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JP2770571B2 - 安定化された注射剤および注射剤の安定化法 - Google Patents

安定化された注射剤および注射剤の安定化法

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Publication number
JP2770571B2
JP2770571B2 JP6524100A JP52410094A JP2770571B2 JP 2770571 B2 JP2770571 B2 JP 2770571B2 JP 6524100 A JP6524100 A JP 6524100A JP 52410094 A JP52410094 A JP 52410094A JP 2770571 B2 JP2770571 B2 JP 2770571B2
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JP
Japan
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injection
sulfite
sodium
potassium
benzoxazine
Prior art date
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Application number
JP6524100A
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English (en)
Inventor
祀行 柴田
繁美 木野
俊男 浜崎
武志 川北
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YOSHITOMI SEIYAKU KK
Original Assignee
YOSHITOMI SEIYAKU KK
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Publication date
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 「技術分野」 本発明は、強力かつ選択的なセロトニン−3受容体拮
抗作用を有し、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤投与に伴
う悪心、嘔吐、食欲不振の改善・治療剤等として有用な
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3
−オキソ−N−3−キヌクリジニル−2H−1,4−ベンゾ
オキサジン−8−カルボキサミド一塩酸塩の安定化され
た注射剤および当該化合物含有注射剤の安定化方法に関
する。
「背景技術」 特開平2−28182号公報には、強力かつ選択的なセロ
トニン−3受容体拮抗作用を有し、シスプラチン等の抗
悪性腫瘍剤投与に伴う悪心、嘔吐、食欲不振の改善・治
療剤等として有用性が期待されている(±)−6−クロ
ロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−3
−キヌクリジニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−
カルボキサミド一塩酸塩(以下、本化合物ということも
ある)が記載され、その医薬剤形として錠剤等の経口剤
や注射剤等の非経口剤として用いられる旨開示されてい
る。
ところで、本化合物は、特に水溶液または懸濁液の状
態では安定性が悪く、容易に光分解し、顕著に着色変化
することが判明した。これら液体製剤に対しては、通常
遮光容器で覆うことにより光分解を避けることが考えら
れる。この方法によると医薬品の流通過程または保存中
においては光分解を抑制することは可能となるが、臨床
の場での使用時においては曝光され易い状態におかれる
ことが多くなり、容易に、場合によっては速やかに着色
変化する事態が頻発するであろうことは想像に難くな
い。
したがって、本発明は、光による分解、特に着色変化
を抑制した安定な(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ
−4−メチル−3−オキソ−N−3−キヌクリジニル−
2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド一塩
酸塩含有注射剤および安定化方法を提供することを目的
とする。
「発明の開示」 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討し
た結果、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明
は、光に対する安定化剤を配合させることを特徴とする
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3
−オキソ−N−3−キヌクリジニル−2H−1,4−ベンゾ
オキサジン−8−カルボキサミド一塩酸塩を有効成分と
する安定化された注射剤、および有効成分として(±)
−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキ
ソ−N−3−キヌクリジニル−2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−8−カルボキサミド一塩酸塩を含有する注射剤に
光に対する安定化剤を配合することを特徴とする注射剤
の安定化方法に関する。
本発明に用いられる有効成分化合物としての(±)−
6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ
−N−3−キヌクリジニル−2H−1,4−ベンゾオキサジ
ン−8−カルボキサミド一塩酸塩は、上記した特開平2
−28182号公報に記載されているように、6−クロロ−
3,4−ジヒドロ−4−メチル−4−オキソ−2H−1,4−ベ
ンゾオキサジン−8−カルボン酸の反応性誘導体(酸ク
ロリド等)と3−アミノキヌクリジンとを、好ましくは
脱酸剤の存在下に反応に不活性な溶媒中反応させ、つい
で塩酸塩化することにより製造される。
また、本発明に用いられる光に対する安定化剤として
は、亜硫酸、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩、L−システ
インもしくはその酸付加塩、チオグリコール酸もしくは
その金属塩、エチレンジアミン、サリチル酸もしくはそ
の金属塩、またはフェノールもしくはその誘導体から選
ばれる1種または2種以上である。なかでも、亜硫酸塩
が好ましく、そのようなものとしてピロ亜硫酸塩、亜硫
酸水素塩も含まれ、たとえば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸
カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウ
ム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムが挙げ
られる。特に、ピロ亜硫酸ナトリウム(本品を含む亜硫
酸水素ナトリウムも使用可能である。)が着色変化を抑
制する効果において優れている。これら安定化剤の配合
量は、安定化剤の種類により変動しうるが、通常有効成
分である本化合物1重量部に対し、約0.001〜約5重量
部、好ましくは約0.01〜約2重量部である。
本発明の安定化された注射剤には、さらに注射剤用添
加剤を配合してもよく、たとえば、浸透圧調整剤、pH調
整剤、保存剤、無痛化剤が添加剤として用いられる。こ
のうち、浸透圧調整剤としては、塩化ナトリウム等の電
解質、グリシン等のアミノ酸、グリコース等の糖類およ
び/またはマンニトール等のポリオール等が挙げられ、
その配合量は、好ましくは等張濃度以下の濃度で用いら
れ、通常注射剤全量に対し、約5%重量/容量部がよ
く、塩化ナトリウムを用いる場合は約0.9%重量/容量
部でよい。また、pH調整剤としては、最終pHを約3〜約
5に調整するものが好ましく、塩酸、クエン酸、酢酸、
乳酸等の酸が用いられる。必要により水酸化ナトリウム
等のアルカリも用いうる。
本発明の注射製剤は、本化合物、光に対する安定化
剤、浸透圧調整剤およびpH調整剤等上記の添加剤を注射
用蒸留水に溶解し、濾過し、注射剤用容器に充填し、熔
封することによって製造される。濾過は窒素雰囲気下行
うのがよく、また充填用容器も予め窒素で洗浄されてい
ることが好ましい。さらに、溶液を注射用容器に充填し
た際、容器内空気は窒素置換することが望まれる。な
お、熔封後には、加熱して滅菌するのがよい。こうして
得られた注射製剤は、曝光に対し安定であり、特に着色
変化が抑制されるという優れた安定化効果を示す。ま
た、溶血性がなく、かつ血清中での結晶析出性がないこ
とも確認されており、注射剤として使用上問題ない。最
終剤型として、たとえば遮光容器に収納するとなお一層
光に対する安定化効果が図られる。
このようにして得られる本発明の安定化された注射剤
は、優れたセロトニン−3受容体拮抗作用を示し、ヒト
などにシスプラチン等の抗悪性腫瘍剤を投与した場合に
伴う悪心、嘔吐、食欲不振の改善・治療や、慢性胃炎、
過敏性腸症候群等の消化器疾患の治療に用いることがで
きる。
本発明の安定化された注射剤を上記疾患の改善または
治療に用いる場合には、静脈内投与、皮下投与、筋肉内
投与等の経路により患者に安全に投与することができ
る。その投与量は、有効成分(遊離塩基)として通常成
人1日当たり、約0.1〜約50mg、好ましくは約1〜約30m
gである。
「発明を実施するための最良の形態」 以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発
明はこれらに限定されるものでないことは言うまでもな
い。
実施例1 (±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−
3−オキソ−N−3−キヌクリジニル−2H−1,4−ベン
ゾオキサジン−8−カルボキサミド一塩酸塩10g、ピロ
亜硫酸ナトリウム0.5gおよび予め250℃で30分以上加熱
滅菌しておいた塩化ナトリウム18gを注射用蒸留水適量
に溶解し、全量2000mlに調整する。得られた溶液を窒素
雰囲気下にメンブランフィルター(孔径0.45μm)にて
濾過し、2ml容のアンプルに2mlずつ充填し、空気を窒素
置換して除去し、熔封した後、115℃で30分滅菌する。
実施例2 (±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−
3−オキソ−N−3−キヌクリジニル−2H−1,4−ベン
ゾオキサジン−8−カルボキサミド一塩酸塩5g、L−シ
ステイン2gおよび塩化ナトリウム9gを注射用蒸留水適量
に溶解し、塩酸を加えてpH4に調整して、全量1000mlの
溶液を調製する。上記実施例1と同様にしてこの溶液を
アンプルに封入、滅菌して2mlの注射剤を得る。
実施例3 (±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−
3−オキソ−N−3−キヌクリジニル−2H−1,4−ベン
ゾオキサジン−8−カルボキサミド一塩酸塩5g、チオグ
リコール酸ナトリウム3g、塩化ナトリウム9g、ならびに
塩酸および注射用蒸留水それぞれ適量を用いて上記実施
例1と同様にして全量1000mlの注射剤を調製する。この
溶液を上記実施例1と同様にしてをアンプルに封入、滅
菌して2mlの注射剤を得る。
実施例4 (±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−
3−オキソ−N−3−キヌクリジニル−2H−1,4−ベン
ゾオキサジン−8−カルボキサミド一塩酸塩5g、エチレ
ンジアミン5g、塩化ナトリウム9gならびに塩酸および注
射用蒸留水それぞれ適量を用いて上記実施例1と同様に
して全量1000mlの注射剤を調製し、次いで2ml注射液を
得る。
実施例5 光に対する安定化剤としてアスコルビン酸、サリチル
酸ナトリウムまたはフェノールを用いた以外は実施例1
と同様にして2ml注射剤を得る。
次に、実施例により本発明の注射剤の安定化効果を説
明する。実験に用いた注射剤は上記実施例1〜4の注射
用アンプルであり、比較用注射剤として以下の処方製剤
を用いた。
比較用処方 (±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−
3−オキソ−N−3−キヌクリジニル−2H−1,4−ベン
ゾオキサジン−8−カルボキサミド一塩酸塩5g、塩化ナ
トリウム9gおよび注射用蒸留水適量を用いて上記実施例
1と同様にして全量1000mlの溶液を調製し、次いで2ml
注射剤を得る。
実験例1 上記実施例1〜4および比較用処方の白色アンプル入
り注射剤を用いて室内散光(約700ルックス)下に1時
間曝光した後に外観を肉眼観察した。結果を第1表に示
す。同様に室内散光(約700ルックス)下に7時間曝光
した後、分光光度計により400nmおよび503nmでの吸光度
を測定した。結果を第2表に示す。
「産業上の利用可能性」 上記明細書、とりわけ実施例および実験例の記載から
明らかなように、本発明によりセロトニン−3拮抗作用
を有し、医薬として有用な化合物の安定化された注射剤
および注射剤の安定化法が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61K 47/20 A61K 47/20 J 47/24 47/24 J (72)発明者 川北 武志 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉富製薬株式会社創薬第一研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 31/535 A61K 47/02 A61K 47/10 A61K 47/12 A61K 47/18 A61K 47/20 A61K 47/24 CA(STN)

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】光に対する安定化剤を配合させることを特
    徴とする(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メ
    チル−3−オキソ−N−3−キヌクリジニル−2H−1,4
    −ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド一塩酸塩を有
    効成分とする安定化された注射剤。
  2. 【請求項2】光に対する安定化剤が、亜硫酸、亜流酸
    塩、アスコルビン酸塩、L−システインもしくはその酸
    付加塩、チオグリコール酸もしくはその金属塩、エチレ
    ンジアミン、サリチル酸もしくはその金属塩、またはフ
    ェノールもしくはその誘導体から選ばれる1種または2
    種以上である請求の範囲第1項記載の注射剤。
  3. 【請求項3】光に対する安定化剤が亜硫酸塩から選ばれ
    る1種または2種以上である請求の範囲第1項または第
    2項記載の注射剤。
  4. 【請求項4】亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリ
    ウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、ピ
    ロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムから選ばれる
    請求の範囲第1項、第2項または第3項記載の注射剤。
  5. 【請求項5】有効成分として(±)−6−クロロ−3,4
    −ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−3−キヌク
    リジニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキ
    サミド一塩酸塩を、光に対する安定化剤としてピロ亜硫
    酸ナトリウムを含有することを特徴とする安定化された
    注射剤。
  6. 【請求項6】有効成分として(±)−6−クロロ−3,4
    −ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−3−キヌク
    リジニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキ
    サミド一塩酸塩を含有する注射剤に光に対する安定化剤
    を配合することを特徴とする注射剤の安定化方法。
  7. 【請求項7】光に対する安定化剤が、亜硫酸、亜硫酸
    塩、アスコルビン酸塩、L−システインもしくはその酸
    付加塩、チオグリコール酸もしくはその金属塩、エチレ
    ンジアミン、サリチル酸もしくはその金属塩、またはフ
    ェノールもしくはその誘導体から選ばれる1種または2
    種以上である請求の範囲第6項記載の安定化方法。
  8. 【請求項8】光に対する安定化剤が亜硫酸塩から選ばれ
    る1種または2種以上である請求の範囲第7項記載の安
    定化方法。
  9. 【請求項9】亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリ
    ウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、ピ
    ロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムから選ばれる
    請求の範囲第6項、第7項または第8項記載の安定化方
    法。
  10. 【請求項10】光に対する安定化剤としてピロ亜硫酸ナ
    トリウムを配合することを特徴とする(±)−6−クロ
    ロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−3
    −キヌクリジニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−
    カルボキサミド一塩酸塩含有注射剤の安定化方法。
  11. 【請求項11】光に対する安定化剤を配合させることを
    特徴とする(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−
    メチル−3−オキソ−N−3−キヌクリジニル−2H−1,
    4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド一塩酸塩の
    着色変化を抑制した注射剤。
  12. 【請求項12】光に対する安定化剤が、亜硫酸、亜硫酸
    塩、アルコルビン酸塩、L−システインもしくはその酸
    付加塩、チオグリコール酸もしくはその金属塩、エチレ
    ンジアミン、サリチル酸もしくはその金属塩、またはフ
    ェノールもしくはその誘導体から選ばれる1種または2
    種以上である請求の範囲第11項記載の注射剤。
  13. 【請求項13】光に対する安定化剤が亜硫酸塩から選ば
    れる1種または2種以上である請求の範囲第11項または
    12項記載の注射剤。
  14. 【請求項14】亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カ
    リウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、
    ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムから選ばれ
    る請求の範囲第11項、第12項または第13項記載の注射
    剤。
  15. 【請求項15】有効成分として(±)−6−クロロ−3,
    4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−3−キヌ
    クリジニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボ
    キサミド一塩酸塩を、光に対する安定化剤としてピロ亜
    硫酸ナトリウムを含有することを特徴とする着色変化を
    抑制した注射剤。
  16. 【請求項16】有効成分として(±)−6−クロロ−3,
    4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−3−キヌ
    クリジニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボ
    キサミド一塩酸塩を含有する注射剤に光に対する安定化
    剤を配合することを特徴とする注射剤の着色変化の抑制
    方法。
  17. 【請求項17】光に対する安定化剤が、亜硫酸、亜硫酸
    塩、アスコルビン酸塩、L−システインもしくはその酸
    付加塩、チオグリコール酸もしくはその金属塩、エチレ
    ンジアミン、サリチル酸もしくはその金属塩、またはフ
    ェノールもしくはその誘導体から選ばれる1種または2
    種以上である請求の範囲第16項記載の着色変化の抑制方
    法。
  18. 【請求項18】光に対する安定化剤が亜硫酸塩から選ば
    れる1種または2種以上である請求の範囲第17項記載の
    着色変化の抑制方法。
  19. 【請求項19】亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カ
    リウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、
    ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムから選ばれ
    る請求の範囲第16項、第17項または第18項記載の着色変
    化の抑制方法。
  20. 【請求項20】光に対する安定化剤としてピロ亜硫酸ナ
    トリウムを配合することを特徴とする(±)−6−クロ
    ロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−3
    −キヌクリジニル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−
    カルボキサミド一塩酸塩含有注射剤の着色変化の抑制方
    法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6372760B1 (en) 1999-03-31 2002-04-16 Eisai Co., Ltd. Stabilized composition comprising antidementia medicament
CN116158429A (zh) * 2021-11-25 2023-05-26 沈阳中化农药化工研发有限公司 一种含有联苯类化合物稳定的液体制剂

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