DE69431151T2

DE69431151T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen, die paracetamol und l-cystein oder einen vorlaeufer davon enthalten

Info

Publication number: DE69431151T2
Application number: DE69431151T
Authority: DE
Inventors: Roger Spencer Jones
Original assignee: BTG International Ltd
Current assignee: Penn Pharmaceutical Services Ltd Gwent Gb
Priority date: 1993-03-12
Filing date: 1994-03-08
Publication date: 2002-12-12
Anticipated expiration: 2014-03-09
Also published as: EP1210939B1; NO953515D0; NO318493B1; US5716991A; WO1994020086A1; KR960700701A; IL108937A0; GB9305058D0; DE69431151D1; EP0689434A1; ATE221777T1; GB2276319A; IL108937A; BR9406227A; EP1210939A2; PT689434E; DK0689434T3; JPH08507305A; DE69434600T2; DE69434600D1

Description

Diese Erfindung betrifft Analgetika und insbesondere neue Formulierungen von p-Hydroxyacetanilid.
Das p-Hydroxyacetanilid oder Paracetamol findet eine weite Verbreitung als ein Analgetikum und hat den besonderen Vorteil, eine relativ reine analgetische Wirkung mit geringen Nebenwirkungen zu haben, wenn es in normalen Dosierungen verwendet wird. Überdosen des Arzneimittels können jedoch toxisch sein, und die leichte Verfügbarkeit des Arzneimittels hat in einem ziemlich signifikanten Ausmaß zu seiner Verwendung als ein Mittel für den Versuch Selbstmord zu begehen geführt. Selbst wenn die Überdosis nicht letal ist, kann sie zu einer schweren Schädigung der Leber führen, und die Verfahren, die gegenwärtig verfügbar sind für die Behandlung einer Überdosis des Arzneimittels sind oft bei der Verhinderung davon unwirksam.
Dieses Problem wurde seit einer beträchtlichen Zeit erkannt, und 1973 wurde die UK- Patentanmeldung Nr. 54098/73 erteilt (veröffentlicht als UK-Patent Nr. 1 463 505), welche ein Mittel beschreibt, um das Problem zu überwinden. Danach besteht die Toxizität von p- Hydroxyacetanilid aufgrund der Lebernekrose, die durch einen toxischen Metaboliten induziert wird, in welchen das Arzneimittel in vivo umgewandelt wird. Die Verbindung Glutathion, welche ein Tripeptid ist, welches eine zentrale L-Cystein-Einheit enthält, ist in einer gewissen Weise jedoch mit der toxischen Wirkung des Metaboliten in dem Körper involviert, so daß nur wenn die Leber von Glutathion depletiert wurde, eine signifikante Nekrose der Leber auftritt. Die Formulierung von p-Hydroxyacetanilid zusammen mit L- Cystein oder einer Verbindung, welche dazu in vivo umgewandelt wird, hat den sehr großen Vorteil, daß eine Überdosis des Arzneimittels automatisch in einer Erhöhung der Menge von Glutathion resultiert, die durch den Körper synthetisiert wird, wodurch der toxischen Wirkung der Überdosis gegengesteuert wird. Der Glutathion-Vorläufer kann ebenfalls das p-Hydroxyacetanilid entgiften durch das Bereitstellen von intrazellulärem Sulfat, wobei die Bildung von dessen Sulfat ein alternativer sicherer metaboler Weg für die Beseitigung von p- Hydroxyacetanilid ist.
Obwohl ein Produkt (Pameton) seit einiger Zeit im Vereinigten Königreich verfügbar gewesen ist, welches die Gefahren einer Überdosis durch den Einschluß von p-Hydroxyacetanilid zusammen mit dem L-Cystein-Vorläufer DL-Methionin verhindert, wird der Hauptteil des Marktes für p-Hydroxyacetanilid gefüllt durch Produkte, welche keinen Schutz gegen eine Überdosis bereitstellen. Dieses ist so in einem signifikanten Ausmaß aufgrund des charakteristischen schwefelartigen Geruchs, welcher mit dem vermarkteten Produkt assoziiert ist, welches einen Schutz gegen eine Überdosis bereitstellt, wie in dem UK-Patent 1 583 602 diskutiert. Man hat nun gefunden, daß es möglich ist, das Problem der potentiell extremen Toxizität von Überdosen von p-Hydroxyacetanilid zu lösen durch das Formulieren dieser Verbindung zusammen mit DL-Methionin oder einer ähnlichen Verbindung in einer Weise, welche nicht ein Produkt mit einem merklichen schwefelartigen Geruch erzeugt, wodurch ein viel akzeptierbareres Produkt bereitgestellt wird, welches für den allgemeinen Markt geeignet ist.
Gemäß der vorliegenden umfasst ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein, oder einer Verbindung, welche dazu in vivo umgewandelt wird, das Mischen von p-Hydroxyacetanilid mit L-Cystein oder den Vorläufer von L-Cystein im festen Zustand, wodurch ein nicht-granuläres Produkt erhalten wird, und das anschließende Umwandeln der festen Mischung zu einem geformten Produkt,
dadurch gekennzeichnet, dass
(i) das p-Hydroxyacetanilid in einer mit Polyvinylpyrrolidon überzogenen Form vorliegt, wobei das Polyvinylpyrrolidon zu 2 bis 8 Gew.-% der nicht-granulären und geformten Produkte vorliegt;
(ii) das Mischen und Umwandeln des aufbeschichteten p-Hydroxyacetanilids und L-Cysteins oder Vorläufers zu einem geformten Produkt keinen Nassverarbeitungsschritt beinhaltet;
(iii) das L-Cystein oder dessen Vorläufer zu mindestens 80 Gew.-% aus Teilchen mit einer Größe von weniger als 1000 um besteht und 15 bis 25 Gew.-% der Menge des p- Hydroxyacetanilids ausmacht;
(iv) das Formen durch direkte Kompression erfolgt.
Der Begriff "geformt" wird hierin in seinem normalen Sinn verwendet, eine definierte Form zu haben, wie zum Beispiel in einer Tablette, und "formen" wird verwendet, um die Produktion einer solchen definierten Form anzuzeigen.
Die Probleme ein geformtes (shaped) oder ausgeformtes (formed) Produkt herzustellen, welches p-Hydroxyacetanilid umfaßt, werden in dem UK-Patent 1 390 032 diskutiert, wo es angegeben wird, daß ein granuläres Material für diesen Zweck verwendet werden muß. Weitere Aufmerksamkeit wird in dem UK-Patent 2 124 078 und seiner äquivalenten Europäischen Patentanmeldung A-0 100 168 dem Problem der Herstellung einer geformten Zusammensetzung von p-Hydroxyacetanilid gezeigt, einschließlich einer, welche Methionin enthält, und die Verwendung eines Naß-Granulationsverfahrens wird vorgeschlagen. Die GB- A-1 410 90 offenbart Naß-Granulation von p-Hydroxyacetanilid mit Polyvinylpyrrolidon, um es so komprimierbar zu machen. Die durch solche Verfahren erhaltene Endzusammensetzung kann nicht notwendigerweise eine signifikante Menge an Wasser enthalten, aber der Defekt dieser Verfahren nach dem Stand der Technik ist, daß ihre Anfangsstadien ein Naßverfahren einschließen, wobei die Produktion des vermarkteten Produktes Pameton ebenfalls ein solches Verfahren einschließt. Ohne eine Beschränkung auf irgend eine besondere Art der Arbeitsweise glaubt man, daß ein Vorteil der vorliegenden Erfindung gegenüber dem Stand der Technik in der Vermeidung einer Hydrolyse des L-Cysteins oder seines Vorläufers mit der Bildung flüchtiger, schwefelhaltiger Produkte liegt.
Daher hat man jetzt gefunden, daß es möglich ist, eine feste pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen, die mit Polyvinylpyrrolidon überzogenes p-Hydroxyacetanilid und DL- Methionin oder ähnliche Verbindungen umfaßt, durch das Formen einer festen Mischung, welche hergestellt wird durch ein Beimischen der Komponenten im festen Zustand und daß die Zusammensetzung, obwohl sie nicht geruchsfrei ist, einen akzeptableren Geruch hat als der einer Zusammensetzung, die von einem granulären Produkt, das durch ein Naßverfahren erhalten wird, abgeleitet ist. Zusätzlich zu diesem primären Vorteil hat das durch das Trockenverfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte Produkt den weiteren Vorteil eine hohe Menge von p-Hydroxyacetanilid pro Einheitsvolumen zu enthalten, so daß die Größe einer eine Einheitsdosierung von 500 mg p-Hydroxyacetanilid enthaltenden Tablette für den Patienten leicht akzeptabel ist. Der Befund, daß p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder eine Verbindung, welche dazu in vivo umgewandelt wird, direkt formuliert werden kann, insbesondere durch eine direkte Kompression zu einer geformten pharmazeutischen Zusammensetzung, ist um so überraschender im Licht der konventionellen Sicht, wie sie in dem UK- Patent 1 390 032 ausgedrückt ist, daß die Formulierung von p-Hydroxyacetanilid einen Granulationsschritt erfordert.
Gemäß einem Aspekt schließt die vorliegende Erfindung daher eine feste Mischung ein, geeignet zur Verwendung bei der Herstellung eines geformten pharmazeutischen Produktes, umfassend mit Polyvinylpyrrolidon überzogenes p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder eine Verbindung, welche dazu in vivo umgewandelt wird, charakterisiert dadurch, daß die Mischung in einer nicht-granulären Form ist.
In einem weiteren Aspekt schließt die vorliegende Erfindung eine feste Mischung ein, umfassend mit Polyvinylpyrrolidon überzogenes p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder eine Verbindung, welche dazu in vivo umgewandelt wird, charakterisiert dadurch, daß das L- Cystein oder sein Vorläufer im wesentlichen von einer Partikelgröße von kleiner als 1000 um ist.
Daher hat man gefunden, daß es von den zwei Hauptkomponenten die physikalische Form von L-Cystein oder seinem Vorläufer anstelle von derjenigen des p-Hydroxyacetanilids ist, welche am relevantesten für eine Verbesserung der Verfahren nach dem Stand der Technik für die Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzung ist. Insbesondere wird die Einfachheit der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung durch die Verwendung von L-Cystein oder seinem Vorläufer erhöht in einer Form, die im wesentlichen von einer Partikelgröße ist, welche kleiner ist als 1000 um, und geeigneterweise kleiner ist als die Standardsiebgröße von 710 um. Durch den Ausdruck "im wesentlichen von einer Partikelgröße" wird gemeint, daß ein Gewichtsanteil von wenigstens 80 Prozent von der angezeigten Größe, obwohl bevorzugtermaßen wenigstens 90 Prozent und geeigneterweise im wesentlichen 100 Prozent von der angezeigten Größe sein kann. Das Erfordernis für eine minimale Partikelgröße ist weniger kritisch. Geeigneterweise ist jedoch weniger als 50 Gewichtsprozent und insbesondere weniger als 30 Gewichtsprozent des L-Cystein oder seines Vorläufers von einer Partikelgröße kleiner als 250 um.
Es wird bevorzugt, daß ein Anteil des L-Cysteins oder seines Vorläufers von wenigstens 50 Gewichtsprozent, geeigneterweise von wenigstens 60 Gewichtsprozent und insbesondere von wenigstens 70 Gewichtsprozent von einer Partikelgröße in dem Bereich von 250 bis 1 000 um und geeigneterweise von 250 bis 710 um ist.
Es kann notwendig sein, die kommerziell erhältlichen Proben von der L-Cystein bereitstellenden Komponente der Zusammensetzung zu mahlen, um sie an die vorausstehend angezeigten Erfordernisse der bevorzugten Partikelgröße anzupassen. Dies ist gewöhnlich der Fall zum Beispiel mit DL-Methionin aber nicht mit L-Methionin. Die Größe der Komponente p-Hydroxyacetanilid ist von einer geringeren Signifikanz und eine kommerziell erhältliche Probe kann für eine direkte Verwendung geeignet sein. Gewöhnlich kann die Partikelgröße einer solchen Probe zum Beispiel so sein, daß ein Anteil von 50 bis 60 Gewichtsprozent eine Partikelgröße von zwischen 53 und 150 um hat. Falls erforderlich, kann das Material jedoch einem einfachen Skreeningverfahren vor der Verwendung unterzogen werden, um sicher zu stellen, daß es im wesentlichen von einer Partikelgröße ist, geringer als eine bestimmte Größe, zum Beispiel I 000 oder besonders 710 um. Der Satz "im wesentlichen von einer Partikelgröße" hat dieselbe Bedeutung wie zuvor, und dieselben weiteren Präferenzen finden Anwendung, das heißt, insbesondere sind wenigstens 90 Gewichtsprozent und geeigneterweise im wesentlichen 100 Gewichtsprozent von der angegebenen Größe.
Um eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung bereit zu stellen, welche einen akzeptablen Geruch hat, wird es bevorzugt, daß die Menge an Wasser in der Zusammensetzung nicht höher ist als 2,5 oder 2,0 Gewichtsprozent des Ganzen, bevorzugtermaßen nicht mehr als 1,5 oder 1,0 Prozent und geeigneterweise nicht mehr als 0,8 Prozent. Obwohl die Zusammensetzung daher bevorzugtermaßen aus im wesentlichen trockenen Materialien besteht, ist die Gegenwart von etwas Wasser wünschenswert für eine effektive Bindung, so daß die Zusammensetzung bevorzugtermaßen eine Menge an Wasser einschließt, welche wenigstens 0,4 Gewichtsprozent des Ganzen, bevorzugtermaßen wenigstens 0,5 Prozent und geeigneterweise wenigstens 0,6 Prozent ist.
Der Gewichtsanteil von Wasser, der in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung produziert wird, vorhanden ist, ist daher bevorzugtermaßen in einem Bereich von 0,4 oder 0,5 bis 2,5 Gewichtsprozent des Ganzen, mit weiteren Präferenzen, wobei die oberen und unteren Grenzen, wie zuvor angegeben sind, wobei ein besonders bevorzugter Bereich von 0,5 bis 1 Prozent ist, geeigneterweise von 0,6 bis 0,8 Prozent, zum Beispiel 0,7 Prozent.
Die Menge an Wasser, die vor dem Formen der Zusammensetzung vorhanden ist, wird im allgemeinen an die für die Zusammensetzung angegebenen Zahlen angepaßt sein, da im Wesentlichen keine signifikante Änderung des Wassergehaltes in dem Verfahren des Formens der Mischung von Verbindungen involviert ist. Die für den Wassergehalt hierin zitierten Zahlen sind diejenigen, die durch Messung unter Verwendung des Karl-Fischer-Verfahrens erhalten wurden. Dies schließt die Verwendung einer Lösung von Iod und Schwefeldioxid in Pyridin/Methanol ein, um Wasser zu titrieren. Das Reagenz ist kommerziell erhältlich.
Was die L-Cystein bereitstellende Komponente der pharmazeutischen Zusammensetzung betrifft, kann entweder L-Cystein oder jedwede Verbindung, welche durch den Körper metabolisiert wird, um L-Cystein bereit zu stellen, verwendet werden. Man wird verstehen, daß die Verbindung nicht notwendigerweise ganz zu L-Cystein umgewandelt werden muß, oder alles L-Cystein in Glutathion umgewandelt werden muß. Die Funktion dieser Komponente besteht darin, in dem Fall, daß eine Überdosis des Arzneimittels genommen wurde und die normale Versorgung mit Glutathion im Körper erschöpft ist, eine Ersatzquelle für L-Cystein bereit zu stellen.
Zusätzlich zu L-Cystein selbst, sind die natürlich auftretenden Aminosäuren, die von besonderem Interesse sind L-Cystin und besonders L-Methionin, wobei L-Methionin gegenüber L-Cystein selbst bevorzugt wird. Das DL-Isomer der schwefelhaltigen Aminosäuren kann ebenfalls verwendet werden und in dem Fall von Methionin nicht aber von Cystein stellen sowohl die D als auch L-Isomere eine Quelle für die Komponente L-Cystein von Glutathion bereit. Ein D-Isomer kann ebenfalls durch die Bereitstellung von intrazellulärem Sulfat dazu beitragen. Ein L-Isomer und insbesondere L-Methionin hat den Vorteil einer größeren Reinheit und möglicherweise in einer Form verfügbar zu sein, mit einem Bereich der Partikelgröße, welcher akzeptabel für eine sofortige Verwendung ist, wodurch die Notwendigkeit des Mahlens vermieden wird.
Falls gewünscht, können größere Moleküle wie Di-, Tri- oder höhere Peptide, welche in vivo abgebaut werden, um L-Cystein zu ergeben, verwendet werden, wobei ein besonders geeigneter Typ von Dipeptid einer ist, welcher zwei von den Aminosäureeinheiten von Glutathion bereitstellt, d. h. L-Glutamyl-L-Cystein oder L-Cysteinyl-Glycin. Bevorzugtermaßen wird jedoch L-Cystein oder eine andere Aminosäure verwendet.
Man wird verstehen, daß die L-Cystein bereitstellende Komponente, falls gewünscht, in der Form eines Salzes jedweder physiologisch akzeptablen Säure oder Base sein kann. Daher können Salze mit verschiedenartigen geeigneten anorganischen und organischen Säuren gebildet werden. Beispiele solcher anorganischen Säuren sind Phosphonsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Iodwasserstoffsäure. Beispiel solcher organischen Säuren sind Citronensäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure und Methansulfonsäure. Alternativerweise können Salze mit verschiedenartigen geeigneten anorganischen und organischen Basen gebildet werden. Beispiele für dies sind die Alkalimetallhydroxide, zum Beispiel Natriumhydroxid, quartäre Ammoniumhydroxide und Amine wie Tris (wobei Tris 2-Amino-2-hydroxymethyl-propan-1,3-diol repräsentiert).
Was den relativen Anteil von L-Cystein oder seines Vorläufers und p-Hydroxyacetanilid betrifft, ist die Hauptüberlegung die Bereitstellung einer hinreichenden Versorgung mit Glutathion, um der Toxizität im Fall einer Überdosis von p-Hydroxyacetanilid, welche die normale Versorgung mit Glutathion depletiert, gegenzusteuern. Es ist jedoch nicht wünschenswert, einen unnötig großen Anteil der L-Glutathion bereitstellenden Verbindung einzuschließen. Der Gewichtsanteil dieser Verbindung relativ zu dem p-Hydroxyacetanilid wird natürlich abhängig insbesondere von der Natur der Verbindung, die verwendet wird, variieren, aber eine Menge in dem Bereich von 15 bis 25%, zum Beispiel 20% wird verwendet.
Zusätzlich zu dem p-Hydroxyacetanilid und dem L-Cystein oder seinem Vorläufer kann die Zusammensetzung, falls gewünscht, andere aktive Inhaltsstoffe enthalten, zum Beispiel eine oder mehrere der Verbindungen Coffein, Coffeinhydrat, Codein, Codeinphosphat, Dihydrocodeintartrat, Pseudoephidrinhydrochlorid und Phenolphthalein. Von diesen Verbindungen werden Codein und/oder Coffein in einer Form von einander am gewöhnlichsten zusammen mit p-Hydroxyacetanilid formuliert. Man wird jedoch verstehen, daß die vorliegende Formulierung keinerlei toxischen Wirkungen, die von Überdosen dieser anderen Inhaltsstoffe herrühren, gegensteuern wird. Diese Wirkungen können jedoch nicht so schwer wie diejenigen sein, die von dem p-Hydroxyacetanilid herrühren, und Zusammensetzungen, die zusätzlich Codein oder ein Salz davon enthalten sind von einem besonderen Interesse. Zusätzlich zu ihren wirksamen Inhaltsstoffen wird gewöhnlich eine pharmazeutische Zusammensetzung, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, einen physiologisch akzeptablen Träger enthalten.
Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls eine feste, nicht-granulierte, partikuläre Mischung ein, geeignet für die Verwendung bei der Herstellung eines geformten pharmazeutischen Produktes durch direkte Kompression ohne eine Verwendung eines Naßverarbeitungsschrittes, umfassend p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder eine Verbindung, welche dazu in vivo umgewandelt wird, charakterisiert dadurch, daß das L-Cystein oder sein Vorläufer wenigstens 80 Gew.-% einer Partikelgröße kleiner als 1 000 um ist und von 15 bis 25 Gew.-% der Menge des p-Hydroxyacetanilids ist, und die Mischung 2 bis 8 Gew.-% von Polyvinylpyrrolidonhaftmittel als Überzug auf dem p-Hydroxyacetanilid einschließt;
eine direkt komprimierte, geformte pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine komprimierte, nicht-granuläre feste Mischung von mit Polyvinylpyrrolidon überzogenem p- Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder eine Verbindung, die dazu in vivo umgewandelt wird, wie vorausstehend definiert; und
die Verwendung einer nicht-granulären, festen Mischung, wie vorausstehend definiert, für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung als ein Analgetikum oder ein Antipyretikum.
Ein Trägermaterial, das in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann herkömmlich im Fachbereich der pharmazeutischen Formulierung sein, aber solche Materialien werden bevorzugtermaßen ausgewählt sowohl nach der Natur als auch der Quantität im Hinblick auf die Herstellung besonderer physikalischer Eigenschaften für die Zusammensetzung. Daher kann zum Beispiel die Zusammensetzung geeigneter Weise eine oder mehrere von einer Komponente enthalten, welche als ein Schmiermittel für den Zusammenfluß der verschiedenartigen Komponenten dient, eine Komponente, welche die Adhäsion der Komponenten der Zusammensetzung während des Formens erhöht, und eine Komponente, welche die Verteilung der Zusammensetzung im Körper unterstützt. Unter diesen ist das Vorhandensein eines Adhäsionsmittels von speziellem Interesse. Von besonderem Wert als ein Schmiermittel ist ein Stärkeprodukt, wie Natriumstärkeglykollat, zum Beispiel Explotab; das adhäsive Polyvinylpyrrolidon kann zusammen mit einem Celluloseprodukt sein, wie mikrokristalliner Cellulose, zum Beispiel Avicel PH102, welches nicht nur die Adhäsion unterstützt durch das Verleihen von mechanischer Stärke sondern welches ebenfalls eine Saugwirkung ausübt und dadurch die Wirkung des Dispergiermittels unterstützt; und als ein Dispergiermittel dient Magnesiumstearat. Diese Komponenten können in herkömmlichen Anteilen vorhanden sein, zum Beispiel einer Gewichtsmenge der Gesamtzusammensetzung von 0,5 bis 2 Prozent Natriumstärkeglycollat, zum Beispiel 0,96 Prozent, 0,15 bis 0,6 Prozent Cellulose, zum Beispiel 0,32 Prozent, und 0,7 bis 3 Prozent Magnesiumstearat, zum Beispiel 1,44 Prozent oder eine ähnliche Menge einer Alternative zu diesen Materialien, welche eine ähnliche Funktion ausüben.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung schließt die Zumischung der verschiedenen Komponenten ein, geeigneter Weise in einer Reihenfolge beginnend mit den wirksamen Inhaltsstoffen, gefolgt von den Trägermaterialien.
Der Vorteil der Verwendung von L-Cystein oder seinem Vorläufer in einer physikalischen Form mit einer bestimmten Teilchengröße wurde zuvor diskutiert, aber die Trägermaterialien können wie das p-Hydroxyacetanilid oft in der physikalischen Form wie geliefert in den gewöhnlichen kommerziellen Proben des Materials verwendet werden, oder alternativerweise können sie einem einfachen Skreeningverfahren unterzogen werden, um Partikel oberhalb von 1 000 oder insbesondere 710 um zu entfernen. Es wird daher oft der Fall sein, daß die gesamte Mischung, einschließlich des p-Hydroxyacetanilids und der Trägermaterialien sich dem für das L-Cystein oder seinen Vorläufer angegebenen anpaßt, so daß sie im wesentlichen von einer Partikelgröße ist, welche kleiner ist als 1 000 um und geeigneter Weise kleiner als 710 um.
Auf die Zumischung folgend, unter Verwendung geeigneter herkömmlicher Verfahren, wird die Mischung geformt oder ausgeformt, insbesondere durch das Komprimieren unter Verwendung eines geeigneten Niveaus an Druck. Eine herkömmliche Kompressionsmaschine kann verwendet werden, und diese wird gewöhnlicher Weise einen Grad der Kompression bewirken, welcher ein Niveau an Härte in dem Bereich von 5 bis 12 Kilopascal, zum Beispiel 5 bis 7 Kilopascal produziert. Das geformte Produkt wird im allgemeinen die Form einer Tablette haben, geeigneter Weise mit entweder einem im wesentlichen runden Querschnitt oder einem elliptischen Querschnitt mit einer größeren Länge als seiner Breite. Nach dem Formen kann das Produkt weiter wie gewünscht behandelt werden, zum Beispiel um einen Überzug bereit zu stellen, welcher bei der Verhinderung von Feuchtigkeitsaufnahme während der Lagerung hilft. Solch ein Überzug kann aus Wachs oder alternativerweise aus einem einen Film bildenden Polymer wie einem Acrylpolymer bestehen, zum Beispiel dem Aminoalkylmethacrylat-Kopolymer, das unter dem Handelsnamen EUDRAGIT E100 vermarktet wird.
Die Zusammensetzungen können geeigneter Weise in einer Einheitsdosierungsform formuliert werden, d. h. in der Form bestimmter Anteile, jeweils eine Einheitsdosierung enthaltend, oder Vielfache oder Teile (sub-multiple) einer Einheitsdosis von p-Hydroxyacetanilid.
Die empfohlene tägliche Dosis von p-Hydroxyacetanilid für einen erwachsenen menschlichen Patienten liegt in der Größenordnung von etwa I,5 bis etwa 4 Gramm täglich, wie erforderlich, wobei sie gewöhnlich in 3 oder 4 zeitlich versetzte Dosierungen von etwa 0,5 bis etwa 1 Gramm geteilt ist, und wobei die Dosis für Kinder in etwa halbiert ist. Geeigneterweise enthalten daher einzelne Tabletten von 0,1 bis etwa 2 Gramm, bevorzugtermaßen von etwa 0,25 bis etwa 0,75 oder 1 Gramm und gewöhnlicher Weise O,S Gramm. Veterinärdosen sind auf einer ähnlichen Basis von mg/kg, aber die vorliegende Erfindung ist von besonderer Anwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzung für die humane Verwendung.
Das p-Hydroxyacetanilid ist von Wert nicht nur zur Verwendung als ein Analgetikum sondern in einem anderen Zusammenhang insbesondere als ein Antipyretikum.
Man wird verstehen, daß die vorliegende Erfindung weiter jedwedes neue Verfahren einschließt für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend mit Polyvinylpyrrolidon überzogenes p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder eine Verbindung, welche dazu in vivo umgewandelt wird und ebenfalls eine jedwede solche neue pharmazeutische Zusammensetzung wie hierin vorausstehend beschrieben. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiele

Beispiel 1: Herstellung von einer Zusammensetzung von p-Hydroxyacetanilid und DL- Methionin

DL-Methionin wurde vor der Verwendung gemahlen unter Verwendung von entweder einer Fitz-Mühle oder einer Dispersionsmühle, um die Partikelgröße der kommerziellen Probe zu reduzieren. Die Analyse einer typischen gemahlenen Probe zeigt die folgende Gewichtsverteilung nach dem Passagieren des Materials durch Standardsiebe mit abnehmender Größe: 0,83% zurückgehalten auf einem 710 um Sieb
Das p-Hydroxyacetanilid wurde behandelt mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon und in einem Flüssigbetttrockner getrocknet. (Ein solches überzogenes Material ist kommerziell erhältlich.) Das überzogenen Material wurde durch ein Sieb mit 710 um passagiert. Das DL-Methionin (1556,49 g) wurde in eine 20 kg Trommel transferiert, welche gesäubert und getrocknet worden war, und das Polyvinylpyrrolidon-behandelte p-Hydroxyacetanilid (Paracetamol, gesiebter D. C. Grad, 95% p-Hydroxyacetanilid und S % Polyvinylpyrrolidon, bezogen auf das Gewicht) (8171,60 g) wurde zu der Trommel gegeben. Die Trommel wurde auf einem adaptierten Winkworth-Turbula-Mischer plaziert und das Mischen wurde 10 min lang bei 44 U/min durchgeführt.
Natriumstärkeglykollat (Explotab) (96,19 g) und mikrokristalline Cellulose (Avicel PH102) (31,59 g) wurden manuell in einer sauberen doppelt ausgekleideten Polythentasche gemischt mit etwa demselben Gewicht (127,78 g) der Mischung von p-Hydroxyacetanilid und Methionin, die aus dem Mischer genommen wurde. Die Mischung aus der Tasche wurde dann zu dem Rest der Mischung von p-Hydroxyacetanilid und Methionin in dem Mischer gegeben und das Ganze wurde 10 min lang bei 44 U/min gemischt.
Magnesiumstearat (158,54 g) wurde durch ein Sieb mit 710 um Maschen passagiert und 144,13 g des gesiebten Materials wurden in eine saubere, doppelt ausgekleidete Polythentasche gegeben. In die Tasche wurde dann in etwa das doppelte Gewicht (288,26 g) der Mischung von p-Hydroxyacetanilid, Methionin, Natriumstärkeglykollat und mikrokristalliner Cellulose aus dem Mischer gegeben, das Ganze wurde dann manuell in der Tasche 3 min lang gemischt. Die Mischung aus der Tasche wurde dann zu dem Rest der Mischung der anderen Komponenten in dem Mischer gegeben, und das Ganze wurde 5 min lang bei 44 U/min gemischt.
Die Pulvermischungsmasse wurde dann in doppelt ausgekleidete Polythentaschen transferiert, welche wiederum vor dem Tablettieren in mit Deckeln versehenen weißen Polycarbonattöpfen plaziert wurden, beladen mit einer genügenden Versorgung mit Trocknungsbeuteln. Das Pulver wurde zu Tabletten komprimiert in Mengen von etwa 1-0 000 g unter Verwendung von einer Manesty-D3-B-Kompressionsmaschine, welche eine Härte von 5 bis 7 Kilopascal bereitstellte. Die Zielmasse pro Tablette war 642,47 mg, wobei die individuelle Masse innerhalb des Zielbereiches von ±5% von 611-674 mg war. Diese Tabletten wurden in einer Beschichtungspfanne plaziert, welche dann rotiert wurde. Bienenwachs (150 g) wurde in leicht warmem methylierten Industriealkohol (IMS) (3 Liter) bei etwa 30ºC gelöst und 200 ml der warmen Lösung wurden aus einem Sprühbehälter auf die rollenden Tabletten in der Beschichtungspfanne gesprüht. Die Tabletten ließ man 5 bis 10 min polieren und dann wurden sie verpackt (1).
In Geruchstests besaßen die Tabletten, obwohl typischerweise nicht vollständig geruchsfrei, einen Geruch, der für die menschliche Nase wesentlich akzeptabler war als das kommerzielle Produkt Pameton.

Beispiel 2: Herstellung von einer Zusammensetzung von p-Hydroxyacetanilid und L- Methionin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde exakt wiederholt aber indem die 1556,49 g von DL- Methionin durch das selbe Gewicht von L-Methionin ersetzt wurden, welches jedoch kein Mahlen vor der Verwendung erforderte.
(1) In einer Variation des Beschichtungsverfahrens wurde die Beschichtung ausgeführt unter Verwendung von Talk und einer Lösung von EUDRAGIT E100 in Isopropanol/Aceton.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend p- Hydroxyacetanilid und L-Cystein, oder einer Verbindung, welche dazu in vivo umgewandelt wird, wobei das Verfahren das Mischen von p-Hydroxyacetanilid mit L-Cystein oder den Vorläufer von L-Cystein im festen Zustand, wodurch ein nicht-granuläres Produkt erhalten wird, und das anschließende Umwandeln der festen Mischung zu einem geformten Produkt umfasst,

dadurch gekennzeichnet, dass

(i) das p-Hydroxyacetanilid in einer mit Polyvinylpyrrolidon überzogenen Form vorliegt, wobei das Polyvinylpyrrolidon zu 2 bis 8 Gew.-% der nicht-granulären und geformten Produkte vorliegt;

(ii) das Mischen und Umwandeln des aufbeschichteten p-Hydroxyacetanilids und L- Cysteins oder Vorläufers zu einem geformten Produkt keinen Nassverarbeitungsschritt beinhaltet;

(iii) das L-Cystein oder dessen Vorläufer zu mindestens 80 Gew.-% aus Teilchen mit einer Größe von weniger als 1000 um besteht und 15 bis 25 Gew.-% der Menge des p- Hydroxyacetanilids ausmacht;

(iv) das Formen durch direkte Kompression erfolgt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 0,5 bis 2 Gew.-% Natriumstärkeglykollat der Mischung hinzugegeben werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Wasser in der festen Mischung im Bereich von 0,5 bis 2,5 Gew.-% des Ganzen liegt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung p-Hydroxyacetanilid und DL-Methionin oder ein physiologisch annehmbares Salz davon umfasst.

5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung p-Hydroxyacetanilid und L-Methionin oder ein physiologisch annehmbares Salz davon umfasst.

6. Feste, nicht granulierte, teilchenförmige Mischung, die- für die Verwendung bei der Herstellung des geformten pharmazeutischen Produkts durch direkte Kompression ohne die Verwendung eines Nassverfahrensschritts geeignet ist, umfassend p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder eine Verbindung, welche dazu in vivo umgewandelt wird, dadurch gekennzeichnet, dass das L-Cystein oder dessen Vorläufer zu mindestens 80 Gew.-% eine Teilchengröße von weniger als 1000 um aufweist und 15 bis 25 Gew.-% der Menge des p- Hydroxyacetanilid ausmacht und die Mischung 2 bis 8 Gew.-% an Polyvinylpyrrolidon- Haftmittel als Überzug auf dem p-Hydroxyacetanilid einschliesst.

7. Mischung nach Anspruch 6, weiterhin umfassend 0,5 bis 2 Gew.-% Natriumstärkeglykollat.

8. Mischung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Menge an Wasser im Bereich von 0,5 bis 2, 5 Prozent des Ganzen enthält.

9. Direkt komprimierte, geformte, pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine komprimierte nicht granuläre, feste Mischung von mit Polyvinylpyrrolidon überzogenem p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder eine Verbindung, die dazu in vivo umgewandelt wird, wie in Anspruch 6, 7 oder 8 definiert.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine feste Mischung von mit Polyvinylpyrrolidon überzogenem p-Hydroxyacetanilid und L-Cystein oder eine Verbindung, die dazu in vivo umgewandelt wird, wie in Anspruch 6, 7 oder 8 definiert.

11. Mischung oder Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 6 bis 10, welche eine Menge an Wasser im Bereich von 0,5 bis 2,5 Gew.-% des Ganzen enthält.

12. Mischung oder Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 6 bis 11, welche mit Polyvinylpyrrolidon überzogenes p-Hydroxyacetanilid und DL-Methionin oder ein physiologisch annehmbares Salz davon enthält.

13. Mischung oder Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 6 bis 12, welche mit Polyvinylpyrrolidon überzogenes p-Hydroxyacetanilid und L-Methionin oder ein physiologisch annehmbares Salz davon enthält.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9 in Tablettenform.

15. Verwendung einer nicht granulären, festen Mischung nach mindestens einem der Ansprüche 6 bis 8 und 11 bis 13 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.

16. Verwendung einer nicht granulären, festen Mischung nach Anspruch 15 für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Analgetikum oder Antipyretikum.