DE69231313T2

DE69231313T2 - Risedronat enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE69231313T2
Application number: DE69231313T
Authority: DE
Inventors: Wayne Axelrod; John Dansereau; Youker Mosher; Kendall Sietsema
Original assignee: Procter and Gamble Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Warner Chilcott Co LLC
Priority date: 1991-11-22
Filing date: 1992-11-02
Publication date: 2001-03-15
Anticipated expiration: 2012-11-03
Also published as: AU3060492A; DE69231313D1; NZ245214A; JPH07501073A; HU9401357D0; HUT67681A; FI942366A0; PT101085B; US5622721A; SK279589B6; FI113240B; FI942366A; CZ282760B6; RU2120798C1; KR100274734B1; JP2005255687A; GR3034373T3; CA2122479A1; SK59594A3; AU661080B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue orale Dosierungsformen der Diphosphonatverbindung 3-Pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisphosphonsäure, welche hierin nachstehend als "Risedronat" bezeichnet wird. Die genannten neuen Dosierungsformen sind enterisch beschichtet und sie verzögern die Freisetzung des Risedronats bis der untere Intestinaltrakt erreicht ist, wodurch die Epithel- und Schleimhautgewebe des Munds und der Mundhöhle, des Rachenraums, des Kehlkopfes und der Speiseröhre vor einer Erosion, einer Geschwürbildung oder einer anderen derartigen Reizung geschützt werden, welche unter einem direkten Kontakt dieser Gewebe mit dem wirksamen Bestandteil Risedronat leiden würden, was manchmal bei der oralen Verabreichung von Risedronat auftreten kann.
Polyphosphonsäuren und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind für die Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe einer Anzahl von pathologischen Zuständen, die Menschen oder andere Säugetiere beeinträchtigen können, und welche mit dem Calcium- und Phosphatstoffwechsel verbunden sind, vorgeschlagen worden. Solche Zustände können in zwei breite Kategorien eingeteilt werden:
(1) Zustände, welche durch eine anormale Mobilisierung von Calcium und Phosphat gekennzeichnet sind, was zu einem allgemeinen oder spezifischen Knochenverlust oder zu übermäßig hohen Calcium- und Phosphatgehalten in den Körperflüssigkeiten führt. Solche Zustände werden manchmal hierin als pathologische Demineralisierungen harter Gewebe bezeichnet.
(2) Zustände, welche eine anormale Ablagerung von Calcium und Phosphat im Körper hervorrufen oder daraus resultieren.
Diese Zustände werden manchmal hierin als pathologische Kalzifizierungen bezeichnet.
Die erste Kategorie umfaßt Osteoporose, einen Zustand, bei welchem hartes Knochengewebe disproportional zur Bildung von neuem hartem Gewebe verloren geht. Das Mark und die Knochenzwischenräume werden größer, die faserartigen Verbindungen verringern sich und der kompakte Knochen wird brüchig. Die Osteoporose kann als Menopausenosteoporose, altersbedingte Osteoporose, durch Arzneimittel hervorgerufene Osteoporose (z. B. adrenocorticoide Osteoporose, wie sie in der Steroidtherapie auftreten kann); durch Krankheiten hervorgerufene Osteoporose (arthritische und tumorbedingte Osteoporose) etc. unterklassifiziert werden; die Manifestationen sind jedoch im wesentlichen die gleichen. Ein weiterer Zustand der ersten Kategorie ist Paget's-Krankheit (Osteitis deformans). Bei diesem Zustand tritt eine Auflösung von normalen Knochen ein, welche anschließend zufällig durch weiches, schlecht mineralisiertes Gewebe ersetzt werden, sodaß der Knochen durch die Last des zu tragenden Gewichtes, insbesondere im Schienbein und im Oberschenkel deformiert wird. Hyperparathyroidismus, bösartige Hypercalcämie und osteolytische Knochenmetastasen sind Bedingungen, welche ebenfalls in der ersten Kategorie enthalten sind.
Die zweite Kategorie, welche sich durch anormale Calcium- und Phosphatablagerungen manifestierende Zustände umfaßt, beinhaltet Myositis ossificans progressiva, Calcinosis universalis und solche Leiden wie Arthritis, Neuritis, Bursitis, Tendonitis und andere entzündliche Zustände, welche davon betroffene Gewebe für eine Ablagerung von Calciumphosphaten prädisponieren.
Insbesondere Diphosphonate, wie Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure (EHDP), Propan-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure (APD) und Dichlormethandiphosphonsäure (Cl&sub2;MDP) sind Gegenstand beträchtlicher Forschungsanstrengungen auf diesem Gebiet gewesen. Paget's Krankheit und heterotrope Verknöcherung werden gegenwärtig erfolgreich mit EHDP behandelt. Die Diphosphonate neigen dazu, die Resorption von Knochengewebe zu verhindern, was für Patienten, welche unter einem übermäßigen Knochenverlust leiden, vorteilhaft ist. EHDP, APD und viele andere Diphosphonate des Standes der Technik haben jedoch die Neigung, die Knochenmineralisierurig zu verhindern, wenn sie in hohen Dosierungsmengen verabreicht werden.
Die Verbindung Risedronat ist eine biologisch wirksamere Diphosphonatverbindung, welche in geringen Dosierungsmengen verabreicht werden kann; diese geringeren Dosierungsmengen haben zu einem breiteren Sicherheitsbereich geführt und sie rufen keine oder nur eine geringe Verhinderung der Mineralisierung hervor. Es wird angenommen, daß die Verringerung in der Verhinderung von Knochenmineralisierung, welche durch die niedrigen Dosierungsmengen gezeigt wird, deshalb auftritt, weil die Verhinderung der Mineralisierung überwiegend ein mit der Menge verbundener physiochemischer Effekt ist, wogegen die Verhinderung der Resorption aus einer biologischen Wechselwirkung mit den Zellen herrührt. Zusätzlich sind geringe Dosierungsmengen auch wünschenswert, um gastrointestinale Nachteile, wie ein Übelsein, Diarrhö und Bauchschmerzen zu vermeiden, welche manchmal mit der oralen Verabreichung von Diphosphonaten verbunden sind.
Trotz der mit Risedronat möglichen geringen Dosierungsmengen führt die orale Verabreichung der Verbindung manchmal zu Beschwerden von Patienten kurz nach der Dosierung; die genannten Beschwerden werden üblicherweise von den Patienten als Sodbrennen, Brennen in der Speiseröhre, Schmerz und/oder Schwierigkeiten beim Schlucken und/oder Schmerz, welcher hinter und/oder mit dem mittleren Brustbein verbunden ist, charakterisiert. Es wird angenommen, daß diese Beschwerden von einer Ösophagitis oder einer Speiseröhrenreizung herrühren, welche durch die Erosion, die Geschwürbildung oder eine ähnliche Reizung der Epithel- und der Schleimhautgewebe des oberen Gastrointestinaltraktes, im allgemeinen vom Mund bis zur Speiseröhre, im allgemeinsten in der Speiseröhre, herrühren. Es wird die Hypothese aufgestellt, daß die genannte Reizung davon herrührt, daß der wirksame Bestandteil Risedronat direkt mit diesen Epithel- und Schleimhautgeweben in Kontakt kommt, was zu deren topischer Reizung führt.
Es wurde daher wünschenswert, neue orale Dosierungsformen der Risedronatverbindung zu entwickeln, welche die Freisetzung von Risedronatverbindung im Gebiet der genannten Gewebe verhindern würden. Die genannten neuen oralen Dosierungsformen sind enterisch beschichtet und sie verzögern den Beginn der Freisetzung von Risedronat bis ein bestimmter Punkt im Dünndarm oder im Dickdarm erreicht ist und sie gewährleisten dadurch für die Gewebe des Mundes, der Rachenhöhle und der Speiseröhre Schutz. Die genannten neuen, enterisch beschichteten, oralen Dosierungsformen können in Form von enterisch beschichteten Tabletten oder von Stärke- oder Gelatinekapseln vorliegen, welche enterisch beschichtete Perlen oder Teilchen enthalten.
Die vorliegende Erfindung ist auf eine neue, enterisch beschichtete, orale Dosierungsform von Risedronat als wirksamen Bestandteil gerichtet, welche eine sichere und wirksame Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfaßt, die aus Risedronat als wirksamem Bestandteil und pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien besteht. Die genannten Dosierungsformen verhindern die Freisetzung des wirksamen Bestandteils Risedronat in der Mundhöhle, der Rachenhöhle, der Speiseröhre und dem Magen, wodurch die Epithel- und die Schleimhautgewebe derselben vor einer Erosion, einer Geschwürbildung oder einer anderen derartigen Reizung geschützt werden.
Die hierin beschriebenen neuen Dosierungsformen bewirken daher die Abgabe an den unteren Intestinaltrakt eines Menschen oder eines anderen Säugetiers von einer sicheren und wirksamen Menge von Risedronat als wirksamem Bestandteil und sie lindern Ösophagitis oder Speiseröhrenreizung beträchtlich, welche manchmal mit der oralen Verabreichung von Risedronat als wirksamem Bestandteil verbunden ist.
Die oralen Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, welche durch einen anormalen Calcium- und Phosphatstoffwechsel gekennzeichnet sind, indem die genannte Dosierungsform an einen Menschen oder ein anderes Säugetier verabreicht wird, welcher welches unter solch einer Erkrankung leidet.
Die vorliegende Erfindung ist auf eine neue, enterisch beschichtete, orale Dosierungsform von Risedronat als wirksamen Bestandteil gerichtet, welche sich aus einer sicheren und wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammensetzt, die Risedronat als wirksamen Bestandteil und pharmazeutisch annehmbare Exzipientien umfaßt. Die genannten Dosierungsformen verhindern die Abgabe von Risedronat als wirksamem Bestandteil im Mund, im Rachen und in der Speiseröhre und schützen dadurch die Epithel- und die Schleimhautgewebe derselben vor einer Erosion, einer Geschwürbildung oder anderen derartigen Reizungen. Zusätzlich verhindern die genannten Dosierungsformen die Abgabe von Risedronat als wirksamem Bestandteil an den Magen und vor dem Zwölffingerdarm.
Die genannten Dosierungsformen bewirken daher die Abgabe einer sicheren und wirksamen Menge von Risedronat als wirksamem Bestandteil an den unteren Intestinaltrakt eines Menschen oder eines anderen Säugetiers und sie lindern Ösophagitis oder Speiseröhrenreizung beträchtlich, welche manchmal mit der oralen Verabreichung von Risedronat als wirksamem Bestandteil verbunden ist.

A. Risedronat als wirksamer Bestandteil

Der Ausdruck "Risedronat", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet die Diphosphonatverbindung 3-Pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisphosphonsäure und besitzt die folgende Struktur:
Die Verbindung Risedronat ist ferner in den folgenden Publikationen beschrieben: EP-A-0,186,405, Benedict et al., übertragen an The Procter & Gamble Co., welche am 2. Juli 1986 veröffentlicht wurde; und "An International Conference, Bisphosphonates: Current Status and Future Prospects, The Royal College of Physicians, London, England, 21.-22. Mai 1990, organisiert von IBC Technical Services.
Der Ausdruck "Risedronat als wirksamer Bestandteil" umfaßt Risedronat, Risedronatsalze und Risedronatester oder jedwede Gemische hievon. Jedes pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Salz oder jeder pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Ester von Risedronat kann als wirksamer Bestandteil Risedronat in den neuen oralen Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Risedronatsalze können Säureadditionssalze, insbesondere das Hydrochlorid sein, aber es kann jedes beliebige pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische, organische oder anorganische Säuresalz verwendet werden. Zusätzlich können mit der Carbonsäuregruppe gebildete Salze verwendet werden, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Alkalimetallsalze (K, Na) und Erdalkalimetallsalze (Ca, Mg), wobei die Ca- und Na-Salze bevorzugt sind.
Insbesondere sind andere Risedronatester, welche für die Verwendung als wirksamer Bestandteil in der hierin beschriebenen Erfindung geeignet sind, lineare oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub1;&sub8;- Alkylester, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Lauryl, Myristyl, Cetyl und Stearyl; lineare oder verzweigte C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkenylester, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Vinyl, Alkyl, Undecenyl und Linolenyl; C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylester, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl; Arylester, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Phenyl, Toluyl, Xylyl und Naphthyl; alicyclische Ester, einschließlich, ohne darauf be schränkt zu sein, Methyl; und Aralkylester, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Benzyl, und Phenethyl.
Allgemein gesprochen, hängt die genaue Auswahl des wirksamen Bestandteils Risedronat vom ausgewählten Formulierungstyp, dem Krankheitsmuster, insbesondere der Stelle und der Art der Erkrankung und der gewünschten Freisetzung des wirksamen Bestandteils ab. Zusätzlich müssen die physikalischen und chemischen Eigenschaften des wirksamen Bestandteils berücksichtigt werden, wenn geeignete, pharmazeutisch annehmbare Exzipientien für die Verwendung in den neuen, Risedronat als wirksamen Bestandteil enthaltenden Dosierungsformen ausgewählt werden.
Die wirksame orale Dosis von Risedronat als wirksamem Bestandteil hängt vom Ausmaß der Erkrankung ab und sie beträgt für Erwachsene allgemein von etwa 1 g bis etwa 40 g täglich, vorzugsweise von etwa 1 g bis etwa 30 g täglich. Wenn die Dosis kontinuierlich verabreicht werden soll, beträgt die bevorzugte Dosis 1 bis 15 mg/Tag, vorzugsweise 1 bis 10 mg/Tag. Wenn die Dosis cyclisch verabreicht werden soll, beträgt die Dosis vorzugsweise 5 bis 40 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 30 mg/Tag.
8. Stelle der Abgabe von Risedronat als wirksamem Bestandteil Ein Mensch oder ein anderes Säugetier, welcher/welches unter Krankheiten oder Störungen leidet, die mit dem Calcium- und Phosphatstoffwechsel verbunden sind, kann durch die Abgabe von Risedronat als wirksamem Bestandteil an den unteren Intestinaltrakt, vorzugsweise an den Dünndarm, des genannten Menschen oder des anderen Säugetiers erfolgreich behandelt werden. Die neuen, hierin beschriebenen, oralen, enterisch beschichteten Dosierungsformen bewirken die Abgabe an den Dünndarmtrakt; gleichzeitig verhindern sie die unerwünschte Freisetzung von Risedronat im Mund, in der Rachenhöhle und/oder der Speiseröhre, ebenso wie sie die Freisetzung von Risedronat als wirksamem Bestandteil im Magen verhindern, wodurch die Erosion, die Geschwürbildung oder andere derartige Reizungen der Epithel- oder der Schleimhautschichten dieser Gewebe verhindert werden. Obwohl die alleinige Abgabe an den Dünndarm im allgemeinen bevorzugt ist, kann es jedoch in einigen Fällen wünschenswert sein, das Risedronat als wirksamen Bestandteil an den gesamten unteren Intestinaltrakt abzugeben, beginnend mit der Abgabe an den Dünndarm und fortgesetzt mit der Abgabe an den Dickdarm; in anderen Fällen kann nur die Abgabe von Risedronat als wirksamem Bestandteil an den Dickdarm wünschenswert sein. Wenn die hierin beschriebenen neuen, enterisch beschichteten, oralen Dosierungsformen angewandt werden, können die pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, die Beschichtungsverfahren, die Formulierungen und/oder die Dicke von einem Fachmann auf dem Gebiet leicht variiert werden.
Der Ausdruck "Gastrointestinaltrakt", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf den Ernährungskanal, d.i. jener muskulöse Membranschlauch von etwa 30 Fuß Länge, welcher sich vom Mund bis zum Anus erstreckt. Der Ausdruck "oberer Gastrointestinaltrakt", wie er hierin verwendet wird, bedeutet die Mundhöhle, die Rachenhöhle, die Speiseröhre und den Magen. Der Ausdruck "unterer Gastrointestinaltrakt", wie er hierin verwendet wird, bedeutet den Dünndarm und den Dickdarm.
Der Ausdruck "Mundhöhle" bedeutet den Mund oder die Mundhöhle und diese ist mit einer Schleimhautmembran ausgekleidet, welche mit der Haut der Lippen und der Schleimhautauskleidung des Rachens kontinuierlich verbunden ist.
Der Ausdruck "Rachen" bezieht sich auf jenen Teil des oberen Gastrointestinaltraktes, welcher sich hinter der Nase, dem Mund und dem Kehlkopf befindet. Es ist ein Mucomembranschlauch von etwa 4 Inch Länge, er wird vorhergehend vom Mund und nachfolgend von der Speiseröhre begrenzt und er setzt sich aus einer Schleimhautschicht, einer fasrigen Schicht und einer muskulären Schicht zusammen.
Der Ausdruck "Speiseröhre", wie er hierin verwendet wird, bedeutet einen muskulären Kanal von etwa 9 Inch Länge, welcher sich vom Rachen zum Magen erstreckt. Die Speiseröhre besitzt drei Schichten, eine innere Schleimhäutschicht, welche die Öffnung umgibt, eine mittlere areolare Schicht und eine äußere muskuläre Schicht.
Der Ausdruck "Magen", wie er hierin verwendet wird, bedeutet jenen Teil des Gastrointestinaltraktes zwischen der Speiseröhre und dem Dünndarm.
Der Ausdruck "Dünndarm", wie er hierin verwendet wird, bedeutet jenen Teil des unteren Gastrointestinaltraktes, welcher aus dem Zwölffingerdarm, dem Leerdarm und dem Krunmdarm besteht, d.i. jener Abschnitt des Intestinaltraktes, welcher sich unmittelbar distal zur Zwölffingerdarmöffnung am Magengrund und proximal zum Dickdarm befindet.
Der Ausdruck "Dickdarm ", wie er hierin verwendet wird, umfaßt den Teil des unteren Gastrointestinaltraktes, welcher unmittelbar distal zum Dünndarm ist, beginnend mit dem Blinddarm, einschließlich des aufsteigenden Darms, des querverlaufenden Darms, des absteigenden Darms, des Sigmoids und des Rektums.

C. Neue, enterisch beschichtete, orale Dosierungsformen zur Abgabe von Risedronat als wirksamem Bestandteil an den unteren Intestinaltrakt

Wie hierin vorstehend angegeben ist die vorliegende Erfindung auf neue, enterisch beschichtete, orale Dosierungsformen von Risedronat als wirksamem Bestandteil gerichtet, um die Abgabe von einer pharmazeutischen Zusammensetzürig an den unteren Intestinaltrakt, vorzugsweise an den Dünndarm, eines Menschen oder eines anderen Säugetiers zu bewirken, welche Zusammensetzung sich aus einer sicheren und wirksamen Menge von Risedronat als wirksamem Bestandteil und pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien zusammensetzt.
Bei der neuen oralen Dosierungsform kann es sich entweder um Formulierungen mit verzögerter Abgabe oder Formulierungen mit andauernder Abgabe handeln; die genannten oralen Dosierungsformen verhindern die Abgabe von Risedronat als wirksamem Bestandteil aus der Dosierungsform bis diese den unteren Intestinaltrakt des Patienten erreicht. Daher werden die Gewebe des oberen Gastrointestinaltraktes, insbesondere die Epithel- oder die Schleimhautschichten der Mundhöhle, des Rachens, der Speiseröhre und des Magens an einem direkten Kontakt mit Risedronat als wirksamem Bestandteil gehindert. Die genannte orale Dosierungsform lindert daher Ösophagitis oder Speiseröhrenreizung, welche manchmal bei der oralen Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Risedronat als wirksamen Bestandteil enthalten, auftreten. Für die Verwendung hierin geeignete orale Dosierungsformen können daher enterisch beschichtete Formulierungen mit verzögerter Abgabe oder enterisch beschichtete Formulierungen mit andauernder Abgabe sein. Die Dosierungsformen können gemeinsam mit geeigneten pharmazeutischen Exzipientien als Tabletten oder Kapseln formuliert werden, welche Exzipientien den Fachleuten, so wie sie hierin nachstehend beschrieben sind, gut bekannt sind.
Der Ausdruck "pharmazeutische Zusammensetzung" bedeutet eine orale Dosierungsform, welche eine sichere und wirksame Menge von Risedronat als wirksamem Bestandteil und pharmazeutisch annehmbare Exzipientien umfaßt. Die hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen setzen sich aus 0,15% bis 40,00%, vorzugsweise 0,50% bis 30,00% von einem Risedronat als wirksamem Bestandteil und 60, 00% bis 99, 75% vorzugsweise 70, 00% bis etwa 99,50% an pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien zusammen.
Die Wendung "sichere und wirksame Menge", wie sie hierin verwendet wird, bedeutet eine Menge einer Verbindung oder einer Zusammensetzung, die hoch genug ist, um die zu behandelnden Symptome und/oder das zu behandelnde Leiden signifikant positiv zu modifizieren, aber gering genug ist, um ernste Nebenwirkungen (bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis) im Rahmen einer profunden medizinischen Beurteilung zu vermeiden. Die sichere und wirksame Menge an wirksamem Bestandteil für die Verwendung im Verfahren der vorliegenden Erfindung wird mit dem jeweils zu behandelnden Zustand, dem Alter und dem physischen Zustand des zu behandelnden Patienten, der Schwere des Zustandes, der Dauer der Behandlung, der Natur der gleichzeitig erfolgenden Therapie, dem jeweiligen wirksamen Bestandteil, welcher angewandt wird, den jeweiligen angewandten pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien und dergleichen Faktoren innerhalb des Wissens und der Erfahrung des begleitenden Arztes variieren.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Exzipientien", wie er hierin verwendet wird, umfaßt jedes beliebige, physiologisch inerte, pharmakologisch inaktive Material, welches einem Fachmann bekannt ist, das mit den physikalischen und chemischen Eigenschaften des für die Verwendung ausgewählten, bestimmten Risedronats als wirksamem Bestandteil, verträglich ist. Pharmazeutisch annehmbare Exzipientien umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Polymere, Harze, Weichmacher, Füllstoffe, Schmiermittel, Lösungsmittel, Colösungsmittel, Puffersysteme, grenzflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Geschmacksmittel, Farbstoffe oder Pigmente pharmazeutischer Qualität und Viskositätsmittel. Alle oder ein Teil der pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, welche in den hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sind, werden verwendet, um die enterische Beschichtung herzustellen, welche in den hierin beschriebenen, neuen oralen Dosierungsformen angewandt wird.
Der Ausdruck "orale Dosierungsform", wie er hierin verwendet wird, bedeutet jede beliebige pharmazeutische Zusammensetzung, welche für die Verabreichung an den Gastrointestinaltrakt eines Patienten über den Mund des genannten Patienten verabreicht werden soll, und für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann die abgegebene Form in Form einer Tablette (vorzugsweise ente- risch beschichtet), die Körnchen oder Teilchen von Risedronat als wirksamem Bestandteil enthält, oder einer Kapsel (enterisch beschichtet oder unbeschichtet), welche enterisch beschichtete Perlen oder enterisch beschichtete Körnchen des Risedronats als wirksamen Bestandteil umfaßt, vorliegen.
"Enterisch beschichtete orale Dosierungsform", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine orale Dosierungsform, die eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie hierin beschrieben ist, enthält, worin eine enterische Beschichtung angewandt wird, um die Freisetzung von Risedronat als wirksamem Bestandteil im unteren Intestinaltrakt zu bewirken. Die enterisch beschichtete orale Dosierung kann eine komprimierte Tablette (beschichtet oder unbeschichtet) sein, welche Körnchen oder Teilchen von Risedronat als wirksamem Bestandteil enthält, die ihrerseits beschichtet oder unbeschichtet sind. Die enterisch beschichtete orale Dosierungsform kann eine Gelatinekapsel (beschichtet oder unbeschichtet) sein, welche Perlen oder Körnchen von Risedronat als wirksamem Bestandteil enthält, die ihrerseits beschichtet oder unbeschichtet sind.
Der Ausdruck "enterische Beschichtung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein Gemisch aus pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, welches auf das Risedronat als wirksamen Bestandteil aufgebracht, damit kombiniert, damit vermischt oder diesem in anderer Weise zugesetzt wird. Die genannte Beschichtung kann auf eine komprimierte Tablette, eine Gelatinekapsel und/oder auf die Perlen, Körnchen oder Teilchen von Risedronat als wirksamem Bestandteil aufgebracht werden, welche in Stärke- oder Gelatinekapseln verkapselt oder zu Tabletten verpreßt werden.
Die genannte enterische Beschichtung wird daher vorzugsweise auf eine komprimierte Tablette aufgebracht, welche Teilchen oder Körnchen vom wirksamem Bestandteil enthalten; im Fall, daß die Teilchen oder Körnchen ihrerseits enterisch beschichtet sind, bevor sie zu einer Tablette verpreßt werden, ist jedoch die enterische Beschichtung der komprimierten Tablette selbst fakultativ. Die enterische Beschichtung wird auch auf die Perlen oder kleinen Teilchen aus wirksamem Bestandteil aufgebracht, welche in einer Stärke- oder Gelatinekapsel verkapselt sein können. Die genannte Kapsel kann anschließend gewünschtenfalls mit der genannten enterischen Beschichtung beschichtet werden. Aufgrund ihrer enterischen Beschichtung werden diese neuen Dosierungsformen die unerwünschte Abgabe von Risedronat als wirksamem Bestandteil an die Schleimhaut- und die Epithelgewebe des oberen Gastrointestinaltraktes, insbesondere an den Mund, den Rachen und die Speiseröhre verhindern. Durch die genannte Beschichtung wird auch die Abgabe des wirksamen Bestandteils an den unteren Gastrointestinaltrakt an einem Punkt erzielt, der von einem Fachmann durch Auswahl der Exzipientien, welche die Beschichtung bilden, von deren Typ und/oder deren Stärke eingestellt wird.
Der Ausdruck "verzögerte Freisetzung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine Abgabe von Risedronat als wirksamem Bestandteil, welche durch Formulierung des wirksamen Bestandteils in einer pharmazeutischen Zusammensetzung so bewirkt wird, daß die Freisetzung an einer gewissen, im allgemeinen vorhersagbaren Stelle im unteren Intestinaltrakt distaler erfolgt, als sie erhalten worden wäre, wenn keine Veränderung bei der Abgabe des wirksamen Bestandteils erfolgt wäre. Das bevorzugte Verfahren, um die verzögerte Abgabe des wirksamen Bestandteils zu bewirken, umfaßt das Beschichten (oder andererseits das Verkapseln) des genannten wirksamen Bestandteils mit einer Substanz, welche durch die Gastrointestinalflüssigkeiten nicht absorbiert oder in anderer Weise aufgebrochen wird, um den genannten wirksamen Bestandteil bis zum Erreichen eines bestimmten gewünschten Punktes im Intestinaltrakt nicht freizusetzen. Der am stärksten bevorzugte Typ einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung für die Verwendung hierin wird durch Beschichten der Tablette, der Kapsel oder der Teilchen, Körnchen oder Perlen aus wirksamem Bestandteil mit einer Substanz erzielt, welche pH-abhängig ist, d. h. welche bei einem pH-Wert aufgebrochen wird, welcher im allgemeinen im Dünndarm vorhanden ist, die aber nicht bei einem pH-Wert aufgebrochen wird, welcher im allgemeinen im Mund, im Rachen, in der Speiseröhre oder im Magen vorhanden ist. Wenn es jedoch gewünscht wird, die topische Abgabe über die orale Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche Risedronat als wirksamen Bestandteil enthält, nicht nur an den Dickdarm oder an die gesamte Länge des Intestinaltraktes, beginnend mit dem Dünndarm, zu bewirken, dann kann die Auswahl des Beschichtungsmaterials und/oder des Beschichtungsverfahrens oder die in anderer Weise erfolgende Kombination von Risedronat als wirksamem Bestandteil mit dem ausgewählten Beschichtungsmaterial oder anderen pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien variiert oder verändert werden, wie es hierin beschrieben ist oder durch jedes beliebige Verfahren, welches einem Fachmann bekannt ist.
Der Ausdruck "andauernde Freisetzung", wie er hierin verwendet wird, bedeutet den Typ von Abgabemechnismus, welcher dafür vorgesehen ist, die Abgabe des wirksamen Bestandteils über einer ausgedehnten Zeitspanne zu bewirken, im Gegensatz zur Abgabe einer Dosis vom Typ der verzögerten Freisetzung. Das für die Verwendung hierin am stärksten bevorzugte Verfahren vom Typ einer andauernden Freisetzung umfaßt die Beschichtung von Körnchen des Risedronats als wirksamen Bestandteil mit einer pH-unabhängigen Beschichtung, welche von der Gruppe aufgewählt ist, die einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose umfaßt. Verschiedene Dosierungsformen mit andauernder Freisetzung könnten leicht von einem Fachmann entwickelt werden, welcher die Abgabe von Risedronat als wirksamem Bestandteil sowohl im Dünndarm als auch im Dickdarm, nur im Dünndarm oder nur im Dickdarm in Abhängigkeit von der Auswahl der verschiedenen Beschichtungsmaterialien und/oder der Beschichtungsstärke erzielen könnte.
Wie hierin vorstehend angegeben können die letztendliche Stelle und/oder die Geschwindigkeit der topischen Abgabe im Intestinaltrakt durch einen Fachmann zufriedenstellend reguliert werden, indem einer oder mehrere der folgenden Parameter verändert werden:
(a) der eigentliche wirksame Bestandteil;
(b) die Art der Beschichtung und der gleichzeitig wünschenswerten Stärke und Durchlässigkeit (Quellungseigenschaften) der genannten Beschichtung;
(c) die zeitabhängigen Bedingungen der Beschichtung selbst und/oder innerhalb der beschichteten Tablette, des Teilchens, der Perle oder des Körnchens;
(d) die Teilchengröße des gekörnten wirksamen Bestandteils; und
(e) die pH-abhängigen Bedingungen der Beschichtung selbst und/oder innerhalb der beschichteten Tablette, des Teilchens, der Perle oder des Körnchens.
Insbesondere können die Löslichkeit, die Azidität und die Anfälligkeit gegenüber einer Hydrolyse der verschiedenen wirksamen Bestandteile auf Risedronatbasis, wie der Säureadditionssalze, der mit der Carbonsäuregruppe gebildeten Salze, z. B. der Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze u. a., und der Ester, z. B. der Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Arylalkylester, als Richtlinien für eine geeignete Auswahl verwendet werden. Zusätzlich könnten geeignete pH-Bedingungen innerhalb der beschichteten Tabletten, Teilchen, Körnchen oder Perlen eingestellt werden, indem dem wirksamen Bestandteil in Übereinstimmung mit dem gewünschten Freisetzungsmuster ein geeigneter Puffer zugesetzt wird.
Neben den vorstehend erwähnten Variationen zur Erzielung des gewünschten Freisetzungsmusters können die Exzipientien auch variiert werden, solange sie die Aktivität vom jeweiligen ausgewählten Risedronat als wirksamem Bestandteil nicht beeinträchtigen.
Wie hierin vorstehend beschrieben, umfassen pharmazeutisch annehmbare Exzipientien, ohne darauf beschränkt zu sein, Polymere, Harze, Weichmacher, Füllstoffe, Schmiermittel, Lösungsmittel, Colösungsmittel, grenzflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Geschmacksmittel, Puffersysteme, Farbstoffe oder Pigmente pharmazeutischer Qualität und Viskositätsmittel.
Das bevorzugte Lösungsmittel ist Wasser.
Geschmacksmittel, welche unter den hierin nützlichen sind, umfassen jene, welche in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing Company, 1990, S. 1288-1300, beschrieben sind. Farbstoffe oder Pigmente unter den hierin nützlichen umfassen jene, welche in Handbook of Pharmaceutical Excipients, S. 81-90, 1986, von der American Pharmaceutical Association und der Pharmaceutical Society of Great Britain beschrieben sind.
Bevorzugte Colösungsmittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ethanol, Glycerin, Propylenglycol, Polyethylenglycol. Bevorzugte Puffersysteme umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Kaliumacetat, Borsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Glycerinsäure, Gluconsäure, Glutarsäure und Glutaminsäure. Besonders bevorzugt sind Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Kaliumacetat.
Bevorzugte grenzflächenaktive Mittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenmonoalkylether, Saccharosemonoester und Lanolinester und -ether.
Bevorzugte Konservierungsmittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Phenol, Alkylester von Parahydroxybenzoesäure, Benzoesäure und die Salze hievon, Borsäure und die Salze hievon, Sorbinsäure und die Salze hievon, Chlorbutanol, Benzyl alkohol, Thimerosal, Polyqecksilberacetat und -nitrat, Nitromersol, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Methylparaben und Propylparaben. Besonders bevorzugt sind die Salze von Benzoesäure, Cetylpyridiniumchlorid, Methylparaben und Propylparaben.
Bevorzugte Süßungsmittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Saccharose, Glucose, Saccharin und Aspartam. Besonders bevorzugt sind Saccharose und Saccharin.
Bevorzugte Viskositätsmittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carbomer, Povidon, Akaziengummi, Guargummi, Xanthangummi und Tragacanth. Besonders bevorzugt sind Methylcellulose, Carbomer, Xanthangummi, Guargummi, Povidon und -Natriumcarboxymethylcellulose.
Bevorzugte Füllstoffe umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Lactose, Saccharose, Maltodextrin und mikrokristalline Cellulose.
Bevorzugte Weichmacher umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Dibutylphthalat und Rizinusöl, acetylierte Monoglyceride und Triacetin.
Bevorzugte Polymere umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat und Eudragit L-30- D®, Eudragit L-100-55® und Eudragit S® 100, die beide von der Rohm Pharma GmbH, Weiderstadt, Deutschland, hergestellt werden, Cotteric, welches von Colorcon, Inc., West Point, PA, hergestellt wird.
Bevorzugte Schmiermittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum.
Unter Verwendung der neuen oralen Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung kann das Risedronat als wirksamer Bestandteil zuverlässig abgegeben werden, insbesondere an den gesamten unteren Intestinaltrakt oder an jeden beliebigen Teil hievon, vorzugsweise an den Dünndarm, wodurch das unerwünschte Aussetzen der Schleimhaut- und Epithelgewebe des Mundes, des Rachens und/oder der Speiseröhre unter Risedronat vermieden wird und dessen Abgabe im Magen verhindert wird. Die genannten Dosierungsformen machen das Risedronat als wirksamen Bestandteil für die Absorption aus dem unteren Gastrointestinaltrakt leicht verfügbar und es besteht im wesentlichen kein Kontakt des wirksamen Bestandteils mit den Epithel- und den Schleimhautgeweben des Mundes, des Rachens, der Speiseröhre oder des Magens. Die neuen enterisch beschichteten oralen Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung lindern daher wesentlich den Zustand der Ösophagitis oder der Speiseröhrenreizung, welcher/welche manchmal von der oralen Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung herrührt, die ein Risedronat als wirksamen Bestandteil umfaßt.
Die am stärksten bevorzugte orale Dosierungsform, welche eine Abgabe an den Dünndarm bewirkt, setzt sich aus einem Risedronat als wirksamem Bestandteil zusammen und dabei wird ein pH-abhängiges, enterisch beschichtendes Material angewandt, welches aus einem zum Teil methylveresterten Methacrylsäurepolymer hergestellt wird. Die genannte, feste, orale Dosierungsform kann in der Form einer enterisch beschichteten, komprimierten Tablette, welche aus Körnchen oder Teilchen des wirksamen Bestandteils hergestellt wird, oder einer Gelatinekapsel bestehen, welche Perlen oder kleine Teilchen des wirksamen Bestandteils enthält, welche ihrerseits enterisch beschichtet wurden.
Obwohl das unmittelbar zuvor beschriebene Beschichtungsverfahren bevorzugt ist, kann jede beliebige enterische Beschichtung, welche bei einem pH-Wert unter 5,5 (d. h. jenem, welcher im allgemeinen im Mund, im Rachen, in der Speiseröhre und im Magen gefunden wird) unlöslich ist, aber bei einem pH-Wert 5,5 oder darüber (d. i. jener, welcher im Dünndarm und im Dickdarm vorhanden ist) löslich ist, zur Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Wenn es daher wünschenswert ist, die topische Abgabe des Risedronats als wirksamen Bestandteil an den Dünndarm zu bewirken, ist jede beliebige enterische Beschichtung geeignet, welche bei einem pH-Wert unter 5,5 vollständig oder teilweise unlöslich und bei einem pH-Wert von 5,5 oder darüber löslich ist.
Das zum Teil methylveresterte Methacrylsäurepolymer, welches für die Verwendung als enterische Beschichtung bevorzugt ist, muß auf die komprimierte Tablette, die Gelatinekapsel und/oder die Perlen, Teilchen oder Körnchen des wirksamen Bestandteils in einer ausreichenden Dicke aufgetragen werden, sodaß sich die gesamte Beschichtung in den Gastrointestinalflüssigkeiten bei einem pH-Wert unter 5,5 nicht löst, aber bei einem pH-Wert von 5,5 oder darüber löst. Die Auflösung oder der Zerfall der Exzipiensbeschichtung erfolgt im allgemeinen nicht bis zum Eintritt der beschichteten Dosierungsform in den Dünndarm. Insbesondere tritt im wesentlichen keine Freisetzung des Risedronatwirkstoffs stromaufwärts vom Zwölffingerdarm auf.
Es wird erwartet, daß jedes beliebige anionische Polymer, welches das erforderliche pH-abhängige Löslichkeitsprofil zeigt, als eine enterische Beschichtung zur Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, um die Abgabe des Risedronats als wirksamen Bestandteil an den unteren Intestinaltrakt zu erzielen. Die ausgewählte Beschichtung muß mit dem jeweils ausgewählten Risedronat als wirksamem Bestandteil verträglich sein. Die bevorzugten Polymere für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind anionische Carbonsäurepolymere. Es ist besonders bevorzugt, daß die Polymere Acrylsäurepolymere sind, am stärksten bevorzugt zum Teil methylveresterte Methacrylsäurepolymere, worin das Verhältnis von anionischen freien Carboxylgruppen zu Estergruppen etwa 1 : 1 beträgt.
Ein besonders geeignetes Methacrylsäurepolymer ist Eudragit L®, insbesondere Eudragit L-30-D® und Eudragit 100-55®, hergestellt von Rohm Pharma GmbH, Weiterstadt, Deutschland. In Eudragit L-30-D® beträgt das Verhältnis von freien Carboxylgruppen zu Estergruppen ungefähr 1 : 1. Ferner ist von dem genannten Copolymer bekannt, daß es in Gastrointestinalflüssigkeiten mit einem pH-Wert unter 5,5, im allgemeinen von 1,5 bis 5,5, unlöslich ist, d.i. jener Wert, welcher im allgemeinen in der Flüssigkeit des oberen Gastrointestinaltraktes vorhanden ist, aber bei einem pH-Wert über 5,5 leicht löslich ist, d.i. jener Wert, welcher im allgemeinen in der Flüssigkeit des unteren Gastrointestinaltrakts vorhanden ist.
Ein weiteres Methacrylsäurecopolymer, welches für die Verwendung in Beschichtungen der oralen Dosierungsformen und/oder der Körnchen, Teilchen oder Perlen des wirksamen Bestandteils geeignet ist, das im hierin beschriebenen Behandlungsverfahren angewandt werden kann, entweder alleine oder in Kombination mit anderen Beschichtungen, ist Eudragit S®, hergestellt von Rohm Pharma GmbH, Weiterstadt, Deutschland. Eudragit S® unterscheidet sich von Eudragit L-30-D® nur insoweit, als das Verhältnis von freien Carboxylgruppen zu Estergruppen ungefähr 1 : 2 beträgt. Eudragit S® ist auch, ebenso wie Eudragit L-30-D®, bei einem pH-Wert unter 5,5, im allgemeinen von 1,5 bis 5,5, wie jenem, welcher im Magensaft vorherrscht, unlöslich, aber im Gegensatz zu Eudragit L-30-D® ist es in Gastrointestinalflüssigkeiten mit einem pH-Wert von 5,5 bis 7,0, wie jenem, welcher im Dünndarmsaft vorhanden ist, nur schlecht löslich. Das genannte Copolymer ist bei einem pH von 7,0 und darüber löslich, d.i. jener, welcher im allgemeinen im Darm vorherrscht.
Eudragit S® kann alleine als eine Beschichtung verwendet werden, welche die Abgabe von Risedronat als wirksamem Bestandteil beginnend beim Dickdarm (distaler als das Ende des Leerdarms) über einen Mechanismus mit verzögerter Freisetzung bewirkt. Zusätzlich könnte Eudragit S®, welches im Intestinalsaft unter pH 7,0 schlecht löslich ist, in Kombination mit Eudragit L-30-D®, welches im Intestinalsaft über pH 5,5 löslich ist, verwendet werden, um eine Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung zu erhalten, die formuliert werden könnte, um den wirksamen Bestandteil in verschiedenen Abschnitten des Intestinaltraktes abzugeben; je mehr Eudragit L-30-D® verwendet wird, desto proximaler beginnt die Freisetzung und Abgabe, und je mehr Eudragit S® verwendet wird, desto distaler beginnt die Freisetzung und Abgabe.
Die Beschichtung kann und wird üblicherweise einen Weichmacher und möglicherweise andere beschichtende Exzipientien, wie Färbemittel, Talkum und/oder Magnesiumstearat enthalten, wovon viele in der Beschichtungstechnik gut bekannt sind. Insbesondere werden anionische Carbonsäureacrylsäurepolymere üblicherweise 10 Gew.-% bis 25 Gew.-% eines Weichmachers, insbesondere Dibutylphthalat, Polyethylenglycol, Triethylcitrat und Triacetin enthalten. Herkömmliche Beschichtungstechniken, wie das Aufsprühen oder die Pfannenbeschichtung werden angewandt, um die Beschichtung aufzubringen. Wie zuvor erwähnt, muß die Stärke der Beschichtung ausreichend sein, um sicherzustellen, daß die orale Dosierungsform intakt bleibt, bis die gewünschte Stelle der topischen Abgabe in den unteren Intestinaltrakt erreicht ist.
Wie hierin vorstehend angegeben, kann die feste, orale Dosierungsform in Form einer beschichteten, komprimierten Tablette, welche Teilchen oder Körnchen des Risedronats als wirksamen Bestandteil enthält, oder einer beschichteten oder unbeschichteten Gelatinekapsel vorliegen, die Perlen des Risedronats als wirksamen Bestandteil enthält, welche ihrerseits enterisch beschichtet sind.

A. ENTERISCH BESCHICHTETE TABLETTEN

Eine der neuen, bevorzugten oralen Dosierungsformen von Risedronat als wirksamem Bestandteil sind enterisch beschichtete, komprimierte Tabletten. Tabletten werden durch Vereinigen, Mischen oder in anderer Weise erfolgendes Zusetzen von Risedronat als wirksamem Bestandteil zu geeigneten pharmazeutischen Exzipientien, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Saccharose, Maltodextrin, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Talkum, Magnesiumstearat, Crospovidon und Natriumstärkeglycolat, hergestellt. Dieses Gemisch wird anschließend zu einer Tablette verpreßt, wobei verschiedene Tablettierungsverfahren verwendet werden, die den Fachleuten zugänglich sind. Die komprimierte Tablette wird anschließend mit einem enterisch beschichtenden Material beschichtet, welches mit geeigneten pharmazeutischen Exzipientien hergestellt wird, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Eudragit L®, Eudragit L-30-D®, Eudragit 100-55®, Eudragit S , Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetattrimellatat, Polyethylenglycol 400-8000, Triacetindibutylphthalat, acetylierten Monoglyceriden, Triethylcitrat, Talkum und Eisenoxid. Das enterisch beschichtende Material wird anschließend auf die komprimierte Tablette unter Verwendung zahlreicher, den Fachleuten verfügbarer Aufsprühverfahren, aufgebracht.
Die enterische Beschichtung der Tabletten ist in den Flüssigkeiten des Mundes, des Rachens, der Speiseröhre oder des Magens nicht löslich und sie verhindert dadurch die Freisetzung von Risedronat bis der untere Abschnitt des Darmes erreicht ist, vorzugsweise der Dünndarm. Obwohl es sich nicht um eine bevorzugte Dosierungsform handelt, wäre eine geeignete Dosierungsform, welche die Abgabe von Risedronat als wirksamem Bestandteil an den unteren Darmtrakt bewirken und dadurch die Schleimhautgewebe des Mundes, der Speiseröhre und des Magens schützen würde, eine unbeschichtete, komprimierte Tablette, welche die enterisch beschichteten Perlen, Körnchen oder Teile von Risedronat als wirksamem Bestandteil enthält.
Zur Erleichterung und Kostenwirksamkeit der Herstellung besteht die bevorzugte neue Dosierungsform, die hierin beschrieben ist, jedoch aus enterisch beschichteten, komprimierten Tabletten, welche unbeschichtete Teilchen oder Körnchen von Risedronat als wirksamem Bestandteil enthalten. Zusätzlich sind einige wirksame Bestandteile feuchtigkeitsempfindlich und sie wirken besser, wenn sie in der Dosierungsform einer Tablette abgegeben werden.
Im Zusammenhang mit der hierin beschriebenen, bevorzugten Beschichtungsmethode, worin Methylacrylatcopolymere angewandt werden, wurde, wenn die gewünschte Stelle der Abgabe der Dünndarm ist, gefunden, daß eine Beschichtungsstärke von 20 bis 100 Mikron erforderlich ist. Vorzugsweise beträgt die Beschichtungsstärke von 30 bis 75 Mikron und am stärksten bevorzugt von 30 bis 50 Mikron. Für Beispiele eines Verfahrens, das für die Verwendung bei der Beschichtung einer komprimierten, das Risedronat als wirksamen Bestandteil enthaltenden Tablette geeignet ist, welche die Abgabe des genannten wirksamen Bestandteils an den Dünndarm bewirken wird, siehe die Beispiele I und II.
Ein weiterer Typ einer komprimierten Tablette mit verzögerter Freisetzung, welche für die Erzielung einer topischen Abgabe von Risedronat als wirksamem Bestandteil an den Dickdarm geeignet ist, umfaßt die Verwendung eines Materials, am stärksten bevorzugt eines Harzes, dessen Auflösung, im Gegensatz zu den zuvor erwähnten, ph-Wert-abhängigen, methacrylsäurecopolymerartigen Beschichtungen, zeitabhängig ist. Die Abgabe des genannten wirksamen Bestandteils an den Dünndarm wird durch Einbetten einzelner Teilchen des genannten wirksamen Bestandteils in ein sich langsam zersetzendes oder langsam auflösendes Harz erzielt, welches ein besonderes Auflösungsprofil besitzt, sodaß der wirksame Bestandteil im wesentlichen vom Material geschützt bleibt, während die Teilchen durch den Mund, den Rachen, die Speiseröhre und den Magen eines Patienten wandern, und der wirksame Bestandteil zu dem Zeitpunkt, an dem die Teilchen den Dünndarm erreichen, im wesentlichen vollständig exponiert ist. Insbesondere ist das für die Verwendung bevorzugte Harz, wenn dieser Typ eines Exzipiensmaterials angewandt wird, ein einen hohen Viskositätsgrad aufweisendes, modifiziertes Vinylacetatharz, wie Gelva C3-V30®, hergestellt von The Monsanto Co., St. Louis, Missouri. Andere geeignete Harze sind carboxylierte Polyvinylacetate, Polyvinyl/Maleinsäureanhydrid-Copolymere, Ethylcellulose, Cellulosepolymere, Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Copolymere, Wachse und Gemische hievon, einschließlich Gemischen mit Schellak.
Obwohl die hierin beschriebene, bevorzugte orale Dosierungsform eine beschichtete Tablette mit verzögerter Freisetzung ist, welche ein Risedronat als wirksamem Bestandteil enthält, wobei die Freisetzung am bevorzugtesten im Dünndarm beginnt, können andere Verfahren, die verwendet werden, um die Abgabe von Risedronat als wirksamem Bestandteil an den Intestinaltrakt sicherzustellen, selbstverständlich angewandt werden. Beispielsweise besteht eine geeignete Dosierungsform aus enterisch beschichteten Körnchen oder Teilchen von Risedronat in einer Tablette mit andauernder Freisetzung und es wird ein Polymer als Beschichtungsmaterial angewandt; das genannte Polymer wird vorzugsweise von der Gruppe bestehend aus Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxycellulose und Natriumcarboxymethylcellulose ausgewählt und ist vorzugsweise Ethylcellulose.
Eine andere orale Dosierungsform für eine andauernde Freisetzung, die für die Verwendung bei der Abgabe von Risedronat als wirksamem Bestandteil an den Intestinaltrakt nützlich ist, ist eine Tablette, die durch einen Kern gekennzeichnet ist, welcher ein Risedronat als wirksamem Bestandteil umfaßt, vorzugsweise in der Form einer schwachen Base oder einer schwachen Säure, auf welchem Kern eine erste innere Schicht einer Diffusionsmem bran bereitgestellt wird, die aus Ethylcellulose und/oder Copolymeren von Polyethylacrylat, Methylmethacrylat, Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid oder Gemischen hievon besteht. Ferner wird auf der genannten Innenschicht eine zweite Schicht aus einem Exzipiensmaterial, vorzugsweise aus anionischen Polymeren, Fettsäuren oder Gemischen hievon, bereitgestellt, welche einen pka-Wert von etwa 4, 5 bis etwa 7,0, vorzugsweise von etwa 6,0 bis etwa 6,5 besitzt. Wenn diese äußere Schicht durch Auflösung aufgrund der Wanderung der Zusammensetzung in den Dünndarm mit einem höheren pH-Wert entfernt wurde, tritt eine langsame, aber gesteuerte Abgabe von Risedronat als wirksamem Bestandteil aus dem Kern durch Diffusion durch die Diffusionsmembran infolge des Konzentrationsunterschieds an jeder Seite der genannten Membran auf.

B. ENTERISCH BESCHICHTETE PERLEN ODER KÖRNCHEN

Eine weitere neue orale Dosierungsform für die orale Verabreichung von Risedronat als wirksamem Bestandteil besteht aus Gelatine- oder Stärkekapseln, welche enterisch beschichtete Perlen oder Körnchen des wirksamen Bestandteils enthalten. Die Gelatine- oder Stärkekapseln können gewünschtenfalls dann ihrerseits beschichtet sein. Die Verwendung von Kapseln, welche enterisch beschichtete Perlen enthalten, ist vom Standpunkt der Herstellungskosten und der Schwierigkeit im allgemeinen nicht bevorzugt. Einige wirksame Bestandteile, welche in verhältnismäßig höheren Dosen verabreicht werden müssen, sind jedoch manchmal schwierig zu Tabletten zu verpressen. Zusätzlich, insbesondere wenn der wirksame Bestandteil für die Schleimhautgewebe reizend sein kann, kann es bevorzugt sein, das Arzneimittel im Gegensatz zu enterisch beschichteten Tabletten in Gelatine- oder Stärkekapseln abzugeben, welche kleinere Teilchen, Perlen oder Körnchen enthalten, die enterisch beschichtet sind. Zusätzlich verbleiben Tabletten, wenn sie mit Nahrungsmitteln eingenommen werden, oft im Magen bis die Verdauung der Nahrungsmittel die Öffnung des Magenpförtnerschließmuskels hervorruft und die Tablette in den Zwölffingerdarm drückt. Wenn unbe schichtete Gelatine- oder Stärkekapseln verwendet werden, wird die Gelatine oder die Stärke im Magen aufgebrochen werden, und die enterisch beschichteten Perlen freisetzen. Die Perlen können unabhängig vom Vorhandensein von Nahrungsmitteln durch den Magenpförtner durchtreten und es besteht ein verringertes Risiko, daß große Mengen an wirksamem Risedronatmittel jederzeit in direktem Kontakt mit den Epithel- und Schleimhautgeweben bleiben. Wie hierin verwendet, bezieht sich "Perlen" auf Teilchen, welche den wirksamen Bestandteil enthalten, die durch Aufbringen von Risedronat als wirksamem Bestandteil auf inerte Substratkugeln oder -perlen, vorzugsweise unter Verwendung eines Polymerfilms, erhalten werden.
Die Substratperlen werden daher als ein inertes Substrat verwendet, auf welches das Risedronat als wirksamer Bestandteil aufgebracht wird. Die Perlen können aus einem Material oder einem Gemisch von Materialien einer Gruppe ausgewählt sein, welche, ohne darauf beschränkt zu sein, Saccharose, Mannit, Lactose, Dextrose, Sorbit, Cellulose und Stärke, am stärksten bevorzugt Saccharose und Stärke enthält. Die bevorzugte Größe der inerten Substratperlen liegt im Bereich von 0,25 mm bis 2,00 mm, vorzugsweise von 4,00 mm bis 7,00 mm. Zusätzlich können geeignete inerte Substratperlen als zuvor vorbereitete Perlen, beispielsweise als nicht gleiche ("non-pareil") PG-Perlen bezogen werden, welche von Crompton and Knowles, Mahwah, N. J., oder Edward Mendell Co., Patterson, N. J., hergestellt werden. Das Risedronat als wirksamer Bestandteil muß an die inerten Substratperlen gebunden sein. Das am stärksten bevorzugte Verfahren zur Bindung des wirksamen Bestandteils an die Substratperle besteht in der Verwendung eines Polymerfilms. Zusätzlich wird der Polymerfilm, wenn ein wirksamer, verflüssigender Bestandteil ausgewählt ist, dazu dienen, den wirksamen Bestandteil an der Aufnahme von Feuchtigkeit zu hindern. Wenn der ausgewählte wirksame Bestandteil in irgendeiner Weise instabil ist, kann der Polymerfilm eine gewisse Stabilität gewährleisten. Der Polymerfilm umfaßt vorzugsweise ein Gemisch aus Hy droxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose und/oder Ethylcellulose, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose und Ethylcellulose; und einen geeigneten Weichmacher. Für die Verwendung im Film geeignete Weichmacher umfassen beispielsweise, ohne darauf beschränkt zu sein, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Triacetin, acetylierte Monoglyceride, Phthalatester, Rizinusöl, Dibutylsebacat, Triethylcitrat und ausgewählte Gemische hievon. Die bevorzugte Menge an Weichmacher beträgt 5 bis 40%, stärker bevorzugt 20 bis 40% der Menge des Polymerfilms.
Zusätzlich zu dem Risedronat als wirksamem Bestandteil kann der Polymerfilm fakultative Füllstoffe, Pigmente und Farbstoffe, wie sie hierin vorstehend beschrieben sind, enthalten.
Vorzugsweise kann das Polymer oder das Polymergemisch aus irgendeiner Kombination bestehen, welche Schutz gegenüber einer Feuchtigkeitsaufnahme und/oder einem Sauerstofftransfer bietet und welche für die unmittelbare Freisetzung des wirksamen Bestandteils durch den Intestinalsaft vorgesehen ist. Die Menge an Risedronat als wirksamen Bestandteil, welche auf die inerten Substratperlen aufzubringen ist, kann in Abhängigkeit von der gewünschten Konzentration im Endprodukt variieren. Das Gewicht des auf den Substratperlen aufgebrachten Films beträgt jedoch von 5 bis 50% Gewichtszunahme, vorzugsweise von 5 bis 25% Gewichtszunahme, und am stärksten bevorzugt von 5 bis 10% Gewichtszunahme.
Nachdem die inerten Substratperlen mit dem wirksamen Bestandteil beschichtet sind, müssen sie enterisch beschichtet werden. Die genannte enterische Beschichtung wird unter Verwendung verschiedener Aufsprühverfahren, die einem Fachmann bekannt sind, aufgebracht. Die genannte Beschichtung wird auf die Perlen des wirksamen Bestandteils in einer Stärke von 20 bis 100 Mikron, vorzugsweise von 30 bis 75 Mikron, am stärksten bevorzugt von 30 bis 50 Mikron aufgebracht.
Es kann wünschenswert sein, Körnchen von Risedronat als wirksamem Bestandteil zu beschichten, anstatt inerte Substratperlen mit dem wirksamen Bestandteil zu besprühen. Körnchen, wie hierin verwendet, bedeutet Teilchen aus wirksamem Bestandteil in Kombination mit geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, wie sie hierin vorstehend beschrieben sind. Obwohl es vorzuziehen ist, die enterisch beschichteten Körnchen unter Verwendung von Stärke- oder Gelatinekapseln für die Verabreichung als orale Dosierungsform zu verkapseln, können die Körnchen auch zu Tabletten verpreßt werden.
Körnchen können durch Extrusion einer feuchten, gekneteten Masse, gefolgt von einer Ausbildung von Kugeln und einem Trocknen erhalten werden. Körnchen mit einer gleichmäßigen Form sind bevorzugt, beispielsweise stäbchenförmige oder zylindrische, insbesondere kugelförmige Körnchen. Kugelförmige Körnchen vom Pellettyp mit einem Durchmesser von etwa 0,30 mm bis 1,50 mm, vorzugsweise von etwa 0,50 mm bis 1,25 mm sind bevorzugt. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Bestandteile zur Herstellung der Körnchen, welche in den hierin beschriebenen, neuen Dosierungsformen verwendet werden sollen, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Lactose, Cellulose, Mannit, Saccharose und Stärke.
Die hergestellten Körnchen aus wirksamem Bestandteil werden anschließend mit einem enterisch beschichtenden Material beschichtet, welches aus pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien hergestellt wird, wobei verschiedene Beschichtungsverfahren, die den Fachleuten bekannt sind, angewandt werden. Die genannte Beschichtung wird auf die genannten Körnchen aus wirksamem Bestandteil in einer Stärke von 20 bis 100 Mikron, vorzugsweise von 30 bis 75 Mikron, am stärksten bevorzugt von 30 bis 50 Mikron aufgebracht.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung der neuen oralen Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung.

Beispiel I

ENTERISCH BESCHICHTETE RISEDRONATTABLETTEN

Enterisch beschichtete Risedronattabletten werden durch Herstellen einer Beschichtungszusammensetzung und komprimierter Tabletten, welche das Risedronat als wirksamen Bestandteil enthalten, und das anschließende Aufbringen der genannten Beschichtung auf die genannten Tabletten hergestellt.
Eine enterisch beschichtende Zusammensetzung wird in der Form eines Lacks hergestellt, welcher die folgenden Exzipientien pro Tablette enthält:

A. Enterisch beschichtende Suspension Exzipientien

Eudragit L-30-D® 33, 400 mg
(hergestellt von Rohm Pharma GmbH, Weiterstadt, Deutschland)
Polyethylenglycol 1,000 mg
Talkum 2,500 mg
Gelbes Eisenoxid 0,034 mg
Simethicon-Emulsion 0,800 mg
gereinigtes Wasser 75,000 mg
Die enterische Beschichtung wird unter Verwendung des folgenden Verfahrens hergestellt:
Talkum und gelbes Eisenoxid werden zu einem Teil des gereinigten Wassers zugesetzt und bis zur Einheitlichkeit vermischt. Polyethylenglycol 8.000 und die Simethicon-Emulsion werden unter kontinuierlichem Mischen zugesetzt. Die entstehende Pigmentsuspension wird anschließend durch ein Sieb oder eine ge eignete Mühle durchgeleitet, um die Agglomerate aufzubrechen. Eudragit L-30-D® wird gesiebt und anschließend in ein geeignetes Gefäß zugesetzt und mit einem Teil des gereinigten Wassers verdünnt. Die Pigmentsuspension wird anschließend der verdünnten Eudragitsuspension zugesetzt und bis zur Einheitlichkeit vermischt.
In einer geeigneten Beschichtungspfanne werden die wie nachstehend beschrieben hergestellten Risedronatnatriumtabletten auf etwa 35 bis 40ºC erwärmt. Die enterisch beschichtende Suspension wird auf die Tabletten mit ungefähr 50 g pro Minute aufgesprüht. Wenn der Sprühkreislauf beendet ist, wird die Temperatur verringert und die Tabletten werden entfernt und bei 30 bis 40ºC während ungefähr 1 Stunde getrocknet.
Eine Beschichtung von 4 mg/cm² an getrockneter Lacksubstanz (d. h. von etwa 45 Mikron Stärke) wird durch Aufsprühen der vorstehenden Zusammensetzung auf Risedronat als wirksamen Bestandteil enthaltende Tabletten, die im nachstehenden Teil B hergestellt werden, aufgebracht.

B. Komprimierte Risedronatnatriumtabletten

Rund ausgebildete, 30 mg Risedronat enthaltende Tabletten, wovon jede 250 mg wiegt und

Aktiver Bestandteil

Risedronat 30,00 mg*

Exzipientien

Lactose 156,00 mg
Mikrokristalline Cellulose 60,50 mg
Crospovidon 7,40 mg
Magnesiumstearat 1,10 mg
enthält.
* Diese Menge an Risedronatnatrium wird durch ein Assay ermittelt und anschließend eingestellt, um die vorgesehene Dosierungsmenge an Risedronatnatrium auf wasserfreier Basis bereitzustellen.
Tabletten, welche die vorstehende Zusammensetzung besitzen, werden wie folgt hergestellt:
Die Tabletten werden durch Mischen von Risedronat als wirksamem Bestandteil mit der mikrokristallinen Cellulose in einem Zwillingsschalenmischer vermischt. Das Gemisch wird durch einen mit einem 60 Mesh Sieb ausgerüsteten Oszillator geleitet. Das gemahlene Gemisch wird anschließend gemeinsam mit der Lactose und Crospovidon in den Drehschalenmischer zurückgeführt und bis zur Einheitlichkeit gemischt. Das Magnesiumstearat wird zugesetzt und es wird gemischt, bis eine adäquate Gleitfähigkeit erzielt wird. Die Tabletten werden anschließend auf einer rotierenden Tablettenpresse verpreßt.

Beispiel 11

ENTERISCH BESCHICHTETE PERLEN ENTHALTENDE KAPSELN

Enterisch beschichtete Perlen enthaltende Kapseln werden durch Herstellung enterisch beschichteter Perlen und anschließendes Verkapseln dieser unter Verwendung einer Gelatinekapsel hergestellt. Die Perlen bestehen aus inerten Zuckerperlen, welche mit einem polymeren Film beschichtet sind, der Risedronatnatrium enthält, und sie werden unter Verwendung des Verfahrens im nachstehenden Teil A hergestellt. Die Perlen werden anschließend enterisch beschichtet, wobei das nachstehend im Teil B beschriebene Verfahren angewandt wird.

A. Mit Risedronatnatrium beschichtete Perlen

Komponente mg/Kapsel
Risedronatnatrium 30, 0*
Zuckerperlen, 20-25 Mesh 115,6
Hydroxypropylmethylcellulose 12,0
Polyethylenglycol 3350 2,4
gereinigtes Wasser 155, 6
* Diese Menge an Risedronatnatrium wird durch ein Assay ermittelt und anschließend eingestellt, um die vorgesehene Dosierungsmenge an Risedronatnatrium auf wasserfreier Basis bereitzustellen.
Die mit Risedronat beschichteten Perlen werden wie folgt hergestellt:
Das gereinigte Wasser wird erhitzt und anschließend wird Hydroxypropylmethylcellulose langsam zugesetzt. Nachdem die Hydroxypropylmethylcellulose dispergiert ist, wird Polyethylenglycol zugefügt und die Lösung wird auf 30ºC oder weniger abkühlen gelassen. Das Risedronatnatrium wird abgekühlt, anschließend erforderlichenfalls durch eine Mühle durchgeleitet, um Agglomerate aufzubrechen und anschließend mit der Polymerlösung bis zur Einheitlichkeit vermischt.
In einer geeigneten Beschichtungssäule werden die Zuckerperlen auf ungefähr 25ºC erwärmt und anschließend wird die vorstehend hergestellte Risedronatbeschichtungssuspension aufgesprüht, wobei eine Beschichtung von 5 mg/cm² an getrockneter Lacksubstanz von etwa 50 Mikron Stärke auf die Perlen aufgebracht wird. Wenn der Sprühkreislauf beendet ist, wird die Luftzufuhr beendet und die Perlen werden auf Raumtemperatur abgekühlt.
8. Enterisch beschichtete Perlen
Komponente mg/Kapsel
Mit Risedronatnatrium beschichtete Perlen (hergestellt im vorstehenden Teil A) 160,0
Eudragit L-30-D® (auf feuchter Basis) 106,0
Talkum USP 16, 90
Triethylcitrat NF 3,20
Simethicon-Emulsion USP 2,10
gelbes Eisen(III)oxid NF 0,04
gereinigtes Wasser 225,00
Das Talkum wird zugesetzt und das gelbe Eisen(III)oxid wird zu einem Teil des gereinigten Wassers hinzugefügt und bis zur Einheitlichkeit vermischt. Triethylcitrat und die Simethicon-Emulsion werden unter kontinuierlichem Mischen zugesetzt. Die entstehende Pigmentsuspension wird anschließend durch ein Sieb oder eine geeignete Mühle durchgeleitet, um Agglomerate aufzubrechen. Eudragit L-30-D® wird gesiebt und anschließend in ein geeignetes Gefäß eingebracht und mit einem Teil des gereinigten Wassers verdünnt. Die Pigmentsuspension wird anschließend der verdünnten Eudragitsuspension zugesetzt und das Mischen wird fortgesetzt.
Eine Talkumaufschlämmung wird durch Dispergieren von Talkum in einem Teil des gereinigten Wassers und Mischen bis das Talkum einheitlich ist, hergestellt.
In einer geeigneten Beschichtungssäule werden die mit Risedronatnatrium beschichteten Perlen auf die geeignete Temperatur erwärmt. Die enterisch beschichtende Suspension mit der im Teil B beschriebenen Zusammensetzung wird auf die Perlen aufgesprüht. Die Talkumaufschlämmung wird auf die enterisch beschichteten Perlen aufgesprüht. Wenn der Sprühkreislauf vollständig ist, wird die Luftzufuhr beendet. Die beschichteten Perlen werden bei 40 bis 50ºC während einer Mindestdauer von 12 Stunden vor dem Verkapseln gelagert. Die Perlen werden in einer hartschaligen Gelatinekapsel unter Verwendung einer geeigneten Kapselfüllvorrichtung verkapselt.

Beispiel III

ENTERISCH BESCHICHTETE RISEDRONATTABLETTEN

Enterisch beschichtete Risedronattabletten werden wie nachstehend beschrieben hergestellt, wobei das im Beispiel I angeführte Verfahren verwendet wird.
Es wird eine beschichtende Zusammensetzung aus einem die folgenden Exzipientien pro Tablette enthaltenden Lack hergestellt:
Coateric® 24,0 mg
(hergestellt von Colorcon, Inc., West Point, PA)
Triacetin 3,0 mg
Titandioxid 3,0 mg
gereinigtes Wasser 167,0 mg
Eine Beschichtungsmenge von 10,0% (Gewicht/Gewicht) an getrockneter Lacksubstanz (etwa 75 Mikron dick) wird durch herkömmliches Pfannenbeschichten auf 10 mg Risedronattabletten aufgebracht, sodaß oval geformte Tabletten, wovon jede 300 mg wiegt, erhalten werden. Die Zusammensetzung jeder Tablette ist wie folgt:

Aktiver Bestandteil

Risedronatnatrium 10 mg

Exzipientien

Sorbit 142 mg
Stärke 1500 142 mg
Siliciumdioxid 1 mg
Stearinsäure 15 mg

Beispiel IV

ENTERISCH BESCHICHTETE TEILCHEN ENTHALTENDE KAPSELN

Enterisch beschichtete Teilchen enthaltende Kapseln werden durch Herstellen von Teilchen aus Risedronatnatrium als wirksa mem Bestandteil und anschließendes Verkapseln dieser in einer Gelatinekapsel hergestellt. Die Teilchen besitzen die folgende Zusammensetzung:
Aktiver Bestandteil mg/Kapsel
Risedronatnatrium 25 mg
Exzipientien
Lactose 50 mg
Mikrokristalline Cellulose 50 mg
Ein Gemisch aus Risedronatnatrium, Lactose und mikrokristalliner Cellulose wird mit Wasser befeuchtet und geknetet, extrudiert und zu Kugeln geformt. Die getrockneten Teilchen werden darauffolgend mit enterisch beschichtendem Material beschichtet, welches wie im Beispiel III beschrieben hergestellt wird. Die enterische Beschichtung besitzt die folgende Zusammensetzung:
Komponente
Eudragit L-30-D 90,0
Triethylcitrat 21,0
Antischaum AF 2,0
Talkum 7,0
Wasser 275,0
Die Teilchen mit der hierin vorstehend beschriebenen Zusammensetzung werden in einer Laminiervorrichtung mit einem beschichtenden Gemisch, welches die vorstehende Zusammensetzung besitzt, beschichtet.
Die enterische Beschichtung wird unter Verwendung des in Beispiel 11 angegebenen Verfahrens hergestellt. In einer geeigneten Beschichtungssäule werden die Teilchen auf etwa 25ºC erwärmt und die enterisch beschichtende Lösung wird auf die Teilchen durch Aufsprühen einer Beschichtung von 5 mg/cm² an getrockneter Lacksubstanz von etwa 50 Mikron Stärke auf die Teil chen aufgebracht. Wenn der Sprühkreislauf vollständig ist, wird die Luftzufuhr beendet und die Teilchen werden auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die mit Lack versetzten Teilehen werden mit Talkum pulverisiert und unter Verwendung von Kapseln (Kapselgröße 0) mit einer herkömmlichen Kapselfüllmaschine (Hafliger und Karg) verkapselt.

Claims

1. Orale Dosierungsform, umfassend eine sichere und wirksame Menge, vorzugsweise 0,25% bis 40,00%, Risedronat als wirksamen Bestandteil, dadurch gekennzeichnet, daß sie enterisch beschichtet ist und ferner eine sichere und wirksame Menge, vorzugsweise 60,00% bis 99, 75%, von pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien umfaßt, und wobei die genannte orale Dosierungsform die Abgabe von Risedronat als wirksamen Bestandteil aus der Dosierungsform verhindert, bis diese den unteren Intestinaltrakt erreicht.

2. Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei die enterische Beschichtung eine pH-Wert-abhängige Beschichtung ist, vorzugsweise wobei die genannte enterische Beschichtung bei einem pH- Wert unter 5,5 unlöslich, aber bei einem pH-Wert von 5,5 oder darüber löslich ist, und die genannte orale Dosierungsform eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Abgabe ist.

3. Dosierungsform nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die genannte enterische Beschichtung in den Gastrointestinalflüssigkeiten der Mundhöhle, der Rachenhöhle, der Speiseröhre und des Magens unlöslich, aber in den Gastrointestinalflüssigkeiten des Dünn- und Dickdarmes löslich ist.

4. Dosierungsform nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die genannte Beschichtung aus anionischen Carbonsäurepolymeren zusammengesetzt ist, vorzugsweise aus einem anionischen Carbonsäurepolymer, welches ein zum Teil Methyl-verestertes Methacrylsäurepolymer ist, worin das Verhältnis von anionischen freien Carboxylgruppen zu Estergruppen etwa 1 : 1 beträgt.

5. Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei die genannte enterische Beschichtung eine pH-Wert-abhängige Beschichtung ist und vorzugsweise wobei die genannte enterische Beschichtung bei ei nem pH-Wert unter 7, 0 unlöslich und bei einem pH-Wert von 7,0 oder darüber löslich ist, und wobei die genannte orale Dosierungsform eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Abgabe ist.

6. Dosierungsform nach Anspruch 5, wobei die genannte enterische Beschichtung in den Gastrointestinalflüssigkeiten der Mundhöhle, der Rachenhöhle, der Speiseröhre, des Magens und des Dünndarms unlöslich ist, aber in den Gastrointestinalflüssigkeiten des Dickdarms löslich ist.

7. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 5, 6 oder 7, wobei die genannte Beschichtung anionische Carbonsäurepolymere umfaßt, und vorzugsweise wobei das genannte anionische Carbonsäurepolymer ein zum Teil Methyl-verestertes Methacrylsäurepolymer ist, worin das Verhältnis von anionischen freien Carboxylgruppen zu Estergruppen etwa 1 : 2 beträgt.

5. Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei die enterische Beschichtung eine pH-Wert-unabhängige Beschichtung ist und die genannte orale Dosierungsform eine pharmazeutische Zusammensetzung mit andauernder Abgabe ist, und vorzugsweise wobei die genannte enterische Beschichtung ein unter Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose ausgewähltes Polymer ist.

9. Orale Dosierungsform nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die genannte Dosierungsform eine komprimierte Tablette ist, welche Risedronatteilchen als aktiven Bestandteil und pharmazeutisch annehmbare Exzipientien umfaßt.