DE69908951T2

DE69908951T2 - Kristallformen von osanetant

Info

Publication number: DE69908951T2
Application number: DE69908951T
Authority: DE
Inventors: Alain Alcade; Gilles Anne-Archard; Patrick Grosclaude; Olivier Monnier; Jerôme ROCHE
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1998-08-05
Filing date: 1999-08-03
Publication date: 2004-05-19
Anticipated expiration: 2019-08-04
Also published as: HUP0103134A2; NO320645B1; IS5821A; EA200100096A1; WO2000007987A1; CO5070576A1; NZ509561A; EP1102747B1; MY121447A; UA72890C2; ES2200535T3; AU5168599A; DE69908951D1; JP3807938B2; EE04274B1; KR100571944B1; HUP0103134A3; US7041679B2; YU8601A; ATE243197T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft zwei verschiedene Kristallformen von (R)-(+)-N-[[3-(1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin-3-yl]-prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4-yl]-N-methylacetamid und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. (R)-(+)-N-[[3-[ 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin-3-yl]-prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4-yl]-N-methylacetamid, welches nachfolgend mit seinem internationalen Freinamen "Osanetant" bezeichnet wird, ist der erste in der Literatur beschriebene Antagonist des Rezeptors NK-3, dessen Herstellung insbesondere in Form des Hydrochlorids in der EP-A-673 928 beschrieben ist.
Nach dieser Druckschrift wird Osanetant dadurch hergestellt, daß man N-Methyl-N-(4-phenylpiperidin-4-yl)-acetamid mit 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(methansulfonyloxyprop-1-yl)-piperidin umsetzt und das in dieser Weise erhaltene Osanetant in sein Hydrochlorid umwandelt. Es hat sich gezeigt, daß das Hydrochlorid von Osanetant in Form eines amorphen Feststoffs isoliert wird, der schwer zu reinigen ist. Dieses Produkt enthält Verunreinigungen, die aus den vorhergehenden Synthesestufen herrühren.
Zur Herstellung von Osanetant in reiner Form kann man die präparative Chromatographie anwenden ausgehend von Osanetant in der Basenform.
Es hat sich nun gezeigt, daß man dann, wenn man Osanetant in Form des Benzolsulfonats isoliert, beispielsweise in Form des Solvats seines Benzolsulfonats mit 4-Methyl-2-pentanon, man ein extrem reines Produkt erhält, welches in einfacher Weise chemisch reines Osanetant liefert.
Es hat sich weiterhin gezeigt, daß man durch Kristallisation von Osanetant in geeigneter Weise zwei unterschiedliche Kristallformen erhält. Vorzugsweise ist das als Ausgangsmaterial eingesetzte Osanetant chemisch rein. Unter chemisch rein versteht man, daß das Osanetant weniger als 20% und vorzugsweise weniger als 10% Verunreinigungen enthält.
Insbesondere wurde ein Verfahren zur Kristallisation von Osanetant gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man

i) Osanetant in einer Ethanol/Wasser-Mischung oder Isopropanol kristallisiert zur Bildung der Kristallform I;
ii) man Osanetant in einer Ethanol/Isopropylether/Wasser-Mischung kristallisiert zur Bildung der Kristallform II.

Vorzugsweise bereitet man erfindungsgemäß das zu kristallisierende Osanetant durch Neutralisation seines Benzolsulfonats.
Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einer ihrer Ausführungsformen ein Verfahren zur Herstellung von Osanetant, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Benzolsulfonat von Osanetant herstellt und es dann mit einer Base neutralisiert.
Man kann das Benzolsulfonat von Osanetant ausgehend von einem Salz von Osanetant herstellen. Demzufolge:

a) neutralisiert man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Salz von Osanetant mit einer Base und behandelt die in dieser Weise erhaltene Lösung von Osanetant mit Benzolsulfonsäure;
b) und man neutralisiert das in dieser Weise erhaltene Benzolsulfonat von Osanetant mit einer Base.

Dieses Verfahren ist besonders gut geeignet für die Herstellung von reinem Osanetant ausgehend von dem Hydrochlorid von Osanetant. Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung:

a) neutralisiert man Osanetant-Hydrochlorid mit einer Base und behandelt anschließend die in dieser Weise erhaltene Lösung von Osanetant mit Benzolsulfonsäure; und
(b) neutralisiert man das Benzolsulfonat mit einer Base; und isoliert dann das in dieser Weise erhaltene reine Osanetant.

In der Stufe (a) behandelt man das Hydrochlorid von Osanetant mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniak, in Wasser in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise von 4-Methyl-2-pentanon, und isoliert dann das Osanetant vorzugsweise in Form des Benzolsulfonats, indem man die in dieser Weise erhaltene Lösung von Osanetant mit Benzolsulfonsäure behandelt, wodurch es möglich wird, ein extrem reines Produkt zu erhalten. Die Salzbildung wird im allgemeinen in 4-Methyl-2-pentanon durchgeführt, wobei, da dieses Lösungsmittel zur Bildung von Solvaten neigt, das Benzolsulfonat von Osanetant in Form eines Solvats mit 4-Methyl-2-pentanon erhalten werden kann, vorzugsweise mit 0,25 Mol dieses Lösungsmittels. Die Ausbeuten sind praktisch quantitativ und liegen im allgemeinen oberhalb 94%.
In der Stufe (b) neutralisiert man das Benzolsulfonat von Osanetant oder dann, wenn man in der Stufe a) als Lösungsmittel 4-Methyl-2-pentanon verwendet, sein Solvat mit 4-Methyl-2-pentanon, mit einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder Ammoniak, und isoliert das Osanetant im allgemeinen ausgehend von seiner Lösung in einem Alkohol, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol gegebenenfalls in Mischung mit anderen Lösungsmitteln, aus welcher Lösung Osanetant kristallisiert.
Die Neutralisation in der Stufe b) wird im allgemeinen in einem halogenierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder 1,1,1-Trichlorethan, in Mischung mit Wasser durchgeführt. Die Neutralisation kann auch in einer Ethanol/Wasser-Mischung durchgeführt werden, so daß man schließlich direkt Osanetant in der Kristallform I erhält.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Kristallisation von Osanetant, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man:

– entweder Wasser zu einer Lösung von Osanetant in Ethanol zugibt und auf eine Temperatur unterhalb oder bis zu der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise 60 bis 75°C, erhitzt und dann abkühlt unter Erhalt von Osanetant in der Kristallform I;
– oder eine Lösung von Osanetant in Isopropanol auf eine Temperatur von unterhalb oder bis zu der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise 60 bis 75°C erhitzt, und dann zur Bildung von Osanetant in der Kristallform I abkühlt;
– oder Isopropylether und Wasser zu einer Lösung von Osanetant in Ethanol gibt und vorzugsweise zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, und unter Erhalt von Osanetant in der Kristallform II abkühlt.

Bei dem erfindungsgemäßen Kristallisationsverfahren kann man reines Osanetant verwenden, welches mit Hilfe irgendeines Verfahrens hergestellt worden ist. Mit Vorteil verwendet man Osanetant, welches man mit Hilfe des oben beschriebenen Herstellungsverfahrens bereitet hat.
So kann beispielsweise, wenn die Neutralisation des Benzolsulfonats von Osanetant gemäß der Stufe (b) des obigen Verfahrens beendet ist, das Osanetant in Ethanol oder Isopropanol gelöst werden und entweder in seiner Kristallform I oder in seiner Kristallform II isoliert werden.
Gemäß einer Variante der Durchführung des erfindungsgemäßen Kristallisationsverfahrens kann man zur Isolierung der Kristallform I Wasser zu der Osanetant enthaltenden ethanolischen Lösung zusetzen, beispielsweise in einem Verhältnis von 40% Wasser zu 60% Ethanol; und dann auf 60–75°C erhitzen und unter starkem Rühren auf bis zu 20–25°C abkühlen. Osanetant in der Kristallform I kristallisiert und man kann die Kristallisation durch Animpfen mit Kristallen von Osanetant in der Kristallform I beschleunigen; wobei man hierbei die Temperatur auf 45–50°C erhöht und dann langsam auf 0°C abkühlt und diese Temperatur so lange beibehält, bis die Kristallisation vollständig erfolgt ist. Anschließend wird Osanetant in der Kristallform I durch Filtration isoliert, gewaschen und getrocknet.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform kann man zur Isolierung der Kristallform I Wasser zu der Osanetant enthaltenden ethanolischen Lösung zusetzen, auf 60–75°C erhitzen und langsam unter starkem Rühren auf eine Temperatur von etwa 40°C abkühlen; das Medium mit Kristallen von Osanetant in der Kristallform I animpfen, das Abkühlen auf 20–25°C langsam fortsetzen und diese Temperatur während einiger Stunden beibehalten; die gebildete Suspension von Osanetant erneut auf 45–50°C erhitzen, diese Temperatur während einiger Stunden beibehalten und dann langsam auf 20°C abkühlen und schließlich die gebildeten Kristalle abfiltrieren.
Gemäß einer weiteren Variante der Durchführung des erfindungsgemäßen Kristallisationsverfahrens kann man zur Isolierung der Kristallform I eine isopropanolische Lösung von Osanetant auf 60–80°C, vorzugsweise 60–75°C erhitzen, dann unter Rühren abkühlen, vorzugsweise mit einer stufenweisen Abkühlung auf 0°C. Anschließend isoliert man Osanetant in der Form I durch Filtration, wäscht und trocknet es.
Mit Vorteil kühlt man die isopropanolische Lösung von Osanetant bis auf eine Temperatur zwischen 0°C und 50°C, vorzugsweise 35–50°C ab und leitet die Kristallisation durch Animpfen ein, wobei man gegebenenfalls das Abkühlen bis auf 0°C fortsetzt und diese Temperatur beibehält, bis die Kristallisation vollständig erfolgt ist.
Die Konzentration von Osanetant in Isopropanol liegt vorzugsweise zwischen 200 g und 350 g/Liter und insbesondere zwischen 250 g und 300 g/Liter.
Wenn die Kristallisation in einem Reaktionsvolumen von 0,5 Liter bis 2 Liter durchgeführt wird, erfolgt das Rühren vorzugsweise mit Geschwindigkeiten zwischen 200 und 600 min^–1. Man kann beispielsweise als Rührer einen Flügelrührer von Typ "Impeller" verwenden.
Um ein gesteuertes Abkühlen zu erreichen, wendet man vorzugsweise eine lineare Abkühlgeschwindigkeit von –10 bis –30°C/Stunde, vorzugsweise –20°C/Stunde an.
Zur Isolierung der Kristallform II kann man vorzugsweise Isopropylether zu der Osanetant enthaltenden ethanolischen Lösung zusetzen, dann zum Sieden am Rückfluß erhitzen, anschließend Isopropylether und 0,5 bis 3% Wasser zusetzen. Durch Abkühlen auf 40–50°C kristallisiert die Kristallform II des Osanetants; vorzugsweise kühlt man die Suspension auf 25°C ab und isoliert die Kristallform II durch Filtration, Waschen und Trocknen.
Wenn man die beiden Kristallformen von Osanetant ausgehend von ethanolischen Lösungen des Produkts erhält, ist es möglich, von einer Kristallform zur anderen zu gelangen durch Erhitzen zum Sieden am Rückfluß in Etha nol/Wasser-Mischungen oder Ethanol/Isopropylether/Wasser-Mischungen bei den oben angegebenen Bedingungen.
Es ist insbesondere möglich, von Osanetant in der Kristallform I zu Osanetant in der Kristallform II zu gelangen, indem man eine Mischung der Kristallform I in einer Ethanol/Isopropylether-Mischung, etwa 1/1 (V/V), zum Sieden am Rückfluß erhitzt unter Zugabe von Wasser und Isopropylether und unter Abkühlen, wie es oben beschrieben worden ist. In gleicher Weise ist es möglich, von Osanetant in der Kristallform II zu Osanetant in der Kristallform I zu gelangen durch Erhitzen der Kristallform II in einer Ethanol/Wasser-Mischung, etwa 1/1 (V/V), zum Sieden am Rückfluß und durch Abkühlen in der oben beschriebenen Weise.
In sämtlichen Fällen ist es bevorzugt, die warmen Lösungen vor dem Abkühlen zu filtrieren, um eventuell vorhandene Parasiten-Kristallkeime zu entfernen.
In dieser Weise ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Osanetant dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe (a) wie oben beschrieben durchführt und dann (b) das in dieser Weise erhaltene Benzolsulfonat von Osanetant oder ein Solvat davon mit 4-Methyl-2-pentanon mit einem Alkalimetallhydroxid in einem halogenierten Lösungsmittel ausgewählt aus Dichlormethan, 1,2-Dichlormethan und 1,1,1-Trichlorethan neutralisiert und

– entweder Ethanol zugibt. und das halogenierte Lösungsmittel durch azeotrope Destillation abdestilliert und Wasser zu der Osanetant enthaltenden ethanolischen Lösung bei einer Temperatur von 60 bis 75°C zugibt und die Kristallform I von Osanetant kristallisieren läßt;
– oder Isopropanol zugibt und das halogenierte Lösungsmittel durch azeotrope Destillation abdestilliert und auf eine Temperatur von 60–80°C erhitzt und Osanetant in der Kristallform I kristallisieren läßt;
– oder Ethanol zugibt, das halogenierte Lösungsmittel durch azeotrope Destillation abdestilliert und Isopropylether und Wasser zu der ethanolischen Lösung von Osanetant zugibt, dann zum Sieden am Rückfluß erhitzt und Osanetant in der Kristallform II kristallisieren läßt.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bereitet man Osanetant in der Kristallform I durch das Verfahren, welches die Stufen umfaßt, die darin bestehen, eine ethanolische Lösung von Osanetant auf 60–75°C zu erhitzen, Wasser zuzugeben, auf 20–25°C abzukühlen und dann entweder die Kristallisation auszulösen oder abzuwarten, bis die ersten Kristalle auftreten und anschließend die Temperatur bis auf 45–50°C zu erhöhen, bis auf 0°C abzukühlen und diese Temperatur aufrechtzuerhalten, bis die Kristallisation vollständig abgelaufen ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann Osanetant in der Form I dadurch erhalten werden, daß man das Verfahren durchführt, welches die Stufen umfaßt, die darin bestehen:

– eine Lösung von Osanetant in Isopropanol mit einer Konzentration von 200-350 g/l, vorzugsweise 250–300 g/l, auf zwischen 60 und 75°C zu erhitzen;
– die Lösung mit einer linearen Abkühlgeschwindigkeit von –10°C bis –30°C, vorzugsweise –20°C/Stunde unter Rühren auf eine Temperatur zwischen 0° und 50°C, beispielsweise 35–50°C, vorzugsweise 40°C abzukühlen;
– das Medium mit 2 bis 10%, vorzugsweise 5% Osanetant in der Form I anzuimpfen;
– das Medium mit einer linearen Abkühlgeschwindigkeit von –10°C bis –30°C/ Stunde, vorzugsweise –20°C/Stunde auf 0°C abzukühlen und bei dieser Temperatur bis zur vollständigen Kristallisation zu halten;
– die gebildeten Kristalle zu isolieren.

Die Anwendung der Verfahrensbedingungen gemäß dem bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht eine Kristallisationsausbeute an Osanetant der Form I von mehr als 90% im Verlauf einer Zeitdauer von weniger als 10 Stunden.
Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform der Erfindung bereitet man Osanetant in der Kristallform II mit Hilfe eines Verfahrens, welches die Stufen umfaßt, die darin bestehen, eine Lösung von Osanetant in einer Ethanol/Isopropylether-Lösung von etwa 1/1 (V/V) zum Sieden am Rückfluß zu erhitzen, Isopropylether und Wasser (in Verhältnissen, bezogen auf das Endvolumen von: etwa 3,33 Isopropylether und 0,02 bis 0,05 Wasser) zuzugeben, zunächst auf bis zu 40–50°C, beispielsweise etwa 45°C abkühlen zu lassen, dann die Kristallisation auszulösen oder abzuwarten, bis die ersten Kristalle auftreten und anschließend auf 20–25°C abzukühlen, bis die Kristallisation vollständig abgelaufen ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Osanetant in der Kristallform I und Osanetant in der Kristallform II, die erhältlich sind mit Hilfe des oben beschriebenen Verfahrens, insbesondere der Stufen (a) und (b) sowie das Kristallisationsverfahren ausgehend von einer Lösung von Osanetant.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung gemäß dieser Ausführungsform:

– Osanetant in der Kristallform I, welches erhältlich ist:
1) durch das Verfahren, welches die Stufen umfaßt, die darin bestehen, eine ethanolische Lösung von Osanetant auf 60–75°C zu erhitzen, Wasser zuzugeben, auf bis zu 20–25°C abzukühlen und dann entweder die Kristallisation auszulösen oder abzuwarten, bis die ersten Kristalle auftreten, und anschließend die Temperatur auf bis zu 45–50°C zu erhöhen, auf bis zu 0°C abzukühlen und diese Temperatur bis zur vollständigen Kristallisation beizubehalten;
2) oder das Verfahren, welches die Stufen umfaßt, welche darin bestehen, eine Lösung von Osanetant in Isopropanol auf 60–80°C zu erhitzen, bis auf eine Temperatur zwischen 0°C und 50°C, vorzugsweise 35–50°C, abzukühlen, dann die Kristallisation auszulösen, auf bis zu 0°C abzukühlen und die Temperatur bei 0°C zu halten, bis die Kristallisation vollständig abgelaufen ist;
– Osanetant in der Kristallform II, welches erhältlich ist mit Hilfe des Verfahrens, welches die Stufen umfaßt, die darin bestehen, eine Mischung aus Osanetant und Ethanol/Isopropylether von etwa 1/1 (V/V) zum Sieden am Rückfluß zu erhitzen, Isopropylether und Wasser in Verhältnissen, bezogen auf das Endvolumen, von: Isopropylether etwa 3,33 und Wasser 0,02 bis 0,05 (V/ V) zuzusetzen, zunächst auf bis zu 40–50°C abkühlen zu lassen, dann entweder die Kristallisation auszulösen oder abzuwarten, bis die Kristalle auftreten, anschließend auf die Umgebungstemperatur (20–25°C) abzukühlen und diese Temperatur beizubehalten, bis die Kristallisation vollständig abgelaufen ist.

Die wesentlichen Eigenschaften der neuen Kristallformen von Osanetant wurden durch dynamische Differenz-Kalorimetrie (DSC), durch Thermogramme, die mit einem PERKIN-ELMER-Kalorimeter ermittelt worden sind, die Schmelztemperatur und die mit dem Schmelzvorgang verknüpften Enthalpie bestimmt.
ie DSC wurde unter Verwendung einer Vorrichtung DSC 7 PERKIN-ELMER durchgeführt, deren Eichung bezogen auf die Schmelzendotherme von Indium und Blei oder Cyclohexan durchgeführt wurde. Für diese Analyse wurden 3 bis 6 mg des Produkts in einem gefalzten Aluminiumtiegel mit durchlöchertem Deckel in einem Temperaturbereich von 50°C bis 180°C mit einer Aufheizgeschwindigkeit von 10°C/Minute unter Verwendung von Stickstoff als Spülgas verwendet.
nz allgemein wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung die physikalischen Konstanten mit Hilfe von Proben der Formen I und II ermittelt, deren Reinheit gleich oder größer 99,9% war.
Die Schmelztemperatur und die Schmelzenthalpie bilden wesentliche Kennzeichen zur Identifizierung jeder Kristallform.
Die genannten Formen können auch durch Pulverröntgenbeugungsdiffraktometrie charakterisiert werden. Das Pulverröntgenbeugungsprofil (Diffraktionswinkel) wurde mit Hilfe eines Diffraktometers SIEMENS D 500 TT mit einem 40 kV Generator, einem Rückseitenmonochromator, einer Cu Kαl-Quelle (λ = 1,5406 Å), einem Siliciumträger und einem Abtastwinkel von 4° bis 40° bei 1° 2-Theta-Bragg-Winkel pro Minute erstellt.
Die Kristallform I von Osanetant, die:

– eine Schmelztemperatur aufweist, deren Maximum bei 143,6°C ± 0,5°C liegt und
– eine Schmelzenthalpie von 68,5 ± 0,5 J/g, bildet eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.

Osanetant in der Kristallform I wurde auch durch Pulverröntgenbeugungsdiffraktion analysiert. Die qualitative Untersuchung der Beugungsdiagramme ermöglicht die Feststellung, daß diese Kristallform charakteristische 2-Theta-Bragg-Banden bei etwa 17,81°; 11,04° und 16,84° aufweist.
Die Kristallform II von Osanetant, welche:
– eine Schmelztemperatur von 141,8 ± 0,5°C und
– eine Schmelzenthalpie von 65,0 ± 0,5 J/g aufweist, stellt eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
Osanetant in der Kristallform II wurde auch durch Pulverröntgenbeugung analysiert. Die qualitative Untersuchung der Beugungsdiagramme ermöglicht festzustellen, daß diese Kristallform charakteristische 2 Theta Bragg-Banden bei etwa 18,35°; 18,58° und 18,97° aufweist.
Die Tatsache der Reproduzierbarkeit der Herstellung jeder der Kristallformen von Osanetant ermöglicht es, über wohldefinierte Kristallformen zu verfügen und ist daher sehr vorteilhaft für die Verwendung von Osanetant als Arzneimittel und zum Erhalt der erforderlichen Zulassungen für den Vertrieb des Arzneimittels.
Insbesondere ermöglicht der Erhalt eines Produkts mit einer wohldefinierten Kristallform die Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen mit konstanter und reproduzierbarer Zusammensetzung, was besonders vorteilhaft ist, wenn die Formulierungen für die orale Verabreichung bestimmt sind.
Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einer weiteren Ausführungsform eine pharmazeutische Zubereitung, die als Wirkstoff Osanetant in der Kristallform I oder Osanetant in der Kristallform II enthält.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kristallformen kann in geeigneter Weise auf oralem, parenteralem, sublingualem, transdermalem Wege oder durch Inhalation erfolgen. Die Menge des zu verabreichenden Wirkstoffs hängt von der Art und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung sowie dem Gewicht des Kranken ab. Der Wirkstoff ist bei der Verabreichung als Dosiseinheit in der Dosiseinheit in einer Menge von 0,5 bis 500 mg, vorteilhafterweise 1 bis 250 mg, bevorzugter 2 bis 100 mg, vorhanden. Jede Dosiseinheit kann ein- bis viermal täglich, vorzugsweise ein- oder zweimal täglich verabreicht werden.
Bei den Einheitsformen der pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung liegt der Wirkstoff vorzugsweise in Mischung mit pharmazeutischen Trägermaterialien vor und wird an Tiere und Menschen verabreicht für die Behandlung von Erkrankungen, die die Behandlung auf der Grundlage der Verabreichung eines Antagonisten des Rezeptoren NK-3 notwendig macht, wie sie beispielsweise in der EP-A-673928 angegeben sind.
Die geeigneten Einheitsverabreichungsformen umfassen vorzugsweise Formen für die orale Verabreichung, wie Tabletten, die gegebenenfalls teilbar sind, Gelkapseln, Pulver und Granulate (bei denen beispielsweise eine Dosiseinheit durch ein Sachet gebildet werden kann) sowie sublinguale und bukkale Verabreichungsformen, transdermale Verabreichungsformen, die auch unter Verwendung der neuen erfindungsgemäßen Kristallformen als Wirkstoffe hergestellt werden können.
Wenn man eine feste Form in Form von Tabletten herstellt, vermischt man den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägermaterial, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum oder Gummi arabicum. Man kann die Tabletten mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien umhüllen oder sie in der Weise behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung aufweisen und eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs in kontinuierlicher Weise freisetzen.
Man erhält ein Präparat in Form von Gelkapseln durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem Verdünnungsmittel und durch Einfüllen der in dieser Weise hergestellten Mischung in weiche oder harte Gelkapseln.
Der Wirkstoff kann gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Bindemitteln in Form von Mikrokapseln formuliert werden.
Bei dem Aerosolformen wird der Wirkstoff mit Hilfe von Vorrichtungen verabreicht, welche die Absorption in einer Dosiseinheit über den Atemweg ermöglichen.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen kann der Wirkstoff auch in Form eines Einschlußkomplexes in Cyclodextrinen, deren Ether und deren Ester vorliegen.
Schließlich kann der Wirkstoff mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden, beispielsweise Bronchodilatatoren, Antitussiva oder Antihistaminika.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
BEISPIEL 1
(a) Osanetant-benzolsulfonat, Solvat mit 0,25 Mol 4-Methyl-2-pentanon
Man bereitet eine Suspension von 1,424 kg Osanetant-Hydrochlorid, welches man nach der Patentanmeldung EP-A-673 928 hergestellt hat, in 2,5 Liter Wasser und 8,64 Liter 4-Methyl-2-pentanon und gibt dann 0,32 kg einer 30 -igen NaOH-Lösung zu. Man erhitzt die in dieser Weise erhaltene Mischung unter Rühren während 15 Minuten auf 80–85°C, entfernt dann die wäßrige Phase und wäscht die organische Phase, bis der pH-Wert weniger als 8 beträgt. Man trocknet azeotropisch und kühlt die Lösung auf 25°C ab, wonach man unter Rühren eine Lösung von 0,36 kg Benzolsulfonsäure in 1,15 l 4-Methyl-2-pentanon zugibt. Nach dem Rühren während 15 Stunden filtriert man Osanetant-benzolsulfonat, welches in Form eines Solvats bei 0,25 Mol 4-Methyl-2-pentanon vorliegt, ab. F = 176–177°C (DSC); Ausbeute: 94,8%.
(b) Osanetant
Man gibt zu einer Mischung von 1,64 kg des in der Stufe (a) erhaltenen Produkts 4,92 l Dichlormethan und 3,28 l Wasser, gibt 0,3 kg einer 30%-igen Natriumhydroxidlösung zu, wobei man die Temperatur bei etwa 20°C hält, dekantiert dann und extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen bis zu einem pH-Wert von weniger als 7,5 mit Wasser, trocknet sie und engt sie durch azeotrope Destillation einer Dichlormethan/Wasser-Mischung ein.
Man gibt zu der in dieser Weise erhaltenen konzentrierten Lösung 1,4 l Ethanol und entfernt dann das Dichlormethan/Ethanol-Azeotrop, wobei man das Volumen der Lösung durch Zugabe von Ethanol konstant hält. Man erhält 1260 g Osanetant in Lösung in Ethanol.
BEISPIEL 2
Osanetant – Kristallform I
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verdünnt die erhaltene ethanolische Lösung, die durch 3,3 kg der Osanetant in Ethanol enthaltenden Lösung gebildet wird, mit 1,76 kg Ethanol und erhitzt dann auf 70°C. Bei dieser Temperatur gibt man nacheinander 3,2 l Wasser zu und kühlt die Mischung langsam unter starkem Rühren auf 20–25°C ab. Nachdem die ersten Kristalle auftreten, rührt man während 15 Stunden, erhitzt dann auf 45–50°C und hält die Mischung während 3 Stunden bei dieser Temperatur. Man kühlt die Mischung auf 0°C ab und hält sie während 15 Stunden bei dieser Temperatur. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit einer zuvor auf 0°C abgekühlten Ethanol/ Wasser-Mischung (60/40, V/V) und trocknet im Vakuum bei 80°C.
Bei diesen Bedingungen erhält man Osanetant in der Kristallform I mit einer HPLC-bestimmten Reinheit von 99,9% und einer Ausbeute von 90% in der Stufe (b).
Die Analyse durch dynamische Differenz-Kalorimetrie (DSC) der bei diesem Beispiel erhaltenen Kristallform I von Osanetant zeigt:

– eine Schmelztemperatur von 143,6°C und
– eine Schmelzenthalpie von 68,5 J/g.

Bei der Pulverröntgenbeugungsanalyse mit dem Diffraktometer SIE-MENS D 500 TT bei den unten angegebenen Bedingungen zeigt Osanetant in der Kristallform I, wie es bei dieser Herstellung erhalten worden ist, charakteristische Banden von 2-Theta-Bragg-Winkeln von 17,71°, 11,04° und 16,84°.
Das relative Beugungsdiagramm ist in der 1 wiedergegeben.
Das Pulverröntgenbeugungsdiagramm (Diffraktionswinkel) von Osanetant in der Kristallform I dieser Herstellung ist anhand der signifikanten Banden mit relativer Intensität, die als Prozentsatz, bezogen auf die intensivste Bande angegeben sind, in der nachfolgenden TABELLE 1 aufgeführt.
TABELLE 1
BEISPIEl 3
Osanetant – Kristallform II
Man erhitzt eine Mischung aus 100 g Osanetant in der Kristallform I, 92 ml Ethanol und 92 ml Isopropylether unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren zum Sieden am Rückfluß und gibt dann 2,96 g Wasser und 306 ml Isopropylether zu.
Man filtriert die Lösung zur Entfernung jeglicher Spuren von parasitäeren Keimen, kühlt dann unter Rühren auf 43–47°C ab und hält während 5–6 Stunden bei dieser Temperatur. Unter diesen Bedingungen kristallisiert Osanetant in der Kristallform II. Man kühlt dann auf etwa 25°C und rührt die Mischung während 3 Stunden. Man filtriert die in dieser Weise gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit 100 ml einer Ethanol/Isopropylether-Mischung (19/81, V/V) und trocknet sie im Vakuum bei 65°C.
Bei der Herstellung unter diesen Bedingungen erhält man 73 g Osanetant in der Kristallform II mit einer HPLC-bestimmten Reinheit von 99,9%.
Die Analyse durch dynamische Differenz-Kalorimetrie (DSC) von Osanetant in der Kristallform II, wie sie in dieser Weise erhalten worden ist, zeigt:

– eine Schmelztemperatur von 141, 8°C und
– eine Schmelzenthalpie von 65,0 J/g.

Bei der Pulverröntgenbeugungsanalyse mit einem Diffraktometer SIE-MENS D 500 TT unter Anwendung der oben angegebenen Bedingungen besitzt das bei dieser Herstellung erhaltene Osanetant in der Kristallform II die folgenden Banden bei 2-Theta-Bragg-Winkeln von 18,35°, 18,58° und 18,97°.
Das relative Beugungsdiagramm ist in der 2 dargestellt.
Das Pulverröntgenbeugungsprofil (Diffraktionswinkel) von Osanetant in der Kristallform II dieser Herstellung ist mit den signifikanten Banden bei relativer Intensität, ausgedrückt als Prozentsatz, bezogen auf die intenstivstse Bande, in der TABELLE 2 wiedergegeben.
TABELLE 2
TABELLE 2 (Fortsetzung)
BEISPIEL 4
Osanetant – Kristallform II
Man arbeitet wie in BEISPIEL 1 beschrieben, engt jedoch die ethanolische Lösung, die man am Ende der Stufe (b) erhält und die aus 3,3 kg der Lösung besteht, die Osanetant in Ethanol enthält, auf 2,2 kg ein und verdünnt dann mit 1,175 l Isopropylether, wonach man unter Rühren zum Sieden am Rückflug erhitzt und eine Mischung aus 37,9 ml Wasser und 3,9 ml Isopropylether zusetzt. Man filtriert die in dieser Weise erhaltene Lösung, kühlt sie unter Rühren auf 45°C ab, bringt die Kristallisation in Gang und hält während 5 Stunden und 30 Minuten bei dieser Temperatur. Man kühlt die Mischung auf 25°C ab und rührt während 3 Stunden bei dieser Temperatur. Man filtriert das in dieser Weise kristallisierte Produkt ab, wäscht es mit einer Ethanol/Isopropylether-Mischung (19/81, V/V) und trocknet es im Vakuum bei 65°C bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält in dieser Weise Osanetant in der Kristallform II.
BEISPIEL 5
Osanetant – Kristallform I
Man gibt zu einer auf 70°C erhitzten Lösung von 100 g Osanetant in der Kristallform II (erhalten wie in BEISPIEL 3 beschrieben) in 378 ml Ethanol nach und nach 252 ml Wasser, kühlt dann langsam unter starkem Rühren auf 20–25°C, bringt die Kristallisation in Gang und rührt die Mischung während 15 Stunden. Man erhitzt anschließend auf 45–50°C und hält die Mischung während 3 Stunden bei dieser Temperatur. Man kühlt langsam auf 0°C ab und hält diese Temperatur während 15 Stunden, wonach man das in dieser Weise ausgefällte Produkt abfiltriert, mit einer zuvor auf 0°C abgekühlten Ethanol/Wasser-Mischung (60/40, V/V) wäscht und im Vakuum bei 80°C trocknet. Man erhält in dieser Weise Osanetant in der Kristallform I.
BEISPIEL 6
Osanetant – Kristallform I
Man verfährt wie in BEIPSIEL 1, Stufe a) und in dem ersten Teil der Stufe b) beschrieben.
Nach der Destillation des Dichlormethan/Wasser-Azeotrops gibt man Isopropanol zu und entfernt das Dichlormethan/Isopropanol-Azeotrop unter Aufrechterhaltung eines konstanten Volumens durch Zugabe von Isopropanol. Man engt die in dieser Weise erhaltene Isopropanollösung durch Destillation unter vermindertem Druck in der Weise ein, daß sie 225,4 g Osanetant in 680 ml aufweist, das heißt eine Konzentration von 260 g Osanetant/Liter aufweist. Man rührt diese Lösung, deren Temperatur etwa 60°C beträgt, mit einem beweglichen Flügelrührer vom Typ "Impeller" mit einem Rotationsdurchmesser von 7 cm bei 400 min^–1 bei Anwendung eines Reaktionsvolumens von 0,5 Liter in einem 2-Liter-Reaktionsgefäß. Gleichzeitig kühlt man diese Lösung mit einer linearen Abkühlgeschwindigkeit von –20°C/Stunde ab. Bei einer Temperatur von 40°C impft man das Medium mit 5 Gew.-% Kristallen von Osanetant in der Form I an und setzt das Abkühlen der erhaltenen Lösung mit einer Abkühlgeschwindigkeit von –20°C/Stunde bis auf 0°C fort. Man hält das Medium während 6 Stunden bei 0°C und filtriert dann die gebildeten Kristalle ab. Man wäscht sie mit Isopropanol und trocknet sie dann im Vakuum bei 80°C. Man erhält in dieser Weise Osanetant in der Kristallform I mit einer Ausbeute von 93%.
BEISPIEL 7:
Osanetant – Kristallform I
Man gibt zu einer Suspension von 20 g Osanetant-benzolsulfonat in Form eines Solvats mit 0,25 Mol 4-Methyl-2-pentanon, erhalten gemäß BEISPIEL 1, Stufe a) in 60 ml 100%-igem Ethanol 1,2 g NaOH in 20 ml 100%-igem Ethanol. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur filtriert man das gebildete Natriumbenzolsulfonat ab und wäscht mit 10 ml 100%-igem Ethanol. Man destilliert 50 ml Ethanol bei Atmosphärendruck ab, gibt dann bei 70°C 40 ml Wasser zu und läßt auf Raumtemperatur abkühlen. Nachdem die ersten Kristalle auftreten, rührt man während 15 Stunden und erhitzt dann während 3 Stunden auf 45–50°C. Man kühlt die Mischung auf 0°C ab und hält diese Temperatur während 15 Stunden. Man fitriert und wäscht den gebildeten Niederschlag mit einer zuvor auf 0°C abgekühlten Ethanol/Wasser-Mischung (1/1, V/V). Nach dem Trocknen im Vakuum bei 80°C erhält man 15,14 g Osanetant in der Form I (Ausbeute 99,6 %).
BEISPIEL 8
Osanetant – Kristallform I
Man verfährt wie in BEISPIEL 1, Stufe a) und in dem ersten Teil der Stufe b) beschrieben.
Nach der Destillation des Dichlormethan/Wasser-Azeotrops gibt man Ethanol zu und entfernt dann das Dichlormethan/Ethanol-Azeotrop, wobei man das Volumen durch Zugabe von Ethanol konstant hält. Man engt die in dieser Weise erhaltene Ethanollösung durch Destillation ein, bis man 100 g Osanetant in 240 ml Ethanol erhält, das heißt eine Gewichtskonzentration von 34,7% Osanetant. Man verdünnt diese Lösung, deren Temperatur etwa 70°C beträgt, mit 160 ml Wasser, das heißt auf eine Endgewichtskonzentration von 22,3% Osanetant. Man kühlt diese mit einem mobilen Flügelrührer des "Impeller"-Typs mit einer linearen Abkühlgeschwindigkeit von –15°C/Stunde ab. Bei einer Temperatur von 40°C impft man das Medium mit 5 Gew.-% Osanetant-Kristallen (Form I) an und setzt das Abkühlen mit einer Abkühlgeschwindigkeit von –5°C/Stunde bis auf 20°C fort. Man hält das Medium während 4 Stunden bei 20°C. Man erhitzt die in dieser Weise erhaltene Suspension von Osanetant mit einer Aufheizgeschwindigkeit von +14°C/Stunde bis auf 48°C und hält dann während 2 Stunden bei 48°C. Man kühlt die Suspension mit einer Abkühlgeschwindigkeit von –5°C/Stunde auf 20°C ab, hält während 4 Stunden bei 20°C und filtriert dann die gebildeten Kristalle ab. Man wäscht sie mit einer Ethanol/Wasser-Mischung (60/40, V/V) und trocknet dann im Vakuum bei 80°C. Man erhält in dieser Weise Osanetant in der Kristallform I mit einer Ausbeute von mehr als 90%.

Claims

Verfahren zur Kristallisation von Osanetant, dadurch gekennzeichnet, daß man: i) Osanetant, das weniger als 20% Verunreinigungen enthält, in einer Ethanol/Wasser-Mischung oder in Isopropanol kristallisiert zur Bildung der Kristallform I; ii) man Osanetant, das weniger als 20% Verunreinigungen enthält, in einer Ethanol/Isopropylether/Wasser-Mischung kristallisiert zur Bildung der Kristallform II.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zu kristallisierende Osanetant weniger als 10% Verunreinigungen enthält.
Verfahren zur Herstellung von Osanetant in der Kristallform I nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Osanetant in einer Ethanol/Wasser-Mischung oder in Isopropanol kristallisiert.
Verfahren zur Herstellung von Osanetant in der Kristallform II nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Osanetant in einer Ethanol/Isopropylether/Wasser-Mischung kristallisiert.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man: – entweder Wasser zu einer Lösung von Osanetant in Alkohol zugibt und auf eine Temperatur, die gleich oder niedriger liegt als die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, erhitzt und dann abkühlt unter Erhalt von Osanetant in der Kristallform I; – oder eine Lösung von Osanetant in Isopropanol auf eine Temperatur erhitzt, die niedriger ist oder gleich der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, und dann abkühlt unter Erhalt von Osanetant in der Kristallform I; – oder Isopropylether und Wasser zu einer Lösung von Osanetant in Ethanol zugibt und auf eine Temperatur unterhalb oder gleich der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt und abkühlt unter Erhalt von Osanetant in der Kristallform II.
Verfahren nach Anspruch 5 für die Herstellung von Osanetant in der Kristallform I, dadurch gekennzeichnet, daß man: – entweder Wasser zu einer Lösung von Osanetant in Ethanol zugibt und auf eine Temperatur von 60°C bis 75°C erhitzt; – oder eine Lösung von Osanetant in Isopropanol auf 60°C–80°C erhitzt und dann abkühlt.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Wasser zu einer Lösung von Osanetant in Ethanol zugibt und auf eine Temperatur von 60°C bis 75°C erhitzt und dann abkühlt.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 20°-25°C abkühlt und dann die Kristallisation animpft oder abwartet, bis die ersten Kristalle auftreten und anschließend die Temperatur bis auf 45–50°C erhöht und dann auf 0°C abkühlt und bei dieser Temperatur hält.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man bis zu einer Temperatur in der Nähe von 40°C abkühlt, die Kristallisation animpft, das Abkühlen bis auf 20–25°C fortsetzt, die gebildete Osanetant-Suspension wieder auf 45–50°C erhitzt und dann wieder auf 20–25°C abkühlt.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von Osanetant in Isopropanol auf eine Temperatur von 60–80°C erhitzt und dann abkühlt.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man bis zu einer Temperatur zwischen 0 und 50°C abkühlt, dann die Kristallisation animpft, anschließend auf 0°C abkühlt und dann bei 0°C hält.
Verfahren nach Anspruch 5 für die Herstellung von Osanetant in der Kristallform II, dadurch gekennzeichnet, daß man Isopropylether und Wasser zu einer Lösung von Osanetant in Ethanol zugibt, zum Sieden am Rückfluß erhitzt, dann in einer Ethanol/Isopropylether-Mischung abkühlt, Isopropylether und Wasser zugibt, zum Sieden am Rückfluß erhitzt und dann abkühlt.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von Osanetant in einer Ethanol/Isopropylether-Mischung zum Sieden am Rückfluß erhitzt, Isopropylether und Wasser zugibt, auf 40–50°C abkühlen läßt, dann entweder die Kristallisation animpft oder abwartet, bis die ersten Kristalle erscheinen und anschließend auf 20–25°C abkühlt.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das zu kristallisierende Osanetant durch Neutralisation seines Benzolsulfonats hergestellt wird.
Osanetant in der Kristallform I, erhältlich nach einem Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es: – eine Schmelztemperatur mit einem Peak, dessen Maximum bei 143,6 ± 0,5°C liegt, und – eine Schmelzenthalpie von 68,5 ± 0,5 J/g aufweist.
Osanetant in der Kristallform II, erhältlich nach einem Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 4, 5, 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß es: – eine Schmelztemperatur mit einem Peak, dessen Maximum bei 141,8 ± 0,5°C liegt, und – eine Schmelzenthalpie von 65,0 ± 0,5 J/g aufweist.
Osanetant in der Kristallform I nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sein Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsdiagramm charakteristische 2 Theta-Banden nach Bragg bei etwa 17,81°, 11,04° und 16,84° aufweist.
Osanetant in der Kristallform II nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sein Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsdiagramm charakteristische 2 Theta-Banden nach Bragg bei etwa 18,35°, 18,58° und 18,97° aufweist.
Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 15 oder 17.
Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 16 oder 18.
Zubereitung nach Anspruch 19 oder Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Einheitsdosisform vorliegt, die 0,5 bis 500 mg des Wirkstoffs enthält.
Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Einheitsdosis 1 bis 250 mg des Wirkstoffs enthält.