DD289526A5

DD289526A5 - Neue chemische prozesse

Info

Publication number: DD289526A5
Application number: DD89324821A
Authority: DD
Inventors: Nigel D Griffiths; Brynley J W F Hibberd; Alan A Thatcher
Original assignee: May U. Baker Limited,Gb
Priority date: 1988-01-05
Filing date: 1989-01-04
Publication date: 1991-05-02
Also published as: DE8801258U1; GB8800090D0; FR2625905B3; FR2625905A3

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen der Tetrazol-5-carbonsaeure beschrieben, das in der Umsetzung eines Alkalimetallazids in einem Reaktionsmedium aus einem tertiaeren Amin als Base und einer starken Saeure mit einem Cyanameisensaeure-alkylester und ohne Reinigung des so hergestellten Tetrazol-5-carbonsaeure-alkylesters anschlieszender Umsetzung in situ mit einem Alkalimetallhydroxid besteht. Das Alkalimetallsalz der Tetrazol-5-carbonsaeure, das auf diese Weise erhalten worden ist, kann zur Herstellung von Pharmazeutika verwendet werden.{Alkalimetallsalz-Tetrazol-5-carbonsaeure-Herstellung; Umsetzung-Alkalimetallazid mit Cyanameisensaeure-alkylester; Reaktionsmedium-Amin tertiaer-Saeure, stark; Umsetzung Alkalimetallhydroxid; Pharmazeutika}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Salzen der Tetrazol-5-carbonsäure sowie deren Verwendung bei der Herstellung von Pharmazeutika.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In derGB-PS Nr.2.006.782B und in den Beschreibungen der entsprechenden Patente und Patentanmeldungen, die außerhalb Großbritanniens getätigt wurden, z. B. im US-P^ Nr. 4.442.115, wird unter anderem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel, wie sie in der Abbildung 1 der Zeichnungen, die am Ende dieser Beschreibung zusammengefaßt sind [worin R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein und jeweils zwischen 1 und 4 Kohlenstoffatomen enthalten können), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppierung, oder eine Formyl-, Trifluoracetyl-, Sulfamoyl-, Cyan-, Carbamoyl-, Aralkanoyl- (z. B. eine Phenylacetyl-) oder Aroylgruppe (z. B. eine Benzoylgruppe) bedeutet, R² ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen können, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die zwei Alkylgruppen gleich oder verschieden sein und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppierung oder eine Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluoracetyl-, Aryl- (ζ. B. Phenyl-), Benzyloxycarbonylamino-, Sulfamoyl-, Tetrazol-5-yl-, Carbamoyl-, Benzyloxy-, Aralkanoyl-(z. B. Phenylacetyl-), oder Aroylgruppe (z. B. Benzoylgruppe) oder eine Gruppe der Formel

-CR³=NOR⁴ (II)

(worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-(z. B. Phenyl-), Aralkyl- (z. B. Benzyl-) oder Trifluormethylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und R⁴ ein Wasserstoifatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert ist, oder eine Arylgruppe (z.B. eine Phenylgruppe), die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten wie Halogenatome, geradkettige oder verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert ist, bedeuten) und η 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen und die Substituenten R² gleich oder verschieden sein können, wenn n2 darstellt] dargestellt ist durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel, die in der Abbildung III dargestellt ist (worin R¹, R² und η die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits gageben wurde), mit dem Dikaliumsalz der Tetrazol-5-carbonsäure in Gegenwart von N,N-Dimethyl-(chlormethylenimmonium)chlorid oder einer Quelle davon (z. B. einem Gemisch aus Dimethylformamid und einem Säurechlorid wie Oxalylchlorid) vorzugsweise nahe bei oder unterhalb Zimmertemperatur, z. B. zwischen -25°C und +35"C, gelehrt. Die Verbindungen der Formel, wie sie in der Abbildung I dargestellt sind, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere wertvolle Eigenschaften bei der Behandlung von allergischen Zuständen, z. B. von Erkrankungen der Atmungsorgane, z. B. solchen, die sich bei der Wechselwirkung von an Gewebe fixierten Antikörpern mit spezifischen Antigenen manifestieren, z. B. bei allergischem Bronchialasthma.

In den oben erwähnten Patentbeschreibungen wird die Darstellung des Dikaliumsalzes der Tetrazol-5-carbonsäure wie folgt beschrieben, wobei Cyanameisensäureethylester und ein Azid wie Natriumazid, Trimethylsilylazid oder Tributylzinnazid als Ausgangsstoffe verwendet werden, der Tetrazol-5-carbonsäure-ethylester als Zwischenprodukt isoliert wird und das Dikaliumsalz daraus durch Umsetzung mit Kalilauge hergestellt wird

Tetrazol-5-carbonsäure-ethylester wurde nach den folgenden Verfahren hergestellt:

(a) 2,Gg Cyanameisensäure-ethylester wurden in 10ml trockenem Pyridin gelöst und diese Lösung unter Rühren mit einem gekühlten Gemisch aus 4,4 ml Trifluoressigsäure und 15ml getrocknetem Pyridin versetzt. Die Suspension wurde unter Rühren mit 1,8g Nairiumazid versetzt und das so erhaltene Gemisch 48 Stunden bei 60-65°C gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 100g eines Gemisches aus Eis und konzentrierter Salzsäure gegossen. Anschließend wurde mit 3x 30ml Diethylether extrahiert und die vereinigten Etherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde [das bei der Aufschlämmung mit Petrolether, Kp = 40-6O⁰C, teilweise kristallisierte], das durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit einem Gemisch (1:1, Volumenteile) aus Petrolether, Kp = 40-60⁰C, und Diethylether eluiert wurde, wodurch Tetrazol-5-carbonsäure-ethylester erhalten wurde, F = 88-93"C, Ausbeute 1,57 g = 45%, bezogen auf den Chlorameisensäureethylester.

(b) Wenn man auf die gleiche Art und Weise diene Reaktion durchführt, jedoch das Pyridin gegen die entsprechende Menge 2,6-Dimevhylpyridin ersetzt, wird Tetrazol-5-carbonsäure-ethylester, F = 80-92⁰C, Ausbeute = 35%, bezogen auf den Chlorameisensäureethylester, erhalten.

(c) Eine Lösung von 0,58g Trimethylsilylazid und 0,5g Cyanameisensäure-ethylester in 20ml getrocknetem Benzen werden 48 Stunden am Rückfluß gekocht. Diese Lösung wurde dann 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und der sich dabei bildende weiße Feststoff abfiltriert, wodurch Tetrazol-5-carbonsäure-ethylester, F = 88-93°C, Ausbeute 0,3g = 37%, bezogen auf den Chlorameisensäureethylester, erhalten wurde.

(d) Wenn man auf die gleiche Art und Weise wie oben verfährt, aber das Benzen durch eine entsprechende Menge Essigsäureethylester ersetzt, wird Tetrazol-5-carbonsäure-ethylester, F = 86-9O⁰C, Ausbeute 0,5g = 61 %, bezogen auf Chlorameisensäure-ethylester, erhalten.

(o) Eine Lösung von 6,65g Tributylzinnazid und 1,98g Cyanameisensäureethylester in 25ml trockenem Benzen wurden 48 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Benzen wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer überschüssigen Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol gelöst. Dieses Gemisch wurde stehengelassen und danach der Ethanol im Vakuum am Rotationsverdampfer entfernt, wodurch ein rotes Öl erhalten wurde.

Durch Chromatographie dieses Öls über eine Kieselgelsäure, wobei mit einem Gemisch aus Methanol und Chlorofom (1 ;9, Volumen) eluiert wurde, wurde Tetrazol-5-carbonsäure-ethylester erhalten, der identisch mit Proben war, die nach den anderen Verfahren, wie sie oben beschrieben worden sind, erhalten wurden. Das Dikaliumsalz der Tetrazol-5-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:

0,36g Tetrazol-B-carbonsäure-ethylester wurden in 7,5ml heißem Ethanol gelöst und diese Lösung mit einer Lösung von 0,22g Kaliumhydroxid in 0,7 ml Wasser versetzt. Der dabei erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wodurch das Dikaliumsalz der Tetrazol-5-carbonsäure erhalten wurde, das nicht unterhalb 330⁰C schmolz (Ausbeute 0,16g = 33%, bezogen auf Tetrazol-ö-carbonsäure-ethylester).

In diesen Beispielen beträgt die Gesamtausbeute am Dikaliumsalz der Tetrazol-5-carbonsäure, bezogen auf Chlorameisensäureethylester, zwischen ö3% x 35% = 12% und 33% χ 61% = 20%.

Ziel der Erfindung

Durch die vorliegende Erfindung wird ein einfacheres Verfahren mit höheren Ausbeuten und größerer Sicherheit zur Herstellung von Alkalimetallsalzen der Tetrazol-5-carbonsäure, wobei der Tetrazol-5-carbonsäure-ester nicht isoliert wird, zur Verfügung gestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen der Tetrazol-5-carbonsäure aufzufinden, das bessere Ergebnisse als die bekannten ermöglicht.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen der Tetrazol-5-carbonsäure der allgemeinen Formel IV (siehe Formelblatt S. 15, Fig.IV) bereitgestellt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht darin, daß gett nden wurde, daß andere Alkalimetallsalze der Tetrazol-5-carbonsäure. 2. B. das Dinatriumsalz, verwendet werden können, um das Dikaliumsalz der Tetrazol-5-carbonsäure bei der Umsetzung mit Verbindungen der Formel, die in der Abbildung III dargestellt ist, zu ersetzen, wodurch Verbindungen der Formel, wie sie in der Abbildung I dargestellt sind, hergestellt werden. Die außer dem Dikaliumsalz der Tetrazol-5-carbonsäure bisher unbekannten Alkalimetallsalze der Tetrazol-5-carbunsäure stellen einen weiteren Gegenstand dieser Erfindung dar.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung wird durch die Alkalimetallsalze der Tetrazol-5-carbonsäure, wenn sie nach dem verbesserten, erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, gebildet.

Durch diese Erfindung wird folglich ein Verfahren zur Herstellung eines Alkalimetallsalzes der Tetrazol-5-carbonsäure der allgemeinen Formel, wie sie in der Abbildung (IV) dargestellt worden ist (worin M ein Alkalimetallatom, vorzugsweise ein Kalium- oder Natriumatom, darstellt), zur Verfügung gestellt, das darin besteht, ein Alkalimetallazid, z. B. Natriumazid, in einem Medium aus einem wasserfreien tertiären Amin, das eine starke Säure enthält, mit einem Cyanameisensäureester, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, umzusetzen und anschließend ohne Isolierung des so hergestellten Tetrazol-5-carbonsäure-esters durch Umsetzung mit einem Alkalimetallhydroxid der Formel

MOH (V)

worin M die Bedeutung aufweist, wie sie hierin bereits definiert worden ist, in situ das Alkalimetallsalz der Tetrazol-5-carbonsäure herzustellen. Im allgemeinen wird der Cyanameisensäureester nach dem Alkalimetallazid zu dem Reaktionsgemisch zugegeben.

Das als Base verwendete tertiäre Amin ist im allgemeinen ein Alkylpyridin oder ein Dialkylpyridin (wobei die Alkylgruppen in diesen Verbindungen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und vorzugsweise Methylgruppen sind) oder, vorzugsweise, Pyridin. Die starke Säure ist z.B. p-Toluensulfonsäure oder vorzugsweise Trifluoressigsäure. Die Umsetzung des Alkalimetallazids mit dem Cyanameisensäure-alkylester wird üblicherweise bei Temperaturen zwischen 15°C und 8O⁰C durchgeführt und daran anschließend wird vorzugsweise eine Behandlung mit einem Alkanol (der vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und z. B. Ethanol ist) und einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids oder mit einer wäßrig-alkoholischen Lösung des Alkalimetallhydroxids bei 50 bis 80°C, vorzugsweise bei 60 bis 65°C, durchgeführt. Danach wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise auf 0⁰C bis 20°C abgekühlt und das gefällte Salz der Formel, wie sie in der Abbildung IV dargestellt ist, danach isoliert, z. B. durch Abfiltrieren. Das Alkalimetallion in dem Alkalimetallazid ist vorzugsweise das gleiche Alkalimetall wie das im gewünschten Produkt.

Die starke Säure hat vorzugsweise die folgenden charakteristischen Eigenschaften:

(i) es sollte sich um eine ausreichend starke Säure handeln, die in der Lage ist, aus dem Alkalimetallazid die

Stickstoffwasserstoffsäure in Freiheit zu setzen; und (ii) diese Säure sollte Pyridiniumsalze (oder, wenn die entsprechende Verbindung verwendet worden ist, die Alkylpyridinium- oder Dialkylpyridiniumsalze) bilden, die in ausreichendem Maße in Pyridin (oder im Alkylpyridin oder im Dialkylpyridin, das

als ein alternatives Reaktionsmedium verwendet werden kann) löslich sind. p-To!uensulfonsäure und insbesondere Trifluoressigsäure erfüllen diese Anforderungen.

Durch die Anwendung dieses neuen Verfahrens und insbesondere durch die Verwendung der oben beschriebenen bevorzugten Verfahrensbedingungen können ein oder mehrere der folgenden Vorteile garantiert werden:

1. Die Ausbeuten nach dem neuen Verfahren sind sehr hoch oder sogar fast quantitativ und sind somit sehr viel höher als die nach dem bisher bekannten Verfahren erreichbaren Ausbeuten.

2. Nach den bisher angewendeten Verfahren [Varianten (a) und (b)] war es notwendig, den Tetrazol-5-carbonsäure-ethylester von der Trifluoressigsäure abzutrennen, was schwierig war, weil beide Verbindungen eine sehr ähnliche Säurestärke aufweisen. Nach dem neuen Verfahren werden die als Produkte erhaltenen Dialkalimetallsalze der Tetrazol-5-carbonsäure leicht von dem Alkalimetalltrifluoracetat oder -p-Toluensulfonat abgetrennt, da diese im Reaktionsgemisch und in

Lösungsmitteln wie Ethanol, die dazu verwendet werden können, die abfiltrierten Niederschläge der Dialkalimetallsalze der Tetrazol-5-carborisäure zu waschen, viel leichter löslich sind. Es wurde festgestellt, daß das nach dem neuen Verfahren hergestellte Produkt keine wesentlichen Mengen an Alkalimetalltrifluoracetat oder Alkalimetall-p-toluensulfonat als Verunreinigungen enthält.

3. Bei dem bisher verwendeten Verfahren [Varianten (a), (b) und (c)| wurde in der Reaktionsstufe der Umsetzung mit Säure gefährliches, explosives und hochgradig giftiges Stickstoffwasserstoffsäure-Gas in Freiheit gesetzt.

Bei der Herstellung im technischen Maßstäbe müßte dieses entfernt werden, z. B. indem Stickstoff hindurchgeleitet wird und das so hergestellte Gasgemisch entfernt wird.

4. Die Reaktion von Alkalimetallazid und Cyanameisensäure-alkylester in dem Gemisch aus Pyridin und Säure ist stark exotherm, jedoch wird nach dem neuen Verfahren der Cyanameisensäurealkylester nach dem Alkalimetallazid zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das erleichtert die Kontrolle der Einhaltung der Reaktionstemperatur.

5. Es wurde durch Untersuchungen der thermischen Stabilität festgestellt, daß das Erwärmen von Tetrazol-5-carbonsäurealkylestern potentiell gefährlich ist und das Risiko von Explosionen einschließt. Durch das neue Verfahren wird die möglicherweise Gefahren beinhaltende Stufe in dem bisher verwendeten Verfahren, nämlich das Eindampfen der Lösung eines Tetrazol-S-carbonsäure-alkylesters in einem organischen Lösungsmittel, vermieden. Es konnte gezeigt werden, daß die Dialkalimetallsulze der Tetrazol-5-carbonsäure bis zu Temperaturen von 300⁰C (der oberen Grenze der Versuchsapparatur) thermisch stabil sind.

6. Nach dem neuen Verfahren werden die teuren Stufen der Chromatographie oder Extraktion mit Lösungsmitteln wie Diethylether nicht benötigt.

7. Wenn im Alkalimetallazid ein Alkalimetallion ausgewählt wird, das ein anderes ist als das Alkalimetall M im gewünschten Produkt, kann eine geringe Verunreinigung des Produktes durch das Salz des Alkalimetalls aus dem Azid eintreten. Dieses Problem kann dadurch umgangen werden, daß das gleiche Alkalimetall im Azid und im Hydroxid der Formel (V) verwendet wird. Aus ökonomischen Gründen werden zur Herstellung in technischem Maßstab gewöhnlich die Natriumverbindungen gewählt.

Durch diese Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die in der Abbildung I dargestellt sind, insbesondere von Verbindungen, die in der Abbildung I dargestellt sind und in denen R' eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Acetylgruppe, und (R²I_n gegebenenfalls einen Substituenten in der para-Position des Ringes in bezug auf die angegebenen Hydroxylgruppen, bedeuten, z. B. ein Halogenatom oder eine Cyangruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z. B.

S'-Acetyl^'-hydroxy-tetrazol-ö-carboxanilid,

S'-Acetyl-ö'-cyan^'-hydroxy-tetrazol-ö-carboxanilid,

S'-Acetyl^'-hydroxy-ö'-methyl-tetrazol-S-carboxanilid,

S'-Acetyl-ö'-ethyl^'-hydroxy-tetrazol-ö-carboxanilid oder insbesondere

S'-Acetyl-ö'-fluor^'-hydroxy-tetrazol-ö-carboxanilid,

zur Verfügung gestellt, wobei dieses Verfahren darin besteht, ein Alkalimetallsalz der Tetrazol-5-carbonsäure, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel, die in der Abbildung (III) dargestellt ist, worin R', R² und η die Bedeutung aufweisen, die hierin bereits definiert worden ist, in Gegenwart von NfN-DimethyMchlormethylenimmoniumlchlorid oder einer dieses erzeugenden Quelle umzusetzen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

Eine Aufschlämmung von 18,0g Natriumazid in 200 ml trockenem Pyridin wurde unter Rühren bei 15⁰C mit 34,7 g Trifluoressigsäure versetzt. Zu diesem Gemisch wurden 25,0g Cyanameisensäure-ethylester zugegeben und dann bei 65°C weitere 48 Stunden bei 65⁰C gerührt. Daraufhin wurde das Gemisch abgekühlt auf 60°C und 150ml Ethanol hinzugegeben. Danach wurde eine Lösung von 35,0g Kaliumhydroxid in 35ml Waser hinzugefügt. Anschließend wurde 15 Minuten bei 65⁰C gerührt, das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert, wodurch 42,5g des Dikaliumsalzes der Tetrazol-5-carbonsäure (Ausbeute 89,4%, bezogen auf den Cyanameisensäure-ethylester) in Form eines weißen, kristallinen Feststoffes erhalten wurden.

Beispiel 2

Eine Aufschlämmung von 62,8g Natriumazid in 800ml trockenem Pyridin wurde bei 15°C unter Rühren mit 121,6g Trifluoressigsäure und danach mit 100g Cyanameisensäure-ethylester versetzt. Dieses Gemisch wurde 6 Stunden bei 70-75⁰C gerührt, danach auf 60⁰C abgekühlt und mit 600 ml Ethanol versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 88g Natriumhydroxid in 120ml Wasser hinzugegeben.

Daraufhin wurde 15 Minuten bei 65⁰C gerührt, das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert, wodurch 157,7g des Dinatriumsalzes der Tetrazol-5-carbonsäure (Ausbeute 99,8%, bezogen auf den Cyanameisensäure-ethylester) in Form eines weißen, kristallinen Feststoffes erhalten wurden.

Beispiel 3

Eine Aufschlämmung von 90g des Dinatriumsalzes der Tetrazol-5-carbonsäure in 570 ml Dimethylformamid wurde innerhalb von 30 Minuten bei -2O⁰C mit 78g Thionylchlorid versetzt, und dieses GEmisch wurde bei -2O⁰C eine weitere Stunde gerührt.

Innerhalb von 30 Minuten wurde danach eine Lösung von 96g 3-Amino-

5-fluor-2-hydroxy-acetophenon in einem Gemisch aus 240 ml Dimethylformamid und 190 ml Pyridin zugegeben, wobei die Temperatur bei -20°C gehalten wurde. Danach wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmt und anschließend eine Stunde bei 9O⁰C gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde auf 2O⁰C abgekühlt, mit 2900 ml Wasser verdünnt, durch Zugabe

konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert von 1 angesäuert und filtriert, wodurch 110g 3'-Acetyl-5'-fluor-2'-hydroxy-tetrazol-5-carboxanilid, F = 230-231⁰C (Unter Zersetzung) (Ausbeute 72,5%) erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus Eisessig wurden 95g gereinigten 3'-Acetyl-5'-fluor-2'-hydroxy-tetrazol-5-carboxanilid, F = 232-233 ⁰C, erhalten. Dip gleichen Ergebnisse wurden erhalten, wenn das als Ausgangsstoff verwendete Dinatriumsalz der Tetrazol-5-carbonsäure durch die entsprechende Menge des Dikaliumsalzes der Tetrazol-5-carbonsäure ersetzt wurde,

OH

NHCO.

Tl \

1IH

FIG. I

OH

(H²)

,NH,

FIG. Ill

0OC.

FIG. IV

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen der Tetrazol-5-carbonsäure der allgemeinen Formel

"OOC- J₁-

fi ι u+

(IV),

Ji I <

N Λ

worin M ein Alkalimetallatom darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß ein Alkalimetallazid in einem Reaktionsmedium aus einem wasserfreien tertiären Amin als Base und einer starken Säure mit einem Cyanameisensäure-alkylester umgesetzt wird und anschließend ohne Isolierung des so hergestellten Tetrazol-5-carbonsäurG-alkylesters dieser in situ mit einem Alkalimetallhydroxid der Formel

MOH (V),

worin M die Bedeutung aufweist, wie sie bereits gegeben worden ist, umgesetzt wird, wodurch das Alkalimetallsalz der Tetrazol-5-carbonsäure hergestellt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das als Base verwendete tertiäre Amin Pyridin, ein Alkylpyridin oder ein Dialkylpyridin ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die starke Säure p-Toluensulfonsäure ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die starke Säure Trifluoressigsäure ist.

5. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung des Alkalimetallazids und des Cyanameisensäure-alkylesters bei einer Temperatur zwischen 15⁰C und 80⁰C durchgeführt wird.

6. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß das Alkalimetallazid Natriumazid ist.

7. Vorfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß der Cyanameisensäure-alkylester Cyanameisensäure-ethylester ist.

8. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß der Tetrazol-5-carbonsäure-alkylester mit einem Alkohol und einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxide oder mit einer wäßrig-alkanolischen Lösung eines Alkalimetallhydroxids bei einer Temperatur zwischen 50 und 8O⁰C umgesetzt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet dadurch, daß die Temperatur zwischen 60 und 65°C beträgt.

10. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß nach der Umsetzung des Tetrazol-5-carbonsäure-alkylesters mit dem Alkalimetallhydroxid das Reaktionsgemisch auf 0⁰C bis 20⁰C abgekühlt wird, um das Alkalimetallsalz der Tetrazol-5-carbonsäure auszufällen.

11. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß im Anschluß daran das so erhaltene Alkalimetallsalz derTetrazol-5-carbonsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(HD, H

worin R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, eine Dialkylsulfamoyl- oder Dialkylcarbamoylgruppe (wobei die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden voneinander sein

und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen können), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest oder eine Formyl-, Trifluoracetyl-, Sulfamoyl-, Cyan-, Carbtimoyl-.Aralkanoyl-oderAroylgruppe, R² ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, von denen jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (wobei die beiden Alkylgruppen gleich odor verschieden voneinander sein und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen können), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoyiaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest, oder eine Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl-, Benzyloxycarbonylamino-, Sulfamoyl-, Cyan-, Tetrazol-5-yl··, Carbamoyl-, Benzyloxy-, Aralkanoyl- oder Aroylgruppe oder eine Gruppe der Formel

-CR³=NOR⁴ (II),

(worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-, Aralkyl- oder Trifluormethylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit3bis8 Kohlenstoffatomen und R⁴ ein Wasserstoffatom odereine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert sind oder eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten wie Halogenatome, geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl-, Trifluormethyl- öder Nitrogruppen substituiert ist, bedeuten) darstellen und η Null oder eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei die Substituenten R² gleich oder verschieden voneinander sein können, wenn η 2 bedeutet, in Gegenwart von N,N-Dimethyl-(chlormethylenimmonium)-chlorid oder einer als Quelle dafür dienenden Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

OH

worin R¹, R² und η die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist, umgesetzt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und (R²)_n einen möglicherweise anwesenden Substituierten in der para-Stellung des Ringes in bezug auf die angegebene Hydroxylgruppe darstellen.

13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ eine Acetylgruppe bedeutet und der möglicherweise anwesende Substituent ein Halogenatom oder eine Cyangruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

14. Verfahren nach Anspruch 11,12,13 zur Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 11 definiert worden ist, gekennzeichnet dadurch, daß diese Verbindung S'-Acetyl^'-hydroxy-tetrazol-ö-carboxanilid, 3'-Acetyl-5'-cyan-2'-hydroxy-tetrazol-5-carboxynilid, S'-Acetyl^'-hydroxy-B'-methyltetrazol-B-carboxanilidoderS'-Acetal-B'-ethyl^'-hydroxytetrazol-öcarboxanilid ist.

15. Verfahren nach Anspruch 11,12 oder 13 zur Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 11 definiert worden ist, gekennzeichnet dadurch, daß diese Verbindung 3'-Acetyl-5'-fluor-2'-hydroxy-tetrazol-5-carboxanilid ist.

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