ES2254541T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen parracetamol y l-cisteina o un precursor de la misma. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la producción de una composición, que comprende p-hidroxiacetanilida y L- cisteína o un compuesto que se convierte en la misma in vivo cuyo procedimiento comprende mezclar p-hidroxiacetanilida y L- cisteína o su precursor, junto con un agente adhesivo y un lubricante, en el estado sólido y convertir después la mezcla sólida en un producto con forma caracterizado porque (i) la mezcla y conversión en un producto con forma no implica una etapa de procesamiento húmeda, (ii) la L-cisteína o su precursor presenta sustancialmente un tamaño de partícula inferior a 1.000 micras y presenta del 10 al 50% en peso de la cantidad de p- hidroxiacetanilida (iii) la forma se proporciona mediante compresión directa con la condición de que la etapa de mezcla no emplee p- hidroxiacetanilida en una forma recubierta con polivinilpirrolidona en el que la polivinilipirrolidona está presente en un 2 a 8 % en peso de la composición.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen paracetamol y L-cisteína o un precursor de la misma.

La presente invención se refiere a los analgésicos y en particular a las formulaciones de p-hidroxiacetanilida.

La p-hidroxiacetanilida o paracetamol se utiliza ampliamente como analgésico y presenta la ventaja particular de presentar una acción analgésica relativamente pura con pocos efectos adversos cuando se utiliza a unas dosis normales. Sin embargo, las sobredosis del fármaco pueden resultar muy tóxicas y la fácil disponibilidad del fármaco ha llevado a su utilización a una escala bastante significativa como un medio para los intentos de suicidio. Incluso cuando la sobredosis no es fatal puede conducir a un daño severo del hígado y los métodos disponibles en la actualidad para el tratamiento de una sobredosis del fármaco frecuentemente pueden resultar ineficaces en dicha prevención.

Dicho problema ha sido reconocido durante un tiempo considerable y en 1973, se presentó la solicitud de patente GB 54098/73 (publicada como patente GB 1.463.505) que describe un medio para superar el problema. De este modo, la toxicidad de la p-hidroxiacetanilida se debe a la necrosis hepática inducida por un metabolito tóxico en el que se convierte el fármaco in vivo. Sin embargo, el compuesto glutatión, que es un tripéptido que contiene una unidad central de L-cisteína, está de algún modo implicado en la acción tóxica del metabolito en el cuerpo por lo que sólo cuando se agota el glutatión del hígado se produce una necrosis hepática significativa. La formulación de p-hidroxiacetanilida junto con la L-cisteína o un compuesto que se convierte en la misma in vivo presenta la gran ventaja de que una sobredosis del fármaco da como resultado automáticamente un incremento en la cantidad de glutatión sintetizado por el cuerpo contrarrestando de este modo el efecto tóxico de la sobredosis. El precursor del glutatión también puede destoxificar la p-hidroxiacetanilida mediante el suministro de sulfato intracelular, siendo la formación de su sulfato una ruta metabólica alternativa segura para la eliminación de la p-hidroxiacetanilida.

Sin embargo, a pesar de que un producto (Pameton) que evita los peligros de sobredosis mediante la inclusión de la DL-metionina precursora de la L-cisteína junto con la p-hidroxiacetanilida estuvo hace algún tiempo disponible en el Reino Unido, la mayor parte del mercado de la p-hidroxiacetanilida sigue encontrándose con productos que no proporcionan ninguna protección contra una sobredosis. Esta es una medida significativa debido al característico olor de tipo sulfuro que se asocia al producto comercializado que proporciona protección contra una sobredosis, tal como se ha discutido en la patente GB 1.583.602. Actualmente se ha encontrado que es posible resolver el problema de la toxicidad potencialmente extrema de la sobredosis por p-hidroxiacetanilida a través de la formulación de dicho compuesto junto con la DL-metionina o un compuesto similar en un modo que no produzca un producto con un marcado olor tipo sulfuro, proporcionando a través de ello un producto mucho más aceptable que sea adecuado para el mercado en general.

Según la presente invención se proporciona un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 1.

El término "con forma" se utiliza en la presente memoria en su sentido normal de que presenta unas formas definidas, por ejemplo, en un comprimido, y "dar forma" se utiliza para indicar la producción de tal forma definida.

Los problemas de producción de un producto con forma y formado comprendiendo p-hidroxiacetanilida se han discutido en la patente GB 1.390.032 en la que se indica que debe utilizarse un producto granulado para dicho propósito. El documento GB 1410909 describe un procedimiento de compresión directa en el que la p-hidroxiacetanilida se mezcla primero con acetato de vinilo y vinilpirrolidona en agua. En el documento GB 2.124.078 y en su solicitud de patente Europea equivalente A-0 100 168 se ha prestado mayor atención al problema de producción de una composición con forma de p-hidroxiacetanilida, incluyendo una que contiene metionina, y se propone la utilización de una técnica de granulación húmeda. La composición final obtenida mediante dichas técnicas no debe contener necesariamente una cantidad significativa de agua pero el defecto de dichos procedimientos de la técnica anterior es que sus etapas iniciales implican un procedimiento húmedo, la producción del producto comercializado Pameton implica asimismo tal procedimiento. Sin limitación a ninguna forma de realización particular, se cree que una ventaja de la presente invención frente a la técnica anterior reside en evitar la hidrólisis de la L-cisteína o su precursor con la formación de unos productos que contienen sulfuro volátil.

De este modo, actualmente se ha encontrado que es posible producir una composición farmacéutica sólida que comprende p-hidroxiacetanilida y DL-metionina o un compuesto similar mediante el proceso de dar forma a una mezcla sólida que se produce mediante la mezcla de los componentes en un estado sólido y que la composición, a pesar de que no ser inodora, presenta un olor mucho más aceptable que el de una composición derivada de un producto granulado obtenido mediante un procedimiento húmedo. Además de dicha primera ventaja el producto producido mediante el procedimiento seco de la presente invención presenta una ventaja adicional de contener una gran cantidad de p-hidroxiacetanilida por unidad de volumen por lo que el tamaño de un comprimido que contiene una unidad de dosificación de 500 mg de p-hidroxiacetanilida resulta fácilmente aceptable para el paciente. El hallazgo de que la p-hidroxiacetanilida y la L-cisteina o un compuesto que se convierte en la misma in vivo se puede formular directamente, particularmente mediante compresión directa, en una composición farmacéutica con forma es mucho más sorprendente a la luz de la visión convencional, tal como se expresa en la patente GB 1.390.032, de que la formulación de p-hidroxiacetanilida requiere una etapa de granulación.

En un aspecto de la presente invención incluye de este modo una mezcla en partículas no granuladas sólidas tal como se describe en la reivindicación 8.

De este modo, se ha encontrado que de los dos componentes mayoritarios, es la forma física de L-cisteína o su precursor más que la p-hidroxiacetanilida la que es más relevante para una mejora de los procesos de la técnica anterior para la formulación de la composición farmacéutica. En particular, la facilidad de producción de una composición farmacéutica según la invención se potencia a través de la utilización de L-cisteína o su precursor en una forma sustancialmente de un tamaño de partícula que es inferior a 1.000 micras y convenientemente inferior al tamaño estándar del tamiz de 710 micras. Mediante la expresión "sustancialmente de un tamaño de partícula" se indica que una proporción en peso de por lo menos el 80 por ciento es del tamaño indicado, aunque preferentemente por lo menos el 90 por ciento y convenientemente esencialmente el 100 por cien debe ser del tamaño indicado. El requerimiento de un tamaño de partícula mínimo es menos crítico. Sin embargo, convenientemente menos del 50 por ciento en peso y particularmente menos del 30 por ciento en peso de la L-cisteína o de su precursor presenta un tamaño de partícula inferior a 250 micras.

Resulta preferible que una proporción de L-cisteína o de su precursor de por lo menos el 50% en peso, convenientemente por lo menos el 60% en peso y particularmente de por lo menos el 70% en peso, sea de un tamaño de partícula dentro del intervalo de 250 a 1.000 micras y convenientemente de 250 a 710 micras.

Puede ser necesario moler la muestra del componente que proporciona L-cisteína disponible comercialmente de la composición para ajustarse a los requerimientos del tamaño de partícula, preferidos indicados anteriormente. Este es frecuentemente el caso de, por ejemplo, DL-metionina pero no con L-metionina. El tamaño del componente p-hidroxiacetanilida de la mezcla es menos significativo y una muestra comercialmente disponible puede ser adecuada para la utilización directa. Comúnmente, el tamaño de partícula de tal muestra puede, por ejemplo, ser tal que una proporción del 50 al 60 por ciento en peso presente un tamaño de partícula de entre 53 a 150 micras. Sin embargo, si es necesario, el material puede ser sometido a un proceso de selección sencillo antes de la utilización para asegurar que es sustancialmente de un tamaño de partícula inferior a una cantidad particular, por ejemplo, 1.000 o más particularmente de 710 micras. La expresión "sustancialmente de un tamaño de partícula" presenta el mismo significado que se ha indicado anteriormente y el mismo que las preferencias adicionales aplicadas, es decir por lo menos el 90 por ciento en peso y convenientemente esencialmente el 100 por cien en peso presenta el tamaño indicado.

Con el fin de proporcionar una composición farmacéutica según la invención que presente un olor aceptable resulta preferible que la cantidad de agua en la composición no sea de más del 2,5 o del 2,0 por ciento en peso del total, preferentemente no más del 1,5 o del 1,0 por ciento y convenientemente no más del 0,8 por ciento. A pesar de que la composición por lo tanto consiste preferentemente de materiales esencialmente secos, la presencia de un poco de agua es deseable para una aglutinación eficaz, por lo que la composición incluye preferentemente una cantidad de agua que es por lo menos el 0,4 por ciento en peso del total, preferentemente por lo menos el 0,5 por ciento y convenientemente por lo menos el 0,6 por ciento.

La proporción en peso de agua presente en una composición farmacéutica producida mediante el procedimiento de la presente invención se encuentra de este modo preferentemente en un intervalo que varía desde 0,4 ó 0,5 a 2,5 por ciento en peso del total, con unas preferencias adicionales como límites superior e inferior siendo tal como se ha indicado previamente, siendo un intervalo particularmente preferido entre el 0,5 al 1,0 por ciento, convenientemente del 0,6 al 0,8 por ciento, por ejemplo el 0,7 por ciento.

La cantidad de agua presente antes de darle forma a la composición se ajustará generalmente a las cifras indicadas para la composición por lo que frecuentemente no existe un cambio significativo en el contenido de agua implicado en el procedimiento de dar forma a la mezcla de los compuestos. Las cifras citadas para el contenido de agua en la presente memoria son las obtenidas mediante la medición utilizando el método de Karl Fisher. Esto implica la utilización de una solución de yodo y dióxido de sulfuro en piridina/metanol para titular el agua. El reactivo está disponible comercialmente.

Con respecto al componente que proporciona la L-cisteína de la composición farmacéutica, se puede utilizar tanto la L-cisteína como cualquier compuesto que sea metabolizado por el cuerpo para proporcionar L-cisteína. Se apreciará que el compuesto no necesariamente requiera ser convertido en su totalidad en L-cisteína ni necesite que toda la L-cisteína se convierta en glutatión. La función de dicho componente es, en el caso de que se haya tomado una sobredosis del fármaco y el suministro normal de glutatión en el cuerpo se haya agotado, proporcionar una fuente de sustitución de L-cisteína.

Además de la L-cisteína por sí misma, los aminoácidos que se producen naturalmente de interés particular son L-cisteína y particularmente L-metionina, siendo preferida la L-metionina a la L-cisteína misma. Se puede asimismo utilizar el isómero DL de los aminoácidos que contienen sulfuro y en el caso de la metionina pero no en el de la cisteína ambos isómeros D y L proporcionan una fuente del componente L-cisteína del glutatión. Un isómero D puede también contribuir mediante el suministro de sulfato intracelular. Un isómero L y en particular L-metionina presenta la ventaja de una pureza mayor y posiblemente de estar disponible en una forma que presenta un intervalo de tamaño de partícula que es aceptable para una utilización inmediata evitando de este modo la necesidad de la
moltura.

Si se desea, se pueden utilizar unas moléculas más grandes tales como di-, tri-, o péptidos superiores que in vivo se rompen para proporcionar L-cisteína, siendo un tipo particularmente adecuado de dipéptido aquél que proporcione dos de las unidades los aminoácidos de glutatión, es decir L-glutamil-L-cisteína o L-cisteinil-glicina. Sin embargo, preferentemente se utiliza L-cisteína u otro aminoácido.

Se valorará que el componente que proporciona L-cisteína pueda ser, si se desea, en forma de una sal con cualquier ácido o base fisiológicamente aceptable. De este modo, las sales pueden estar formadas a partir de varios ácidos inorgánicos u orgánicos adecuados. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido fosfónico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y particularmente los ácidos hidrohálicos, ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico y el ácido Yodhídrico. Los ejemplos de tales ácidos orgánicos son ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico. Alternativamente, las sales se pueden formar a partir de varias bases inorgánicas u orgánicas adecuadas. Los ejemplos de los mismos son los hidróxidos de metal álcali, por ejemplo hidróxido sódico, hidróxidos de amonio cuaternario y aminas tales como tris (tris representando 2-amino-2-hidroximetil propano 1,3-diol).

Con respecto a la proporción relativa de L-cisteína o de su precursor y de p-hidroxiacetanilida la mayor consideración a tomar es la disposición de un suministro suficiente de glutatión para contrarrestar la toxicidad en el caso de una sobredosis de p-hidroaxicetanilida agotando el suministro normal de glutatión. Sin embargo, no es deseable incluir una proporción innecesariamente grande de un componente que proporciona L-glutatión. La proporción de dicho compuesto en peso relativo a la p-hidroxiacetanilida, variará por supuesto dependiendo particularmente de la naturaleza del componente utilizado pero frecuentemente resulta adecuada una cantidad dentro del intervalo del 10 al 50% y preferentemente del 15 al 25%, por ejemplo del 20%.

Además de la p-hidroxiacetanilida y de la L-cisteína o de su precursor, la composición puede, si se desea, contener otros principios activos, por ejemplo uno o más de los compuestos cafeína, hidrato de cafeína, codeína, fosfato de codeína, tartrato de dihidrocodeína, clorhidrato de pseudoefidrina y fenolftalina. De dichos compuestos codeína y/o cafeína en una forma u otra se formulan más frecuentemente junto con la p-hidroxiacetanilida. Se valorará, sin embargo, que la presente formulación no contrarreste cualquier efecto tóxico que derive de la sobredosis de dichos otros ingredientes. Sin embargo, dichos efectos no serán tan severos como los que aparecen debido a la p-hidroxiacetanilida y de las composiciones que contienen adicionalmente codeína o sus sales de interés particular. Además de sus ingredientes activos una composición farmacéutica producida según la presente invención contendrá frecuentemente un vehículo sólido fisiológicamente aceptable.

La presente invención incluye de este modo una composición farmacéutica con forma que comprende una mezcla sólida no granulada que comprende p-hidroxiacetanilida y L-cisteína o un compuesto que es convertible en la misma in vivo junto a un vehículo sólido fisiológicamente aceptable.

Además, la presente invención incluye adicionalmente una composición farmacéutica comprimida directamente tal como se describe en la reivindicación 10.

Un vehículo utilizado en una composición farmacéutica según la presente invención puede resultar convencional para la técnica pero tales materiales se seleccionan preferentemente tanto en la naturaleza como en la cantidad con vista a que produzcan unas propiedades físicas particulares en la composición. De este modo, por ejemplo, la composición puede contener convenientemente uno o más de los componentes que actúan como lubricante para el flujo de los varios componentes juntos, un componente que potencie la adhesión de los componentes de la composición durante el proceso de dar forma, y un componente que ayude a la dispersión de la composición en el cuerpo. De entre dichos componentes, la presencia de un agente adhesivo es de especial interés. De valor particular como agente lubricante es un producto de almidón tal como el glicolato sódico de almidón, por ejemplo Explotab; como agente adhesivo es un polímero de vinilo, particularmente un polímero de N-vinilo tal como polivinilpirrolidona, junto con un producto de celulosa tal como celulosa microcristalina, por ejemplo Avicel PH 102, que no sólo ayuda a la adhesión al conferir una resistencia mecánica sino que también ejerce un efecto de capilaridad ayudando de este modo a la acción del agente dispersante; y como agente dispersante se utiliza el estearato magnésico. Dichos componentes pueden estar presentes en las proporciones convencionales, por ejemplo una cantidad en peso de la composición total igual al 0,5 hasta 2 por ciento de glicolato sódico de almidón, por ejemplo del 0,96 por ciento, del 2 al 8% de polivnilpirrolidona, por ejemplo del 4,08 por ciento, del 0,15 al 0,6 por ciento de celulosa, por ejemplo del 0,32 por ciento, y del 0,7 al 3 por ciento de estearato magnésico, por ejemplo 1,44 por ciento, o una cantidad similar de un componente alternativo a dichos materiales presentando una función similar.

El procedimiento de la presente invención implica la mezcla de varios componentes, en un orden convenientemente empezando por los ingredientes activos siguiendo con los materiales vehículo. Sin embargo, la p-hidroxiacetanilida mezclada con la L-cisteína o su precursor puede estar convenientemente en una forma que se puede recubrir fácilmente con el agente adhesivo primario tal como polivinilpirrolidona (siendo la p-hidroxiacetanilida disponible comercialmente en tal forma recubierta).

La ventaja de utilizar L-cisteína o su precursor en una forma física con un tamaño de partícula particular se ha discutido anteriormente pero los materiales vehículo, como la p-hidroxiacetanilida, se pueden utilizar a veces en la forma física tal como se suministra en las muestras comerciales usuales del material o alternativamente pueden ser sometidos a un proceso de selección simple para eliminar las partículas superiores a 1.000 o particularmente a 710 micras. Por lo tanto será frecuentemente en el caso en el que la mezcla total incluyendo la p-hidroxiacetanilida y los materiales vehículos se ajusta a la preferencia principal indicada para la L-cisteína o su precursor por lo que es sustancialmente de un tamaño de partícula que es inferior a 1.000 micras y convenientemente inferior a 710
micras.

Después de la mezcla, utilizando convenientemente unas técnicas convencionales, la mezcla se modela o se forma, particularmente mediante compresión utilizando un nivel adecuado de presión. Se puede utilizar una maquina de compresión convencional y ésta frecuentemente ejercerá un efecto de un grado de compresión que produce un nivel de dureza en el intervalo de aproximadamente 5 a 12 kilopascales, por ejemplo de 5 a 7 kilopascales. El producto con forma presentará generalmente la forma de un comprimido, convenientemente ya sea con una sección transversal circular o bien con una sección transversal elíptica con una longitud superior a su anchura. Después de darle forma al producto se puede tratar adicionalmente si se desea, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento que ayudará en la prevención de la acumulación de humedad durante el almacenamiento. Tal recubrimiento puede consistir en cera o alternativamente en un polímero que forma una película tal como un polímero acrílico, por ejemplo el co-polímero de metacrilato de aminoalquilo comercializado bajo el nombre de EUDRAGIT E100.

Las composiciones se pueden formular convenientemente en unas unidades de formas de dosificación, es decir en la forma de porciones discretas que contienen cada una de ellas una dosis unitaria, o múltiple o submúltiple de una dosis unitaria, de p-hidroxiacetanilida.

La dosis diaria recomendada de p-hidroxiacetanilida para un paciente humano adulto es del orden desde aproximadamente 1,5 a aproximadamente 4 gramos diarios, según la necesidad, dividida frecuentemente en 3 ó 4 dosis espaciadas desde aproximadamente 0,5 gramos hasta aproximadamente 1 gramo y siendo la dosis dividida por la mitad aproximadamente para los niños. Convenientemente, por lo tanto, los comprimidos individuales contienen desde 0,1 hasta aproximadamente 2 gramos, preferentemente desde aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 0,75 ó 1 gramo y frecuentemente 0,5 gramos. Las dosis veterinarias se dan en unas bases de mg/kg similares pero la presente invención es de aplicación particular para la producción de composiciones farmacéuticas para el uso
humano.

La p-hidroxiacetanilida tiene valor para la utilización no sólo como un analgésico sino también en otros contextos, particularmente como antipirético.

La presente invención incluye por lo tanto la utilización de una mezcla sólida no granulada comprendiendo p-hidroxiacetanilida y L-cisteína o un compuesto que se convierta en la misma in vivo en el que L-cisteína o su precursor presenta sustancialmente un tamaño de partícula inferior a 1.000 micras y representa del 10 al 50% en peso de la cantidad de p-hidroxiacetanilida, para la preparación de un medicamento para la utilización como analgésico o como antipirético.

También se incluye en la presente invención un procedimiento para el tratamiento de un paciente que presente la necesidad, por ejemplo un paciente que requiera un tratamiento analgésico o antipirético, con una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica tal como se describe en la presente memoria.

Se apreciará que la presente invención incluye además cualquier procedimiento nuevo para la producción de una composición farmacéutica que comprende p-hidroxiacetanilida y L-cisteína o un componente que se convierta en la misma in vivo, y también cualquier composición farmacéutica nueva; tal como se ha descrito anteriormente en la presente invención.

La invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes.

Ejemplos Ejemplo 1 Producción de una composición de p-hidroxiacetanalida y DL-metionina

La DL-Metionina se molió antes de su utilización o bien con un molinillo "Fitzmill" o bien con un molinillo de dispersión con el fin de reducir el tamaño de partícula de la muestra comercial. El análisis de una muestra molida típica muestra la distribución siguiente en peso al pasar el material a través de una sucesión de tamices estándar de tamaño decreciente:

0,83% retenido en un tamiz de 710 micras;

63,6% retenido en un tamiz de 300 micras;

18,2% retenido en un tamiz de 250 micras;

10,76% retenido en un tamiz de 150 micras;

4,96% retenido en un tamiz de 106 micras, y

1,65% restante.

La p-hidroxiacetanilida se trató con una solución de polivinilipirrolidona y se secó en un secador de lecho fluido. (Tal material recubierto está disponible comercialmente). El material recubierto se pasa a través de un tamiz de 710 micras.

La DL-Metionina (1.556,49 g) se transfirió a un tambor de 20 Kg que se había limpiado y secado, y se añadió al tambor la p-hidroxiacetanilida tratada con polivinilpirrolidona (8.171,60 g) (paracetamol, tamizado a grado D.C, 95% de p-hidroxiacetanilida y 5% de polivinilipirrolidona en peso). El tambor se colocó en un mezclador Winkworth Turbula adaptado y se llevó a cabo la mezcla durante 10 minutos a 44 rpm.

Se mezclaron manualmente el glicolato sódico de almidón (Explotab) (96,19 g) y la celulosa microcristalina (Avicel PH 102) (31,59 g) en una bolsa de doble forro de polietileno limpia con aproximadamente el mismo peso (127,78 g) de la mezcla de p-hidroxiacetanilida y metionina tomadas del mezclador. La mezcla de la bolsa se adicionó entonces al resto de la mezcla de p-hidroxiacetanilida y metionina en el mezclador y el total se mezcló durante 10 minutos a 44 rpm.

El estearato magnésico (158,54 g) se pasó a través de un tamiz de malla de 710 micras y se añadieron 144,13 g del material tamizado en una bolsa de doble forro de polietileno limpia. Entonces se añadió a la bolsa aproximadamente el doble del peso (288,26 g) de la mezcla de p-hidroacetanilida, metionina, glicolato sódico de almidón y la celulosa microcristalina del mezclador, entonces el conjunto se mezcló manualmente en la bolsa durante 3 minutos. La mezcla de la bolsa se añadió entonces al resto de la mezcla de los otros componentes en el mezclador y el conjunto se mezcló durante 5 minutos a 44 rpm.

La mayor parte de la mezcla en polvo se transfirió a las bolsas de doble forro de polietileno que a su vez se colocaron, antes de la compresión, en unos moldes de policarbonato blanco tapados cargados con un gran suministro de sobrecitos de desecante. El polvo se comprimió en comprimidos en unas cantidades de aproximadamente 10.000 g utilizando una maquina de compresión Manesty-D3-8 proporcionando una dureza de 5 a 7 kilopascales. La masa objetivo por comprimido era de 642,47 mg con un masa individual encontrándose dentro del \pm5% del intervalo marcado de 611 a 674 mg. Dichos comprimidos se colocaron en un recipiente de recubrimiento que entonces se hizo girar. Se disolvió cera de abeja (150 g) en un alcohol industrial metilado ligeramente calentado (IMS) (3 litros) a una temperatura de aproximadamente 30ºC y se pulverizaron 200 ml de una solución caliente desde un contenedor pulverizador sobre los comprimidos que giraban en el recipiente de recubrimiento. Los comprimidos se pusieron a pulir durante un periodo de 5 a 10 minutos y después se empaquetaron^{1}.

En los ensayos de olor de los comprimidos, a pesar de que típicamente no fueron completamente inodoros, presentaron un olor mucho más aceptable al olfato humano que el producto comercial Pameton.

Ejemplo 2 Producción de una composición de p-hidroxiacetanalida y L-metionina

El proceso del Ejemplo 1 se repitió exactamente sustituyendo los 1.556,49 gr de DL-Metionina por el mismo peso de L-metionina que, sin embargo, no necesitó ser molida antes de la utilización.

Claims (18)

1. Procedimiento para la producción de una composición, que comprende p-hidroxiacetanilida y L-cisteína o un compuesto que se convierte en la misma in vivo cuyo procedimiento comprende mezclar p-hidroxiacetanilida y L-cisteína o su precursor, junto con un agente adhesivo y un lubricante, en el estado sólido y convertir después la mezcla sólida en un producto con forma

caracterizado porque

(i)

la mezcla y conversión en un producto con forma no implica una etapa de procesamiento húmeda,

(ii)

la L-cisteína o su precursor presenta sustancialmente un tamaño de partícula inferior a 1.000 micras y presenta del 10 al 50% en peso de la cantidad de p-hidroxiacetanilida

(iii)

la forma se proporciona mediante compresión directa

con la condición de que la etapa de mezcla no emplee p-hidroxiacetanilida en una forma recubierta con polivinilpirrolidona en el que la polivinilipirrolidona está presente en un 2 a 8% en peso de la composición.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la mezcla sólida no es granulada.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el agente adhesivo es polivinilipirrolidona.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque el lubricante es glicolato sódico de almidón.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la cantidad de agua en la mezcla sólida está en el intervalo comprendido entre 0,5 y 2,5 por ciento en peso del total.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición comprende p-hidroxiacetanilida y DL-Metionina o su sal fisiológicamente aceptable.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la composición comprende p-hidroxiacetanilida y L-Metionina o su sal fisiológicamente aceptable.

8. Mezcla de partículas de sólido no granulado adecuada para su utilización en la preparación de un producto farmacéutico con una forma definida mediante la compresión directa sin la utilización de una etapa de procedimiento húmedo comprendiendo p-hidroxiacetanilida y L-cisteína o un compuesto que se convierte en la misma in vivo caracterizado porque la L-cisteína o su precursor presenta sustancialmente un tamaño de partícula inferior a 1000 micras y representa del 10 al 50% en peso de la cantidad de la p-hidroxiacetanilida y la mezcla incluye un agente adhesivo y un lubricante con la condición de que la mezcla no incluye p-hidroxiacetanilida en una forma recubierta con polivinilpirrolidona en la que la polivinilipirrolidona está presente al 2 a 8% en peso de la composición.

9. Mezcla según la reivindicación 8, caracterizada porque contiene una cantidad de agua dentro del intervalo comprendido entre 0,5 y 2,5% por ciento del total.

10. Composición farmacéutica con forma definida comprimida directamente, que comprende un mezcla sólida no granulada comprimida de p-hidroxiacetanilida y L-cisteína o un compuesto que se convierte en la misma in vivo según la reivindicación 8 ó 9 junto con un vehículo sólido fisiológicamente aceptable con la condición de que la composición no emplee p-hidroxiacetanilida en una forma recubierta con polivinilpirrolidona en la que la polivinilpirrolidona está presente al 2 a 8% en peso de la composición.

11. Composición farmacéutica que comprende una mezcla sólida de p-hidroxiacetanilida y L-cisteína o un compuesto que se convierte en la misma in vivo según la reivindicación 8.

12. Mezcla o composición según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizada porque el agente adhesivo es polivinilipirrolidona.

13. Mezcla o composición según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, que contiene una cantidad de agua dentro del intervalo comprendido entre 0,5 y 2,5 por ciento en peso del total.

14. Mezcla o composición según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, que comprende p-hidroxiacetanilida y DL-Metionina o su sal fisiológicamente aceptable.

15. Mezcla o composición según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, que comprende p-hidroxiacetanilida y L-Metionina o su sal fisiológicamente aceptable.

16. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15 en forma de comprimido.

17. Utilización de una mezcla sólida no granulada según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16 para la preparación de una composición farmacéutica.

18. Utilización de una mezcla sólida no granulada según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16 para la preparación de un medicamento para su utilización como analgésico o antipirético.