleaten in destilliertem Wasser oder in Glykoläthern gelöst werden. Diesen Lösungen können gegebenenfalls Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester oder Benzylalkohol· und Antioxidantien, z.B. Ascorbinsäure, Tokophenol oder Natriumpyro-

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sulfat zugesetzt werden. Auch die anderen Formulierungen können gegebenenfalls die in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffe, z.B. Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Salze und Puffer zum Einstellen des osmotischen Druckes, Geschmacks- und Geruchsstoffe enthaltene Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den Arzneimittelpräparaten auch zursammen mit sonstigen pharmakologisch wirksamen Verbindungen vorliegen. Die Formulierungen werden zweckmäßig in Dosierungseinheiten bereitet, die der gewünschten Applikationsform entsprechen. Die Herstellung der Arzneimittelpräparate geschieht in an sich bekannter Weise mittels der bei der Arzneimittelherstellung bekannten Methoden, wie z.B. Sieben,: Mischen, Granulieren und Pressen oder Auflösen. Die Formulierungen können dann den weiteren, in der pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgängen (z.B. Sterilisieren) unterzogen werden.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, ohne daß sie indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe. Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Boetins-Apparat, die IR-Spektren mit einem "Perkin-Elmer 257" Spektrometer ermittelt.

Beispiel 1

(-)-Apovincaminol-propionsäureester und dessen Tartrat

Tartrat.a)

1 g (0,0032 Mol) (-)-Apovincaminol wird in T ml Dichlormethan gelöst, eine mit der frei werdenden Säure äquivalente Menge Natriumcarbonat zugesetzt und dann werden unter Rühren, bei 20-25⁰C 0,45 g (0,0048 Mol) Propionylchlorid stufenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 h weiter gerührt; das Fortschreiten der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Ist die Reaktion beendet, dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml 2 %iger

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■p 26 32 ϊ18.6

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- 9 - ■ 2ρ327

Natriumhydroxidlösung versetzt, weitere 10 min gerührt und dann wird das Gemisch stehengelassen, bis die Phasen sich trennen; die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 7 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kaliumcarbonat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 6 ml des Gemisches Benzöl-Äthanol 98:2 gelöst und an einer Säule von 2Ofacher Menge von Silicagel (Teilchengröße 0,05 bis 0,2 mm) chromatographiert. Als Eluens wird dasselbe Gemisch von Benzol und Äthanol 98:2 verwendet. Es werden Eluatfraktionen von je 20 ml aufgefangen; die den gewünschten "(-)-Apovincaminol-propionsäureester enthaltenden Fraktionen können durch DünnschichtChromatographie (an Silicagel;.Laufmittel: Chloroform-Äthylacetat-Methanol 8:2:1) identifiziert werden. Die Fraktionen (Fraktion 6 bis 13) werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene ölige Produkt wird bis pH 4 mit einer gesättigten Lösung von Weinsäure in Äther versetzt. Das Tartratsalz des Esters beginnt sich sofort auszuscheiden. Das Gemisch wird 12 h bei 0° bis 5°C stehengelassen, dann werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit 8-10 rnl gekühltem Äther gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 1,15 g (-)-Apovincaminol-propionsäureester-tartrat (69,2 % d.Th., auf das Apovincaminol Aus⁰C; /^6/^°= 483°

gangsstoff berechnet) erhalten; Fp. 94-100⁰C; /^6/^°= -48,3 (o = 1 in Pyridin); R_f =0,70 (an Silicagel; Laufmittel: Chloroform-Äthylacetat-Methanol 8:2:1).

IR-Spektrum: 3100, 3000 cm"¹ '(^ ^CH aromatisch) 3000, 2800cm"¹ (^ CH_£, CH₂) 1740 cm"¹ (^CO Ester)
1650 cm"¹ (0 C=C)
1175 cm"¹ d) COC)
740 cm"¹

- 10 -

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P 26 32 i18.6

1A-48 240

Analyse für C,	C	f^N2^C	*8^:	H	6,	6	N	5	,4
berechnet:	C	63,	1	H	6,	5	N	VJl	,4
gefunden:	63,	O

Tartrat b)

1 g (0,0032 Mol) (-)-Apovincaminol wird in 10 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung unter Rühren bei 20-25°C mit °,5 g (0,0038 Mol) Propionsaureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, dann in der im Absatz a) beschriebenen Weise aufgearbeitet. Es werden auf diese Weise 1,05 g (-)-Apovincaminol-propionsäureester (63,2 % d.Th.) erhalten; die Eigenschaften des Produkts sind dieselben, wie in Absatz a) angegeben.

Tartrat c)

0,16 g (0,0005 Mol) (-)-Apovincaminol werden in 3 ml Aceton gelöst und mit 0,05 g (0,0006 Mol) Propionsäure und mit einer katalytischen Menge von Salzsäure oder konzentrierter Schwefelsäure (bis pH = 2 bis 3) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 bis 10 h unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger 2 %iger Natriumhydroxidlösung bis zum Erreichen von pH 8 bis 9 versetzt und dann mit je 10 ml Dichlormethan dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird auf die in Absatz a) beschriebene Weise durch Säulenchromatographie gereinigt. Es werden 0,07 g (-)-Apovincaminol-propionsäureester (37 % d.Th.) erhalten.

Beispiel 2 · ,

(-J-Apovincaminol-caprylsäureester-tartr'at

1 g (0,0032 Mol) (-)-Apovincaminol wird in 7 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit äquivalenter Menge Natriumcarbonat

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versetzt und dann werden unter Rühren bei 20° bis 25°C .0,62 g (0,0038 Mol) Caprylsäurechlorid stufenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel 1a) beschriebene ¥eise aufgearbeitet, mit dem Unterschied, daß man anstatt von Dichlormethan mit Chloroform extrahiert und bei der chromatographischen Reinigung Fraktionen von je. 30 ml sammelt; das gewünschte Produkt wird in den Fraktionen 7 bis 11 erhalten. Ausbeute: 0,93 g (-)-Apovincaminol-caprylsäureester (49,1 % d.Th.); Fp. 85-89°C; ßcj^ = -^,2° (o = 1 in Pyridin); R_f. = 0,75 (an Silicagel; Laufmittel: Benzol-Acetonitril 10:1). .

IR-Spektrum:	3100,	3000	cm"	(ς>	CH)	)	7,	CH,)	N	4	,8 %
	3000,	2800	cm	CHp,		7,		N	4	,7 %
	1740	cm"	(9 C=O	Ester)
	1160	cm"	O COC
	740	cm"·	(JTCH)
Analyse für	^C32^H44	N₂O₈ =
berechnet:	C	65,8	H	,5
gefunden:	C	65,6	H	,4
Beispiel 3

(-)-Apovincaminol-laurinsäureester-tartrat

1 g (0,0032 Mol) (-)-Apovincaminol wird in. 10 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit äquivalenter Menge Natriumcarbonat versetzt und dann wird unter Rühren bei 20° bis 25°C 1 g (0,0045 Mol) Laurinsäurechlorid stufenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h weiter gerührt; das Fortschreiten der· Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml wäßriger 2 %iger Natrium-

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hydroxidlösung versetzt, das Gemisch wird 10 min gerührt und dann in einem Scheidetrichter stehengelassen, bis die Phasen sich getrennt haben. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit weiteren 10 ml Dichlormethan extrahiert; die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 10 ml Benzol gelöst und an einer mit 50-facher Menge Aluminiumoxid (Aktivität III) gefüllten Säule chromatographiert. Es wird mit Benzol eluiert; Fraktionen von je 20 ml werden gesammelt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie identifi^ ziert (es sind die Fraktionen 5 bis 13). Diese Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es werden auf diese Weise 1,29 g (-)-Apovincaminol-laurinsäureester erhalten.

Der auf obige Weise erhaltene Ester wird dann nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode in das Tartratsalz überführt. Es werden 1,34 g (-)-Apovincaminol-laurinsäureester (64,4 % d.Th.) erhalten; Fp.7S-82°C; /ji/^° = -39,2° (o = 1, in Pyridin); R_f = 0,77 (an Aluminiumoxid; Laufmittel: Benzol-Acetonitril 10:1).

IR-Spektrum: 3100, 3000 cm (OCH aromatisch) .3000, 2800 cm"¹ (9 CH₂, 1740 cm"¹ (v C=O)
1650 cm"¹ (3 C=C)

Analyse für

( )
1220 cm"¹ O COC)
728 cm"¹ (/CH)

berechnet: C 67,4 ' H 8,1 N 4,4 % gefunden: C 67,3 H 8,0 N 4,3 %

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Beispiel 4
(-)-Apovincaminöl-propionsäureester-phosphat

0,37 g (0,001 Mol) (-)-Apovincaminol-propionsäureester werden in 2 ml Aceton gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird durch die Zugabe des Gemisches von 1ml konzentrierter Phosphorsäure und 1 ml Aceton auf 4 bis 5 eingestellt. Das Gemisch wird 12 h bei 0° bis 2⁰C stehengelassen, dann werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren getrennt, mit 1 .ml gekühltem Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 0,23 g (-)-Apovincaminol-propionsäureester-phosphat (48 % d.Th.) erhalten; Fp. 211-214⁰C; [kj^ = -74,1° (o = 1, in . Methanol); R_f = 0,70 (an Silicagel, Laufmittel: Chloroform-. Äthylacetat-Methanol 8:2:1).

Beispiel 5

(-J-Apovincaminol-propionsäureester-tartrat enthaltende Tabletten

Es werden die folgenden Stoffe eingesetzt:

(-J-Apovincaminol-propionsäureester-tartrat 5 g

Gelatine 3g

Magnesiumstearat · . 2g

Talkum ' -' 5 g

Kartoffelstärke 40 g

Milchzucker 95 g

Der Wirkstoff wird mit 3/4 der Kartoffelstärke und mit dem Milchzucker vermischt; das homogene Gemisch wird mit der wäßrigen Lösung der Gelatine granuliert und getrocknet. Das trockene-Granulat wird mit dem Talkum, dem zurückgebliebenen Teil der Kartoffelstärke und mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Tabletten gepreßt.

In ähnlicher Weise werden auch Tabletten mit anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. mit Säureadditionssalzen

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davon z.B. (-J-Apovincaminol-caprylsäureester-tartrat hergestellt.

Patentansprüche;

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Claims

Patentansprüche

1. Apovincaminolester der allgemeinen Formel I

/I/

worin R für eine Alkylcarbonylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, und die pharmazeutisch verwendbarenSäureadditionssalze davon.

2. (-)-Apovincaminol-propionsäureester.

3. (-)-Apovincaminol-caprylsäureester.

4. Verfahren .zur Herstellung von Apovincaminolestern der allgemeinen Formel I

RO-CÖ

A/

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- Ai₉

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worin R für eine Alkylcarbonylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, land von Säureadditionssalzen davon,
dadurch gekennzeichnet , daß man das Apovincaminol der Formel II

/ix/

HO-CH,

mit 3 bis 12 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen
Carbonsäuren oder mit zum Acylieren geeigneten Derivaten dieser Säuren acyliert und gewünsentenfalls den erhaltenen Ister der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze überführte

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, bei Temperaturen zwischen -20⁰C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorteilhaft bei 20° bis 6O⁰C durchführt.

6. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, gegebenenfalls zusammen mit" üblichen Trägern und/oder Hilfsstoffen.

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