DE69705405T2 - Neue formen der organischen salze des n'n-diacetylcystins - Google Patents
Neue formen der organischen salze des n'n-diacetylcystinsInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hydrate von N,N'-Diacetylcystin-Salzen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
- N-Acetyl-L-cystein ist gut bekannt und kommt als Therapeutikum gegen chronische obstruktive Lungenerkrankungen und chronische Bronchitis zur Anwendung. Wenngleich die erste Patentschrift bereits im Jahre 1964 eingereicht wurde (GB 954268), ist der Wirkungsmechanismus der Verbindung noch ungeklärt. Außerdem ist bekannt, daß das entsprechende Disulfid von N-Acetyl-L-cystein, d. h. N,N'-Diacetyl-L-cystin, L- DiNAC, ein hochwirksames Immunstimulans darstellt (SE- Patentanmeldung Nr. 9002067-8), dessen Wirkung mit der von modernen Immunstimulantien wie Natriumdiethyldiethiocarbamat oder 2,2'-Dithiobisethanol vergleichbar ist.
- Es wurde kürzlich herausgefunden, daß bestimmte Salze von DiNAC mit organischen Basen eine günstige Kombination von Nichthygroskopizität und Kristallinität aufweisen, welche die Isolierung und Formulierung dieser Salze in fester Form gestattet. Sie sind vorteilhafterweise leicht zu kristallisieren, nicht hygroskopisch und chemisch stabil und weisen ferner die immunmodulatorische Wirkung von DiNAC auf und sind daher medizinisch wertvoll. Diese Salze werden in der WO 93/11104 beschrieben.
- Salze aus einer organischen Base und N,N'- Diacetylcystin (DiNAC) werden im allgemeinen hergestellt, indem man DiNAC und die organische Base gemäß obiger Definition jeweils in Lösung oder Dispersion in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vermischt. Als Lösungsmittel kommen z. B. Wasser, Alkohole, Glykole, Ketone, Amide, Sulfoxide oder andere polare Lösungsmittel oder auch Lösungsmittelgemische in Betracht. Das Salz fällt entweder direkt aus der Reaktionsmischung aus oder wird durch Zugabe eines weniger polaren Lösungsmittels, Eindampfen oder Lyophilisieren erhalten. Die Umsetzung erfolgt je nach Löslichkeit im Medium bei erhöhter Temperatur oder bei Raumtemperatur. Alternativ dazu kann das Salz durch Oxidation des entsprechenden N- Acetylcysteinsalzes in wäßriger oder alkoholischer Lösung und anschließende Ausfällung wie oben hergestellt werden. Die Oxidation kann entweder chemisch, z. B. mit Wasserstoffperoxid oder einem Halogen, oder elektrochemisch erfolgen.
- Die obigen Verfahren liefern die organischen DiNAC-Salze in wasserfreier Form.
- Bei eigenen Arbeiten wurden nun neue Hydrate bestimmter N,N'-Diacetylcystein-Salze hergestellt. Gegenstand der Erfindung sind hydratisierte N,N'-Diacetylcystin-Salze mit der Formel
- das N,N'-Diacetylcystin in der D-, L- oder meso-Form oder in Form eines Gemischs davon vorliegt, R&spplus; die protonierte Form von Lysin darstellt und x für 2 steht und somit das Dihydrat kennzeichnet.
- Das N,N'-Diacetylcystin liegt vorzugsweise in der L-Form vor. Bei dem Lysin handelt es sich vorzugsweise um L-Lysin.
- Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung der hydratisierten Salze. Hierbei oxidiert man N-Acetylcystein in Gegenwart von Lysin oder dessen protonierter Formen in wäßriger oder alkoholischer Lösung, vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkalihydroxids, und kristallisiert das Hydrat mit einem ethanolhaltigen Lösungsmittel.
- Im einzelnen kann man die hydratisierten Formen von Dilysinium-N,N'-diacetylcystinat beispielsweise herstellen, indem man N-Acetylcystein in wäßriger oder alkoholischer Lösung in Gegenwart von Lysin oder eines dessen protonierte Form enthaltenden Salzes und einer katalytischen Menge eines Alkalihydroxids oxidiert und dann zur Bildung des dihydratisierten Salzes das Produkt durch Zusatz von Ethanol zu einer wäßrigen Lösung davon bei einer Temperatur von etwa 60ºC oder darunter oder durch Zusatz einer wäßrigen Lösung des Produkts zu einem Gemisch aus Ethanol und Wasser bei einer Temperatur von weniger als 60ºC, beispielsweise bei etwa 20ºC oder darunter, kristallisiert.
- Die Monohydrat-Form des Lysinsalzes von N,N'- Diacetylcystin ist metastabil, wohingegen die Dihydrat- Form stabil und besonders gut zur Verwendung in Inhalationsgeräten geeignet ist.
- Unter "katalytischer Menge" ist eine Spurenmenge Alkalihydroxid zu verstehen; vorzugsweise verwendet man mindestens 0,001 Moläquivalent, bezogen auf das N-Acetyl-L-cystein, oder bis zu 0,01 oder 0,1 Moläquivalent. Vorzugsweise verwendet man nicht mehr als 0,5 Moläquivalent. Nach einer Ausführungsform der Erfindung verwendet man etwa 0,1 Moläquivalent des Alkalihydroxids.
- Als Alkalihydroxide eignen sich z. B. Natrium-, Kalium- und Lithiumhydroxid.
- Die Oxidation kann entweder chemisch, z. B. mit Wasserstoffperoxid oder einem Halogen als Oxidationsmittel, oder elektrochemisch erfolgen.
- Die erfindungsgemäßen hydratisierten Salze haben immunmodulatorische Wirkung und können beispielsweise bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen Verdacht auf eine Anergie der Immunreaktion, eine anomale Immunreaktion oder eine ineffiziente Wirtsreaktion besteht, verwendet werden. Zu Erkrankungen dieser Art gehören die Erkrankungen, die in der WO 93/11104 aufgeführt sind, worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. So seien als Beispiele für Erkrankungen, bei denen die Behandlung mit den erfindungsgemäßen hydratisierten Salzen Vorteile erbringen kann, chronische Bronchitis, maligne Erkrankungen und chronische Infektionen genannt. Die Fähigkeit der hydratisierten Salze zur Modulierung von Immunreaktionen läßt sich anhand des Tests auf Tier- Hypersensitivität vom verzögerten Typ (DHT, delayed type hypersensitivity) an der Maus gemäß WO 93/11104 demonstrieren. Die erfindungsgemäßen hydratisierten Salze eignen sich auch zur Behandlung von chronischen Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Infektionen, wie anhand einer Verstärkung der TH1-Typ-Reaktion im Leishmania-Modell demonstriert werden kann, beispielsweise gemäß Connell et al. ((N. Connel, E. Medina- Acosta, W. McMaster, B. Bloom und D. Russell, 1993, Effective immunisation against cutaneous leishmaniasis with recombinant bacilli Calmette-Guerin expressing the Leishmania surface proteinase p63, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 11473)
- Die neuen hydratisierten Salze können zur Verabreichung mittels Inhalation, beispielsweise aus einem Tockenpulverinhalator oder einem unter Druck stehenden Dosierinhalator (pMDI), oder auch zur oralen, topischen oder parenteralen Verwendung formuliert werden. Die Formulierungen können einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten.
- Die erfindungsgemäßen hydratisierten Salze können in verschiedene Dosierungsformen eingearbeitet werden, z. B. in Trockenpulver, Aerosole, Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln und Lösungen.
- Zur Herstellung einer Formulierung zur Inhalation aus einem Trockenpulverinhalator kann man die erfindungsgemäßen hydratisierten Salze beispielsweise mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger vereinigen und in Form von inhalierbaren Teilchen bereitstellen.
- Zur Herstellung einer Formulierung zur Inhalation aus einem unter Druck stehenden Dosierinhalator kann man die erfindungsgemäßen hydratisierten Salze in einem geeigneten Treibmittel lösen oder suspendieren, gegebenenfalls zusammen mit einem Hilfslösungsmittel und/oder einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Tensiden oder anderen Hilfsstoffen.
- Zur Herstellung von Tabletten, Dragees und Gelatinekapseln kann man die erfindungsgemäßen hydratisierten Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Substanzen kombinieren, z. B. mit Lactose, Stärke, Dicalciumphosphat, mikrokristalliner Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Cellulosederivaten, kolloidalem Siliciumdioxid, Talk und Stearinsäure oder deren Salzen.
- Für die Herstellung von Lösungen zur oralen Verabreichung geeignete Hilfsstoffe sind Wasser, Saccharose, Glucose, Sorbit, Fructose und Xylit.
- Die Dosierungsformen können neben den genannten Hilfsstoffen außerdem auch noch Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Viskositätsregler, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbmittel, Geschmacksstoffe, tonussteuernde Mittel, Puffer und Antioxidantien enthalten. Darüber hinaus können sie auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
- Das folgende Beispiel dient der Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens und ist in keiner Weise als Einschränkung zu betrachten.
- N-Acetyl-L-cystein (50,0 g, 1,0 Äq.), L-Lysinmonohydrat (50,5 g, 1,0 Äq.), Kaliumhydroxid (1,6 g, 0,08 Äq.) und gereinigtes Wasser (75 mL) wurden vermischt und gerührt, bis sich eine klare Lösung ergab. Dann wurde Wasserstoffperoxid (35%ige Lösung, 0,5 Äq.) zugetropft, wobei die Temperatur zwischen etwa 20ºC und etwa 40ºC gehalten wurde.
- Das Dihydrat wurde dann nach jeder der folgenden Verfahrensweisen aus der obigen Lösung kristallisiert:
- 1). Die Lösung wurde zu 800 mL Ethanol bei 60ºC gegeben. Nach 3 h Rühren wurden die Kristalle abfiltriert, was 74 g (70%) der Titelsubstanz ergab.
- 2.) Die Lösung wurde zu 800 mL Ethanol mit einem Wassergehalt von 10% bei 20ºC gegeben. Nach 10 h Rühren wurden die Kristalle abfiltriert, was 66,5 g (63%) der Titelsubstanz ergab.
- Das ¹H-NMR und das ¹³C-NMR waren mit denen des Monohydrats identisch.
- Von 1 bis 40º in 2 θ gemessene Röntgenpulverdiffraktogramme des Produkts zeigen die folgenden Peaks, die für das Dihydrat charakteristisch sind:
- Bei der Karl-Fischer-Titration ergab sich ein Wassergehalt von 5,5 Gew.-%, was dem theoretischen Wert entspricht.
Claims (11)
1. Hydratisiertes N,N'-Diacetylcystin-Salz mit der
Formel
worin
das N,N'-Diacetylcystin in der D-, L- oder meso-Form
oder in Form eines Gemischs davon vorliegt, R&spplus; die
protonierte Form von Lysin darstellt und x für 2 steht
und somit das Dihydrat kennzeichnet.
2. Hydratisiertes Salz nach Anspruch 1, in dem das
N,N'-Diacetylcystin in der L-Form vorliegt.
3. Hydratisiertes Salz nach Anspruch 1, bei dem es
sich um Di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat-dihydrat
handelt.
4. Verfahren zur Herstellung eines hydratisierten
N,N'-Diacetylcystin-Salzes mit der Formel
worin
das N,N'-Diacetylcystin in der D-, L- oder meso-Form
oder in Form eines Gemischs davon vorliegt, R&spplus; die
protonierte Form von Lysin darstellt und x für 2 steht
und somit das Dihydrat kennzeichnet,
bei dem man
(a) eine erste Lösung bereitstellt, die i) N-
Acetylcystein, ii) Lysin oder dessen protonierte
Formen, iii) ein Lösungsmittel, bei dem es sich um
Wasser oder Alkohol handelt, und iv) gegebenenfalls
eine katalytische Menge eines Alkalihydroxids enthält;
(b) der Lösung ein Oxidationsmittel zusetzt; und
(c) durch Zusatz von Ethanol oder eines Gemischs
aus Ethanol und Wasser kristallisiert.
5. Therapeutische Zusammensetzung, die als aktiven
Bestandteil ein hydratisiertes Salz nach einem der
Ansprüche 1-3 enthält.
6. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5,
die für die Verabreichung durch Inhalation aus einem
Trockenpulverinhalator formuliert ist.
7. Verwendung eines hydratisierten Salzes nach
einem der Ansprüche 1-3 bei der Herstellung eines
Arzneimittels mit immunmodulierender Wirkung.
8. Verwendung eines hydratisierten Salzes nach
einem der Ansprüche 1-3 bei der Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von chronischer
Bronchitis.
9. Verwendung eines hydratisierten Salzes nach
einem der Ansprüche 1-3 bei der Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von malignen Erkrankungen.
10. Verwendung eines hydratisierten Salzes nach
einem der Ansprüche 1-3 bei der Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von chronischen
Infektionen.
11. Verwendung eines hydratisierten Salzes nach
einem der Ansprüche 1-3 bei der Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von chronischen Hepatitis-
B- und/oder Hepatitis-C-Infektionen.
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