DE3146867C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE3146867C2 DE3146867C2 DE3146867A DE3146867A DE3146867C2 DE 3146867 C2 DE3146867 C2 DE 3146867C2 DE 3146867 A DE3146867 A DE 3146867A DE 3146867 A DE3146867 A DE 3146867A DE 3146867 C2 DE3146867 C2 DE 3146867C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methylpyrazine
- oxide
- following general
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- KKKHJYGCTVKQEM-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-2-methyl-1-oxidopyrazin-1-ium Chemical compound COCC1=C[N+]([O-])=C(C)C=N1 KKKHJYGCTVKQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- PDEVNIDZKWLJDC-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-4-oxidopyrazin-4-ium-2-yl)methanol Chemical compound CC1=CN=C(CO)C=[N+]1[O-] PDEVNIDZKWLJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- -1 Lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- XKJUSNOUOLSNJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=CNC=1N XKJUSNOUOLSNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000999 hypotriglyceridemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- LFCWHDGQCWJKCG-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-ylmethanol Chemical class OCC1=CN=CC=N1 LFCWHDGQCWJKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Substituierte Hydroxymethylpyrazine mit antilipolytischer,
hypotriglyceridämischer bzw. hypocholesterolämischer Wirkung
sind aus der DE 29 10 824 A1 bekannt.
Die erfindungsgemäße Verbindung entspricht der folgenden
Formel:
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die möglichen
Isomeren der Verbindung der Formel I.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach einer Methode
erhalten werden, welche darin besteht, daß man
(a) die Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
(a) die Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
umsetzt mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen
Formel:
Y-CH₃ (III)
wobei in den obigen Formeln II und III eine der Gruppen
X und Y ein Halogenatom oder den Rest eines
reaktionsfähigen Esters eines Alkohols und die andere
Gruppe eine Gruppe der Formel -OM, worin M das
Wasserstoffatom oder ein Kation bedeutet, darstellen, oder
(b) die Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
(b) die Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
oxydiert
und gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der
Verbindung der Formel I in die einzelnen Isomeren trennt.
Wenn eines der Symbole X und Y ein Halogenatom darstellt,
handelt es sich vorzugsweise um das Chlor- oder Bromatom.
Wenn eines der Symbole X und Y den Rest eines
reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet, so handelt
es sich vorzugsweise um -O-Mesyl oder -O-Tosyl.
Stellt eines der Symbole X und Y eine Gruppe -OM dar, so
bedeutet M vorzugsweise ein Kation und insbesondere ein
Alkalimetallkation, z. B. Natrium oder Kalium.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel
II und einer Verbindung der Formel III kann
unter Verwendung von äquimolaren Mengen der
Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel, z. B. einem
aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol, Toluol
oder Xylol, oder Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Hexamethylphosphortriamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder
1,2-Dimethoxyäthan, bei Temperaturen von 20°C bis
Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels
erfolgen, wobei die Reaktionsdauer zwischen einer Stunde
und 12 Stunden liegt. Die Oxydation einer Verbindung der
Formel IV kann mit Hilfe organischer Persäuren, z. B.
Peressigsäure, Permaleinsäure, Monoperphthalsäure oder
m-Chlorperbenzoesäure geschehen, wobei
man bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 20°C bis
Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches während ungefähr 1
Stunde bis 12 Stunden arbeitet.
Auch die Trennung eines Gemisches in die einzelnen
Isomeren kann nach üblichen Methoden erfolgen.
Die Verbindung der Formel III ist aus der Literatur
bekannt.
Die Verbindung der Formel II, worin X die Hydroxylgruppe
bedeutet, kann durch Reduktion einer Verbindung der
folgenden allgemeinen Formel:
worin Z eine freie oder veresterte Carboxylgruppe oder eine
in ein Salz übergeführte Carboxylgruppe bedeutet, erhalten
werden. Die Verbindungen der Formel V sind aus European
Journal of Med. Chemistry-Chimica Therapeutica 15, 157
(1980) bekannt.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel V, worin Z eine
veresterte Charboxylgruppe darstellt, zwecks Bildung einer
Verbindung der Formel II, worin X die Hydroxylgruppe
darstellt, kann unter Verwendung von
Natriumborhydrid als Reduktionsmittel in
z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder einem Gemisch
eines dieser Lösungsmittel mit Wasser erfolgen. Diese
Reduktion kann auch beispielsweise unter Verwendung von
Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln, wie z. B.
wasserfreiem Diäthyläther oder wasserfreiem Tetrahydrofuran,
bei Temperaturen von 0°C bis der Rückflußtemperatur des
Lösungsmittels während 30 Minuten bis 24 Stunden erfolgen.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel V, worin Z die
freie oder eine in Salzform überführte Carboxylgruppe
darstellt, zwecks Bildung einer Verbindung der Formel II,
worin X die Hydroxylgruppe bedeutet, erfolgt vorzugsweise
unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten
Lösungsmittel.
Die Verbindung der Formel II sind dem Fachmann bekannt.
Die Verbindung der Formel IV ist beispielsweise in J. Org.
Chem. 26, (3) 2356, (1960) beschrieben.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt eine starke
lipidsenkende Wirkung und insbesondere eine antilipolytische
Wirkung (Herabsetzung des Gehaltes an freien Fettsäuren im
Plasma), sowie eine den Triglycerid- und Cholesterinspiegel
senkende Wirkung und eine den Phospholipidspiegel im Plasma
senkende Wirkung.
Das Blutplasma aus den Tierexperimenten wurde nach Zugabe
von 1% Heparin in Kochsalzlösung (0,1 ml für 5 ml Blut) auf
die folgenden Variablen geprüft.
- a) Freie Fettsäuren nach Dole V.P. - Clin. Invest., 35, 150 (1956); Trout D.L. - J. Lip. Res., 1, 199 (196).
- b) Triglyceride: nach Mendez J. Clin. Chem., 21, N. 6, 768 (1975).
- c) Gesamter Cholesteringehalt: nach Allain C. et al. - Clin. Chem., 20, 470 (1974).
- d) Phospholipide: nach Takayama M. - Clin. Chim. Acta, 79, 93 (1977).
Auf diese Weise wurde die antilipolytische Wirkung von
2-Methoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid, im folgenden mit FCE
21990 bezeichnet, im Vergleich mit dem 2-Hydroxy
methyl-5-methylpyrazin-4-oxid, im folgenden mit K 10603
bezeichnet, welches unter den in der DE 29 10 824 A1
beschriebenen Verbindungen die am aktivsten wirkende
Verbindung darstellt, getestet.
Für diesen Test wurden 108 OFA-ICO: SD (10PS Caw) männliche
Ratten verwendet.
Die beiden Verbindungen wurden mit einer einzigen Dosis von
50 mg/kg per os verabreicht.
Jeweils 120 Minuten, 180 Minuten, 300 Minuten und 360
Minuten nach der Verabreichung wurden den Tieren Blutproben
entnommen. Bei jeder Behandlung wurden nach der Zeitspanne
von 120 Minuten bzw. 180 Minuten 6 Tiere und nach der
Zeitspanne von 300 bzw. 360 Minuten 12 Tiere getötet. Die
Bestimmung der freien Fettsäuren wurde mit den Plasmaproben
durchgeführt. Die Ergebnisse sind aus Tabelle 1 ersichtlich
und nach dem Dunnett-Test für die erfindungsgemäße
Verbindung hochsignifikant (s. Tabelle 2).
Da bei der Therapie mit antilipolytischen Mitteln eine
möglichst lange Wirkungsdauer von größter Wichtigkeit ist,
belegen die experimentellen Daten den mit der Verbindung
FCE 21990 gemachten überraschenden Effekt eindeutig.
Wegen ihrer hohen lipidsenkenden Wirkung ist die neue
erfindungsgemäße Verbindung in der Therapie der primären
und sekundären Hyperlipidämien äußerst wertvoll.
Insbesondere wegen ihrer antilipolytischen Wirkung vermag
die neue Verbindung das Auftreten von Kammerarrhythmie bei
Herzinfarktpatienten zu verringern (Rowe H.J., 1975, Lancet
1, 295).
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung hat sich
als vernachlässigbar erwiesen, weswegen man sie in der
Therapie ohne Risiken anwenden kann. Die Bestimmung der
Toxizität (als LD₅₀) erfolgte beispielsweise in folgender
Weise: Mäuse, denen man während 9 Stunden kein Futter
verabreichte, wurden oral mit einer einmaligen Verabreichung
von zunehmenden Dosierungen behandelt; hierauf sich selbst
überlassen und normal gefüttert. Der LD₅₀-Wert wurde
nach Ablauf von 7 Tagen nach der Behandlung bestimmt:
LD₅₀ 800 mg/kg.
In den Herstellungsbeispielen wurden die Infrarotspektren
der Verbindung mit einem Perkin-Elmer-125-Spektrophotometer
gemessen.
Die magnetischen Kernresonanzspektren wurden vorzugsweise
in Lösung von Dimethylsulfoxyd-d₆ oder von CDCl₃ unter
Verwendung eines 90 MHz Bruker HFX gemessen.
Die Rf-Werte wurden durch Dünnschichtchromatographie auf
Kieselgelplatten mit einer Überzugsdicke von 0,25 mm
bestimmt.
Eine Lösung von 2,1 g 2-Hydroxymethyl-5-
methylpyrazin-4- oxid in 10 ml wasserfreiem
Dimethylformamid wurde mit einer Suspension von
0,4 g Natriumhydrid in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid
behandelt. Dieses Reaktionsgemisch wurde solange bei
Zimmertemperatur gerührt, bis die Wasserstofferzeugung
aufgehört hatte, worauf man eine Lösung von 2,5 g
Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid
portionsweise hinzugab. Nach zweistündigem Rühren bei
Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur
Trockne eingedampft und der Rückstand mit 50 ml aufgenommen
und wiederholt mit Diäthyläther extrahiert. Die organische
Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde mit n-Pentan behandelt,
wobei man 1,6 g 2-Methoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid
als weißes, festes Produkt vom Schmelzpunkt 69 bis 72°C
erhielt.
Analyse für C₇H₁₀N₂O₂
Ber.: C 54,53; H 6,54; N 18,17;
Gef.: C 53,92; H 6,52; N 17,92.
Analyse für C₇H₁₀N₂O₂
Ber.: C 54,53; H 6,54; N 18,17;
Gef.: C 53,92; H 6,52; N 17,92.
Dünnschichtchromatographie (Diäthyläther: Methanol = 180 : 20) Rf = 0,31
Infrarotspektrum (CHCl₃):
ν3120 cm-1 (C-H aromatisch)
ν3080 cm-1
ν2940 cm-1 (C-H aliphatisch)
ν2900 cm-1
ν2830 cm-1
ν1600 cm-1 (C=C , C=N)
ν1520 cm-1
ν1310 cm-1 (N→O)
ν3120 cm-1 (C-H aromatisch)
ν3080 cm-1
ν2940 cm-1 (C-H aliphatisch)
ν2900 cm-1
ν2830 cm-1
ν1600 cm-1 (C=C , C=N)
ν1520 cm-1
ν1310 cm-1 (N→O)
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl₃):
δ ppm 2,48 (Singulett; 3H ; CH₃-C=)
3,52 (Singulett; 3H ; -O-CH₃)
4,58 (Singulett; 2H ; -CH₂-O-CH₃)
δ ppm 2,48 (Singulett; 3H ; CH₃-C=)
3,52 (Singulett; 3H ; -O-CH₃)
4,58 (Singulett; 2H ; -CH₂-O-CH₃)
8,44 (Singulett; 1H ; -CH=N-)
3,5 g 2-Hydroxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid wurden
unter Rühren in eine Lösung von 8 ml Thionylchlorid in
20 ml trockenem Benzol, welche 0,5 g Zinkchlorid enthielt,
gelöst, wobei man die Temperatur auf weniger als 30°C hielt.
Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig während 3 Stunden auf
60°C erwärmt, hierauf auf Zimmertemperatur abgekühlt und
filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
verdampft. Der ölige Rückstand wurde in einer Lösung von Na
triummethoxid in Methylalkohol, welche man durch Lösen von
0,6 g Natrium in 30 ml Methylalkohol zuvor herstellte, gelöst.
Nach vierstündigem Rühren unter Rückfluß wurde die
Reaktionslösung auf Zimmertemperatur abgekühlt, filtriert
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde dann in
Wasser aufgenommen und wiederholt mit Äthyläther extrahiert.
Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
und das Lösungsmittel vollkommen verdampft. Der Rückstand
wurde mit Pentan behandelt, wobei man 1,5 g 2-Methoxymethyl-
5-methylpyrazin-4-oxid vom Schmelzpunkt 69 bis 72°C
erhielt.
Die neue Verbindung läßt sich in verschiedenen
Dosierungsformen, z. B. Tabletten, Kapseln, flüssigen
Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder als Infusion
verabreichen.
Die Dosierungsmenge hängt vom Alter, dem Körpergewicht,
dem Zustand des Patienten und von der Verabreichungsart
ab. Bei Erwachsenen beträgt die Dosierung 50 bis 150 mg 1
bis 3 mal täglich und vorzugsweise 50 bis 100 mg 1 bis 3
mal täglich (oral).
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Arzneimittelzubereitungen,
welche die Verbindung der Formel I, welche
gewünschtenfalls auch eine beliebige isomere Form dieser
Verbindung sein kann, nebst einem pharmazeutisch
zulässigen Füllstoff, welcher ein Trägermittel oder ein
Verdünnungsmittel sein kann, enthalten.
Die die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden
Arzneimittelzubereitungen lassen sich nach üblichen
Methoden herstellen und in einer pharmazeutisch geeigneten
Form verabreichen.
Tabletten von jeweils 300 mg Gewicht, welche 100 mg
Wirksubstanz enthielten, wurden in folgender Weise
hergestellt (für 10 000 Tabletten):
| 2-Methoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid|1000 g | |
| Lactose | 1420 g |
| Maisstärke | 475 g |
| Talkpulver | 75 g |
| Magnesiumstearat | 30 g |
Das 2-Methoxy-5-methylpyrazin-4-oxid, die Lactose und die
Hälfte der Maisstärke wurden vermischt und dieses Gemisch
anschließend durch ein Sieb mit 0,5 mm Öffnungen gesiebt.
Andererseits wurden 18 g Maisstärke in 180 ml warmem Wasser
suspendiert und die entstandene Paste zur Granulierung des
Pulvers verwendet. Die Granulate wurden getrocknet, über
einem Sieb mit 1,4 mm Öffnungen zerkleinert, dann die
verbleibende Menge an Stärke, Talk und Magnesiumstearat
hinzugegeben, vorsichtig gemischt und unter Verwendung von
Stempeln mit 10 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.
Eine injizierbare pharmazeutische Zubereitung wurde dadurch
erhalten, daß man 50-100 mg 2-Methoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid
in sterilem Wasser oder einer sterilen
wäßrigen normalen Kochsalzlösung (1-2 ml) auflöste.
Mit Hilfe der üblichen pharmazeutischen Techniken gelangte
man zu Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung:
| 2-Methoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid|50 mg | |
| Lactose | 298 mg |
| Maisstärke | 50 mg |
| Magnesiumstearat | 2 mg |
Mit Hilfe der üblichen pharmazeutischen Techniken wurden
Suppositorien mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
| 2-Methoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid|0,05 g | |
| Lecitin | 0,07 g |
| Kakaobutter | 0,88 g |
Claims (3)
1. 2-Methoxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid der Formel
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man
(a) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel: mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:Y-CH₃ (III)wobei in den obigen Formeln II und III eine der Gruppen X und Y ein Halogenatom oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols und die andere Gruppe eine Gruppe der Formel -OM, worin M das Wasserstoffatom oder ein Kation bedeutet, darstellen, umsetzt oder
(b) die Verbindung der folgenden allgemeinen Formel: oxydiert und gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Verbindung der Formel I in die einzelnen Isomeren trennt.
(a) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel: mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:Y-CH₃ (III)wobei in den obigen Formeln II und III eine der Gruppen X und Y ein Halogenatom oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols und die andere Gruppe eine Gruppe der Formel -OM, worin M das Wasserstoffatom oder ein Kation bedeutet, darstellen, umsetzt oder
(b) die Verbindung der folgenden allgemeinen Formel: oxydiert und gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Verbindung der Formel I in die einzelnen Isomeren trennt.
3. Arzneimittel, dadurch
gekennzeichnet, daß es ein geeignetes
Trägermittel und/oder Verdünnungsmittel und als
Wirksubstanz die Verbindung der Formel I gemäß Anspruch
1 enthält.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8039357 | 1980-12-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3146867A1 DE3146867A1 (de) | 1982-07-08 |
| DE3146867C2 true DE3146867C2 (de) | 1990-07-26 |
Family
ID=10517843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19813146867 Granted DE3146867A1 (de) | 1980-12-09 | 1981-11-26 | Aether von substituierten hydroxymethylpyrazinen |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4766214A (de) |
| JP (1) | JPS57122069A (de) |
| AT (1) | AT382369B (de) |
| AU (1) | AU541143B2 (de) |
| BE (1) | BE891393A (de) |
| CA (1) | CA1180711A (de) |
| CH (1) | CH650256B (de) |
| DE (1) | DE3146867A1 (de) |
| DK (1) | DK149451C (de) |
| FI (1) | FI73210C (de) |
| FR (1) | FR2495615A1 (de) |
| GB (1) | GB2091725B (de) |
| HK (1) | HK79186A (de) |
| IE (1) | IE51729B1 (de) |
| IL (1) | IL64267A (de) |
| IT (1) | IT1139861B (de) |
| MY (1) | MY8600399A (de) |
| NL (1) | NL8105546A (de) |
| SE (1) | SE456579B (de) |
| SU (1) | SU1176837A3 (de) |
| YU (2) | YU42742B (de) |
| ZA (1) | ZA818446B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2621878B2 (ja) * | 1987-09-22 | 1997-06-18 | 保土谷化学工業株式会社 | ジシアノピラジン誘導体 |
| CA2209465C (en) * | 1996-07-11 | 2008-04-29 | Lonza Ag | Process for preparing 3-alkoxy-5-alkylpyrazin-2-amines |
| PL338132A1 (en) * | 1997-07-17 | 2000-09-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivatives of polyhydroxylbutylpyrazine, method of obtaining and drugs containing them |
| FR2766184B1 (fr) * | 1997-07-17 | 2000-11-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive de polyhydroxylalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxylalkylpyrazine et leur preparation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3544682A (en) * | 1968-03-18 | 1970-12-01 | Lilly Co Eli | Fungicidal control method employing substituted pyrazines |
| US3928347A (en) * | 1968-11-08 | 1975-12-23 | Mcneilab Inc | Pyrazinylmalonic acid esters and salts and pyrazinylacetic acids, esters and salts |
| US3901886A (en) * | 1968-11-08 | 1975-08-26 | Mcneilab Inc | Certain derivatives of pyrazinylmalonates |
| US4051245A (en) * | 1972-04-28 | 1977-09-27 | Carlo Erba, S.P.A. | Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation |
| US4002750A (en) * | 1972-04-28 | 1977-01-11 | Carlo Erba S.P.A. | Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation |
| US3952026A (en) * | 1974-06-24 | 1976-04-20 | Firmenich & Cie | 5-Methyl-furfuryl furfuryl ether |
| IT1094287B (it) * | 1978-03-23 | 1985-07-26 | Erba Carlo Spa | Derivati della 2-idrossimetil-pirazina aventi attivita' ipolipemizzante |
| US4406901A (en) * | 1980-02-06 | 1983-09-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ethers of substituted hydroxymethylpyrazines |
-
1981
- 1981-11-11 IL IL64267A patent/IL64267A/xx unknown
- 1981-11-18 YU YU2724/81A patent/YU42742B/xx unknown
- 1981-11-26 AU AU77921/81A patent/AU541143B2/en not_active Ceased
- 1981-11-26 DE DE19813146867 patent/DE3146867A1/de active Granted
- 1981-11-27 IT IT25321/81A patent/IT1139861B/it active
- 1981-12-01 AT AT0516581A patent/AT382369B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-03 FI FI813869A patent/FI73210C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-04 ZA ZA818446A patent/ZA818446B/xx unknown
- 1981-12-04 SU SU813362898A patent/SU1176837A3/ru active
- 1981-12-07 GB GB8136797A patent/GB2091725B/en not_active Expired
- 1981-12-08 DK DK542681A patent/DK149451C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 CH CH784881A patent/CH650256B/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 SE SE8107351A patent/SE456579B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 FR FR8122935A patent/FR2495615A1/fr active Granted
- 1981-12-08 JP JP56196404A patent/JPS57122069A/ja active Granted
- 1981-12-08 IE IE2876/81A patent/IE51729B1/en unknown
- 1981-12-08 BE BE0/206772A patent/BE891393A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 NL NL8105546A patent/NL8105546A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-12-09 CA CA000391833A patent/CA1180711A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-06-29 YU YU1414/83A patent/YU42868B/xx unknown
-
1986
- 1986-10-23 HK HK791/86A patent/HK79186A/xx unknown
- 1986-12-05 US US06/939,295 patent/US4766214A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-30 MY MY399/86A patent/MY8600399A/xx unknown
-
1987
- 1987-06-16 US US07/065,131 patent/US4801711A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0370415B1 (de) | Quinuclidine, ihre Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2141634C3 (de) | Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| DE3037770C2 (de) | N-Niedrigalkyl-3-phenoxy-1-azetidincarboxamide und diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
| EP0019172B1 (de) | 6-Substituierte 11-Alkylen-morphantridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
| DE3902031A1 (de) | Substituierte azolylmethylcycloalkan-derivate, ihre herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| DE3146867C2 (de) | ||
| EP0132811A1 (de) | In 1-Stellung substituierte 4-Hydroxymethyl-pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte | |
| DE3629929A1 (de) | Neue sulfonamido-aethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3512629C2 (de) | s-Triazolo[1,5-a]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0405298A1 (de) | Thienopyran-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE3503074A1 (de) | Hydantoinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE69300011T2 (de) | Diacylglycerol-Nicotinate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
| EP0313935B1 (de) | Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
| DE2716172C2 (de) | Bis(6-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan, seine Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel | |
| EP0665014A1 (de) | 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen mit anti-arrhythmischer Wirkung | |
| DE3601226A1 (de) | Dihydropyridinlactole, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE1941933C3 (de) | Basisch substituierte 10,11- Dihydro-5,10-endoxa-SH-dibenzo- [a,d] -cycloheptene und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0014996B1 (de) | Heterocyclische spiroverknüpfte Amidine, ihre Stereoisomeren und optischen Isomeren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE10131217A1 (de) | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1695649A1 (de) | Pyrrolidinol- oder -thiolverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3816794A1 (de) | Neue pyrazin-n-oxid-derivate, verfahren zu deren herstellung, mittel die diese enthalten und verwendung derselben | |
| EP0111205B1 (de) | Acridanon-Derivate | |
| DE19954569A1 (de) | Pharmakologisch aktive Tetrahydrothiopyran-4-ol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung | |
| DE3046017C2 (de) | Indolizin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung | |
| EP0462150B1 (de) | Neue aryloxy-alkylamine, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: REDIES, B., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 40 |
|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L., MAILAND/MILANO, IT |
|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: COHAUSZ, W., DIPL.-ING. KNAUF, R., DIPL.-ING. COHA |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |