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DE69730615T2 - Verfahren zur herstellung eines tetrahydropyridinderivates - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines tetrahydropyridinderivates Download PDF

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Publication number
DE69730615T2
DE69730615T2 DE69730615T DE69730615T DE69730615T2 DE 69730615 T2 DE69730615 T2 DE 69730615T2 DE 69730615 T DE69730615 T DE 69730615T DE 69730615 T DE69730615 T DE 69730615T DE 69730615 T2 DE69730615 T2 DE 69730615T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetrahydropyridine
trifluoromethylphenyl
base
naphthyl
ethyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE69730615T
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English (en)
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DE69730615D1 (de
Inventor
Michel Buj
Robert Rue des Avant-Mont FILHOL
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Publication date
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Publication of DE69730615T2 publication Critical patent/DE69730615T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, das im Folgenden auch durch seine Codenummer SR 57746 bezeichnet wird, und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze wurden zum ersten Mal in EP 0 101 381 als anorexigene Mittel und danach als anti-anxiodepressive Mittel ( US 5 026 716 ), anticonstipative Mittel ( US 5 109 005 ), als neurotrope Mittel ( US 5 270 320 ), als Mittel gegen freie Radikale ( US 5 292 745 ) sowie als Herzschutzmittel ( US 5 378 709 ) beschrieben.
  • Das Dokument EP 0 101 381 beschreibt eine Reihe von 1-(Hetero)-aralkyl-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinen, die durch Kondensation von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin hergestellt werden:
    • – entweder mit einem (Hetero)aralkylhalogenid, insbesondere dem Chlorid, Bromid und Iodid, oder einem analogen Derivat, das eine elektrophile Ausgangsgruppe, wie etwa die Gruppe Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, enthält;
    • – oder, wenn die Alkylengruppe geradkettig ist, mit einem Halogenid einer (Hetero)aralkansäure, wobei sich an diese Kondensation die Reduktion des so erhaltenen Amids anschließt.
  • Nach dem oben angeführten Dokument wird 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in Form des Hydrochlorids durch Umsetzung von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin mit einem 2-Naphthylacetylchlorid und Reduktion des so erhaltenen Produkts mit Lithiumalanat hergestellt.
  • Dieses Verfahren läuft in der ersten Stufe zufriedenstellend ab, jedoch führt die anschließende Reduktion zu einer Ausbeuteverringerung, die durch Angriff der Trifluormethylgruppe durch das Reduktionsmittel hervorgerufen wird, wie die Ausbeute von 42,73% der Theorie erweist, die bei dieser beschriebenen Herstellung erzielt wird.
  • Das gleiche Dokument beschreibt die Herstellung des Hydrochlorids von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin durch Kondensation von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin mit 2-(2-Chlorethyl)-naphthalin in Gegenwart von Triethylamin, jedoch ist hinsichtlich der erzielten Ausbeuten keinerlei Angabe gemacht. Unabhängig von den Ausbeuten, die durch diese Alkylierung erzielt werden können, bringt die Verwendung von 2-(2-Chlorethyl)-naphthalin indessen Probleme mit sich, die mit der Herstellung dieses Zwischenprodukts verbunden sind, bei der das Erhitzen von 2-(2-Naphthyl)-ethanol in Thionylchlorid vorgesehen ist. Diese Umsetzung ergibt sehr geringe Ausbeuten an dem chlorierten Derivat, und zwar zum einen, weil das Naphthylethanol nicht vollständig reagiert, und zum anderen, weil die Umsetzung je nach den Verfahrensbedingungen variable Mengen an 2-Vinylnaphthalin ergibt.
  • Bessere Ausbeuten (83,9%) werden durch Umsetzung von 2-Naphthalinethanol mit Thionylchlorid in Ether in Gegenwart von Pyridin erzielt (J. Am. Chem. Soc., 1982, 104(19): 5171), jedoch muss eine Reaktion dieses Typs mit größter Aufmerksamkeit verfolgt werden, wobei sie insbesondere in technischem Maßstab nur schwierig anzuwenden ist.
  • Ferner wurde festgestellt, dass durch Umsetzung von 2-(2-Chlorethyl)-naphthalin mit 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin unter den in EP 0 101 381 beschriebenen Bedingungen, das heißt in Ethanol am Rückfluss während 20 bis 24 Stunden, das Hydrochlorid von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin mit sehr geringen Ausbeuten erhalten wird.
  • Es wurde nun festgestellt, dass durch Umsetzung von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder einem seiner Salze mit 2-(2-Bromethyl)-naphthalin 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und seine Salze in Ausbeuten erhalten werden können, die erheblich über den nach EP 0 101 381 zu erzielenden Ausbeuten liegen.
  • Ferner wurde gefunden, dass die so erhaltenen Produkte reiner sind als das Hydrochlorid von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, das unter Verwendung von 2-(2-Chlorethyl)-naphthalin nach EP 0 101 381 hergestellt wurde, da sie praktisch frei von Vinylderivaten sind. Darüber hinaus kann das als Reaktant eingesetzte 2-(2-Bromethyl)-naphthalin sehr leicht und mit Ausbeuten über 90% aus 2-Naphthylethanol und Bromwasserstoffsäure hergestellt werden, und das erhaltene Produkt enthält entweder überhaupt kein 2-Vinylnaphthalin oder nur in Mengen, die nicht über 0,1% liegen.
  • Schließlich wurde auch gefunden, dass das 2-(2-Bromethyl)-naphthalin direkt aus Naphthylessigsäure ohne Isolierung des 2-Naphthylethanols mit exzellenten Ausbeuten erhalten werden kann, die sogar über 80% liegen.
  • Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem ihrer Aspekte ein Verfahren zur Herstellung von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin der Formel (I)
    Figure 00040001
    und seiner pharmazeutisch geeigneten Salze, das gekennzeichnet ist durch Behandlung von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin der Formel (II)
    Figure 00040002
    oder einem seiner Salze mit 2-(2-Bromethyl)-naphthalin der Formel (III)
    Figure 00040003
    in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • Als Ausgangsverbindung der Formel (II) kann das 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin der Formel (II) gleichermaßen in Form der freien Base oder in Form eines seiner Salze eingesetzt werden, im letzteren Fall bevorzugt in Form des Hydrochlorids.
  • Das Lösungsmittel kann ein protisches oder aprotisches Lösungsmittel sein, das vorzugsweise polar ist, wie zum Beispiel ein C1-3-Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, allein oder im Gemisch mit Wasser, Acetonitril oder ein Keton, wie zum Beispiel Aceton oder Methylisobutylketon.
  • Nach einer vorteilhaften Durchführungsweise wird die Reaktion unter Verwendung der Verbindung (II) in Form des Hydrochlorids als Ausgangsmaterial durchgeführt. Noch vorteilhafter wird das Hydrochlorid von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin mit 2-(2-Bromethyl)-naphthalin in einem protischen oder aprotischen polaren Lösungsmittel, wie den oben angeführten, am Rückfluss und in Gegenwart einer Base durchgeführt.
  • Nach einer besonders vorteilhaften Durchführungsweise wird die Reaktion zwischen der Verbindung (II) in Form des Hydrochlorids und der Verbindung (III) in einem Lösungsmittel, das unter Ethanol-Wasser-Gemischen, Acetonitril und Aceton ausgewählt ist, bei der Rückflusstemperatur in Gegenwart einer Base durchgeführt, die unter den Alkalihydroxiden und Alkalicarbonaten ausgewählt ist.
  • Unter diesen besonders vorteilhaften Bedingungen ist die Umsetzung nach 3 bis 8 Stunden Erhitzen vollständig, und die Verbindung der Formel (I) wird nach herkömmlichen Verfahren isoliert, zum Beispiel durch einfache Filtration der so erhaltenen freien Base oder durch Behandlung mit einer Säurelösung zur Gewinnung des entsprechenden Salzes, das anschließend unter Erhalt der freien Base neutralisiert werden kann, die ihrerseits wieder in eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze umgewandelt werden kann. Die Ausbeuten am Endprodukt sind unter diesen Bedingungen sehr zufriedenstellend und können 80 bis 90% erreichen.
  • Die so nach diesem Verfahren erhaltene Verbindung der Formel (I) besitzt eine sehr hohe Reinheit und enthält insbesondere, im Gegensatz zu einem aus Chlorethylnaphthalin gemäß EP 0 101 381 erhaltenen Produkt, keine feststellbare Menge an Vinylderivat.
  • Wie oben erwähnt wurde, bringt die Verwendung von 2-(2-Chlorethyl)-naphthalin den Nachteil mit sich, dass die Herstellung des Produkts durch Umsetzung von 2-(2-Naphthyl)-ethanol mit Thionylchlorid nur zu sehr geringen Ausbeuten führt, auch aufgrund der Bildung nicht vernachlässigbarer Mengen an 2-Vinylnaphthalin, die während der Isolierung des angestrebten Produkts abgetrennt werden.
  • Diese Nebenreaktionen finden nicht statt, wenn das 2-(2-Bromethyl)-naphthalin nach einem Verfahren hergestellt wird, das dadurch gekennzeichnet ist, dass 2-Naphthylessigsäure reduziert und das so erhaltene rohe 2-(2-Naphthyl)-ethanol anschließend mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure behandelt wird.
  • Die Reduktion wird bevorzugt mit einem Borhydrid oder einem Aluminiumhydrid, gegebenenfalls einem gemischten Hydrid, das unter Lithiumalanat, Natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid und Diboran ausgewählt ist, in einem organischen Lösungsmittel vom Ethertyp, wie Methyl-t-butylether, Dioxan oder Tetrahdrofuran, durchgeführt.
  • Nach einer bevorzugten Arbeitsweise wird die Naphthylessigsäure mit Lithiumalanat in Tetrahydrofuran, vorteilhaft bei einer Temperatur unter 20°C, behandelt, worauf nach Abtrennung der Salze, zum Beispiel durch Zusatz eines Alkalihydroxids und Abtrennung des unlöslichen Materials durch Filtrieren, das Tetrahydrofuran abgedampft und der aus rohem 2-(2-Naphthyl)-ethanol bestehende Rückstand mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure (47 bis 48%) behandelt wird.
  • Das 2-(2-Bromethyl)-naphthalin wird so in sehr hohen Ausbeuten isoliert, die in Bezug auf die als Ausgangsmaterial eingesetzte Naphthylessigsäure sogar über 80% betragen können.
  • Das so erhaltene 2-(2-Bromethyl)-naphthalin ist ferner sehr rein, da sein Gehalt an Vinylderivat weniger als 0,1% beträgt.
  • Gemäß einem bevorzugten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, das gekennzeichnet ist durch
    • (a) Reduktion von 2-Naphthylessigsäure zu 2-Naphthylethanol und Umsetzung des so erhaltenen Produkts ohne Reinigung mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure, anschließend
    • (b) Behandlung des so erhaltenen 2-(2-Bromethyl)-naphthalins mit 4-(3-Trifluormethylphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder einem seiner Salze und
    • (c) Isolierung des 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridins entweder in Form der Base, die gegebenenfalls in eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze umgewandelt wird, oder in Form eines seiner Salze, das gegebenenfalls unter Erhalt der freien Base neutralisiert wird.
  • Stufe (a) wird bevorzugt so durchgeführt, dass als Reduktionsmittel ein Borhydrid oder ein Aluminiumhydrid, gegebenenfalls ein gemischtes Hydrid, verwendet wird, wobei Lithiumalanat, Natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid und Diboran besonders vorteilhaft sind.
  • Das Diboran wird normalerweise in Form eines seiner Komplexe eingesetzt, zum Beispiel mit Dimethylsulfid oder Tetrahydrofuran. Dieser Komplex kann leicht in situ erzeugt werden.
  • Lithiumalanat ist das bevorzugte Reduktionsmittel.
  • Die Reduktion wird bevorzugt in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unterhalb von 20°C durchgeführt, wenn das Reduktionsmittel Lithiumalanat ist, oder auch am Rückfluss durchgeführt, wenn das eingesetzte Reduktionsmittel Diboran ist.
  • Wenn die Reduktion beendet ist, wird das Reduktionsmittel nach herkömmlichen Verfahren zerstört, zum Beispiel mit einer Base wie Natriumhydroxid, und die Salze werden mit der wässerigen Phase abgetrennt; das so erhaltene rohe 2-(2-Naphthyl)-ethanol wird, nach Abdampfen des Lösungsmittels, direkt der Umsetzung mit der konzentrierten Bromwasserstoffsäure unterworfen. Diese Bromierung wird am Rückfluss vorgenommen und ist nach 4 bis 8 Stunden Erhitzen vollständig.
  • Das so in einer Ausbeute von mehr als 80%, bezogen auf Naphthylessigsäure, erhaltene 2-(2-Bromethyl)-naphthalin wird durch einfache Filtration isoliert und in Isopropanol kristallisiert. Es ist rein und enthält keine nachweisbare Menge an Vinylderivat.
  • Stufe (b), das heißt die Umsetzung des so erhaltenen 2-(2-Bromethyl)-naphthalins mit 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder, bevorzugt, dem Hydrochlorid, wird vorteilhaft in einem protischen oder aprotischen polaren Lösungsmittel vorgenommen. Die Umsetzung läuft bevorzugt unter sehr guten Ausbeuten und ohne Bildung von Vinylderivaten in einem Lösungsmittel, das unter Acetonitril, Aceton und Wasser-Ethanol-Gemischen ausgewählt wird, am Rückfluss in Gegenwart einer Base ab, die unter Alkalihydroxiden und Alkalicarbonaten ausgewählt wird.
  • Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsweise wird 2-(2-Bromethyl)-naphthalin mit dem Hydrochlorid von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in einem Wasser-Ethanol-Gemisch im Verhältnis 2 : 1 bis 1 : 1 (V/V) in Gegenwart eines Alkalihydroxids, insbesondere Natriumhydroxid, am Rückfluss behandelt, wobei die Umsetzung allgemein nach 4 bis 6 Stunden vollständig ist.
  • In Stufe (c) wird das 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, das in Stufe (b) mit einer Ausbeute, die 90% der Theorie erreichen kann, unter den Bedingungen der besonders vorteilhaften Arbeitsweise erhalten wurde, die oben erläutert wurde, entweder in Form der freien Base oder in Form eines seiner Salze isoliert.
  • Nach der oben erläuterten besonders vorteilhaften Verfahrensweise erlaubt die Verwendung des wässerig-alkoholischen Lösungsmittels beim Abkühlen des Reaktionsgemisches die Ausfällung der 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Base, die durch einfaches Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen isoliert werden kann.
  • Die so erhaltene freie Base kann durch Behandeln mit einer Lösung der geeigneten Säure in einem organischen oder wässerig-organischen Lösungsmittel und Kristallisieren in eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze umgewandelt werden.
  • Das bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Salz, das Hydrochlorid, kann durch Umsetzung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol und Kristallisieren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Ethanol-Wasser-Gemischen, Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat und ihren Gemischen mit Wasser, einem Ethanol-Salzsäure-Gemisch oder Dimethylsulfoxid erhalten werden.
  • Das 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin kann ferner auch in Form eines seiner gegebenenfalls pharmazeutisch akzeptablen Salze isoliert werden, woraus durch Neutralisation mit beispielsweise einem Alkalihydroxid die freie Base freigesetzt werden kann, die gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umgewandelt werden kann, wie oben erläutert wurde. 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird vorzugsweise in Form seines bevorzugten Salzes, des Hydrochlorids, isoliert, das in geeigneten Lösungsmitteln, wie den oben angeführten, umkristallisiert wird.
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • BEISPIEL 1
  • Ein Gemisch von 12,5 g 2-(2-Bromethyl)-naphthalin, 14 g 4-(3-Triuormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid, 4,34 g Natriumhydroxid, 135 ml Wasser und 95 ml 95%igem Ethanol wird 5 h am Rückfluss erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur abkühlen gelassen wird; anschließend wird filtriert; das so isolierte Produkt wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhält so die 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Base in einer Ausbeute von 90%, berechnet unter Bezug auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • BEISPIEL 2
  • Ein Gemisch von 6,25 g 2-(2-Bromethyl)-naphthalin, 7 g 4-(3-Triuormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid, 3,75 g Kaliumcarbonat und 100 ml Aceton wird 4 h am Rückfluss erhitzt; anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die gebildeten Salze werden abfiltriert und abgetrennt. Das Lösungsmittel wird abgedampft; der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol wieder aufgenommen. Man erhält so 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid, das in Ethanol kristallisiert wird. Ausbeute: 70% der Theorie, bezogen auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid. Das erhaltene Produkt liegt in Form eines feinen, kristallinen weißen Pulvers vor, das eine HPLC-Reinheit von 99,9% besitzt.
  • BEISPIEL 3
  • Durch Verfahren unter den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen und 3 h Erhitzen am Rückfluss in Acetonitril wird 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid einer HPLC-Reinheit von 99,9% in einer Ausbeute von 80,1% isoliert, berechnet unter Bezug auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • BEISPIEL 4
  • Eine Lösung von 17,2 g der nach Beispiel 1 erhaltenen 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Base in 200 ml absolutem Ethanol wird unter Rühren mit 6,25 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird 90 min am Rückfluss erhitzt, worauf die Lösung zuerst heiß filtriert und anschließend so eingedampft wird, dass etwa 100 ml Lösungsmittel entfernt werden. Das Gemisch wird dann mit 20 ml destilliertem Wasser versetzt, worauf die Temperatur der Lösung auf 75°C erhöht und die Lösung anschließend mit einer Abkühlgeschwindigkeit von 10°C pro Stunde auf 5°C abgekühlt wird. Das Gemisch wird 1 h bei etwa 5°C gehalten, worauf das Produkt durch Filtrieren und Waschen mit einem Gemisch von 32 ml absolutem Ethanol und 3 ml Wasser gewonnen wird. Das Produkt wird im Vakuum bei 50°C getrocknet und ergibt 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • BEISPIEL 5
  • a/ 2-(2-Bromethyl)-naphthalin.
  • Ein Gemisch von 27,5 l Tetrahydrofuran und 10 kg Lithiumalanat wird bei einer Temperatur unter 20°C mit einer Lösung von 27,8 kg 2-Naphthylessigsäure in 95 l Tetrahydrofuran versetzt. Nach Abkühlen auf 0°C werden langsam zunächst 10 l Wasser und danach eine Lösung von 1,5 kg Natriumhydroxid in 10 l Wasser und schließlich 30 l Wasser zugegeben. Die abgeschiedenen Salze werden durch Filtration abgetrennt, nachdem sie mit 160 l Tetrahydrofuran gewaschen wurden. Die vereinigten Tetrahydrofuran-Lösungen werden eingedampft; der aus 2-(2-Naphthyl)-ethanol in einer geschätzten Menge von 24,5 kg bestehende Rückstand wird mit 138 l konzentrierter Bromwasserstoffsäure behandelt. Das Gemisch wird 5 h am Rückfluss erhitzt, dann unter Rühren auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, worauf das erhaltene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Das feuchte Produkt wird in 147 l Isopropanol am Rückfluss gelöst, worauf etwa 75 l Lösungsmittel abdestilliert werden und das Gemisch über Nacht abkühlen gelassen wird. Das so kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit zuvor abgekühltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Man erhält so 2-(2-Bromethyl)-naphthalin, das keine feststellbare Menge an Vinylderivat enthält. Ausbeute: 81%, berechnet unter Bezug auf die als Ausgangsmaterial eingesetzte Naphthylessigsäure.
  • b/ 1-[2-(2-Naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
  • Zu einem Gemisch von 4,34 kg Natriumhydroxid, 135 l Wasser und 95 l 95%igem Ethanol werden 12,5 kg 2-(2-Bromethyl)-naphthalin und 14 kg 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mindestens 4 h am Rückfluss erhitzt und anschließend über Nacht auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, um so das Reaktionsprodukt ausfallen zu lassen.
  • c/ Isolierung der Base.
  • Der in Verfahrensschritt (b) erhaltene Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und zweimal mit Portionen von 14 l Wasser gewaschen, worauf das Produkt bei etwa 50°C im Vakuum getrocknet wird. Man erhält so die 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Base. Smp. 129 bis 131°C. Globale Ausbeute, berechnet unter Bezug auf die als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Naphthylessigsäure: 74,3%.
  • BEISPIEL 6
  • In zwei unterschiedlichen Präparationen wird 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in Gegenwart von Triethylamin mit 2-(2-Bromethyl)-naphthalin (PRÄPARATION A) bzw. mit 2-(2-Chlorethyl)-naphthalin (PRÄPARATION B) in Ethanol 20 h am Rückfluss umgesetzt. Die Reaktionsgemische der beiden Präparationen wurden eingedampft; der Rückstand wurde in Ethylether wieder aufgenommen; die etherische Lösung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergab nach Aufnehmen mit einer Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Isopropanol ein 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid, das in Ethanol kristallisiert wurde.
    PRÄPARATION A: HPLC-Reinheit: 99,9% Ausbeute: 59,8% geschätzter Vinylgehalt: nicht feststellbar
    PRÄPARATION B: Ausbeute: 7,5% HPLC-Reinheit: 97,8% geschätzter Vinylgehalt: 2,1%

Claims (14)

  1. Verfahren zur Herstellung von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin der Formel (I)
    Figure 00150001
    und seiner pharmazeutisch geeigneten Salze, gekennzeichnet durch Behandlung von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin der Formel (II)
    Figure 00150002
    oder eines seiner Salze mit 2-(2-Bromethyl)-naphthalin der Formel (III)
    Figure 00150003
    in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung (II) in Form des Hydrochlorids eingesetzt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem protischen oder aprotischen polaren Lösungsmittel am Rückfluss durchgeführt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem unter Aceton, Acetonitril und Wasser-Ethanol-Gemischen ausgewählten Lösungsmittel in Gegenwart einer unter Alkalihydroxiden und Alkalicarbonaten ausgewählten Base durchgeführt wird.
  5. Verfahren zur Herstellung von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, gekennzeichnet durch (a) Reduktion von 2-Naphthylessigsäure zu 2-Naphthylethanol und Umsetzung des so erhaltenen Produkts ohne Reinigung mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure, anschließend (b) Behandlung des so erhaltenen 2-(2-Bromethyl)-naphthalins mit 4-(3-Trifluormethylphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder einem seiner Salze und (c) Isolierung des 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridins entweder in Form der Base, die gegebenenfalls in eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze umgewandelt wird, oder in Form eines seiner Salze, das gegebenenfalls unter Erhalt der freien Base neutralisiert wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe (a) als Reduktionsmittel Lithiumalanat verwendet wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion in Tetrahydrofuran durchgeführt wird.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (b) das Hydrochlorid von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin eingesetzt wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Stufe (b) in einem protischen oder aprotischen polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das protische oder aprotische polare Lösungsmittel unter Acetonitril, Aceton und Ethanol-Wasser-Gemischen am Rückfluss und die Base unter Alkalihydroxiden und Alkalicarbonaten ausgewählt werden.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Stufe (b) durch Behandlung von 2-(2-Bromethyl)-naphthalin in einem Ethanol-Wasser-Gemisch im Verhältnis 2 : 1 bis 1 : 1 (V/V) in Gegenwart eines Alkalihydroxids am Rückfluss durchgeführt wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalihydroxid Natriumhydroxid verwendet wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe (c) die 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Base durch Filtration isoliert wird, die gegebenenfalls in eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze umgewandelt wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltene Base in ihr Hydrochlorid umgewandelt wird.
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