-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze.
-
1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
das im Folgenden auch durch seine Codenummer SR 57746 bezeichnet
wird, und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze wurden zum ersten
Mal in
EP 0 101 381 als
anorexigene Mittel und danach als anti-anxiodepressive Mittel (
US 5 026 716 ), anticonstipative
Mittel (
US 5 109 005 ),
als neurotrope Mittel (
US 5 270
320 ), als Mittel gegen freie Radikale (
US 5 292 745 ) sowie als Herzschutzmittel
(
US 5 378 709 ) beschrieben.
-
Das
Dokument
EP 0 101 381 beschreibt
eine Reihe von 1-(Hetero)-aralkyl-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinen,
die durch Kondensation von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
hergestellt werden:
- – entweder mit einem (Hetero)aralkylhalogenid,
insbesondere dem Chlorid, Bromid und Iodid, oder einem analogen
Derivat, das eine elektrophile Ausgangsgruppe, wie etwa die Gruppe
Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, enthält;
- – oder,
wenn die Alkylengruppe geradkettig ist, mit einem Halogenid einer
(Hetero)aralkansäure,
wobei sich an diese Kondensation die Reduktion des so erhaltenen
Amids anschließt.
-
Nach
dem oben angeführten
Dokument wird 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
in Form des Hydrochlorids durch Umsetzung von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
mit einem 2-Naphthylacetylchlorid und Reduktion des so erhaltenen
Produkts mit Lithiumalanat hergestellt.
-
Dieses
Verfahren läuft
in der ersten Stufe zufriedenstellend ab, jedoch führt die
anschließende
Reduktion zu einer Ausbeuteverringerung, die durch Angriff der Trifluormethylgruppe
durch das Reduktionsmittel hervorgerufen wird, wie die Ausbeute
von 42,73% der Theorie erweist, die bei dieser beschriebenen Herstellung erzielt
wird.
-
Das
gleiche Dokument beschreibt die Herstellung des Hydrochlorids von
1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
durch Kondensation von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
mit 2-(2-Chlorethyl)-naphthalin in Gegenwart von Triethylamin, jedoch
ist hinsichtlich der erzielten Ausbeuten keinerlei Angabe gemacht.
Unabhängig
von den Ausbeuten, die durch diese Alkylierung erzielt werden können, bringt
die Verwendung von 2-(2-Chlorethyl)-naphthalin indessen Probleme mit
sich, die mit der Herstellung dieses Zwischenprodukts verbunden
sind, bei der das Erhitzen von 2-(2-Naphthyl)-ethanol in Thionylchlorid
vorgesehen ist. Diese Umsetzung ergibt sehr geringe Ausbeuten an
dem chlorierten Derivat, und zwar zum einen, weil das Naphthylethanol
nicht vollständig
reagiert, und zum anderen, weil die Umsetzung je nach den Verfahrensbedingungen
variable Mengen an 2-Vinylnaphthalin ergibt.
-
Bessere
Ausbeuten (83,9%) werden durch Umsetzung von 2-Naphthalinethanol
mit Thionylchlorid in Ether in Gegenwart von Pyridin erzielt (J.
Am. Chem. Soc., 1982, 104(19): 5171), jedoch muss eine Reaktion dieses
Typs mit größter Aufmerksamkeit
verfolgt werden, wobei sie insbesondere in technischem Maßstab nur schwierig
anzuwenden ist.
-
Ferner
wurde festgestellt, dass durch Umsetzung von 2-(2-Chlorethyl)-naphthalin
mit 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin unter den
in
EP 0 101 381 beschriebenen
Bedingungen, das heißt
in Ethanol am Rückfluss
während
20 bis 24 Stunden, das Hydrochlorid von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
mit sehr geringen Ausbeuten erhalten wird.
-
Es
wurde nun festgestellt, dass durch Umsetzung von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
oder einem seiner Salze mit 2-(2-Bromethyl)-naphthalin 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und seine Salze in Ausbeuten erhalten werden können, die erheblich über den nach
EP 0 101 381 zu erzielenden
Ausbeuten liegen.
-
Ferner
wurde gefunden, dass die so erhaltenen Produkte reiner sind als
das Hydrochlorid von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
das unter Verwendung von 2-(2-Chlorethyl)-naphthalin nach
EP 0 101 381 hergestellt
wurde, da sie praktisch frei von Vinylderivaten sind. Darüber hinaus
kann das als Reaktant eingesetzte 2-(2-Bromethyl)-naphthalin sehr
leicht und mit Ausbeuten über
90% aus 2-Naphthylethanol und Bromwasserstoffsäure hergestellt werden, und
das erhaltene Produkt enthält
entweder überhaupt
kein 2-Vinylnaphthalin oder nur in Mengen, die nicht über 0,1%
liegen.
-
Schließlich wurde
auch gefunden, dass das 2-(2-Bromethyl)-naphthalin direkt aus Naphthylessigsäure ohne
Isolierung des 2-Naphthylethanols mit exzellenten Ausbeuten erhalten
werden kann, die sogar über
80% liegen.
-
Demgemäß betrifft
die vorliegende Erfindung gemäß einem
ihrer Aspekte ein Verfahren zur Herstellung von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
der Formel (I)
und seiner
pharmazeutisch geeigneten Salze, das gekennzeichnet ist durch Behandlung
von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin der Formel
(II)
oder einem seiner Salze mit
2-(2-Bromethyl)-naphthalin der Formel (III)
in Gegenwart
einer Base bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
-
Als
Ausgangsverbindung der Formel (II) kann das 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin der
Formel (II) gleichermaßen
in Form der freien Base oder in Form eines seiner Salze eingesetzt
werden, im letzteren Fall bevorzugt in Form des Hydrochlorids.
-
Das
Lösungsmittel
kann ein protisches oder aprotisches Lösungsmittel sein, das vorzugsweise
polar ist, wie zum Beispiel ein C1-3-Alkohol,
wie Methanol oder Ethanol, allein oder im Gemisch mit Wasser, Acetonitril
oder ein Keton, wie zum Beispiel Aceton oder Methylisobutylketon.
-
Nach
einer vorteilhaften Durchführungsweise
wird die Reaktion unter Verwendung der Verbindung (II) in Form des
Hydrochlorids als Ausgangsmaterial durchgeführt. Noch vorteilhafter wird
das Hydrochlorid von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
mit 2-(2-Bromethyl)-naphthalin in einem protischen oder aprotischen
polaren Lösungsmittel,
wie den oben angeführten,
am Rückfluss
und in Gegenwart einer Base durchgeführt.
-
Nach
einer besonders vorteilhaften Durchführungsweise wird die Reaktion
zwischen der Verbindung (II) in Form des Hydrochlorids und der Verbindung
(III) in einem Lösungsmittel,
das unter Ethanol-Wasser-Gemischen,
Acetonitril und Aceton ausgewählt
ist, bei der Rückflusstemperatur
in Gegenwart einer Base durchgeführt,
die unter den Alkalihydroxiden und Alkalicarbonaten ausgewählt ist.
-
Unter
diesen besonders vorteilhaften Bedingungen ist die Umsetzung nach
3 bis 8 Stunden Erhitzen vollständig,
und die Verbindung der Formel (I) wird nach herkömmlichen Verfahren isoliert,
zum Beispiel durch einfache Filtration der so erhaltenen freien
Base oder durch Behandlung mit einer Säurelösung zur Gewinnung des entsprechenden
Salzes, das anschließend
unter Erhalt der freien Base neutralisiert werden kann, die ihrerseits
wieder in eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze umgewandelt
werden kann. Die Ausbeuten am Endprodukt sind unter diesen Bedingungen
sehr zufriedenstellend und können
80 bis 90% erreichen.
-
Die
so nach diesem Verfahren erhaltene Verbindung der Formel (I) besitzt
eine sehr hohe Reinheit und enthält
insbesondere, im Gegensatz zu einem aus Chlorethylnaphthalin gemäß
EP 0 101 381 erhaltenen
Produkt, keine feststellbare Menge an Vinylderivat.
-
Wie
oben erwähnt
wurde, bringt die Verwendung von 2-(2-Chlorethyl)-naphthalin den
Nachteil mit sich, dass die Herstellung des Produkts durch Umsetzung
von 2-(2-Naphthyl)-ethanol mit Thionylchlorid nur zu sehr geringen
Ausbeuten führt,
auch aufgrund der Bildung nicht vernachlässigbarer Mengen an 2-Vinylnaphthalin, die
während
der Isolierung des angestrebten Produkts abgetrennt werden.
-
Diese
Nebenreaktionen finden nicht statt, wenn das 2-(2-Bromethyl)-naphthalin
nach einem Verfahren hergestellt wird, das dadurch gekennzeichnet
ist, dass 2-Naphthylessigsäure
reduziert und das so erhaltene rohe 2-(2-Naphthyl)-ethanol anschließend mit
konzentrierter Bromwasserstoffsäure
behandelt wird.
-
Die
Reduktion wird bevorzugt mit einem Borhydrid oder einem Aluminiumhydrid,
gegebenenfalls einem gemischten Hydrid, das unter Lithiumalanat,
Natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid und Diboran ausgewählt ist,
in einem organischen Lösungsmittel
vom Ethertyp, wie Methyl-t-butylether, Dioxan oder Tetrahdrofuran,
durchgeführt.
-
Nach
einer bevorzugten Arbeitsweise wird die Naphthylessigsäure mit
Lithiumalanat in Tetrahydrofuran, vorteilhaft bei einer Temperatur
unter 20°C,
behandelt, worauf nach Abtrennung der Salze, zum Beispiel durch
Zusatz eines Alkalihydroxids und Abtrennung des unlöslichen
Materials durch Filtrieren, das Tetrahydrofuran abgedampft und der
aus rohem 2-(2-Naphthyl)-ethanol bestehende Rückstand mit konzentrierter
Bromwasserstoffsäure
(47 bis 48%) behandelt wird.
-
Das
2-(2-Bromethyl)-naphthalin wird so in sehr hohen Ausbeuten isoliert,
die in Bezug auf die als Ausgangsmaterial eingesetzte Naphthylessigsäure sogar über 80%
betragen können.
-
Das
so erhaltene 2-(2-Bromethyl)-naphthalin ist ferner sehr rein, da
sein Gehalt an Vinylderivat weniger als 0,1% beträgt.
-
Gemäß einem
bevorzugten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere
ein Verfahren zur Herstellung von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, das gekennzeichnet
ist durch
- (a) Reduktion von 2-Naphthylessigsäure zu 2-Naphthylethanol
und Umsetzung des so erhaltenen Produkts ohne Reinigung mit konzentrierter
Bromwasserstoffsäure,
anschließend
- (b) Behandlung des so erhaltenen 2-(2-Bromethyl)-naphthalins
mit 4-(3-Trifluormethylphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder einem
seiner Salze und
- (c) Isolierung des 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridins
entweder in Form der Base, die gegebenenfalls in eines ihrer pharmazeutisch
akzeptablen Salze umgewandelt wird, oder in Form eines seiner Salze,
das gegebenenfalls unter Erhalt der freien Base neutralisiert wird.
-
Stufe
(a) wird bevorzugt so durchgeführt,
dass als Reduktionsmittel ein Borhydrid oder ein Aluminiumhydrid,
gegebenenfalls ein gemischtes Hydrid, verwendet wird, wobei Lithiumalanat,
Natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid und Diboran besonders
vorteilhaft sind.
-
Das
Diboran wird normalerweise in Form eines seiner Komplexe eingesetzt,
zum Beispiel mit Dimethylsulfid oder Tetrahydrofuran. Dieser Komplex
kann leicht in situ erzeugt werden.
-
Lithiumalanat
ist das bevorzugte Reduktionsmittel.
-
Die
Reduktion wird bevorzugt in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur
unterhalb von 20°C
durchgeführt,
wenn das Reduktionsmittel Lithiumalanat ist, oder auch am Rückfluss
durchgeführt,
wenn das eingesetzte Reduktionsmittel Diboran ist.
-
Wenn
die Reduktion beendet ist, wird das Reduktionsmittel nach herkömmlichen
Verfahren zerstört, zum
Beispiel mit einer Base wie Natriumhydroxid, und die Salze werden
mit der wässerigen
Phase abgetrennt; das so erhaltene rohe 2-(2-Naphthyl)-ethanol wird,
nach Abdampfen des Lösungsmittels,
direkt der Umsetzung mit der konzentrierten Bromwasserstoffsäure unterworfen.
Diese Bromierung wird am Rückfluss
vorgenommen und ist nach 4 bis 8 Stunden Erhitzen vollständig.
-
Das
so in einer Ausbeute von mehr als 80%, bezogen auf Naphthylessigsäure, erhaltene
2-(2-Bromethyl)-naphthalin wird durch einfache Filtration isoliert
und in Isopropanol kristallisiert. Es ist rein und enthält keine
nachweisbare Menge an Vinylderivat.
-
Stufe
(b), das heißt
die Umsetzung des so erhaltenen 2-(2-Bromethyl)-naphthalins mit
4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder, bevorzugt, dem
Hydrochlorid, wird vorteilhaft in einem protischen oder aprotischen
polaren Lösungsmittel
vorgenommen. Die Umsetzung läuft
bevorzugt unter sehr guten Ausbeuten und ohne Bildung von Vinylderivaten
in einem Lösungsmittel,
das unter Acetonitril, Aceton und Wasser-Ethanol-Gemischen ausgewählt wird, am Rückfluss
in Gegenwart einer Base ab, die unter Alkalihydroxiden und Alkalicarbonaten
ausgewählt
wird.
-
Nach
einer besonders vorteilhaften Ausführungsweise wird 2-(2-Bromethyl)-naphthalin
mit dem Hydrochlorid von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
in einem Wasser-Ethanol-Gemisch im Verhältnis 2 : 1 bis 1 : 1 (V/V)
in Gegenwart eines Alkalihydroxids, insbesondere Natriumhydroxid,
am Rückfluss behandelt,
wobei die Umsetzung allgemein nach 4 bis 6 Stunden vollständig ist.
-
In
Stufe (c) wird das 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
das in Stufe (b) mit einer Ausbeute, die 90% der Theorie erreichen
kann, unter den Bedingungen der besonders vorteilhaften Arbeitsweise
erhalten wurde, die oben erläutert
wurde, entweder in Form der freien Base oder in Form eines seiner
Salze isoliert.
-
Nach
der oben erläuterten
besonders vorteilhaften Verfahrensweise erlaubt die Verwendung des
wässerig-alkoholischen
Lösungsmittels
beim Abkühlen
des Reaktionsgemisches die Ausfällung
der 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Base,
die durch einfaches Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen
isoliert werden kann.
-
Die
so erhaltene freie Base kann durch Behandeln mit einer Lösung der
geeigneten Säure
in einem organischen oder wässerig-organischen Lösungsmittel
und Kristallisieren in eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze
umgewandelt werden.
-
Das
bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Salz, das Hydrochlorid, kann
durch Umsetzung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol
und Kristallisieren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Ethanol-Wasser-Gemischen,
Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat und ihren Gemischen mit Wasser,
einem Ethanol-Salzsäure-Gemisch
oder Dimethylsulfoxid erhalten werden.
-
Das
1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
kann ferner auch in Form eines seiner gegebenenfalls pharmazeutisch
akzeptablen Salze isoliert werden, woraus durch Neutralisation mit
beispielsweise einem Alkalihydroxid die freie Base freigesetzt werden
kann, die gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Salz
umgewandelt werden kann, wie oben erläutert wurde. 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
wird vorzugsweise in Form seines bevorzugten Salzes, des Hydrochlorids,
isoliert, das in geeigneten Lösungsmitteln,
wie den oben angeführten,
umkristallisiert wird.
-
Die
nachfolgenden Beispiele erläutern
die Erfindung.
-
BEISPIEL 1
-
Ein
Gemisch von 12,5 g 2-(2-Bromethyl)-naphthalin, 14 g 4-(3-Triuormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid,
4,34 g Natriumhydroxid, 135 ml Wasser und 95 ml 95%igem Ethanol
wird 5 h am Rückfluss
erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur abkühlen gelassen
wird; anschließend wird
filtriert; das so isolierte Produkt wird mit Wasser gewaschen und
im Vakuum bei 50°C
getrocknet. Man erhält
so die 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Base
in einer Ausbeute von 90%, berechnet unter Bezug auf das als Ausgangsmaterial
eingesetzte 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
-
BEISPIEL 2
-
Ein
Gemisch von 6,25 g 2-(2-Bromethyl)-naphthalin, 7 g 4-(3-Triuormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid,
3,75 g Kaliumcarbonat und 100 ml Aceton wird 4 h am Rückfluss
erhitzt; anschließend wird
das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die gebildeten
Salze werden abfiltriert und abgetrennt. Das Lösungsmittel wird abgedampft;
der Rückstand
wird mit einer Lösung
von Chlorwasserstoff in Ethanol wieder aufgenommen. Man erhält so 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid,
das in Ethanol kristallisiert wird. Ausbeute: 70% der Theorie, bezogen
auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid. Das
erhaltene Produkt liegt in Form eines feinen, kristallinen weißen Pulvers
vor, das eine HPLC-Reinheit von 99,9% besitzt.
-
BEISPIEL 3
-
Durch
Verfahren unter den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen und
3 h Erhitzen am Rückfluss in
Acetonitril wird 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
einer HPLC-Reinheit von 99,9% in einer Ausbeute von 80,1% isoliert,
berechnet unter Bezug auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
-
BEISPIEL 4
-
Eine
Lösung
von 17,2 g der nach Beispiel 1 erhaltenen 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Base
in 200 ml absolutem Ethanol wird unter Rühren mit 6,25 ml konzentrierter Salzsäure versetzt.
Das so erhaltene Gemisch wird 90 min am Rückfluss erhitzt, worauf die
Lösung
zuerst heiß filtriert
und anschließend
so eingedampft wird, dass etwa 100 ml Lösungsmittel entfernt werden.
Das Gemisch wird dann mit 20 ml destilliertem Wasser versetzt, worauf
die Temperatur der Lösung
auf 75°C
erhöht
und die Lösung
anschließend
mit einer Abkühlgeschwindigkeit
von 10°C
pro Stunde auf 5°C
abgekühlt
wird. Das Gemisch wird 1 h bei etwa 5°C gehalten, worauf das Produkt
durch Filtrieren und Waschen mit einem Gemisch von 32 ml absolutem
Ethanol und 3 ml Wasser gewonnen wird. Das Produkt wird im Vakuum
bei 50°C
getrocknet und ergibt 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
-
BEISPIEL 5
-
a/ 2-(2-Bromethyl)-naphthalin.
-
Ein
Gemisch von 27,5 l Tetrahydrofuran und 10 kg Lithiumalanat wird
bei einer Temperatur unter 20°C mit
einer Lösung
von 27,8 kg 2-Naphthylessigsäure
in 95 l Tetrahydrofuran versetzt. Nach Abkühlen auf 0°C werden langsam zunächst 10
l Wasser und danach eine Lösung
von 1,5 kg Natriumhydroxid in 10 l Wasser und schließlich 30
l Wasser zugegeben. Die abgeschiedenen Salze werden durch Filtration
abgetrennt, nachdem sie mit 160 l Tetrahydrofuran gewaschen wurden.
Die vereinigten Tetrahydrofuran-Lösungen werden eingedampft;
der aus 2-(2-Naphthyl)-ethanol in einer geschätzten Menge von 24,5 kg bestehende
Rückstand
wird mit 138 l konzentrierter Bromwasserstoffsäure behandelt. Das Gemisch
wird 5 h am Rückfluss
erhitzt, dann unter Rühren
auf Umgebungstemperatur abkühlen
gelassen, worauf das erhaltene Produkt abfiltriert und mit Wasser
gewaschen wird. Das feuchte Produkt wird in 147 l Isopropanol am
Rückfluss
gelöst,
worauf etwa 75 l Lösungsmittel
abdestilliert werden und das Gemisch über Nacht abkühlen gelassen
wird. Das so kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit zuvor
abgekühltem
Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Man erhält so 2-(2-Bromethyl)-naphthalin,
das keine feststellbare Menge an Vinylderivat enthält. Ausbeute: 81%,
berechnet unter Bezug auf die als Ausgangsmaterial eingesetzte Naphthylessigsäure.
-
b/ 1-[2-(2-Naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
-
Zu
einem Gemisch von 4,34 kg Natriumhydroxid, 135 l Wasser und 95 l
95%igem Ethanol werden 12,5 kg 2-(2-Bromethyl)-naphthalin und 14
kg 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mindestens 4 h am Rückfluss
erhitzt und anschließend über Nacht
auf Umgebungstemperatur abkühlen
gelassen, um so das Reaktionsprodukt ausfallen zu lassen.
-
c/ Isolierung der Base.
-
Der
in Verfahrensschritt (b) erhaltene Niederschlag wird durch Filtration
gewonnen und zweimal mit Portionen von 14 l Wasser gewaschen, worauf
das Produkt bei etwa 50°C
im Vakuum getrocknet wird. Man erhält so die 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Base.
Smp. 129 bis 131°C.
Globale Ausbeute, berechnet unter Bezug auf die als Ausgangsmaterial
eingesetzte 2-Naphthylessigsäure:
74,3%.
-
BEISPIEL 6
-
In
zwei unterschiedlichen Präparationen
wird 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in Gegenwart
von Triethylamin mit 2-(2-Bromethyl)-naphthalin (PRÄPARATION
A) bzw. mit 2-(2-Chlorethyl)-naphthalin (PRÄPARATION B) in Ethanol 20 h
am Rückfluss
umgesetzt. Die Reaktionsgemische der beiden Präparationen wurden eingedampft;
der Rückstand
wurde in Ethylether wieder aufgenommen; die etherische Lösung wurde
filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand
ergab nach Aufnehmen mit einer Lösung
von gasförmigem
Chlorwasserstoff in Isopropanol ein 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid,
das in Ethanol kristallisiert wurde.
PRÄPARATION
A: | HPLC-Reinheit:
99,9%
Ausbeute: 59,8%
geschätzter Vinylgehalt: nicht feststellbar |
PRÄPARATION
B: | Ausbeute:
7,5%
HPLC-Reinheit: 97,8%
geschätzter Vinylgehalt: 2,1% |