DE10250566A1

DE10250566A1 - Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Oxcarbazepin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung

Info

Publication number: DE10250566A1
Application number: DE10250566A
Authority: DE
Inventors: Franke Hanshermann; Peter Lennartz
Original assignee: Desitin Arzneimittel GmbH
Current assignee: Desitin Arzneimittel GmbH
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2002-10-30
Publication date: 2003-12-11

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere orale Zusammensetzungen, mit einem wirksamen Gehalt an Oxcarbazepin, die eine verzögerte Wirkstofffreisetzung aufweisen. Die Verbindungen weisen ein charakteristisches in-vitro Freisetzungsprofil auf.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere peroral einzunehmende Zusammensetzungen, mit einem wirksamen Gehalt an Oxcarbazepin.

Oxcarbazepin wird zur Behandlung von Krankheiten des epileptischen Formenkreises, zur Bekämpfung von neuralgischen oder zerebo-vaskülaren Schmerzen oder zum Alkoholentzug verwendet. Oxcarbazepin wird im Körper zu Monohydroxydihydrocarbamazepin (MHD) umgesetzt, die die eigentliche Wirkkomponente ist.

Heute in der Therapie eingesetzte Zusammensetzungen zur peroralen Verabreichung von Oxcarbazepin liegen ausschließlich in Form von nichtretardierenden peroralen Darreichungsformen vor. Diese bewirken nach einmaliger Verabreichung in vivo den schnellen Aufbau der Plasmaspiegel von Oxcarbazepin und MHD. Nach beendeter Resorption kommt es dann zu einem relativ schnellen Abfall der Plasmakonzentration der Wirkstoffe.

Der schnelle Wirkstoffanstieg konventioneller Zusammensetzungen ist mit teilweise erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Das Auftreten von Plasmaspitzen kann insbesondere bei Verabreichung von Oxcarbazepin zu starken Beeinträchtigungen des Allgemeinbefindens wie Übelkeit und Schwindel bis hin zur Ohnmacht führen. Um dies zu vermeiden, muß der Patient zwei- bis dreimal täglich eine oder mehrere Tabletten einnehmen. Nur so kann ein ausreichend gleichmäßiger Verlauf des Wirkstoffspiegels im Plasma erreicht werden.

Zwischen dem Grad der Einhaltung der vorgegebenen Arzneimitteleinnahme über den Tag und der Häufigkeit der Einnahme pro Behandlungstag besteht jedoch ein umgekehrt proportionaler Zusammenhang: je mehr Einnahmen pro Tag (hohe Einnahmefrequenz) desto niedriger ist auf Dauer gesehen das Maß der Einhaltung des notwendigen Einnahmeschemas (niedrige "Compliance"). Ursachen hierfür sind neben dem z. B. simplen Vergessen eines Einnahmezeitpunktes, auch die Unwilligkeit der Patienten Medikamente in ungünstigen Situationen einzunehmen. Zu diesen Situationen zählen typischerweise z. B. gemeinsame Mahlzeiten, berufliche Besprechungen oder in Gruppen gehaltene Veranstaltungen. Dies gilt in besonders hohem Maße für Epilepsie-Patienten, da diese Krankheit noch heute mit einem gesellschaftlichen Stigma belegt ist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, pharmazeutische Zusammensetzungen zur peroralen Verabreichung bereitzustellen, die die vorgenannten Nachteile nicht aufweisen, indem sie bei einmaliger täglicher Einnahme zu einem sich in geeigneter Geschwindigkeit aufbauenden, langanhaltenden Wirkstoffspiegel des Metaboliten MHD im Plasma führen. Dabei dürfen minimal wirksame Plasmaspiegel (subtherapeutische Plasmaspiegel) nicht unterschritten werden. Weiterhin sollten sogenannte Plasmaspitzen, insbesondere während der Anflutungsphase, soweit wie möglich vermieden werden.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen bereitzustellen.

Die Aufgaben werden durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 und einem Verfahren gemäß Anspruch 6 gelöst. Überraschenderweise wurde gefunden, dass Zusammensetzungen, die in-vitro gemäß dem USP Paddle-Verfahren (USP 24, Methode 724, App. 2 - in 1 L 2 Gew.-%iger Natriumdodecylsulfat-Lösung als Freisetzungsmedium, bei einer Rührgeschwindigkeit von 75 U/min) folgende Mengen Oxcarbazepin freisetzen
15 min: 55 bis 85%
30 min: 75 bis 95%
45 min: 85 bis 100%
60 min: 90 bis 100%
zu sich einem langsam aufbauenden, langanhaltenden Wirkstoffspiegel des Metaboliten MHD im Plasma führen.

Handelsübliche Tabletten setzen gemäß der gleichen Freisetzungsmethode dagegen folgende Mengen Oxcarbazepin frei (siehe Fig. 3):
15 min: etwa 88 bis 90%
30 min: etwa 95 bis 100%
45 min: etwa 98 bis 100%
60 min: etwa 100%
und weisen die oben genannten Nachteile auf.

Das Ergebnis ist deshalb überraschend, weil der in-vitro-Freisetzungsverlauf von Oxcarbazepin der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nur unwesentlich unterhalb desjenigen von handelsüblichen Tabletten liegt, bei dem üblicherweise keine ausreichende Wirkungsverlängerung erwartet wird. Typische Retard-Formulierungen, mit niedrigem folgendem in-vitro-Freisetzungsprofil (60 min: etwa 40% Oxcarbazepin-Freisetzung) haben sich dagegen als unwirksam erwiesen.

Vorzugsweise setzen die erfindungsgemäßen Zusammenstzungen in- vitro gemäß dem USP Paddle-Verfahren (USP 24, Methode 724, App. 2 in 1 L 2 Gew.-%iger Natriumdodecylsulfat-Lösung als Freisetzungsmedium, bei einer Rührgeschwindigkeit von 75 U/min) folgende Mengen Oxcarbazepin frei:
15 min: 65 bis 80%
30 min: 85 bis 95%
45 min: 90 bis 100%
60 min: 95 bis 100%.

Nach peroraler Aufnahme der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, enthaltend 600 mg Oxcarbazepin, werden vorzugsweise folgende Plasmakonzentrationen an Oxcarbazepin:
1,5 bis 2 Stunden 0,2 bis 0,6 mg/L
5,5 bis 6,5 Stunden 0,1 bis 0,3 mg/L
11 bis 13 Stunden 0,1 bis 0,2 mg/L
23 bis 25 Stunden 0,0 bis 0,2 mg/L
und folgende Plasmakonzentrationen an MHD erreicht:
1,5 bis 2 Stunden 1 bis 4 mg/L
5,5 bis 6,5 Stunden 3 bis 5 mg/L
11 bis 13 Stunden 3 bis 5 mg/L
23 bis 25 Stunden 2,5 bis 4,5 mg/L.

Nach peroraler Aufnahme der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, enthaltend 600 mg Oxcarbazepin, werden besonders bevorzugt folgende Plasmakonzentrationen an Oxcarbazepin:
1,5 bis 2 Stunden 0,3 bis 0,5 mg/L
5,5 bis 6,5 Stunden 0,1 bis 0,4 mg/L
11 bis 13 Stunden 0,1 bis 0,2 mg/L
23 bis 25 Stunden 0,0 bis 0,1 mg/L
und folgende Plasmakonzentrationen an MHD erreicht:
1,5 bis 2 Stunden 1 bis 3 mg/L
5,5 bis 6,5 Stunden 3,5 bis 4,5 mg/L
11 bis 13 Stunden 3,5 bis 4,5 mg/L
23 bis 25 Stunden 2,5 bis 4 mg/L.

Vorzugsweise ergibt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in-vivo nach peroraler Aufnahme der Zusammensetzung, enthaltend 600 mg Oxcarbazepin, im Zeitraum von 4 Stunden nach der Aufnahme bis 21 Stunden nach der Aufnahme einen mittleren Plasmaspiegel an MHD von 3 bis 5 mg/mL und einen maximalen Plasmaspiegel (C_max) an MHD von 3 bis 5 mg/mL.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem eine Mischung, die, bezogen auf deren Gesamtgewicht,

A) 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin,
B) 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Cellulose,
C) 1 bis 20 Gew.-% Ammoniummethacylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer,
D) 0,05 bis 4 Gew.-% Zerfallhilfsmittel und
E) Farbstoff

enthält, hergestellt und anschließend kompaktiert wird. Vorzugsweise enthält die Mischung, bezogen auf deren Gesamtgewicht:

A) 80 bis 90 Gew.-%, Oxcarbazepin,
B) 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose,
C) 2 bis 10 Gew.-% Ammoniummethacylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer,
D) 0,1 bis 2 Gew.-% Zerfallhilfsmittel und
E) Farbstoff.

Geeignete Zerfallhilfsmittel sind insbesondere Natrium-Carboxymethylstärke, Croscarmellose-Natrium und Polyvinyl-Polypyrrolidon.

Der Einsatz von Farbstoffen ist bei Oxcarbazepin Präparaten auf Grund der möglichen Bildung von gefärbten Abbauprodukten üblich. Bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung werden keine der häufig als Farbstoff eingesetzten Eisenoxide/Eisenhydroxide verwendet, da diese die Bildung von Abbauprodukten aus Oxcarbazepin begünstigen können. Weiterhin kann die resultierende Eisen- Aufnahme bei hochdosierten Arzneistoffen wie Oxcarbazepin toxikologisch bedenklich werden. Als Farbstoffe können organische Verbindungen und Farblacke aus organischen Verbindungen eingesetzt werden. Insbesondere geeignet sind Riboflavin und Gelborange S Farblack.

Das so erhaltene Kompaktat besitzt sehr gute Fließeigenschaften und benötigt daher keinen weiteren Zusatz eines Fleißregulierungsmittels, wie Kolloidale Kieselsäure (z. B. Aerosil 200®). Insbesondere Kolloidale Kieselsäure kann die Bildung von unerwünschten Abbauprodukten aus Oxcarbazepin bewirken.

Das so erhaltene Kompaktat kann anschließend klassiert und in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder kleine Beutelchen (Sachets) abgepackt werden. Vorzugsweise werden jedoch aus dem Kompaktat Tabletten hergestellt, indem zu diesem zunächst, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kompaktats,

A) 0,2 bis 5 Gew.-Teile Magnesiumstearat und
B) 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose

zugemischt werden und das so erhaltene Gemisch zu einer Tablette weiterverarbeitet wird.

Als Tablettenschmiermittel können insbesondere Magnesiumstearat und Calciumstearat eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch hergestellt werden, indem ein Granulat, das, bezogen auf dessen Gesamtgewicht,

A) 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin
B) 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Cellulose,
C) 0,05 bis 4 Gew.-% Zerfallshilfsmittel
D) 1 bis 20 Gew.-% Polymer
E) 0,2 bis 5 Gew.-% Weichmacher
F) 0 bis 5 Gew.-% Trennmittel
G) Farbstoff

enhält, in der Wirbelschicht oder im Schnellmischer unter Zusatz von Wasser hergestellt wird. Vorzugsweise enthält das Granulat, bezogen auf dessen Gesamtgewicht:

A) 80 bis 90 Gew.-% Oxcarbazepin
B) 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Celluslose
C) 0,1 Bis 2 Gew.-% Zerfallshilfsmittel
D) 2 bis 10 Gew.-% Polymer
E) 0,4 bis 2,5 Gew.-% Weichmacher
F) 0 bis 0,25 Gew.-% Trennmittel
G) Farbstoff q. s.

Als Polymer können insbesondere eingesetzt werden: Polymethacrylsäureester, Ammoniummethacrylat-Copolymer.

Als Weichmacher können insbesondere eingesetzt werden: Triethylcitrat, Triacetin.

Als Trennmittel können insbesondere eingesetzt werden: Glycerolmonostearat, Talkum.

Als Zerfallshilfsmittel können insbesondere folgende Substanzen eingesetzt werden: Natrium-Carboxymethylstärke, Croscarmellose- Natrium und Polyvinyl-Polypryrrolidon.

Als Farbstoffe können insbesondere organische Farbstoffe und organische Farblacke eingesetzt werden.

Das so erhaltene Granulat kann anschließend in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder in kleine Beutelchen (Sachets) abgepackt werden. Vorzugsweise werden jedoch aus dem Granulat Tabletten hergestellt, indem zu diesem zunächst, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Granulates,

A) 0,2 bis 0,5 Gew.-Teile Tablettenschmiermittel und
B) 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner hergestellt werden, indem eine Mischung, die, bezogen auf deren Gesamtgewicht,

A) 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin
B) 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Celluslose
C) 1 Bis 20 Gew.-% Ammoniummethacrylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer
D) 0,05 bis 4 Gew.-% Zerfallshilfsmittel
E) Farbstoff q. s.

enthält, hergestellt und anschließend kompaktiert wird.

Vorzugsweise enthält die Mischung, bezogen auf deren Gesamtgewicht:

A) 80 bis 90 Gew.-% Oxcarbazepin
B) 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose
C) 2 Bis 10 Gew.-% Ammoniummethacrylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer
D) 0,1 bis 2 Gew.-% Zerfallshilfsmittel
E) Farbstoff q. s.

Als Zerfallshilfsmittel können insbesondere folgende Substanzen eingesetzt werden: Natrium-Carboxymethylstärke, Croscarmellose- Natrium und Polyvinyl-Polypyrrolidon.

Das so erhaltene Kompaktat wird anschließend in der Wirbelschicht oder im Schnellmischer unter Zusatz von Wasser befilmt, unter Einsatz, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kompaktats, von

A) 0,5 bis 10 Gew.-Teilen Polymetharcylsäure Copolymer
B) 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Weichmacher
C) 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Trennmittel

Als Trennmittel können insbesondere eingesetzt werden: Talkum, Glycerolmonostearat.

Das so erhaltene Granulat kann anschließend klassiert und in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder kleine Beutelchen (Sachets) abgepackt werden. Vorzugsweise werden jedoch aus dem Granulat Tabletten hergestellt, indem zu diesem zunächst, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Granulates,

A) 0,2 bis 0,5 Gew.-Teile Tablettenschiermittel und
B) 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose

A) 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin
B) 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Cellulose
C) 1 Bis 20 Gew.-% Ammoniummethacrylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer
D) 0,05 bis 4 Gew.-% Zerfallshilfsmittel
E) Farbstoff q. s.

A) 80 bis 90 Gew.-% Oxcarbazepin
B) 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Celluslose
C) 2 Bis 10 Gew.-% Ammoniummethacrylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer
D) 0,1 bis 2 Gew.-% Zerfallshilfsmittel
E) Farbstoff q. s.

Das so erhaltene Kompaktat wird anschließend klassiert und zu Tabletten abgepresst, indem zu diesem zunächst, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kompaktats,

Die so erhaltenen Tabletten können in einem Trommelcoater, unter Einsatz von Wasser und, bezogen aus 100 Gew.-Teile des Kompaktats, von

A) 0,5 bis 10 Gew.-Teilen Polymethacrylsäure Copolymer
B) 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Weichmacher
C) 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Trennmittel
D) Farbstoffen und Pigmenten q. s.

befilmt werden.

Die so erhaltenen Tabletten können auch in einem Trommelcoater, unter Einsatz von Wasser und, bezogen aus 100 Gew.-Teile des Kompaktats, von

A) 0,5 bis 10 Gew.-Teilen Filmbildner
B) 0,0 bis 2 Gew.-Teilen Weichmacher
C) 0,005 bis 2 Gew.-Teilen Trennmittel
D) Farbstoffen und Pigmenten q. s.

befilmt werden.

Als Filmbildner können insbesondere eingesetzt werden: Cellulosederivate oder Polyacrylsäurederivate.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können vorteilhaft zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe gegen oder Behandlung von primär generalisierten tonisch- klonischen Anfällen und/oder fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung verwendet werden.

Beispiele

Beispiel 1

Herstellung eines Kompaktats

30 kg Oxcarbazepin wurden mit 2 kg Ammoniummethacrylat-Copolymer (Eudragit RSPOR), 4 kg mikrokristalliner Cellulose und 0,4 kg Natrium-Carboxymethylstärke in einem Schnellmischer 5 Minuten lang gemischt. Die entstandene Mischung wurde auf einem Kompaktor (3-W-Polygrane der Fa. Gerteis Maschinen + Processengineering AG, Jona, Schweiz) kompaktiert. Die entstandene Schülpe wurde mittels Zwangssiebung zerkleinert und das entstandene Kompaktat über ein Rüttelsieb klassiert (1 mm Siebeinsatz, Rüttelsieb der Fa. Engelsmann, Siebrinne mit 0,25 mm Siebeinsatz).
Ein Teil des klassierten Kompaktats wurde auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln Größe 3, 2, 1 und 0 abgefüllt. Dadurch entstanden Dosierungen von 150 bis 300 mg Oxcarbazepin pro Einzeldosis.
Ein weiterer Teil des klassierten kompaktats wurde auf einer Beutelmaschine in kleine Beutelchen (Sachets) abgepackt. Dadurch entstanden Dosierungen von 50 bis 2400 mg Oxcarbazepin pro Einzeldosis.

Beispiel 2

Herstellung von Tabletten

Es wurde ein Kompaktat gemäß Beispiel 1 hergestellt und klassiert. Das Kompaktat wurde mit 0,5 kg Magnesiumstearat und 8 kg mikrokristalliner Cellulose gemischt und anschließend zu Tabletten gepreßt, wobei Dosierungen zwischen 150 und 600 mg Oxcarbazepin pro Tablette entstanden.

Beispiel 3

Untersuchung des Freisetzungsverlaufs in vitro

Eine gemäß Beispiel 2 hergestellte Tablette enthaltend 600 mg Oxcarbazepin wurde in-vitro gemäß dem USP Paddle-Verfahren (USP 24, Methode 724, App. 2 - in 1 L 2 Gew.-%iger Natriumdodecylsulfat-Lösung als Freisetzungsmedium, bei einer Rührgeschwindigkeit von 75 U/min) untersucht und der Freisetzungsverlauf mit der handelsüblichen Tablette (Trileptale der Fa. Novartis) verglichen. Der Freisetzungsverlauf der erfindungsgemäßen Tablette ist in Fig. 1 und der Freisetzungsverlauf der Vergleichstablette ist in Fig. 3 wiedergegeben. Es zeigt sich, dass die Freisetzung von Oxcarbazepin in vitro nur geringfügig langsamer verläuft.

Beispiel 4

Untersuchung des Plasmaspiegels

Es wurden gemäß Beispiel 2 hergestellte Tabletten enthaltend 600 mg Oxcarbazepin Testpersonen verabreicht und der Plasmaspiegelverlauf von Oxcarbazepin und MHD aufgezeichnet. Die Ergebnisse der Untersuchungen (arithmetische Mittelwerte) sind in Fig. 2 wiedergegeben. Darin kennzeichnen die geschlossenen Dreiecke die Werte für Oxcarbazepin und die geschlossenen Quadrate die Werte für MHD.
Zum Vergleich wurden handelsübliche 600 mg Oxcarbazepin enthaltende Tabletten (Trileptale der Fa. Novartis) verabreicht und der Plasmaspiegelverlauf von Oxcarbazepin und MHD aufgezeichnet. Die Ergebnisse der Untersuchungen (arithmetische Mittelwerte) sind in Fig. 4 wiedergegeben. Darin kennzeichnen die geschlossenen Dreiecke die Werte für Oxcarbazepin und die geschlossenen Quadrate die Werte für MHD.
Die Figuren zeigen, dass der MHD-Plasmaspiegel der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen langsam auf eine maximale Konzentration von etwa 3 bis 5 mg/L ansteigt und über einen Zeitraum von etwa 4 Stunden nach Einnahme bis 24 Stunden nach Einnahme in etwa konstant bleibt. Der MHD-Plasmaspiegel der Vergleichszusammensetzungen steigt hingegen rasch auf einen Wert von etwa 7 mg/L an und fällt danach rasch wieder ab.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Oxcarbazepin, die in-vitro gemäß dem USP Paddle-Verfahren (USP 24, Methode 724, App. 2 in 1 L 2 Gew.-%iger Natriumdodecylsulfat-Lösung als Freisetzungsmedium, bei einer Rührgeschwindigkeit von 75 U/min) folgende Mengen Oxcarbazepin freisetzt:
15 min: 55 bis 85%
30 min: 75 bis 95%
45 min: 85 bis 100%
60 min: 90 bis 100%.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend Oxcarbazepin, die in-vitro gemäß dem USP Paddle-Verfahren (USP 24, Methode 724, App. 2 in 1 L 2 Gew.-%iger Natriumdodecylsulfat-Lösung als Freisetzungsmedium, bei einer Rührgeschwindigkeit von 75 U/min) folgende Mengen Oxcarbazepin freisetzt:
15 min: 65 bis 80%
30 min: 85 bis 95%
45 min: 90 bis 100%
60 min: 95 bis 100%.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in-vivo nach peroraler Aufnahme der pharmazeutischen Zusammensetzung, in einer Art, dass 600 mg Oxcarbazepin verabreicht werden, folgende Plasmakonzentrationen an Oxcarbazepin:
1,5 bis 2 Stunden 0,2 bis 0,6 mg/L
5,5 bis 6,5 Stunden 0,1 bis 0,3 mg/L
11 bis 13 Stunden 0,1 bis 0,2 mg/L
23 bis 25 Stunden 0,0 bis 0,2 mg/L
und folgende Plasmakonzentrationen an Monohydroxydihydrocarbamazepin ergibt:
1,5 bis 2 Stunden 1 bis 4 mg/L
5,5 bis 6,5 Stunden 3 bis 5 mg/L
11 bis 13 Stunden 3 bis 5 mg/L
23 bis 25 Stunden 2,5 bis 4,5 mg/L.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in-vivo nach peroraler Aufnahme der pharmazeutischen Zusammensetzung, in einer Art, dass 600 mg Oxcarbazepin verabreicht werden, im Zeitraum von 4 Stunden nach der Aufnahme bis 21 Stunden nach der Aufnahme einen mittleren Plasmaspiegel an Monohydroxydihydrocarbamazepin von 3 bis 5 mg/mL ergibt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in-vivo nach peroraler Aufnahme der pharmazeutischen Zusammensetzung, in einer Art, dass 600 mg Oxcarbazepin, einen maximalen Plasmaspiegel (c_max) an Monohydroxydihydrocarbamazepin von 3 bis 5 mg/mL ergibt.

6. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem eine Mischung, die, bezogen auf deren Gesamtgewicht,

a) 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin,

b) 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Cellulose,

c) 1 bis 20 Gew.-% Ammoniummethacylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer,

d) 0,05 bis 4 Gew.-% Zerfallshilfsmittel und

e) Farbstoff

enthält, hergestellt und anschließend kompaktiert wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem eine Mischung, die, bezogen auf deren Gesamtgewicht,

a) 80 bis 90 Gew.-%, Oxcarbazepin,

b) 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose,

c) 2 bis 10 Gew.-% Ammoniummethacylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer,

d) 0,1 bis 2 Gew.-% Zerfallshilfsmittel und

e) Farbstoff

enthält, hergestellt und anschließend kompaktiert wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7, bei dem das Kompaktat gesiebt und unverändert oder ggf. mit Hilfsstoffen versehen in Kapseln oder in Beutel abgefüllt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7, bei dem nach dem Kompaktieren, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kompaktats,

a) 0,2 bis 5 Gew.-Teile Magnesiumstearat und

b) 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose

10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1-5, bei dem ein Granulat, das, bezogen auf dessen Gesamtgewicht,

A) 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin

B) 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Cellulose

C) 0,05 bis 4 Gew.-% Zerfallshilfsmittel

D) 1 bis 20 Gew.-% Polymer

E) 0,2 bis 5 Gew.-% Weichmacher

F) 0 bis 5 Gew.-% Trennmittel

G) Farbstoff

enthält, in der Wirbelschicht oder im Schnellmischer unter Zusatz von Wasser hergestellt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem das Granulat, bezogen auf dessen Gesamtgewicht:

A) 80 bis 90 Gew.-% Oxcarbazepin

B) 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose

C) 0,1 bis 2 Gew.-% Zerfallshilfsmittel

D) 2 bis 10 Gew.-% Polymer

E) 0,4 bis 2,5 Gew.-% Weichmacher

F) 0 bis 2,5 Gew.-% Trennmittel

G) Farbstoff q. s.

enthält.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, bei dem, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Granulats,

A) 0,2 bis 0,5 Gew.-Teile Tablettenschmiermittel und

B) 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose

13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einen der Ansprüche 1-5, bei dem eine Mischung, die, bezogen auf deren Gesamtgewicht,

A) 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin

B) 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Cellulose,

C) 1 bis 20 Gew.-% Ammoniummethacrylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer

D) 0,05 bis 4 gew.-% Zerfallshilfsmittel

E) Farbstoff q. s.

enthält, hergestellt und anschließend kompaktiert wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, bei dem die Mischung, bezogen auf deren Gesamtgewicht:

A) 80 bis 90 Gew.-% Oxcarbazepin

B) 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose,

C) 2 bis 10 Gew.-% Ammoniummethacrylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer

D) 0,1 bis 2 gew.-% Zerfallshilfsmittel

E) Farbstoff q. s.

enthält.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 oder 13, bei dem das Kompaktat unter Einsatz bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kompaktats, von

A) 0,5 bis 10 Gew.-Teilen Polymethacrylsäure Copolymer

B) 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Weichmacher

C) 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Trennmittel.

im Schnellmischer unter Zusatz von Wasser befilmt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem bezogen auf 100 Gew.-Teile des befilmten Kompaktats,

A) 0,2 bis 0,5 Gew.Teile Tabletenschmiermittel und

B) 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose

17. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammen setzung gemäß einer der Ansprüche 1-5, bei dem eine Mischung, die, bezogen auf deren Gesamtgewicht,

A) 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin

B) 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Cellulose,

D) 0,05 bis 4 gew.-% Zerfallshilfsmittel

E) Farbstoff q. s.

enthält, hergestellt und anschließend kompaktiert wird.

18. Verfahren nach Anspruch 17, bei dem die Mischung, bezogen auf deren Gesamtgewicht:

A) 80 bis 90 Gew.-% Oxcarbazepin

B) 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose,

D) 0,1 bis 2 gew.-% Zerfallshilfsmittel

E) Farbstoff q. s.

enthält.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 oder 18, bei dem nach dem Kompaktieren bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kompaktates,

A) 0,2 bis 0,5 Gew.-Teile Tablettenschmiermittel und

B) 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose

20. Verfahren nach Anspruch 19, bei dem die Tabletten in einem Trommelcoater, unter Einsatz von Wasser und, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Tablette, von

A) 0,5 bis 10 Gew.-Teilen Polymethacrylsäure Copolymer

B) 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Weichmacher

C) 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Trennmittel und

D) Farbstoff und/oder Pigmenten

befilmt werden.

21. Verfahren nach Anspruch 19, bei dem die Tabletten in einem Trommelcoater, unter Einsatz von Wasser und, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Tablette, von

A) 0,5 bis 10 Gew.-Teilen Filmbildner

B) 0,0 bis 2 Gew.-Teilen Weichmacher

C) 0,005 bis 2 Gew.-Teilen Trennmittel und

D) Farbstoff und/oder Pigmenten

befilmt werden.

22. Pharmazeutische Zusammensetzung erhältlich nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 21.

23. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gamäß einer der Ansprüche 1 bis 5 und 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe gegen oder Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und/oder fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung.

24. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 und 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe gegen oder Behandlung von neuralgischen und zerebro-vaskulären Schmerzen oder zum Alkoholentzug.