FI89366C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89366C FI89366C FI906295A FI906295A FI89366C FI 89366 C FI89366 C FI 89366C FI 906295 A FI906295 A FI 906295A FI 906295 A FI906295 A FI 906295A FI 89366 C FI89366 C FI 89366C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- ester
- hydrogen
- pyridinyl
- bisphosphonic acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical class OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 82
- -1 (6-methyl -2-pyridinyl)amino Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 13
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- OEAFYMDEEMRBOS-UHFFFAOYSA-N [phosphono-(pyridin-2-ylamino)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=CC=CC=N1 OEAFYMDEEMRBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BAYFWSDXNJQZPY-UHFFFAOYSA-N [[(4-methylpyridin-2-yl)amino]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1=CC=NC(NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 BAYFWSDXNJQZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NAIJOBGUXRHQJW-UHFFFAOYSA-N [[(3-methylpyridin-2-yl)amino]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O NAIJOBGUXRHQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 3
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 claims 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- NGMZSXZBZNXBGX-UHFFFAOYSA-N (1-phosphono-2-pyridin-2-ylethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=CC=N1 NGMZSXZBZNXBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PUHGLMILUJLANU-UHFFFAOYSA-N [[(6-methylpyridin-2-yl)amino]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=N1 PUHGLMILUJLANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PTUUKJCOPULGGN-UHFFFAOYSA-N [phosphono(pyridin-2-ylsulfanyl)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=CC=N1 PTUUKJCOPULGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZJOTADJRUAYAS-UHFFFAOYSA-N [[hydroxy(propan-2-yloxy)phosphoryl]-pyridin-2-ylsulfanylmethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=CC=N1 UZJOTADJRUAYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- XXNASZAYANFLID-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-2-ylethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CC=N1 XXNASZAYANFLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007014 Michaelis-Becker reaction Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WABKPUFPJUFZMI-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]-2-pyridin-3-ylethyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CC1=CC=CN=C1 WABKPUFPJUFZMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWXISMREWSHJRW-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=CC(C)=N1 FWXISMREWSHJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- KZMOFWIRXNQJET-UHFFFAOYSA-N (1-phosphono-2-pyridin-3-ylethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=CN=C1 KZMOFWIRXNQJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IWULTBGAENZEDB-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis[di(propan-2-yloxy)phosphoryl]-2-pyridin-3-ylethanol Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C(O)(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)CC1=CC=CN=C1 IWULTBGAENZEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIUYXNFSQHJSQO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis[di(propan-2-yloxy)phosphoryl]-2-pyridin-4-ylethanol Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C(O)(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)CC1=CC=NC=C1 XIUYXNFSQHJSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDQXYNMXUABLW-UHFFFAOYSA-N 1-[bis[di(propan-2-yloxy)phosphoryl]methylsulfanyl]-4-chlorobenzene Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)SC1=CC=C(Cl)C=C1 UHDQXYNMXUABLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIXXRXGPBFMPFD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[(4-chlorophenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SSC1=CC=C(Cl)C=C1 ZIXXRXGPBFMPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(methylamino)ethanol Chemical class CNC(CO)NC RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYDUCRIBPUOMI-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2-bis[di(propan-2-yloxy)phosphoryl]ethyl]pyridine Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)CC1=CC=CC=N1 FFYDUCRIBPUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFWBIHPTGDRSAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(dimethoxyphosphoryl)methylsulfanyl]pyridine Chemical compound COP(=O)(OC)C(P(=O)(OC)OC)SC1=CC=CC=N1 QFWBIHPTGDRSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFAPNJWWCLEEPF-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[di(propan-2-yloxy)phosphoryl]methylsulfanyl]pyridine Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)SC1=CC=CC=N1 WFAPNJWWCLEEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JMZMVURYVHXGKK-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=N1 JMZMVURYVHXGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=N1 QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MVAANEYRLCQLIK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(C=C1)Cl Chemical compound C(C)(C)OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(C=C1)Cl MVAANEYRLCQLIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGTWIDQLIKHRQU-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(OCC)(=O)C(P(OCC)(OCC)=O)NC1=NC(=CC=C1)C.[Na].[Na] Chemical compound C(C)OP(OCC)(=O)C(P(OCC)(OCC)=O)NC1=NC(=CC=C1)C.[Na].[Na] MGTWIDQLIKHRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZGVOTMWBXMRFN-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(OCC)(=O)C(P(OCC)(OCC)=O)NC1=NC=CC(=C1)C.[Na].[Na] Chemical compound C(C)OP(OCC)(=O)C(P(OCC)(OCC)=O)NC1=NC=CC(=C1)C.[Na].[Na] WZGVOTMWBXMRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKAMEDIBYGWHO-UHFFFAOYSA-N C1=CC=NC(=C1)SC(P)P Chemical compound C1=CC=NC(=C1)SC(P)P OBKAMEDIBYGWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCFIEDGPYPIMRB-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CN=C1NC(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound CC1=CC=CN=C1NC(OP(O)=O)OP(O)=O MCFIEDGPYPIMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- TTZMPOZCBFTTPR-UHFFFAOYSA-N O=P1OCO1 Chemical compound O=P1OCO1 TTZMPOZCBFTTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONKJXFRDBDRYAO-UHFFFAOYSA-N OP(OC(NC1=NC=CC=C1)OP(O)=O)=O Chemical compound OP(OC(NC1=NC=CC=C1)OP(O)=O)=O ONKJXFRDBDRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N P(O)(OCOP(O)=O)=O Chemical class P(O)(OCOP(O)=O)=O KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSWCIJAGXXZQJ-UHFFFAOYSA-N [1-[hydroxy(propan-2-yloxy)phosphoryl]-2-pyridin-2-ylethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=CC=N1 BWSWCIJAGXXZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBFGURNCRYNGRV-UHFFFAOYSA-N [1-di(propan-2-yloxy)phosphoryl-1-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl]-propan-2-yloxyphosphinic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(O)(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)CC1=CC=CN=C1 QBFGURNCRYNGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLCPMXKHIQFSGS-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(propan-2-yloxy)phosphoryl]-2-pyridin-2-ylethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CC1=CC=CC=N1 XLCPMXKHIQFSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MULZLKPCXHDEJV-UHFFFAOYSA-N [[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]-[(6-methylpyridin-2-yl)amino]methyl]phosphonic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=CC=CC(C)=N1 MULZLKPCXHDEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHLZGMBPMKWPML-UHFFFAOYSA-N [[hydroxy(methoxy)phosphoryl]-[(3-methylpyridin-2-yl)amino]methyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=NC=CC=C1C UHLZGMBPMKWPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKNSTRSSLBQRFK-UHFFFAOYSA-N [[hydroxy(methoxy)phosphoryl]-[(4-methylpyridin-2-yl)amino]methyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=CC(C)=CC=N1 CKNSTRSSLBQRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N [amino(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical class OP(=O)(O)C(N)P(O)(O)=O FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISYOAINCSGBAX-UHFFFAOYSA-N [di(propan-2-yloxy)phosphoryl-pyridin-2-ylsulfanylmethyl]-propan-2-yloxyphosphinic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)SC1=CC=CC=N1 KISYOAINCSGBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIBKUZZCLOPVFI-UHFFFAOYSA-N [diethoxyphosphoryl-[(4-methylpyridin-2-yl)amino]methyl]-ethoxyphosphinic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC(C)=CC=N1 LIBKUZZCLOPVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBGRETPFBONMPF-UHFFFAOYSA-N [phosphono-(pyridin-4-ylamino)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=CC=NC=C1 HBGRETPFBONMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O azetidin-1-ium Chemical compound C1C[NH2+]C1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- XEYDTPFVYTVHTI-UHFFFAOYSA-N bromomethylsilane Chemical compound [SiH3]CBr XEYDTPFVYTVHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O hydron;pyrimidine Chemical compound C1=CN=C[NH+]=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002560 ketene acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OPGQKSHKFCOBGF-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;methanol Chemical compound OC.CS(O)(=O)=O OPGQKSHKFCOBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical group C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- BHPWCKXAIGRABY-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=NC=CC=C1C BHPWCKXAIGRABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOHUFJTZHSLQI-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC(C)=CC=N1 UBOHUFJTZHSLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATDDKJIMVUNDTI-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]pyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=CC=N1 ATDDKJIMVUNDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZWXBLQXQIDHL-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethoxyphosphoryl)methyl]pyridin-2-amine Chemical compound COP(=O)(OC)C(P(=O)(OC)OC)NC1=CC=CC=N1 DEZWXBLQXQIDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N oxathiane Chemical compound C1CCSOC1 IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical group OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010555 transalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
8 9 366
Menetelmä uusien farmakologisesti käyttökelpoisten mety-leenibisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien metyleenihiileen substi-tuoitujen metyleenibisfosfonihappojohdannaisten, erityisesti uusien, metyleenihiileen substituoitujen bisfosfonieste-rihappojen ja -esterisuolojen, valmistamiseksi.
Useissa julkaisuissa on kuvattu metyleenibisfosfonihappoja, niiden suoloja tai joitakin tetraestereitä, mutta vain harvoja mainintoja on vastaavista vajaaestereistä, tri-, di- ja monoestereistä.
Patenteissa US 4,447,256 ja DE 28 31 578 (Suzuki et ai.) kuvataan menetelmä joidenkin pyridyyliaminometyleenibis-fosfonihappojen tetraetyyliestereiden valmistamiseksi. Patenttien mukaan yhdisteitä voidaan käyttää herbisideinä, sen sijaan yhdisteiden lääkkeellisestä vaikutuksesta ei löydy mainintaa.
Patentissa EP 337 706 (Isomura et ai.) on kuvattu sellaisten syklo- tai heterosyklosubstituoitujen aminomety-leenibisfosfonihappojen tetraestereiden valmistus, joissa rengassubstituentti on joko osittain tai täysin tyydyttynyt .
Patentissa EP 282 320 (Sakamoto et ai.) on kuvattu joidenkin isoksatsolyyli-substituoitujen aminometyleenibisfos-fonihappojen tetra-alkyyliestereiden valmistus sekä kahden vajaaesterin valmistus.
Patentissa EP 298 553 (F.H. Ebetino) on kuvattu metyleenihiileen substituoitujen metyleenifosfonoalkyylifos-finaattien valmistus.
Metyleenibisfosfonihappojen tetraestereiden valmistusta on 2 89366 kuvattu myös julkaisuissa: J. Am. Chem. Soc. 78, (1956) 4450; J. Chem. Soc. (1959) 2272; J. Am. Chem. Soc. 84, (1962) 1876; J. Org. Chem. 35, (1970) 3149; J. Org. Chem. 36, (1971) 3843 ja Phosphorus, Sulfur and Silicon 42, 73 (1989), EP-patenttihakemus 221 611.
Keksinnön mukaisesti on havaittu, että uudet substituoidut metyleenibisfosfonihappojen vajaaesterit ja niiden suolat ovat monessa tapauksessa ominaisuuksiltaan parempia kuin vastaavat bisfosfonihapot ja -suolat johtuen niiden paremmasta kinetiikasta ja käytettävyydestä, niiden kyvyn osallistua kompleksinmuodostajina elimistön aineenvaihdunnan säätämiseen ollessa säilynyt.
Ne soveltuvat hyvin kalsiumin ja muiden, etenkin kaksiarvoisten metallien aineenvaihduntaan liittyvien häiriöiden hoitoon. Niitä voidaan käyttää sekä tukirankosysteemin sairauksien, etenkin luunmuodostumis- ja purkautumishäiri-öiden, kuten osteoporoosin ja Paget'n taudin, että myös pehmytkudosten sairauksien, kuten saostumis-, mineralisoi-tumistilojen ja luutumishäiriöiden hoitoon.
Toisaalta pyrofosfaatin analogeina uudet substituoidut metyleenibisfosfonihappojohdannaiset samoin soveltuvat elimistön (pyro)fosfaatin toimintojen häiriöiden hoitoon, mukaanlukien ne toiminnot, joissa aktiivinen, mutta häiriölle altis tai väärin toimiva orgaaninen osa on liittyneenä (pyro)fosfaattiin tai vaikuttaa metallikomplek-sina tai viimemainittujen yhdistelmänä.
Uudet bisfosfonaatit säätelevät joko suoraan tai välillisen mekanismin kautta sekä elimistön nesteissä vapaina olevaa että kudoksiin sitoutuvaa, kudoksissa toimivaa ja niistä vapautuvaa kationien ja/tai pyrofosfaattiyhdisteiden laatua ja määrää. Täten ne kykenevät säätelemään solujen aineenvaihduntaa, kasvamista ja tuhoutumista. Tällä perusteella niillä on käyttöä esim. luussa esiintyvän syövän ja sen 3 69366 etäispesäkkeiden, ektooppisten kalsifikaatioiden, virtsakivitaudin, nivelreuman, luutulehdusten ja -rappeumien hoidossa.
Uusille substituoiduille metyleenibisfosfonaateille on tyypillistä selektiivinen haluttu ja kontrolloitu vaikutus, merkiten parempaa terapeuttista indeksiä.
Keksinnön kohteena ovat uudet metyleenibisfosfonihap-pojohdannaiset, joiden yleinen kaava I on % /0Rl P\ Q1.^ / OR2 yc 1 Q2 \ OR3 / 0 ^ ^OR4 jossa kaavassa R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta suora tai haarautunut, mahdollisesti tyydyttymätön C^C^-alkyyli, mahdollisesti tyydyttymätön C3-C10-sykloalkyyli, aryyli, aralkyyli, silyyli SiR3 tai vety, jolloin kaavassa I ainakin yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on vety ja ainakin yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on muu kuin vety, :* Q1 on vety, hydroksyyli, halogeeni, amino NH2, tai ORj, jossa Rx on C^-C^-alkyyli tai asyyli, Q2 on ryhmä R' Y - X - (C)n- R" jossa Y on mahdollisesti substituoitu, tyydytetty, osittain 4 89366 tyydytetty tai aromaattinen kuusijäseninen heterosyklinen ryhmä, jolloin heterosykliset ryhmät voivat sisältää 1-3 heteroatomia ryhmästä N, O ja S, X on sidos, O, S tai NR'", jossa R"' on vety tai 1-4 C-atomia sisältävä alempi alkyyli, asyyli, n on kokonaisluku 0- 6, ja R' ja R" ovat vety tai 1-4 C-atomia sisältävä alempi alkyyli, mukaanlukien yhdisteiden stereoisomeerit, kuten geometriset isomeerit ja optisesti aktiiviset isomeerit, sekä näiden yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
Ryhmät R1, R2, R5 ja R* ovat toisistaan riippumatta suora tai haarautunut alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmä ja sisältävät 1-10, vastaavasti 2-10 hiiliatomia, edullisesti 1-7, vastaavasti 2-7 ja edullisimmin 1-4, vastaavasti 2-4 hiiliatomia.
Mahdollisesti tyydyttymätön sykloalkyyli on 3-10 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli tai sykloalkenyyli, mieluimmin kuitenkin syklopropyyli, -butyyli, -pentyyli, tai heksyyli.
Aryyli tai aralkyyli ryhminä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat mahdollisesti C^C^alempialkyylillä, -alempialkoksilla tai halogeenilla substituoitua monosyklista aryyliä tai aralkyyliä, kuten fenyyliä ja bentsyyliä, mieluimmin kuitenkin substituoimatonta fenyyliä tai bentsyyliä. Halogeeni on fluori, kloori, bromi tai jodi.
Asyyli on alkyyli-, aryyli- tai aryylialkyylikarbonyyli jossa alkyyli sisältää 1-4 hiiliatomia, ja aryyli ja aralkyyli tarkoittaa samaa kuin edellä.
Silyyliryhmässä SiR3 ryhmä R on alempialkyyli jossa on 1-4 hiiliatomia, ja on erityisesti metyyli, etyyli, isopro-pyyli, butyyli, tert-butyyli tai se on fenyyli tai R- 5 Ö9366 substituoitu fenyyli, jolloin myös alempien alkyylien ja fenyylien eri yhdistelmät tulevat kysymykseen, kuten dimetyyli-tert-butyyli, metyylidi-isopropyyli-, dimetyyli-fenyyli, dietyylifenyyli, metyyli-tert-butyylifenyyli-, di-isopropyyli-(2,6-dimetyylifenyyli),
Heteroaromaattisena vastaavasti tyydytettynä heterosyklise-nä ryhmänä Y tulevat kysymykseen typpi-, happi- ja/tai rikkipitoiset kuusijäseniset tyydyttymättömät rengasryhmät, kuten pyridiini, pyrimidiini, pyratsiini, pyridatsiini, oksatsiini, tiatsiini, triatsiini sekä vastaavat tyydyttyneet ryhmät, kuten piperidiini, piperatsiini, morfolinii-ni, oksatiaani, ditiaani, tiomorfoliini jne. Heterosykliset ryhmät voivat olla substituoituja kuten jäljempänä on mainittu aryylille ja aralkyylille.
Monosyklistä aryyliä ja aralkyyliä voidaan havainnollistaa kaavalla '"''.γη jossa ryhmät D' tarkoittavat toisistaan riippumatta C1-C4-alkyyliä, -alkoksia, halogeenia tai nitroa, m' on kokonaisluku 0-3 ja m on kokonaisluku 0-6, ja D tarkoittaa suoraa tai haarautunutta C^-Cg-alkyleeniä, -alkenyleeniä, tai -alkynyleeniä. Halogeeni on kloori, bromi, fluori tai jodi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat erityisesti niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen 6 Ö9366 kanssa, kuten metallisuolat, esimerkiksi alkalimetal-lisuolat, erityisesti litium-, natrium- ja kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, kupari-, alumiini- tai sinkkisuolat, sekä ammoniumsuolat, ammoniakin tai primääristen, sekundääristen ja tertiääris-ten sekä alifaattisten ja alisyklisten että aromaattisten amiinien kanssa, sekä kvaternääriset ammoniumsuolat, kuten halidit, -sulfaatit ja -hydroksidit, suolat aminoalkoholien kanssa, kuten etanoli-, dietanoli- ja trietanoliamiinit, tris(hydroksimetyyli)aminometaani, 1- ja 2-metyyli- ja 1,1- 1,2- ja 2,2-dimetyyliaminoetanolit, N-mono- ja N,N-dialkyy-liaminoetanolit, N-(hydroksimetyyli- ja etyyli)-N,N-etaanidiamiinit, sekä aminokruunueetterit ja -kryptaatit, sekä heterosykliset ammoniumsuolat, kuten atsetidinium-, pyrrolidinium, -piperidinium, -piperatsinium-, morfolinium-, pyrrolium-, imidatsolium-, pyridinium-, pyrimidinium-, kinolinium- jne. suolat.
Hyviä tuloksia on saatu seuraavilla keksinnön mukaisilla mono- tai dimetyyli-, mono- tai dietyyli-, mono- tai di-isopropyyliestereillä, joissa Q1 on vety ja Y on substitu-oimaton tai metyylisubstituoitu pyridiini tai piperidiini, n on 0, ja X on NH, tai S, ja erityisen hyviä tuloksia on saatu seuraavilla yhdisteillä: [ [ ( 6-metyyli-2-pyridinyyli )amino]metylideeni]bisfosfon-ihapon P,P'-dietyyliesteri, [[(2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfonihapon P,P' -dietyyliesteri, [[(2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfonihapon P,P- dietyyliesteri, [[(3-metyyli-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfoni-hapon P,P'-dietyyliesteri, [ [ ( 4-metyyli-2-pyridinyyli )amino]metylideeni]bisfosfon-ihapon P,P'-dietyyliesteri, [[(2-pyridinyyli)tio]metylideeni]bisfosfonihapon monoiso-propyyliesteri, li 7 89366
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
Erään menetelmän mukaan yhdisteet valmistetaan kaavaa I vastaavien tetraestereiden valikoivalla hydrolyysillä. Tällöin lähdetään tetraesteristä, jossa ryhmät R^R4 ja Q1 ja Q2 ovat kuten edellä on esitetty ja hydrolysoidaan tämä portaittain triesteriksi III, diesteriksi IV ja V ja monoesteriksi VI. Tarvittaessa vajaaesteri tai tämän suola voidaan eristää ja puhdistaa uuttamalla, fraktiokitey-tyksellä tai kromatografisesti sekä haluttaessa voidaan vapaa happo muuttaa suolaksi tai suola vapaaksi hapoksi.
Tämä reaktio on esitetty oheisessa kaaviossa 1 (reaktio tapahtuu ylemmän nuolen suunnassa).
8 89 366 ' a a v 1 o 1 W0Kl Λ/0*1 x V0Rl <\/^orj _► \/^OR* -► Qs/^oej + ΓρχθΕ> qA^°H + 0//X0E< 0//VsOH 0/Χ0Η
n m IV
t
V0Rl :0^081 %/°H
qJA °E^ * Q /C°H * Q^P^0» //\ // \ // \
„ O O H 0 0 H OOH
V M VI VII
li , g Β 9 3 66
Tetraestereiden II hydrolyysi voidaan saada aikaan sekä happo- että emäskäsittelyllä, termisesti lohkaisemalla ja joissakin tapauksissa myös vedellä, alkoholeilla tai muilla neutraaleilla tai ei-neutraaleilla trans-alkylaatio, silylointi tai -arylointireagensseilla. Hydrolyysi tapahtuu edullisesti lämpötila-alueella 10 - 150° C. Edullisia happoja ovat tavalliset hapot kuten suolahappo, rikkihappo, fosforihappo ja Lewis-hapot, kuten booritrifluoridieteraat-ti, titäänitetrakloridi jne. sekä useat orgaaniset hapot kuten oksaalihappo, muurahaishappo, etikkahappo ja muut karboksyylihapot, metaanisulfonihappo ja muut sulfonihapot kuten tosyylihappo, edelleen kloori- ja fluorisubstituoidut karboksyyli- ja sulfonihapot, kuten trikloorietikkahappo ja trifluorimetaanisulfonihappo, sekä näiden vesiliuokset.
Edullisia emäksiä ovat alkali- ja ammoniumhydroksidit ja ammoniakki ja näiden vesiliuokset sekä monet amiinit, kuten primääriset, sekundääriset ja tertiääriset amiinit, kuten esimerkiksi dietyyli-, trietyyli-, di-isopropyyli- ja tributyyliamiini, aniliini, N- ja N,N-alkyylisubstituoidut aniliinit ja heterosykliset amiinit kuten pyridiini, morfoliini, piperidiini, piperatsiini jne. ja hydratsiinit kuten N,N-dimetyylihydratsiini.
Edelleen voidaan käyttää kiinteään kantajaan sidottuja happoja ja emäksiä kuten Amberliteja, joko orgaanisen liuottimen tai veden tai eri liuotinseoksien läsnäollessa tai ilman sellaista.
Myös käsittelemällä eräillä alkalimetalleilla, kuten natriumilla ja litiumilla, tai sopivilla epäorgaanisilla suoloilla kuten natriumjodidilla, litiumbromidilla, ammoniumkloridilla ja NaBr/PTC:llä, voidaan esteriryhmä muuttaa vastaavaksi suolakseen kuten natrium-, ammonium- ja litiumsuolaksi.
Terminen lohkaisu tapahtuu yleensä lämpötilassa 100-400 °C, ίο 8 9 366 yleensä kuitenkin enintään 250 °C:n lämpötilassa. Sopivan katalysaattorin, kuten hapon tai happoliuoksen tai kvater-näärisen ammoniumsuolan läsnäolo mahdollistaa reaktion tapahtumisen nopeammin ja alemmassa lämpötilassa. Eräät aktiiviset substituentit, kuten bentsyyli ja allyyli, voidaan poistaa katalyyttisellä pelkistyksellä tai elektrolyyttisesti .
Liukoisuuden parantamiseksi ja reaktiolämpötilan säätämiseksi reaktioissa voidaan käyttää apuliuottimina orgaanisia, inerttejä liuottimia, kuten hiilivetyjä, alempia alkoholeja ja stabiileja ketoneja ja estereitä, alkyyli-halideja, kuten kloroformia, dikloorimetaania ja -etaania, eettereitä, kuten dioksaania, dimetoksietaania, diglyymiä, asetonitriiliä jne.
Kun kaavan II mukaisessa tetraesterissä ryhmät R1-!*4 ovat samoja, hydrolyysi etenee vaiheittain, jolloin se keskeytetään halutun vajaaesterin pitoisuuden ollessa suurimmillaan.
Tietyn vajaaesterirakenteen valmistamiseksi on edullista käyttää sellaista kaavan II mukaista tetraesteriä, jossa esteriryhmät eivät ole samanlaisia, vaan hydrolysoitumisno-peuteen nähden erilaisia. On esimerkiksi havaittu, että alkyyli- ja silyyliestereiden hydrolysoitumisnopeus riippuu rakenteesta seuraavasti: silyyli > tert > sek > prim
Myös alkyyli- ja silyylisubstituentin kokoa ja muotoa sekä elektronisia tekijöitä muuntelemalla voidaan vaikuttaa hydrolysoitumisnopeuteen. Usein voidaan suorittaa vaihtoes-teröinti eri esterikohtien portaittaisen hydrolysoitumisen muuttamiseksi. Etenkin metyyliesteri voidaan edullisesti muuttaa vastaavaksi hapoksi silyyliesterin kautta.
li .
li b 9 3 6 ό
Puhtaita vajaaestereitä voidaan siten edullisesti valmistaa selektiivisesti hydrolysoimalla kaavan I mukaisia sekaeste-reitä, joita valmistettaessa on huomioitu hydrolyysin kannalta edulliset esteriryhmät.
Myös muita lähinnä fosfaatti- ja monofosfonaattikemiasta tunnettuja selektiivisiä hydrolyysireaktioita voidaan käyttää.
Hydrolyysin edistymistä voidaan seurata esimerkiksi kromatografisesti tai 31P-NMR-spektroskopian avulla. Reaktio voidaan keskeyttää halutun vajaaesterin pitoisuuden ollessa suurimmillaan ja tuote voidaan eristää reak-tioseoksesta joko vapaana happona tai suolana saostamalla, uuttamalla tai kromatografisesti, ja muuttaa suolamuoto vapaaksi hapoksi tai vapaa happo suolakseen.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös bisfosfonihappoja valikoivasti esteröimällä edellä esitetyn reaktiokaavion 1 mukaisesti (reaktio etenee alemman nuolen suunnassa).
Lähtöaineena voidaan tällöin käyttää kaavan VII mukaista tetrahappoa (R3-R4 = H), joka voi olla vapaa happo tai suola, kuten metalli- tai ammoniumsuola, tai vastaavaa fosfonihappotetrakloridia, sekä tavoitteesta riippuen 1-4 ekvivalenttia haluttua alifaattista tai aromaattista alkoholia, tai vastaavia aktivoituja alkylointi-, silyloin-ti- ja arylointireagensseja, kuten ortoestereitä, ke-teeniasetaaleja ja muita sopivia alkyyli-, silyyli- ja aryyliryhmien siirtoreagensseja, kuten diatsoyhdisteet, aktiiviset karboksyylihappoesterit, sulfaatit jne. . Reaktio suoritetaan yleensä vedettömissä olosuhteissa, edullisesti lämpötila-alueella 0-150 °C, tai inerttiä apuliuotinta käytettäessä, tämän kiehumislämpötilassa.
Estereitä II - IV voidaan myös valmistaa bisfosfonaat- 12 89366 tianionin, usein ammoniumsuolan, ja orgaanisen halidin tai sulfonaatin välisellä nukleofiilisellä substituutioreak-tiolla, tai fosfonihapporyhmän ja sopivan alkoholin tai fenolin kondensaatioreaktiolla käyttämällä veden loh-kaisureagensseja kuten karbodi-imidit.
Puhtaita vajaaestereitä, myös sekaestereitä, voidaan siten valmistaa esteröimällä selektiivisesti ja tarvittaessa vaiheittain kaavan VII mukaisia tetrahappoja. Myös muita lähinnä fosfaatti- ja monofosfonaattikemiasta tunnettuja selektiivisiä esteröintireaktioita voidaan soveltaa.
Esteröintireaktioiden edistymistä voidaan seurata esim. kromatografisesti tai 31P-NMR:n avulla ja reaktio keskeytetään halutun vajaaesterin pitoisuuden ollessa suurimmillaan sekä eristetään tämä reaktioseoksesta seostamalla, uuttamalla tai kromatograafisesti ja haluttaessa muutetaan saatu suolamuoto vapaaksi hapoksi tai vapaa happo suolakseen.
Keksinnön mukaisia vajaaestereitä voidaan myös valmistaa rakentamalla P-C-P-runko osistaan,
Q1 0 OR1 R30 O
I [1 / \\\ emäs Y-C- P -f p-z --------> I \ / Q2 OR2 R40 jolloin kaaviossa Y on vety, hydroksi tai halogeeni tai muu lähtevä ryhmä, Z on halogeeni, asyylioksi, sulfonyylioksi, alkoksi tai aryylioksi, ja R*-R4 ja Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai Q1 ja Q2 ovat kaksoissidoksellinen happi tai iminoryhmä. Emäksenä voidaan käyttää esimerkiksi natrium-hydridiä, butyylilitiumia tai litiumdi-isopropyyliamidia. Lähtöaineessa mahdollisesti vapaat happokohdat (jokin ryhmistä R*-R4 = H) on neutraloitava riittävällä määrällä li 13 39366 emästä ennen kytkentää. Samoin on ryhmissä Q1 ja Q2 olevat aktiiviset kohdat neutraloitava tai ko. aktiivinen kohta suojattava suojaryhmällä.
Myös Michaelis-Arbuzovin reaktiota voidaan käyttää, jolloin toisena reagoivana yhdisteenä on fosfiitti, tai Michaelis-Beckerin reaktiota, jolloin Z on vety.
Tietyissä tapauksissa ryhmä Q1 voidaan saada vaihtoreak-tiolla, tai hapetus- tai pelkistysreaktiolla, esimerkiksi hydroksyyli voidaan saada vedystä, halogeenista tai aminos-ta, aminoryhmä voidaan saada halogeenista tai hydroksyylis-tä, ja vety voidaan saada halogeenista, ja halogeeni voidaan saada vedystä.
Q2 voidaan myös tuoda molekyyliin joko bisfosfonaattikar-banionin tai vastaavan C-halogeeni- tai muu lähtevä ryhmä-muodon reaktiolla, jolloin Q2-reagenssi on ω-lähtevä ryhmä-substituoitu, tai vastaavasti ω-karbanioini.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa soveltamalla EP-patenttihakemuksen 0 221 611 kuvattua
Micael-additiota alkylideenifosfonaatteihin.
Keksinnön mukaisia estereitä voidaan myös valmistaa alemmalla hapetusasteilla olevista P-C-P-rakenteista hapettamalla.
R10 0 OR3 \ I1 1 O /
p-co 0 -P
2 / \ 4 R^O OR4
XII
RX0 OR3
V-C0102-P/ I
R20/ X0R4 'Nj XI R10 O OR3 ···' Np-C0102-P// · R2c/ ^OR4
XIII
14 39366 jolloin kaavoissa R1 - R4 ja Q1 ja Q2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja jolloin fosfoniittirakenne voi esiintyä tasapainossa vetyfosfonaattirakenteen kanssa. Hapettavina aineina tulevat kysymykseen kaikki tavalliset hapettimet, tai niiden liuokset, kuten vetyperoksidi, perhalogeeniyhdis-teet, perhapot, permanganaatti jne.
Keksinnön mukaisia bisfosfonihapon vajaaestereitä voidaan myös valmistaa muista vajaaestereistä suorittamalla intra-tai intermolekulaarinen vaihtoreaktio.
Edellä mainituissa reaktioissa lähtöaineina käytetyt tetraesterit II ja vastaavat tetrahapot IV voidaan valmistaa tunnetuilla, kirjallisuudessa esitetyillä menetelmillä syntetisoimalla P-C-P runko osistaan, esimerkiksi edellä mainittua Michaelis-Becker-, Michaelis-Arbuzov- tai karbanionien reaktiota, myös vaiheittain, jolloin R^R4 voidaan valita ja edullisesti tuoda bisfosfonaatin osiksi halutun vajaaesterin rakennetta ajatellen, käyttäen, ja sopivasti substituoimalla tätä runkoa tai siitä saatua anionia, esimerkiksi alkylointi- tai additioreaktiolla.
N-substituoitujen (aminometylideeni)bisfosfonihappojen tetraestereitä voidaan valmistaa antamalla aminosubstituoi-dun yhdisteen reagoida alkyyliortoformiaatin kanssa ja edelleen välituotteena saadun iminoeetterijohdannaisen reagoida dialkyylifosfiitin kanssa joko sellaisenaan tai puhdistettuna.
N-substituoituja (aminoalkylideeni)bisfosfonihappojen estereitä voidaan myös valmistaa esimerkiksi alkenyylibis-fosfonihappoestereiden ja amniojohdannaisten välisellä reaktiolla, tai substituoimalla sopivasti (alkylideeni)bi-sfosfonihappojen estereitä.
is 39366 O-substituoituj en (oksialkylideeni)bisfosfonihappojen tetraestereitä voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla sopivien dikloorialkyylieettereiden reagoida trialkyylifos-fiitin kanssa ja näin saatujen dialkyyli-(kloorialkoksime-tyyli)fosfonaattien edelleen reagoida natriumdialkyylifos-fiitin kanssa.
( Tiometylideeni )bisfosfonaatteja voidaan valmistaa sopivasti disulfidin ja metyleenibisfosfonaattianionin välisellä reaktiolla.
Valmistetut tetraesterit voidaan tarvittaessa muuttaa vaihtoreaktioilla sopiviksi muiksi tetraestereiksi halutun vajaaesterin valmistusta ajatellen. Tällöin ryhmät OR^OR4 voidaan vaihtaa suoraan tai vastaavan fosfonokloridin kautta tai muita tunnettuja menetelmiä käyttäen.
Optisesti aktiiviset vajaaesterit voidaan valmistaa parhaiten käyttämällä tunnettuja optisesti aktiivisia yhdisteitä, kuten optisesti aktiivisia alkoholeja, ylläkuvattujen lähtöaineiden, välivaiheiden ja lopputuotteiden valmistuksessa, tai vaihtoreaktioissa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden ominaisuuksia on testattu seuraavissa koesysteemeissä.
Määritettiin yhdisteiden paratyroidihormonin stimuloimaa luuresorptiota estävää aktiviteettia in vitro hiiren pääkallonluissa, sekä retinoidi-indusoidun luuresorption estymistä in vivo rotissa, joista kilpirauhanen ja lisäkilpirauhanen oli poistettu (Reynolds & Dingle (Calc Tiss Res 1970; 4:339, sekä Trechsel et ai. (J Clin Invest 1987; 80:1679)).
16 b 9 366
Taulukko 1: Antlresorotllvlnen aktiviteetti
Resorption estyminen ( %) 100 μΜ 150 pmol/kg in vitro in vivo
Klodronaatti 43 64
[[(3-metyyli-2-pyridinyyli)amino]-metylideeni]bisfosfonaatti 51 ND
[[(2-pyridinyyli)amino]- metylideeni]bisfosfonaatti 56 >100 P,P'-dietyyli-[[(3-metyyli-2-pyridinyyli)amino]- metylideeni]bisfosfonaatti 43 66 P,P'-dietyyli-[[(2-pyridinyyli)amino]-metylideeni]bisfosfonaatti 33 65 monoisopropyyli-[[(2-pyridinyyli)tio]-metylideeni]bisfosfonaatti 50 87 ND = Ei määritetty
Taulukosta ilmenee keksinnön mukaisten yhdisteiden paremmuus, erityisesti parempi suhteellinen in vivo-antiresorptiivinen aktiivisuus, kun otetaan huomioon että ne eivät sitoudu hydroksiapatiittiin, vaikka estävätkin kiteiden kasvun. Niillä saavutetaan parempi terapeuttinen indeksi, sivuvaikutuksia ollessa vähemmän.
Kaavan I mukaisia substituoitujen bisfosfonihappojen vajaaestereitä voidaan käyttää lääkeaineina sellaisenaan tai farmakologisesti sopivina suoloinaan kuten alkali- tai ammoniumsuoloina. Nämä suolat voidaan valmistaa antamalla esterihappojen reagoida vastaavien epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. Reaktio-olosuhteista riippuen esterisuolat voivat syntyä myös suoraan edellä mainituissa reaktioissa.
I: 17 39366 Tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä I voidaan antaa enteraalisesti tai parenteraalisesti. Kysymykseen tulevat kaikki tavalliset annostustavat, kuten tabletit, kapselit, rakeet, siirapit, liuokset, inplantaatit ja suspensiot. Myös kaikkia valmisteen teon, liuotuksen ja annostelun apuaineita sekä stabilointi-, viskositeetinsäätö- ja dispergointiaineita että puskureita voidaan käyttää.
Tällaisia lisäaineita ovat mm tartraatti- ja sitraattipu-skurit, alkoholi, EDTA ja muut myrkyttömät kompleksinmuodostajat, kiinteät ja nestemäiset polymeerit sekä muut steriilit kantaja-aineet, tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyyliselluloosa, talkki, piihapot, rasvahapot, gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvirasvat sekä haluttaessa maku- ja makeutusai-neet. Annostelu riippuu monista seikoista esim. annostelu-tavasta, lajista, iästä ja yksilöllisestä tilasta. Päivittäiset annokset ovat noin 0,1 - 1000 mg, useimmissa tapauksissa 1 - 100 mg henkilöä kohti, ja ne voidaan nauttia kerralla tai jaettuna useampaan annokseen. Seuraavassa esitetään esimerkkejä tyypillisestä kapselista ja tabletista :
Kapseli: mg/kaps.
Vaikuttava-aine 10,0 mg Tärkkelys 20,0 mg
Magnesiumstearaatti 1,0 mg
Tabletti:
Vaikuttava-aine 40,0 mg
Mikrokiteinen selluloosa 20,0 mg
Laktoosi 67,0 mg Tärkkelys 10,0 mg
Talkki 4,0 mg
Magnesiumstearaatti 1,0 mg ie U9366 Lääkkeellistä käyttöä varten voidaan valmistaa myös intramuskulaarisesti tai parenteraalisesti annosteltava valmiste, esim. infuusiokonsentraatti, joissa apuaineina voidaan käyttää esim. steriiliä vettä, fosfaattipuskuria, NaCl, NaOH tai HC1 tai muita tarkoitukseen sopivia tunnettuja farmaseuttisia apuaineita.
Keksinnön mukaiset esterihappomuotoiset yhdisteet ovat nesteitä tai vahamaisia, useimmissa tapauksissa orgaanisiin liuottimiin ja joissain tapauksissa veteen liukenevia aineita. Esterisuolat ovat kiinteitä, kiteisiä tai tyypillisesti jauhemaisia, useimmiten hyvin veteen, joissain tapauksissa orgaanisiin liuottimiin liukenevia, mutta vain tietyt rakennetyypit kaikkiin liuottimiin vähäliukoisia aineita. Yhdisteet ovat hyvin stabiileja, myös neutraaleissa liuoksissaan huoneen lämpötilassa.
Yhdisteiden rakenne voidaan helposti varmentaa XH-,13C- ja 31P-NMR-spektroskopialla ja FAB-massaspektrometrialla tai silyloituina EI-massaspektrometrialla. Pitoisuus- ja epäpuhtaustutkimuksiin on 31-P-NMR-spektroskopia erittäin sovelias (85 % H3P04 6=0). Samoin polaarisille yhdisteil le sellaisenaan voidaan käyttää ioninvaihto- ja eks-kluusio-HPLC:tä ja tetraestereille ja silyloiduille esterihappojohdannaisille GLC:tä tai GC/MS:ää. Aineista määritettiin erikseen natrium ja muut metallit sekä tutkittiin mahdollinen kidevesipitoisuus. Amiinisuoloista määritettiin typpi.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä missään muodossa rajoittamatta.
19 89 366
Lähtöaineiden valmistus Esimerkki A
[[(3-Metyyli-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfoni-hapon tetraetyyliesterin valmistus 2-Amino-3-metyylipyridiinin (0,2 mol), trietyyliorto-formiaatin (0,24 mol) ja dietyylifosfiitin (0,42 mol) seosta kuumennettiin 150° C:ssa 30 minuuttia, jonka jälkeen tislattiin reaktiossa muodostunut etanoli pois. Seos jäähdytettiin ja raakatuote puhdistettiin kromatograafises-ti (eluenttina metanoli-dikloorimetaani, 1:1). Saanto 37 g (49 % ; 31-P NMR 18,86 ppm; CDC13).
Vastaavasti voidaan valmistaa: [ [(4-metyyli-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfoni-hapon tetraetyyliesteri 2-amino-4-metyylipyridiinistä (31-P NMR 18,60 ppm; CDC13).
[ [(6-Metyyli-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfoni-hapon tetraetyyliesteri 2-amino-6-metyylipyridiinistä (31-P NMR 18,75 ppm; CDC13).
[[(2-Pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfonihapon tetraetyyliesteri 2-aminopyridiinistä (31-P NMR 18,62 ppm; CDC13).
[ [ ( 2-Pyridinyyli )amino]metylideeni]bisfosfonihapontetrame-tyyliesteri 2-aminopyridiinistä (31-P NMR 16,00 ppm; CDC13) [t(4-Pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfonihapon tetraetyyliesteri 4-aminopyridiinistä.
Esimerkki B
20 6 9 366 [2-(2-Pyridinyyli-1-hydroksietylideeni]bisfosfonihapon tetrametyyliesterin valmistus
Trimetyylifosfiitin (0,1 mol) ja dimetyylifosfiitin (0,1 mol) kloroformiliuokseen lisättiin 0° C:ssa hitaasti (2-pyridinyyli)asetyylikloridia (0,1 mol) kloroformiin liuotettuna. Seosta kuumennettiin 80° C:ssa 10 tuntia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja tuote puhdistettiin flash-kromatografiällä (eluentti metyleenik-loridi-metanoli 1:1). Saanto 14 g (41 %).
Vastaavasti voidaan valmistaa [ 2- (3 - Pyr idinyy 1 i) -1 -hydroksiety 1 ideeni ] bisf osf onihapon tetraisopropyyliesteri.
[2- ( 4-Pyridinyyli )-1-hydroksietylideeni]bisfosfonihapon tetraisopropyyliesteri.
Esimerkki C
[2-(2-Pyridinyyli)etylideeni]bisfosfonihapon tetraiso-propyyliesterin valmistus
Natriumhydridi (0,15 mol) lietettlin typpiatmosfäärissä kuivaan tolueeniin, ja tetraisopropyyli-metyleenifosfo-naatti (0,065 mol) lisättiin hitaasti. Liuosta sekoitettiin kunnes vedyn kehittyminen loppui. Dimetyyliformamidiin liuotettu 2-pikolyylikloridi (0,72 mol) lisättiin hitaasti, ja liuosta refluksoitiin 12 tuntia. Liuottimet haihdutettiin ja tuote puhdistettiin flash-kromatografiällä (eluent-tina tolueeni-asetoni, 1:1). Saanto 58 %.
Vastaavasti voidaan valmistaa li .
21 b 9 3 6 6
[ [ ( 2-Pyridinyyli )tio]metylideeni]bisfosfonihapon tet-rametyyliesteri 2,2'-dipyridinyylidisulfidistä (31-P NMR
23,26 ppm; CDC13) .
[ [ ( 2-Pyridinyyli)tio]metylideeni]bisfosfonihapon tet-raisopropyyliesteri 2,2 '-dipyridinyylidisulfidista (31-P NMR 18,85 ppm; CDC13) .
[[(4-Kloorifenyyli )tio]metylideeni]bisfosfonihapon tet-raisopropyyliesteri bis(4-kloorifenyyli)disulfidistä (31— P NMR 18,14 ppm; CDC13) .
[2-( 2-Pyridinyyli )etylideeni]bisfosfonihaponP, P-dimetyyli-P' , P'-di-isopropyyliesteri 2-pikolyylikloridista ja P,P-dimetyyli-P',P'-di-isopropyyli-metyleenibisfosfonaatista.
[2-( 3-Pyridinyyl.i )etylideeni]bisfosfonihapon P, P' -dimetyy-li-P,P'-di-isopropyyliesteri 2-pikolyylikloridista ja P,P'-dimetyyli-P,P'-di-isopropyyli-metyleenibisfosfonaatista.
Esimerkki 1 [ [ ( 6-Metyyli-2-pyridinyyli )amino]metylideeni]bisfosfon-ihapon P,P-dietyyliesterin valmistus [ [ ( 6-Metyyli-2-pyridinyyli )amino]metylideeni]bisfosfon-ihapon tetraetyyliesterin (0,02 mol) ja natriumjodidin (0,04 mol) asetonitriililiuokseen lisättiin hitaasti huoneen lämpötilassa klooritrimetyylisilaani (0,042 mol). Liuosta sekoitettiin 3 tuntia, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös liuotettiin pieneen määrään lämmintä vettä, ja liuos tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Tuote saostettiin lisäämällä etanolia (31-P NMR 11,34/22,79 ppm, J=34,3 Hz; D20).
Vastaavasti voidaan valmistaa seuraavat esterit ja niiden 22 o 9 3 6 6 natriumsuolat: [[(2-Pyridinyyli)tio]metylideeni]bisfosfonihapon P,P-di-isopropyyliesteri vastaavasta tetraisopropyyliesteristä (31-P NMR 9,34/20,44 ppm, J=14,9 Hz; D20).
[2 — ( 2-Pyridinyyli)etylideeni]bisfosfonihapon P',P'-di- isopropyyliesteri vastaavasta P, P-dimetyyli-P',P'-di-isopropyyliesteristä.
[ 2 - ( 3-Pyridinyyli ) -1 -hydroksietylideeni ] bisfosfonihapon P',P'-dietyyliesteri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-dietyyliesteristä.
[[(4-Kloorifenyyli)tio]metylideeni]bisfosfonihapon P,P-di-isopropyyliesteri vastaavasta tetraisopropyyliesteristä (31-P NMR 10,84/21,38 ppm, J = 15,2 Hz; D20) [ [(6-Metyyli-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfoniha-pon P, P-dietyyliesteri vastaavasta tetraetyyliesteristä (31-P NMR 11,34/22,79 ppm, J=34,3 Hz; D20).
[[(4-Metyyli-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfonihapon P,P-dietyyliesteri vastaavasta tetraetyyliesteristä (31-P NMR 11,43/22,83 ppm, J= 35,0 Hz; D20).
Esimerkki 2 [[(4-Kloorifenyyli ) tio]metylideeni]bisfosfonihapon mo-noisopropyyliesterin ja sen trinatriumsuolan valmistus [[(4-Kloorifenyyli)tio]metylideeni]bisfosfonihapon tet-raisopropyyliesteri (0,02 mol) liuotettiin dikloorime-taaniin ja liuokseen lisättiin hitaasti huoneen lämpötilassa bromitrimetyylisilaani (0,062 mol). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös l! 23 L> 9 3 66 liuotettiin pieneen määrään vettä, ja liuos tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Tuote saostettiin etanolia lisäämällä (31-P NMR 12,21/18,25 ppm, J=9,8 Hz; D20).
Esimerkki 3 [[ ( 2-Pyridyyli)tio]metylideeni]bisfosfonihapon triisopro-pyyliesterin ja sen natriumsuolan valmistus
[ [ ( 2-pyridyyli )tio]metylideeni]bisfosfonihaporitetraisopro-pyyliesteri (0,02 mol) liuotettiin asetonitriiliin, ja liuokseen lisättiin hitaasti kloori-tert-butyylidimetyy-lisilaani (0,022 mol) asetonitriiliin liuotettuna. Liuosta sekoitettiin 60° C:ssa 4 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja haihdutusjäännös liuotettiin pieneen määrään vettä. Liuos tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella, ja tuote saostettiin lisäämällä etanolia (31-P NMR
7,78/23,76 ppm, J=9,6 Hz; D20).
Vastaavasti voidaan valmistaa seutaavat yhdisteet käyttämällä kloori-tert-butyylidimetyylisilaanin asemesta esimerkiksi bromimetyylisilaania (1 ekvivalentti): [2-(2-Pyridinyyli Jetylideeni]bisfosfonihapon trimetyy-liesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä.
[ [ (4-Metyyli-2-pyridinyyli )amino] metylideeni] bisfosfoniha-pon trietyyliesteri vastaavasta tetraetyyliesteristä (31-P NMR 8,62/26,15 ppm, J= 25,4 Hz; D20).
[ 2 - ( 3-Pyridinyyli)-l-hydroksietylideeni]bisfosfonihapon tri-isopropyyliesteri vastaavasta tetraisopropyylies- teristä.
24 5 9 366
Esimerkki 4 [[(3-Metyyli-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfoni-hapon P,P'-dietyyliesterin valmistus: [ [(3-Metyyli-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfoni-hapon tetraetyyliesteri (0,015 mol) liuotettiin vesipitoiseen etanoliin ja liuokseen lisättiin väkevää natriumhy-droksidiliuosta (0,05 mol). Liuosta sekoitettiin yli yön. Liuotin haihdutettiin ja haihdutusjäännöstä sekoitettiin etanolissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin (31-P NMR 16,60 ppm; D20 ) .
Vastaavasti voidaan valmistaa: [[(2-Pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfonihapon P, P' - dietyyliesteri (31-P NMR 16,37 ppm; D20).
[[(4-Pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfonihapon P, P' -dietyyliesteri.
[[(4-Kloorifenyyli)tio]metylideeni]bisfosfonihapon P,P' -di-isopropyyliesteri vastaavasta tetraisopropyyliesteris-tä (31-P NMR 14,00 ppm; D20).
[2-(2-Pyridinyyli)etylideeni]bisfosfonihapon P,P'- di-isopropyyliesteri vastaavasta tetraisopropyyliesteristä.
[ 2 - ( 2-Pyridinyyli ) -1-hydroksietylideeni]bisfosfonihapon P,P'-dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä.
I!
Esimerkki 5 25 o 9 3 6 6 [[(6-Metyyli-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfoni-hapon P,P'-dietyyliesterin ja sen dinatriumsuolan valmistus [[(6-Metyyli-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfoni-hapon tetraetyyliesteri (0,009 mol) liuotettiin morfoliinin (40 ml) ja dikloorimetaanin (50 ml) seokseen. Liuosta sekoitettiin päivä. Liuotin haihdutettiin, ja tuotteen morfoliinisuola liuotettiin asetoniin. Liuokseen lisättiin natriumhydroksidiliuosta (0,02 mol), jolloin tuote saostui dinatriumsuolana (31-P NMR 16,45 ppm; D20).
Esimerkki 6 [ [(4-Metyyli-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfoni-hapon P, P' -dietyyliesterin ja sen dinatriumsuolan valmistus [[(4-Metyyli-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfoni-hapon tetraetyyliesteri (0,02 mol) liuotettiin dikloorime-taaniin ja liuokseen lisättiin hitaasti huoneen lämpötilassa bromitrimetyylisilaania (0,042 mol). Liuosta sekoitettiin 3 tuntia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Haihdutusjäännökseen lisättiin natriumhydroksidiliuosta (0,04 mol) sekä yhtä suuri tilavuus etanolia, jolloin tuote saostui dinatriumsuolana (31-P NMR 16,39 ppm; D20).
Vastaavasti voidaan valmistaa [2-(2-Pyridinyyli)etylideeni]bisfosfonihapon P,P'-di-isopropyyliesteri vastaavasta tetraisopropyyliesteristä.
[[(4-Kloorifenyyli)tio]metylideeni]bisfosfonihapon P, P ' -dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä.
26 39366 [[(2-Pyridinyyli)tio]metylideeni]bisfosfonihapon P, P' -dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä.
[2-(2-Pyridinyyli)etylideeni]bisfosfonihapon P,P'-di- isopropyyliesteri vastaavasta P,P'-dimetyyli-P,P'-di- isopropyyliesteristä.
Esimerkki 7 [[(6-Metyyli-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfonihapon monoetyyliesterin ja sen trinatriumsuolan valmistus
Esimerkin 5 mukaisesti valmistettu [[(6-metyyli-2-pyri-dinyyli )amino]metylideeni]bisfosfonihapon P,P' -dietyylies-teri (0,01 mol) lietettiin 15 % suolahappolluokseen ja liuosta sekoitettiin 80 °C:ssa. Reaktion edistymistä seurattiin 31P NMRrllä. Reaktion päätyttyä seos haihdutettiin kuiviin, haihdutus jäännös liuotettiin natriumhydroksi-diliuokseen ja muodostunut trinatriumsuola seostettiin lisäämällä etanolia. Tuote suodatettiin ja kuivattiin (saanto 60 %, 31-P NMR 11,73/19,11 ppm, J=24,7 Hz; D20).
Vastaavasti voidaan valmistaa [ 2 - ( 2-Pyridinyyli ) -1 -hydroksietylideeni] bisfosfonihapon monoisopropyyliesteri vastaavasta P,P'-di-isopropyylieste-ristä.
[ [ ( 2-Pyridinyyli )tio]metylideeni]bisfosfonihapon monoisop-ropyyliesteri vastaavasta P, P'-di-isopropyyliesteristä (31-P NMR 11,79/18,05 ppm, J=9,6 Hz; D20).
[ [ (4-Metyyli-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfonihapon monometyyliesteri.
[[(3-Metyyli-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfonihapon monometyyliesteri.
27 8 9 366 [2-(2-Pyridinyyli)etylideeni]bisfosfonihapon monoisopro-pyyliesteri.
Esimerkki 8 [[(2-Pyridyyli)tio]metylideeni]bisfosfonihapon P,P’-di-isopropyyliesterin valmistus [ [ ( 2-Pyridyyli ) tio]metylideeni] bisfosfonihapontetraisopro-pyyliesteri (0,01 mol) liuotettiin asetoniin, ja liuokseen lisättiin natriumjodidia (0,023 mol). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin. Liuotin haihdutettiin. Tuote eristettiin haihdutus-jäännöksestä dinatriumsuolana edellisissä esimerkeissä kuvatulla tavalla (saanto 59 %, 31-P NMR 14,09 ppm; DzO).
Vastaavasti voidaan valmistaa [[ ( 2-Pyridyyli)amino]metylideeni]bisfosfonihapon P, P' - dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR).
Esimerkki 9 [ 2 - ( 3-Pyridinyyli ) -1-hydroksietylideeni] bisfosfonihapon monometyyliesterin valmistus
Hienoksi jauhettu [2-(3-pyridinyyli)-l-hydroksietyli-deenijbisfosfonihappoa (0,005 mol) lietettiin 100 ml:aan kloroformia ja seokseen lisättiin huoneen lämpötilassa 25 ml diatsometaanin noin 2 %:sta eetteriliuosta. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatkettiin 1 tunti. Seos haihdutettiin alennetussa paineessa (saanto 38 %).
28 8 9 366
Esimerkki 10 [[ ( 2-Pyridinyyli)tio]metylideeni]bisfosfonihapon monoisop-ropyyliesteri ja sen trinatriumsuolan valmistus [[2-Pyridinyyli)tio]metylideeni]bisfosfonihapon tetraisop-ropyyliesteri (0,01 mol) liuotettiin tolueeniin ja liuokseen lisättiin metaanisulfonihappoa (0,06 mol). Liuosta sekoitettiin lämmittäen ja hydrolyysin kulkua seurattiin 31-P NMR:llä. Seos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös liuotettiin laimeaan natriumhydroksidiliuokseen ja tuote seostettiin asetonia lisäämällä (saanto 62 %, 31-P NMR 11,79/18,05 ppm, J = 9,6 Hz; D20).
Vastaavasti voidaan valmistaa [ 2- ( 3-Pyridinyyli ) -l-hydroksietylideeni]bisfosfonihapon P, P' -di-isopropyyliesteri vastaavasta tetraisopropyylieste-ristä.
[ 2- ( 3-Pyridinyyli ) -l-hydroksietylideeni]bisfosfonihapon monometyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä.
[2 - ( 2-Pyridinyyli ) -l-hydroksietylideeni]bisfosfonihapon P, P' -di-isopropyyliesteri vastaavasta tetraisopropyylieste-ristä.
[2-(3-Pyridinyyli)etylideeni]bisfosfonihapon P,P-di- isopropyyliesteri vastaavasta tetraisopropyyliesteristä.
Il
Claims (8)
- 29 8 9 366
- 1. Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten bisfos-fonihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava I on
- 0 OR1 Q3 / ^OR2 Q2'' ^^OR3
- 0 OR4 jossa kaavassa R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta suora tai haarautunut, mahdollisesti tyydyttymätön Cj-C^-alkyyli, mahdollisesti tyydyttymätön C3-C10-sykloalkyyli, aryyli, aralkyyli, silyyli SiR3 tai vety, jolloin kaavassa I ainakin yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on vety ja ainakin yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on muu kuin vety, Q1 on vety, hydroksyyli, halogeeni, amino NH2, tai 0Rt, jossa Rj on Cj-C^alkyyli tai asyyli, Q2 on ryhmä Ij' Y - X - (C)n- R" jossa Y on mahdollisesti substituoitu, tyydytetty, osittain tyydytetty tai aromaattinen kuusijäseninen heterosyklinen ryhmä, jolloin heterosykliset ryhmät voivat sisältää 1-3 heteroatomia ryhmästä N, O ja S, X on sidos, O, S tai NR'", jossa R"' on vety tai 1-4 C-atomia sisältävä alempi alkyyli, asyyli, n on kokonaisluku 0- 6, ja R1 ja R" ovat vety tai 1-4 C-atomia sisältävä alempi 30 ϋ 9 3 6 6 alkyyli, mukaanlukien yhdisteiden stereoisomeerien, kuten geometristen isomeerien ja optisesti aktiivisten isomeerien, sekä näiden yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) metyleenibisfosfonihappotetraesteri, jonka kaava II on O OR1 Q1 / ^OR2 \ O2 ^.OR3 //P\ 4 0 0R4 jossa kaavassa Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, paitsi vetyä, hydrolysoidaan selektiivisesti - kaavaa I vastaavaksi triesteriksi, jossa yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai sen suolaksi, tai - kaavaa I vastaavaksi diesteriksi, jossa kaksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai sen suolaksi, tai kaavaa I vastaavaksi monoesteriksi, jossa kolme ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai sen suolaksi, tai b) bisfosfonihappo, jonka kaava on
- 0. OH V O1 / ^0H A VI1 « \ /oh t/ ^OH I! . 3i '-'9 3 66 tai tämän yhdisteen metalli- tai ammoniumsuola, tai vastaava happotetrakloridi, jossa kaavassa Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä, esteröidään selektiivisesti saattamalla reagoimaan haluttuja ryhmiä R1, R2, R3 ja R4 vastaavan esteröintireagenssin kanssa, kaavaa I vastaavaksi monoesteriksi, jossa kolme ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai - kaavaa I vastaavaksi diesteriksi, jossa kaksi ryhmistä Rl, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai - kaavaa I vastaavaksi triesteriksi, jossa yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai sanottujen vajaaeste-reiden vastaaviksi esterisuoloiksi, tai c) fosfonaatti, jonka kaava on
- 0 OR1 1 2 11 ^ Y-CCrQ -P IX \ o 0RZ saatetaan reagoimaan kaavaa X vastaavan aktivoidun fosfaatin tai vetyfosfonaatin kanssa R30 0 \ Il P-Z x r4c/ joissa kaavoissa Y on vety, hydroksi tai halogeeni tai muu lähtevä ryhmä, Z on vety, halogeeni, asyylioksi, sulfonyy-lioksi, alkoksi tai aryylioksi, ja R1, R2, R3 ja R4 ja Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä, tai Q1 ja Q2 ovat kaksoissidoksellinen happi tai iminoryhmä, tai saatetaan reagoimaan kaavaa X vastaavan fosfiitin kanssa, tai d) kaavaa I vastaava bisfosfonaatti, jossa Q2:n tilalla on karbanionikohta, saatetaan reagoimaan ω-lähtevä ryhmä-substituoidun Q2 kanssa, tai, kaavaa I vastaava bisfos- 32 6 9 366 fonaatti, jossa Q2:n tilalla on lähtevä ryhmä, saatetaan reagoimaan Q2 vastaavan ω-karbanionin kanssa, tai liitetään Q1-Cle-karbanioni Michael-additiolla alkyli-deenibisfonaatteihin, tai e) bisfosfoniittiyhdiste, jonka kaava on r‘o /0r3 \ Λ ' p-ctrer-p κ202 OR3 4 5 jossa kaavassa R1, R2, R1 ja R3 ja Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, tai vastaava vetyfosfonaattiyhdiste, hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa muutetaan edellä kohiten a) - e) mukaan saadut vajaaesterihapot vajaaesterisuoloiksi tai saadut vajaaeste-risuolat muutetaan vajaaesterihapoiksi, ja/tai haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi hydrolysoimalla, esteröi-mällä tai vaihtoesteröimällä, ja/tai muutetaan kaavan I mukaisessa yhdisteessä ryhmä Q1 joksikin toiseksi määritel-nän puitteissa olevaksi ryhmäksi Q1.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia mono- tai dimetyyli-, mono- tai dietyyli-, mono- tai di-isopropyy-liestereitä, joissa Q1 on vety ja Y on substituoimaton tai metyylisubstituoitu pyridiini tai piperidiini, n on 0, ja X on NH, tai S. II Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2 [[(2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfonihapon P, P- 3 [ [ ( 6-metyyli-2-pyridinyyli )amino]metylideeni]bisfosfon-ihapon P,P'-dietyyliesteri, 4 [[(2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfonihapon P, P' - 5 dietyyliesteri, 33 69366 dietyyliesteri, [ [ ( 3-metyyli-2-pyridinyyli )amino]metylideeni] bisfosfon-ihapon P,P'-dietyyliesteri, [ [ (4-metyyli-2-pyridinyyli)amino]metylideeni]bisfosfoni-hapon P,P'-dietyyliesteri, tai [[(2-pyridinyyli)tio]metylideeni]bisfosfonihapon monoiso-propyyliesteri.
- 34 B 9 3 66
Priority Applications (25)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI906295A FI89366C (fi) | 1990-12-20 | 1990-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| IL10033791A IL100337A (en) | 1990-12-20 | 1991-12-11 | Methylenebisphosphonic acid derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IE438991A IE914389A1 (en) | 1990-12-20 | 1991-12-17 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
| KR1019930701878A KR100220157B1 (ko) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체 |
| DE69132164T DE69132164T2 (de) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Neue methylenbisphosphonsäurederivate |
| EP92900821A EP0563107B1 (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
| PCT/FI1991/000395 WO1992011269A1 (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
| DK92900821T DK0563107T3 (da) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Nye methylbisphosphonsyrederivater |
| CA002098735A CA2098735C (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
| ES92900821T ES2147726T3 (es) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Nuevos derivados del acido metilenbisfosfonico. |
| RU9193049997A RU2086556C1 (ru) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Производные метиленбисфосфоновых кислот и способ их получения |
| CZ19931217A CZ288084B6 (cs) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Substituované parciální estery kyseliny bisfosfonové a jejich soli, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek je obsahující |
| HU9301781A HUT64549A (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them |
| AU90682/91A AU664541B2 (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
| NZ24104091A NZ241040A (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Bisphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| PL91299925A PL169796B1 (pl) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego PL PL PL PL |
| AT92900821T ATE192452T1 (de) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Neue methylenbisphosphonsäurederivate |
| US08/078,156 US5393748A (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Methylenebisphosphonic acid derivatives |
| JP50209792A JP3224817B2 (ja) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体 |
| SK634-93A SK279601B6 (sk) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Deriváty kyseliny metylénbisfosfónovej, spôsob ich |
| ZA9110008A ZA9110008B (en) | 1990-12-20 | 1991-12-19 | Methylenebisphosphonic acid derivatives |
| CN91111883A CN1030253C (zh) | 1990-12-20 | 1991-12-20 | 新型的亚甲基双膦酸衍生物的制备方法 |
| TW080110321A TW201752B (fi) | 1990-12-20 | 1992-01-03 | |
| NO932255A NO302074B1 (no) | 1990-12-20 | 1993-06-18 | Nye metylenbisfosfonsyrederivater |
| EE9400298A EE02949B1 (et) | 1990-12-20 | 1994-11-14 | Metüleenbisfosfoonhappe derivaadid, meetod nende valmistamiseks ja farmatsutiline kompositsioon |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI906295 | 1990-12-20 | ||
| FI906295A FI89366C (fi) | 1990-12-20 | 1990-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI906295A0 FI906295A0 (fi) | 1990-12-20 |
| FI906295A FI906295A (fi) | 1992-06-21 |
| FI89366B FI89366B (fi) | 1993-06-15 |
| FI89366C true FI89366C (fi) | 1993-09-27 |
Family
ID=8531620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI906295A FI89366C (fi) | 1990-12-20 | 1990-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5393748A (fi) |
| EP (1) | EP0563107B1 (fi) |
| JP (1) | JP3224817B2 (fi) |
| KR (1) | KR100220157B1 (fi) |
| CN (1) | CN1030253C (fi) |
| AT (1) | ATE192452T1 (fi) |
| AU (1) | AU664541B2 (fi) |
| CA (1) | CA2098735C (fi) |
| CZ (1) | CZ288084B6 (fi) |
| DE (1) | DE69132164T2 (fi) |
| DK (1) | DK0563107T3 (fi) |
| EE (1) | EE02949B1 (fi) |
| ES (1) | ES2147726T3 (fi) |
| FI (1) | FI89366C (fi) |
| HU (1) | HUT64549A (fi) |
| IE (1) | IE914389A1 (fi) |
| IL (1) | IL100337A (fi) |
| NO (1) | NO302074B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ241040A (fi) |
| PL (1) | PL169796B1 (fi) |
| RU (1) | RU2086556C1 (fi) |
| SK (1) | SK279601B6 (fi) |
| TW (1) | TW201752B (fi) |
| WO (1) | WO1992011269A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA9110008B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI89365C (fi) * | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| US5157027A (en) * | 1991-05-13 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
| WO1993009785A1 (en) * | 1991-11-22 | 1993-05-27 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Risedronate delayed-release compositions |
| US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
| GB9226879D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Iaf Biochem Int | Anti-viral compounds |
| US6444656B1 (en) | 1992-12-23 | 2002-09-03 | Biochem Pharma, Inc. | Antiviral phosphonate nucleotides |
| US6005107A (en) | 1992-12-23 | 1999-12-21 | Biochem Pharma, Inc. | Antiviral compounds |
| TW390813B (en) * | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| US20010007863A1 (en) | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| DE4435496A1 (de) * | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Hoechst Ag | Imidobisphosphorsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben |
| FI104901B (fi) * | 1997-10-20 | 2000-04-28 | Leiras Oy | Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset |
| ATE246197T1 (de) | 1998-09-09 | 2003-08-15 | Metabasis Therapeutics Inc | Neue heteroaromatische fructose 1,6- bisphosphatase inhibitoren |
| SE9903345D0 (sv) | 1999-09-17 | 1999-09-17 | Astra Pharma Prod | Novel process |
| US7563774B2 (en) | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
| DE60126638T2 (de) * | 2000-10-27 | 2007-11-22 | Bayer Schering Pharma Ag | Bisphosphonsäurederivate zur stärkung von kortikalknochen |
| US20030036537A1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-02-20 | Marc Lecouvey | Bisphosphonate derivatives, their preparations and uses |
| CA2451881A1 (fr) * | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Universite Paris 13 | Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations |
| FR2837490B1 (fr) * | 2002-03-21 | 2009-04-17 | Univ Paris 13 | Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations |
| WO2003070169A2 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Ilex Products, Inc. | Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators |
| US7862552B2 (en) * | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| WO2010003704A2 (en) * | 2008-07-11 | 2010-01-14 | Synthon B.V. | Process for making 1-hydroxyalkylidene-1,1-biphosphonic acids |
| JP5850842B2 (ja) | 2009-10-26 | 2016-02-03 | ワーナー・チルコット・カンパニー・エルエルシー | 骨代謝疾患を治療するためのビスホスホネート化合物 |
| TWI730039B (zh) | 2016-01-29 | 2021-06-11 | 日商富士藥品股份有限公司 | 新穎雙膦酸化合物 |
| CN108218918A (zh) * | 2018-03-01 | 2018-06-29 | 四川大学 | 芳基偕二磷酸衍生物制备方法和用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3303139A (en) * | 1962-01-27 | 1967-02-07 | Henkel & Cie Gmbh | Aminophosphonic acids and their derivatives as complex formers for metal ions |
| DE1617118C3 (de) * | 1966-08-26 | 1975-04-03 | Henkel & Cie Gmbh, 4000 Duesseldorf | Verfahren zur Reinigung von etikettierten starren Gegenständen |
| US3957858A (en) * | 1970-04-13 | 1976-05-18 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
| US3962318A (en) * | 1970-04-13 | 1976-06-08 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
| US4447256A (en) * | 1977-07-20 | 1984-05-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | N-(Unsubstituted or substituted pyridyl)aminomethylene-diphosphonic acids, herbicidal compositions containing same, their use for herbicides, and process for preparing same |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| GB8530603D0 (en) * | 1985-12-12 | 1986-01-22 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| DK126888A (da) * | 1987-03-10 | 1988-09-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Bisphosphonsyrederivater og terapeutiske praeparater indeholdende disse forbindelser |
| EP0356866A3 (en) * | 1988-08-29 | 1991-03-27 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method |
-
1990
- 1990-12-20 FI FI906295A patent/FI89366C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-11 IL IL10033791A patent/IL100337A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-17 IE IE438991A patent/IE914389A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-18 EP EP92900821A patent/EP0563107B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 WO PCT/FI1991/000395 patent/WO1992011269A1/en active IP Right Grant
- 1991-12-18 NZ NZ24104091A patent/NZ241040A/en unknown
- 1991-12-18 CA CA002098735A patent/CA2098735C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 KR KR1019930701878A patent/KR100220157B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 RU RU9193049997A patent/RU2086556C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 AU AU90682/91A patent/AU664541B2/en not_active Ceased
- 1991-12-18 CZ CZ19931217A patent/CZ288084B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 DE DE69132164T patent/DE69132164T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 ES ES92900821T patent/ES2147726T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 PL PL91299925A patent/PL169796B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 DK DK92900821T patent/DK0563107T3/da active
- 1991-12-18 US US08/078,156 patent/US5393748A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 HU HU9301781A patent/HUT64549A/hu unknown
- 1991-12-18 SK SK634-93A patent/SK279601B6/sk unknown
- 1991-12-18 JP JP50209792A patent/JP3224817B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 AT AT92900821T patent/ATE192452T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-19 ZA ZA9110008A patent/ZA9110008B/xx unknown
- 1991-12-20 CN CN91111883A patent/CN1030253C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-03 TW TW080110321A patent/TW201752B/zh active
-
1993
- 1993-06-18 NO NO932255A patent/NO302074B1/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-14 EE EE9400298A patent/EE02949B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89366C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat | |
| FI89364C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat | |
| US5574024A (en) | Methylene phosphonoalkylphosphinates, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| IE58749B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates | |
| HUT69731A (en) | Thio-substituted nitrogen-containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| EP0541037A2 (en) | Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof | |
| RU2074860C1 (ru) | Производные метиленбисфосфоновой кислоты | |
| IL101832A (en) | Methylene phosphonoalkylphosphines, and pharmaceutical preparations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: LEIRAS OY |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: LEIRAS OY |
|
| MA | Patent expired |