DD260222B5

DD260222B5 - Verfahren zur Herstellung eines oralen pharmazeutischen Praeparates das eine saeureunbestaendige Verbindung enthaelt

Info

Publication number: DD260222B5
Application number: DD30225487A
Authority: DD
Inventors: Kurt I Loovgren; Ake G Pilbrant; Mitsuru Yasumura; Satoshi Morigaki; Oda Minoru; Ohishi Naohiro
Original assignee: Haassle Ab
Priority date: 1986-04-30
Filing date: 1987-04-29
Publication date: 1998-07-09
Also published as: ZA872379B; IE61837B1; EP0244380A3; NZ220097A; IE871106L; ATE139692T1; US4853230A; YU68087A; DK169987B1; AR243377A1; PT84786A; EP0565210A2; DE3783386D1; NO871791D0; CY1860A; PL265417A1; MY102675A; GR3007448T3; DE3783386T2; EP0565210A3

Description

-2- 260 Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten pharmazeutischen Präparate können in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zur oralen Verabreichung säureunbeständiger Pyridinyl-sulfinyl-benzimidazole verwendet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Säureunbeständige pharmazeutische Wirkstoffe ergeben für den Galeniker ein Problem, wenn er eine pharmazeutische Dosierungsform für die orale Anwendung bereiten soll. Um zu verhindern, daß die Wirkstoffe nach oraler Aufnahme mit dem sauer reagierenden Magensaft in Berührung kommen, ist der übliche Weg zur Lösung dieses Problems, die Dosierungsform mit einem magensaftresistenten Überzug zu versehen. Der Überzug besteht aus Substanzen/Polymeren, die in sauren Medien praktisch unlöslich sind, während sie in neutralen bis alkalischen Medien löslich sind. Für Wirkstoffe, die in sauren Medien unbeständig sind, die aber bessere Stabilität in neutralen bis alkalischen Medien haben, ist es oftmals vorteilhaft, alkalisch reagierende inaktive Bestandteile zuzugeben, um die Stabilität des Wirkstoffes während der Herstellung und Lagerung zu erhöhen.

Eine Verbindungsgruppe, die diese Stabilitätseigenschaften zeigt, besteht aus substituierten Benzimidazolen der allgemeinen Formel I

(D

worin A eine gegebenenfalls substituierte heterozyklische Gruppe, vorzugsweise eine Pyridinylgruppe ist und R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden und wie nachfolgend definiert sind und R⁵ H oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeuten. Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel I sind praktisch biologisch inaktiv als solche, werden aber in sauren Medien zu aktiven Inhibitoren bestimmter Enzymsysteme abgebaut oder umgewandelt.

Als Beispiele von Verbindungen mit den erwähnten Eigenschaften können die in der US-A-4 045 563, der EP-B1-0 005 129 und der BE-898 880 sowie in der EP-A2-173 664, der EP-A1-0 080 602, der EP-O 127 763, der EP-O 134 400, der EP-O 130 729, der EP-0150 586, der DE-3 415 971 und der GB-2 082 580 beschriebenen Verbindungen erwähnt werden Andere Verbindungen mit ähnlichen Eigenschaften sind weiterhin in den US-A-4 182 766 und GB-A-2 141 429, EP-A-O 146 370 und GB-A-2 082 580 erwähnt. Zur Wirkungsweise derartiger Verbindungen siehe beispielsweise B. Wallmark, A. Brändström und H. Larsson „Evidence for acid-induced transformation of omeprazole into an active inhibitor of H*K*-ATPase with in the parietal cell", Biochemica et Biophysica Acta 778, Seiten 549 bis 558,1984.

Das Stabilitätsprofil einiger Verbindungen mit der obigen allgemeinen Formel I ist in der nachfolgenden Tabelle I beispielhalber dargestellt, wo die Halbwertszeit der Abbau/Umwandlungsreaktion in Lösung bei pH2 und 7 angegeben ist.

Tabelle I

Abbau/Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel

Verbindung Nr

R², R³

Halbwertszeit (mm) fur die Umwandlung des aktiven Restes pH=2 pH=7

5-COOCH₃, 6-CH₃ 11

150

5-CH₃, H

1700

5-CF₁, H

₃, π 1,9

122

OCH₃

C₂H₅

5-CF₃, H

8,8

5 OCH₃, H

1620

5 OCH,, H

3900

Die Halbwertszeit fur die Zersetzung der Verbindungen 1 bis 6 in der Tabelle I in wäßriger Losung bei pH Werten geringer als 4 ist in den meisten Fallen kurzer als 10 mm Auch bei neutralen pH-Werten verlauft die Abbaureaktion rasch, ζ B ist die Halbwertszeit fur die Zersetzung bei pH = 7 zwischen 10 min und 65 h, wahrend bei höheren pH Werten die Stabilität in Losung fur die meisten Verbindungen viel besser ist Das Stabihtatsprofil ist ahnlich in fester Phase Der Abbau wird durch sauer reagierende Substanzen katalysiert

Substituierte Pyridinyl sulfinyl-benzimidazole, wie beispielsweise die substituierten Benzimidazole, die in der EP BI 0 005 129 beschrieben sind, sind starke Inhibitoren fur die Magensauresekretion Diese substituierten Benzimidazole unterliegen in sauer reagierenden und neutralen Medien einem Abbau und einer Umwandlung Es ist eine inhärente Eigenschaft dieser Verbindungen in den Panetalzellen in der sauren Umgebung zu dem eigentlichen Wirkstoff aktiviert zu werden Die aktivierte Verbindung tritt in Wechselwirkung mit dem Enzym H*K*-ATPase in den Panetalzellen, das die Produktion der Magensaure steuert

Eine pharmazeutische Dosierungsform saureunbestandiger Wirkstoffe, die verhindert, daß die Wirkstoffe in Berührung mit saurem Magensaft kommen, muß einen magensaftresistenten Überzug haben Gewöhnlich bestehen jedoch magensaftresistente Überzüge aus sauren Verbindungen Wenn säureunbeständige Wirkstoffe mit einem solchen üblichen magensaftresistenten Überzug versehen sind, zersetzen sie sich rasch durch direkte oder indirekte Berührung mit ihm, was zum Ergebnis hat, daß die Präparate sich verfärben und im Laufe der Zeit an Gehalt des Wirkstoffes verlieren

Um die Lagerbeständigkeit zu verbessern, müssen die Kerne, die den säureunbeständigen Wirkstoff enthalten, auch alkalisch reagierende Bestandteile enthaften. Wenn ein solcher alkalischer Kern einen magensaftresistenten Überzug aus einem magensaftresistenten Überzugspolymer, wie Celluloseacetatphthalat, hat gestattet dies die Auflösung des Überzuges und des in den Kernen enthaltenden Wirkstoffes im nächstliegenden Teil des Dünndarms, und außerdem erlaubt dies eine gewisse Diffusion von Wasser oder Magensaft durch den magensaftresistenten Überzug in die Kerne während der Zeit, in der die Dosierungsform im Magen verweilt bevor sie an den Dünndarm abgegeben wird. Das diffundierte Wasser bzw. der diffundierte Magensaft löst Teile des Kerns in der unmittelbaren Nachbarschaft zur magensaftresistenten Überzugsschicht, und es bildet sich eine alkalische Lösung im Inneren der überzogenen Dosierungsform. Die alkalische Lösung beeinträchtigt den magensaftresistenten Überzug und löst ihn gegebenenfalls auf. Mit diesem Problem sind z. B. die Arzneiformen der DE-A-3 404 610, EP-A-O 124 495 und EP-A-O 173 664 behaftet, die auf einem Kern, der ein Pyridinyl-sulfinyl-benzimidazol als Wirkstoff und eine alkalisch reagierende Verbindung, oder ein Alkalisalz des Wirkstoffes, enthält, einen magensaftresistenten Überzug besitzen.

In der DE-A1-3 046 559 ist ein Weg zum Überziehen einer Dosierungsform beschrieben. Zunächst wird die Dosierungsform mit einer wasserunlöslichen Schicht, die mikrokristalline Cellulose enthält, überzogen und dann mit einem zweiten magensaftresistenten Überzug mit dem Ziel überzogen, eine Dosierungsform zu bekommen, die den Wirkstoff im Dickdarm abgibt. Diese Herstellungsmethode ergibt nicht die gewünschte Freisetzung der Verbindungen mit der obigen allgemeinen Formel I im Dünndarm.

Die US-A-2 540 979 beschreibt eine orale Dosierungsform mit magensaftresistentem Überzug, bei der der magensaftresistente Überzug mit einem zweiten und/oder ersten Überzug einer wasserunlöslichen „Wachsschicht kombiniert ist. Dieses Herstellungsverfahren ist nicht anwendbar auf Kerne, die eine Verbindung mit der allgemeinen Formel I enthalten, da eine direkte Berührung zwischen Substanzen, wie Celluloseacetatphthalat (CAP) und einer Verbindung der Formel I Abbau und Verfärbung der Verbindungen der Formel I bewirkt.

Die DE-B2-2 336 218 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Dialysemembran, die aus einem Gemisch eines oder mehrerer üblicher magensaftresistenter Überzugspolymere und eines oder mehrerer unlöslicher Cellulosederivate besteht. Eine solche Membran ergibt keinen geeigneten Schutz der säureunbeständigen Verbindungen der Formel I im Magensaft. Die DE-A1-1 204 363 beschreibt ein dreischichtiges Überzugsverfahren. Die erste Schicht ist im Magensaft löslich, jedoch im Darmsaft unlöslich. Die zweite Schicht ist wasserlöslich ungeachtet des pH-Wertes, und die dritte Schicht ist ein magensaftresistenter Überzug. Dieses Präparat sowie seine Herstellung, die in der DE-A1-1 617 615 beschrieben sind, führen zu einer Dosierungsform, die im Magensaft nicht gelöst wird und die sich nur langsam im Darmsaft auflöst. Solche Präparate können nicht für die Verbindungen der Formel I verwendet werden, wo eine rasche Freisetzung des Wirkstoffs im Dünndarm erforderlich ist. Die DE-A1-1 204 363 beschreibt einen Überzug mit drei Schichten, um die Freisetzung eines Wirkstoffs im lleum zu erreichen, ein Ziel, das außerhalb der Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt.

Die GB-A-1 485 676 beschreibt einen Weg, um ein Präparat zu erhalten, das im Dünndarm aufbraust. Dies erreicht man, indem man einen deji Wirkstoff und ein Brausesystem, z. B. eine Kombination von Carbonat- und/oder Bicarbonatsalz und eine pharmazeutisch vertragliche Säure enthaltendes Präparat mit einem magensaftresistenten Überzug versieht. Diese Formulierung kann nicht für eine pharmazeutische Dosierungsform angewendet werden, die eine Verbindung der Formel I enthalt, da die Gegenwart einer Saure in Berührung mit einer Verbindung der Formel I In den Kiemen zum Ergebnis hatte, daß die Verbindung der Formel I abgebaut wird.

Die WO 85/03436 beschreibt ein pharmazeutisches Präparat, bei dem Kerne, die beispielsweise mit puffernden Komponenten, wie Natriumdihydrogenphosphat, mit dem Ziel, einen konstanten pH-Wert und eine konstante Diffusionsgeschwindigkeit aufrechtzuerhalten, vermischte Wirkstoffe enthalten, mit einem ersten Überzug versehen werden, der die Diffusion steuert. Diese Formulierung kann nicht für säureunbestandige Wirkstoffe verwendet werden, wo ein rasche Freigabe im Dünndarm erwünscht ist. Direkte Aufbringung eines magensaftresistenten Überzuges auf die Kerne würde die Lagerbeständigkeit solcher Dosierungsformen, die säureunbeständige Wirkstoffe enthalten, nachteilig beeinflussen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung von lagerbeständigen pharmazeutischen Präparaten für die orale Verabreichung, die als Wirkstoff ein Pyridinyl-sulfinyl-benzimidazol enthalten.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung eines oralen pharmazeutischen Präparates, das als Wirkstoff eine säureunbeständige Verbindung enthält, das dadurch gekennzeichnet ist daß man Kerne, die als säureunbestandige Verbindung ein Pyridinyl-sulfinyl-benzimidazol im Gemisch mit wenigstens einer alkalisch reagierenden Verbindung, oder ein alkalisches Salz der säureunbeständigen Verbindung, enthalten, mit wenigstens einer inerten Zwischenüberzugsschicht und danach mit einer magensaftresistenten Überzugsschicht versieht.

In einer besonderen Ausführungsform findet als Wirkstoff ein Pyridinyl-sulfinyl-benzimidazol der allgemeinen Formel I

(D

Verwendung, worin R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind, und

a) Wasserstoff,

b) Halogen, wie F, Cl, Br, I,

d) -CNO,

g) -O-C-R¹². h) -CH <OR¹³)₂ i) -(Z)_n-B-D,

j) Aryl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,

k) Aryloxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert,

I) Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

n) Alkylsulfinyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

o) oder worin benachbarte Gruppen R¹, R², R³ und R⁴ zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolnng einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9-, 10- oder 11 -gliedrigen Acyclischen Ring bedeuten, wobei diese Ringe gesättigt oder ungesättigt sein können und 0 bis 3 Heteroatome -N- und/oder -O- enthalten können und wobei die Ringe gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten aus der Gruppe der Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylengruppen mit 4 bis Kohlenstoffatomen unter Bildung von Spiroverbindungen substituiert sein können oder zwei oder vier dieser Substituenten zusammen ein oder zwei Oxogruppen bilden können, wobei, wenn R¹ und R², R² und R³ oder R³ und R⁴ zusammen mit den benachbarten

Kohlenstoffatomen in dem Benzimidazolring zwei Ringe bilden, sie miteinander kondensiert sein können, wobei in den Formeln R¹¹ und R¹², die gleich oder verschieden sind,

a) Aryl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,

b) Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

c) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkoxyteil,

d) Arylalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil,

e) Aryloxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,

f) Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen oder

g) Pyrrolidino oder Piperidino, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert, bedeuten,

R¹³ a) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder

b) Alkylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Il Z -O- oder -C- ist, η O oder 1 ist, B a) Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

b) Cycloalkylen mit3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

c) Alkenylen mit 2 bis β Kohlenstoffatomen, oder

d) Alkinylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, D a) H,

c) О Il

d) Il

-(Y)_m-(C)_r-R¹⁰ bedeutet,

R⁹ a) Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder

b) Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen ist, m 0 oder 1 ist, r O oder 1 ist, Y a) -O-

c) -NR'⁰- ist, R¹⁰ a) H,

b) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

c) Arylalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil oder

d) Aryl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist.

R⁵ H, CH₃ oder C₂H₅ ist, A eine Pyndylgruppe

bedeutet, in welcher R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und

a) H oder

b) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R⁷ a) H,

b) Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,

c) Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,

d) Alkenyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

e) Alkinyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

f) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jeder Alkoxygruppe,

g) Aryl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,

h) Arylalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil, ι) Aryloxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert,

j) Arylalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil,

k) Dialkylaminoalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylsubstituenten am Aminostickstoff und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe,

I) Oxacycloalkyl mit einem Sauerstoffatom und 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, m) Oxacycloalkoxy mit 2 Sauerstoffatomen und 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, n) Oxacycloalkylalkyl mit 1 Sauerstoffatom und 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, o) Oxacycloalkylalkoxy mit 2 Sauerstoffatomen und 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder p) R⁶ und R⁷ oder R⁷ und R⁸ zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Pyridinring einen Ring bedeuten, worin der durch R⁶ und R⁷ oder R⁷ und R⁸ gebildete Teil

-CH=CH-CH=CH-0-(CH₂)P-S-(CH₂) v-CH₂(CH₂)P- -0-CH=CH-NH-CH=CH- oder N CH=CH-I CH₃

ist, worin ρ 2, 3 oder 4 ist, ν 2 oder 3 ist und die O und N Atome immer in der 4-Stellung an den Pyridinring gebunden sind, wobei nicht mehr als eine der Gruppen R⁶ R⁷ und R⁸ Wasserstoff bedeutet

Die erfindungsgemaßen pharmazeutischen Präparate sind bestandig gegen Auflosung in sauren Medien, losen sich aber rasch in neutralen bis alkalischen Medien und haben eine gute Beständigkeit wahrend Langzeitlagerung

Der saureunbestandige Wirkstoff wird mit inerten, vorzugsweise wasserlöslichen, herkömmlichen pharmazeutischen Bestandteilen vermischt, um die bevorzugte Konzentration des Wirkstoffes in dem fertigen Gemisch zu erhalten und außerdem mit einer oder mehreren alkalisch reagierenden ansonsten inerten, pharmazeutisch vertraglichen Verbindungen vermischt, die um jedes Teilchen des Wirkstoffes einen ,Mikro pH Wert" von nicht weniger als pH = 7, vorzugsweise nicht weniger als pH = 8, erzeugen wenn Wasser von den Teilchen in dem Gemisch adsorbiert wird oder wenn Wasser in kleinen Mengen dem Gemisch zugesetzt wird Solche Verbindungen können ζ B unter den Natrium-, Kalium , Calcium Magnesium und Aluminiumsalzen von Phosphorsaure, Kohlensaure Zitronensaure oder anderen geeigneten schwach anorganischen oder organischen Sauren, Substanzen, die normalerweise in antaziden Präparaten verwendet werden, wie Aluminium Calcium und Magnesiumhydroxiden, Magnesiumoxid oder zusammengesetzten Verbindungen wie AI₂O₃ 6MgO CO₂12H₂O, Mg₆AI₂-(OH),₆CO₃4H₂O, MgO AI₂O₃ 2SiO₂ nH₂0, worin η keine ganze Zahl und kleiner als 2 ist, oder ähnlichen Verbindungen, organischen pH puffernden Verbindungen, wie Trishydroxymethylaminomethan oder anderen ähnlichen, pharmazeutisch vertraglichen pH-puffernden Verbindungen ausgewählt werden sind auf diese aber nicht beschrankt Der stabilisierende hohe pH Wert in dem Pulvergemisch kann auch durch Verwendung eines alkalisch reagierenden Salzes des Wirkstoffes ζ B des Natrium , Kalium-, Magnesium oder Calciumsalzes, entweder allein oder in Kombination mit einer herkömmlichen Puffersubstanz, wie oben beschrieben, erreicht werden Das Pulvergemisch wird dann ζ B zu Pellets oder Tabletten nach herkömmlichen pharmazeutischen Verfahren verarbeitet Die Pellets oder Tabletten werden als Kerne fur die weitere Verarbeitung benutzt

Zwischenuberzugsschicht

DieZwischenuberzugsschicht (Trennschicht) besteht aus einer oder mehreren wasserlöslichen inerten Schichten, die gegebenenfalls pH-puffernde Substanzen enthalten

Die Kerne, die den saureunbestandigen Wirkstoff und die alkalisch reagierende Verbindung enthalten, müssen von dem oder den magensaftresistenten Uberzugspolymeren, die freie Carboxygruppen enthalten, welche sonst eine Zersetzung/Verfärbung des Wirkstoffs wahrend des Beschichtungsverfahrens oder wahrend der Lagerung verursachen wurden, getrennt werden Die Zwischenuberzugsschicht dient auch als pH-puffernde Zone, in welcher Wasserstoffionen, die von außen zu dem die alkalische Verbindung enthaltenden Kern diffundieren, mit Hydroxyhonen, die von dem Kern zu der Oberflache der überzogenen Teilchen diffundieren, reagieren können Die pH-puffernden Eigenschaften der Trennschicht können weiterhin durch Verwendung pH-puffemder Verbindungen verstärkt werden, ausgewählt aus Verbindungen, die gewöhnlich in antaziden Präparaten benutzt werden, wie Magnesiumoxid, -hydroxid oder -carbonat, Aluminium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -silikat, zusammengesetzte Aluminium/Magnesiumverbindungen, wie AI₂O₃ 6MgO CO₂12H₂O, Mg₆AI^OH)₁₆CO₃-IH₂O, MgO AI₂O₃ 2SiO₂ nH₂O, worin η keine ganze Zahl und kleiner als 2 ist, oder ähnliche Verbindungen, oder andere pharmazeutisch vertragliche pH-puffernde Verbindungen, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalze von Phosphorsaure, Zitronensaure oder anderen geeigneten schwachen anorganischen oder organischen Sauren

Die Trennschicht oder Trennschichten können auf den Kernen - Pellets oder Tabletten - nach herkömmlichen Beschichtungsverfahren in einem geeigneten Beschichtungsteller oder in einer Wirbelschichtapparatur unter Verwendung von Wasser und/oder herkömmlichen organischen Losungsmitteln fur die Uberzugslosung aufgebracht werden Das Material fur die Trennschicht wird unter den pharmazeutisch vertraglichen, wasserlöslichen inerten Verbindungen oder Polymeren, die fur derartige Überzüge verwendet werden, ausgewählt, ζ B aus Zucker, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder dergleichen Es handelt sich hierbei um nicht saure, im übrigen inerte pharmazeutisch vertragliche Stoffe Beispiele fur erfindungsgemaß besonders geeignete Wirkstoffe sind in Tabelle I aufgeführt Die Dicke der Trennschicht ist nicht geringer als 2 pm, fur kleine kugelige Pellets vorzugsweise nicht kleiner als 4 pm, fur Tabletten vorzugsweise nicht kleiner als 10 pm Im Fall von Tabletten kann ein anderes Verfahren zur Aufbringung des Überzuges nach der Trockenbeschichtungstechnik angewendet werden Zunächst wird eine Tablette, die den saureunbestandigen Wirkstoff enthalt, komprimiert Um diese Tablette wird eine andere Schicht unter Verwendung einer geeigneten Tablettiermaschine aufgepreßt Die äußere Trennschicht besteht aus pharmazeutisch vertraglichen, in Wasser löslichen oder in Wasser schnell zergehenden Tablettenuberzugsstoffen Die Trennschicht hat eine Dicke von nicht weniger als 1 mm Übliche Weichmacher, Pigmente, Titandioxid, Talkum und andere Zusatzstoffe können ebenfalls in die Trennschicht eingearbeitet werden

Magensaftresistente Uberzugsschicht

Die magensaftresistente Uberzugsschicht wird auf den zwischenbeschichteten Kernen nach herkömmlichen Beschichtungsmethoden aufgebracht, wie beispielsweise durch Tellerbeschichtung oder Wirbelschichtbeschichtung unter Verwendung von Losungen von Polymeren in Wasser und/oder geeigneten organischen Losungsmitteln oder unter Verwendung von Latexsuspensionen dieser Polymeren Als magensaftresistente Uberzugspolymere können beispielsweise Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat Polyvinylacetatphthalat, copolymerisierte Methacrylsaure/Methacrylsauremethytester-Copolymensate, wie beispielsweise Polymere, die unter der Handelsbezeichnung Eudragit" LI 2,5 oder Eudragit" L100 (Rohm Pharma) bekannt sind, oder ähnliche Polymere, die zur Erzeugung von magensaftresistenten Überzügen verwendet werden können, benutzt werden

Der magensaftresistente Überzug kann auch unter Verwendung von Polymerdispersionen auf Wasserbasis aufgebracht werden, wie beispielsweise von Aquateric* (FMC Corporation), Eudragit" L100-55 (Rohm Pharma) oder Coating CE 5142^е (BASF) Die magenresistente Uberzugsschicht kann gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Weichmacher, wie beispielsweise Cetanol, Tnacetin, Zitronensäureester, wie beispielsweise jene, die unter der Handelsbezeichnung Crtroflex" (Pfizer) bekannt sind, Phthalsäureester, Dibutylsuccinat oder ähnliche Weichmacher enthalten

Die Weichmachermenge wird gewöhnlich fur jedes magensaftresistente Uberzugspolymer optimiert und liegt gewohnlich im Bereich von 1 bis 20 % der magensaftresistenten Uberzugspolymeren Dispergiermittel, wie Talkum Farbemittel und Pigmente, können auch in die magensaftresistente Uberzugsschicht eingearbeitet werden Die in Wasser suspendierten Kerne bilden eine Losung oder eine Suspension, die einen pH hat, welcher hoher als jener einer Losung ist, in welcher das fur den magensaftresistenten Überzug verwendete Polymer gerade löslich ist Die Kerne werden mit einem wasserlöslichen oder in Wasser schnell zerfallenden Überzug versehen, der gegebenenfalls eine pH-puffernde Substanz enthalt, und dieser Überzug trennt die alkalischen Kerne von dem magensaftresistenten Überzug Ohne diese Trennschicht ware der Widerstand gegenüber dem Magensaft zu gering, und die Lagerbestandigkeit der Dosierungsform ware unannehmbar kurz Die zwischenbeschichtete Dosierungsform wird schließlich mit einem magensaftresistenten Überzug versehen, so daß die Dosierungsform in sauren Medien unlöslich ist, in neutralen bis alkalischen Medien ζ B im Dünndarm, wo die Auflosung erwünscht ist, aber rasch zerfallt oder sich lost

Fertige Dosierungsform (Pharmazeutisches Präparat)

Die fertige Dosierungsform ist entweder eine mit magensaftresistentem Überzug versehene Tablette oder besteht im Falle von mit magensaftresistentem Überzug versehenen Pellets aus Pellets in Hartgelatmekapseln oder Sachets oder aus zu Tabletten verarbeiteten Pellets Fur die Langzeitbestandigkeit wahrend der Lagerung ist es wesentlich, daß der Wassergehalt der fertigen Dosierungsform, die den saureunbestandigen Wirkstoff enthalt (mit magensaftresistentem Überzug versehene Tabletten oder Pellets), niedrig, vorzugsweise bei höchstens 1,5 Gew %, gehalten wird Hierzu wird die fertige Dosierungsform auf eine geeignete Weise behandelt, um den Wassergehalt auf einen sehr niedrigen Wert zu vermindern Das Präparat nach der Erfindung ist besonders vorteilhaft zur Verminderung,der Magensaftsekretion Es w ird gewöhnlich einmal oder mehrere Male pro Tag verabreicht Die typische Tagesdosis des Wirkstoffes variiert und hangt von verschiedenen Faktoren ab, beispielsweise von den Einzelerfordernissen des Patienten, der Verabreichungsweise und der Erkrankung Im allgemeinen hegt die Dosis im Bereich von 1 bis 400 mg Wirkstoff je Tag

-8-260222 Ausführungsbeispiele

Die Beispiele 1 bis 3 erläutern die Erfindung

Beispiel 1

Unbeschichtete Pellets

I Lactosepulver 253 g Lactose, wasserfrei 167 g Hydroxypropylcellulose 25 g

II Wirkstoff 1, Tabelle I 50 g Natriumlaurylsulfat 5 g Dinatriumhydrogenphosphat 1,5 g Natriumdihydrogenphosphat 0,1 g destilliertes Wasser 125 g

Die trockenen Bestandteile (I) wurden in einem Mischer vorgemischt. Zugabe einer Granulierflussigkeit (II), die den suspendierten Wirkstoff enthielt, erfolgte, und die Masse wurde feucht zu einer geeigneten Konsistenz vermischt. Die feuchte Masse wurde durch einen Extruder gepreßfcund pelletisiert. Die Pellets wurden getrocknet und zu geeigneten Teilchengroßenbereichen klassiert.

Zwischenbeschichtete Pellets

Unbeschichtete Pellets 500 g

III Hydroxypropylmethylcellulose 20 g destilliertes Wasser 400 g

Die Polymerlosung (III) wurde auf die unbeschichteten Pellets in einer Wirbelschichtapparatur aufgesprüht. Die Sprühpistolen waren oberhalb der Wirbelschicht angeordnet.

Mit magensaftresistentem Überzug versehene Pellets Zwischenbeschichtete Pellets 500 g

IV Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 57 g Cetylalkohol 3 g Aceton 540 g Ethanol 231 g

Die Polymerlosung (IV) wurde auf die zwischenbeschichteten Pellets in einer Wirbelschichtapparatur mit oberhalb der Schicht angeordneten Sprühpistolen gesprüht. Nach dem Trocknen bis zu einem Wassergehalt von 0,5 % wurden die mit magensaftresistentem Überzug versehenen Pellets klassiert und in harte Gelatinekapseln in einer Menge von 284 mg entsprechend 25 mg Wirkstoff I eingefüllt. 30 Kapseln wurden zusammen mit einem Trocknungsmittel in dichten Behaltern abgepackt

Beispiel 2

Formulierung mit dem Natriumsalz des Wirkstoffs 2 gemäß Tabelle I

Unbeschichtete Pellets

I Wirkstoff 2, Tabelle I, Natriumsalz 339 g Mannitpulver 2422 g Lactose, wasserfrei 120 g Hydroxypropylcellulose 90 g Mikrokristalline Cellulose 60 g

II Natriumlaurylsulfat 7 g destilliertes Wasser 650 g

Das Präparat wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme hergestellt, daß das Natnumsalz des Wirkstoffs zusammen mit den anderen Bestandteilen im Gemisch I zugesetzt wurde

Zwischenbeschichtete Pellets

Unbeschichtete Pellets 500 g

III Hydroxypropylmethylcellulose 20 g Aluminiumhydroxid/Magnesiumcarbonat 4 g destilliertes Wasser 400 g Mit III zwischenbeschichtete Pellets 500 g

IV Hydroxypropylmethylcellulose 20 g destilliertes Wasser 400 g

Die beiden Zwischenschichten IN und IV wurden auf den unbeschichteten Pellets in einer Wirbelschichtapparatur nacheinander, wie oben beschrieben, aufgebracht

Mit magensaftresistentem Überzug versehene Pellets

Zwischenbeschichtete Pellets 500 g

V Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 57 g

Cetylalkohol 3 g

Aceton 540 g

Ethanol 231 g

Die Herstellung von mit magensaftresistentem Überzug versehenen Pellets erfolgte, wie in Beispiel 1 beschrieben

Beispiel 3

Formulierung mit Wirkstoff 6 gemäß Tabelle I Dieses Beispiel gibt die Zusammensetzung einer Dosierungseinheit gemäß der Erfindung

Tablettenkern	15 mg
Wirkstoff 6, Tabelle I	119 mg
Lactose
Hydroxypropylcellulose	5 mg
(geringe Substitution)	1 mg
Hydroxypropylcellulose	5 mg
Talkum	15 mg
Mg(OH)₂	160 mg
Summe

Tablettenkerne mit der obigen Zusammensetzung und jeweils mit einem Gewicht von 160 mg wurden zunächst nach bekannten Techniken hergestellt

Trennschicht (innere)

Hydroxypropylcellulose 2 mg

Synthetischer Hydrotalcit 0,3 mg

[AI₂O₃ 6MgO CO₂ 12H₂O]

Trennschicht (äußere)

Hydroxypropylcellulose 2 mg

Die beiden Trennschichten wurden auf den Kernen nach den bekannten Beschichtungsmethoden aufgebracht

Magensaftresistente Überzugsschicht

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 7 mg

Cetylalkohol 0,5 mg

Die magensaftresistente Uberzugslosung wurde auf die Kerne, die mit den beiden Trennschichten überzogen waren, nach bekannten Beschichtungsmethoden fur magensaftresistente Überzüge aufgesprüht

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines oralen pharmazeutischen Präparates, da als Wirkstoff eine säureunbeständige Verbindung enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man Kerne, die als säureunbeständige Verbindung ein Pyridinyl-sulfinyl-benzimidazol, ausgenommen Omeprazol, im Gemisch mit wenigstens einer alkalisch reagierenden Verbindung, oder ein alkalisches Salz der säureunbeständigen Verbindung, enthalten, mit wenigstens einer inerten Zwischenüberzugsschicht und danach mit einer magensaftresistenten Überzugsschicht versieht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Salz der säureunbeständigen Verbindung im Gemisch mit wenigsten einer alkalisch reagierenden Verbindung verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Zwischenüberzugsschicht Tablettenhilfsstoffe, die in Wasser löslich sind oder rasch zerfallen, oder polymere wasserlösliche filmbildende Verbindungen, gegebenenfalls im Gemisch mit wenigstens einer pH-puffernden alkalischen Verbindung, verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine säureunbeständige Verbindung der allgemeinen Formel (I)

(D

verwendet, worin A eine gegebenenfalls substituierte Pyridinylgruppe ist, R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, -CF₃,

-O-C-Niederalkyl oder Halogen bedeuten, und R⁵ H oder eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, worin „niedermolekular" 1 bis 6 Kohlenstoffatome bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Zwischenüberzugsschicht als pH-puffernde alkalische Verbindung Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid und/oder eine zusammengesetzte Verbindung der Formel AI₂O₃ 6 MgO CO₂ 12 H₂O oder MgO AI₂O₃ 2 SiO₂ nH₂O, worin η keine ganze Zahl und kleiner als 2 ist, verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Zwischenüberzugsschicht aus zwei oder mehr Unterschichten besteht.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Zwischenüberzugsschicht als polymere wasserlösliche filmbildende Verbindung Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als alkalisch reagierende Verbindung für die Kerne Magnesiumoxid, -hydroxid oder -carbonat, Aluminiumhydroxid, Aluminium-, Calcium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat, -phosphat oder -citrat und/oder eine zusammengesetzte Verbindung der Formel AI₂O₃ · 6MgO · CO₂ · 12 H₂O oder MgO · AI₂O₃ 2SiO₂ · nH₂O, worin η keine ganze Zahl und kleiner als 2 ist, verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als alkalisches Salz der säureunbeständigen Verbindung das Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Ammoniumsalz verwendet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man für die magensaftresistente Überzugsschicht Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Methacrylsäure/Methacrylsäuremethylester-Copolymerisatoder Polyvinylacetatphthalat, gegebenenfalls mit einem Gehalt an Weichmacher, verwendet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wassergehalt des pharmazeutischen Präparates auf höchstens 1,5 Gew.-% einstellt.