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DE69431974T2 - Benzamid-Derivate und ihre Verwendung als Vasopressin-Antagonisten - Google Patents

Benzamid-Derivate und ihre Verwendung als Vasopressin-Antagonisten

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Publication number
DE69431974T2
DE69431974T2 DE69431974T DE69431974T DE69431974T2 DE 69431974 T2 DE69431974 T2 DE 69431974T2 DE 69431974 T DE69431974 T DE 69431974T DE 69431974 T DE69431974 T DE 69431974T DE 69431974 T2 DE69431974 T2 DE 69431974T2
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DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
compound
alkoxycarbonyl
salt
alkoxy
Prior art date
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DE69431974T
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Keiji Hemmi
Takehiko Ohkawa
Hiroyuki Setoi
Horokazu Tanaka
Tatsuya Zenkoh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf neue Benzamid-Derivate und auf pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue Benzamid-Derivate und auf pharmazeutisch akzeptable Salze davon, die Aktivitäten besitzen, wie eine vasopressin-antagonistische Aktivität, eine gefäßerweiternde Aktivität, eine hypotone Aktivität, eine Aktivität zur Hemmung der Saccharidfreisetzung in der Leber, eine Aktivität zur Hemmung des Wachstums von Mesangiumzellen, eine diuretische Aktivität, eine Hemmaktivität für die Blutplättchenagglutination, eine oxytocin-antagonistische Aktivität und Ähnliches, sowie auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche diese Substanzen umfasst für die Behandlung und/oder Veränderung von Hypertonie, Herzfehler, Niereninsuffizienz, Ödem, Ascites, Vasopressin-Parasekretionssyndrom, Leberzirrhose, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Diabetes, Kreislaufstörung, Oxytocin-ähnliche Erkrankungen (z. B. Frühgeburt, Dysmenorrhoe, Endometritis, ete.) und Ähnliches beim Menschen oder bei Tieren.
  • Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von neuen und nützlichen Benzamid- Derivaten, welche die obigen Aktivitäten besitzen.
  • Eine andere Aufgabe nach der Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verfahren für die Herstellung dieser Benzamid-Derivate und deren Salze.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die als Wirkstoff diese Benzamid-Derivate und pharmazeutisch akzeptable Salze davon umfassen.
  • Eine weitere Aufgabe nach der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Verwendung für diese Verbindungen nach der Erfindung für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung und/oder die Verhinderung der obigen Erkrankungen beim Menschen oder bei Tieren, wobei die Benzamid-Derivate und pharmazeutisch akzeptablen Salze davon verwendet werden.
  • Einige Benzamid-Derivate sind beispielsweise als Vasopressin-Antagonisten oder Oxytocin- Antagonisten aus den internationalen Publikationen mit den Nrn. WO 91105549 und WO 94/01113 sowie aus den veröffentlichten japanischen Patentanmeldungen mit den Nrn. 5-132466 und 5-320135 bekannt.
  • Die aufgabengemäßen Benzamid-Derivate nach der Erfindung sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
  • wobei
  • R¹ Wasserstoff oder ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl ist,
  • R² Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, Halo (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy ist,
  • R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl sind oder zusammengefasst werden, um ein Oxo zu bilden,
  • R&sup5; ist Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Fluorencarbonyloxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyloxy, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyloxy, Halophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyloxy, Tri (C&sub1;-C&sub6;) alkylsilyloxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, optional substituiert mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino,
  • R&sup6; ist Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl,
  • A ist
  • oder
  • worin
  • R&sup7; ist Wasserstoff; (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das optional substituiert ist mit Halogen, Amino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoylamino, Halo (C&sub1;-C&sub6;) alkanoylamino, Phthaloylamino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Nitrobenzyloxycarbonalamino, Benzolsulfonylamino, Tosylamino, Nitrophenylsulfenylamino, Tritylamino, Benzylamino, Carboxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl, di (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Halo (C&sub1;- C&sub6;) alkoxycarbonyl, Trihalo (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Nitrophenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylcarbamoyl, Trihalo (C&sub1;-C&sub6;) alkanoyl, unsubstituiertes (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoyl, Toluoyl, di(tert-butyl)Benzoyl, Tolylbenzoyl, Aminobenzoyl, Tolylbenzoylaminobenzoyl, unsubstituiertes Benzoyl, ein N-enthaltendes, heterocyclisches Carbonyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylsulfonyl, Tolylsulfonyl, di(C&sub1;-C&sub6;) Alkoxyphenylsulfonyl, unsubstituiertes Phenylsulfonyl, Piperidyl, Pyridyl, N-(C&sub1;-C&sub6;) alkylpiperazinyl, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Fluorencarbonyloxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyloxy, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyloxy, Halophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyloxy, Tri (C&sub1;-C&sub6;) alkylsilyloxy oder Dimethoxyphenylsulfonyl; und
  • R&sup8; und R&sup9; zusammengefasst sind, um Oxo oder Thioxo zu bilden;
  • R¹&sup0; ist Wasserstoff;
  • R¹¹ ist Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino;
  • X&sub1; ist CH,
  • X&sub2; ist CH oder N,
  • Y ist
  • oder
  • worin
  • R¹&sup4; Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy ist,
  • R¹&sup5; ist Phenoxy, Naphthyl, Phenyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, Halogen, Halo (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Hydroy, Amino (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Azido (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Hydroxy (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Cyano, Carboxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, di (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Halo (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Trihalo (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Nitrophenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Pyridyl oder Pyrrolyl, und
  • R¹&sup6; ist Tolyl und
  • n ist 0, 1, 2 oder 3,
  • und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Die aufgabengemäße Verbindung (I) oder ihre Salze können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden, welche in den folgenden Reaktionsschemata dargestellt sind. Verfahren 1 Verfahren 2 Verfahren 3 Verfahren 4 Verfahren 5 Verfahren 6 Verfahren 7 Verfahren 8 Verfahren 9 Verfahren 10 Verfahren 11 Verfahren 12 Verfahren 13 Verfahren 14 Verfahren 15 Verfahren 16 Verfahren 17 Verfahren 18 Verfahren 19 Verfahren 20
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, A, X¹, X², Y und n jeweils so wie oben definiert sind,
  • worin Aa ist
  • worin
  • R&sup8; und R&sup9; jeweils so wie oben definiert sind;
  • Ra7 ist ein niederes Alkyl, das mit Carboxy substituiert ist;
  • Ab ist
  • worin
  • R&sup8; und R&sup9; jeweils so wie oben definiert sind;
  • Rb7 ist ein niederes Alkyl, das substiutiert ist mit Carbamoyl, welches mit einem niederen Alkyl oder einem N-enthaltenden Heteroringcarbonyl substituiert sein kann;
  • Rc7 ist ein niederes Alkyl, das mit einem geschützten Amino oder mit einem N-geschützten Piperazinylcarbonyl substituiert ist,
  • Rd7 ist ein niederes Alkyl, das mit einem Amino oder mit Piperazinylcarbonyl substituiert ist,
  • Ra15 ist ein Phenyl, das mit Azido (niederes) alkyl substituiert ist,
  • Rb15 ist ein Phenyl, das mit Amino (niederes) alkyl substituiert ist,
  • Rc15 ist ein Phenyl, das mit Acylamino (niederes) alkyl substituiert ist,
  • Rd15 ist ein Phenyl, das mit einem niederen Alkylamino (niederes) alkyl substituiert ist,
  • Re7 ist ein niederes Alkyl, das mit Amino substituiert ist,
  • Rf7 ist ein niederes Alkyl, das mit einem niederen Alkylamino substituiert ist,
  • Ra14 ist ein niederes Alkoxy,
  • Rb14 ist ein Hydroxy,
  • Ac ist
  • wobei
  • R&sup8; und R&sup9; jeweils so wie oben definiert sind;
  • Rg7 ist ein niederes Alkyl, welches mit verestertem Carboxy oder N-[verestertes Carboxy (niederes) alkyl] piperazinylcarbonyl substituiert ist;
  • Ad ist
  • worin
  • R&sup8; und R&sup9; jeweils so wie oben definiert sind,
  • Rh7 ist ein niederes Alkyl, das mit Carboxy oder N-[Carboxy(niederes)alkyl] piperazinylcarbonyl substituiert ist,
  • Re15 ist Phenyl, das mit Carboxy substituiert ist,
  • Rf15 ist Phenyl, das mit verestertem Carboxy substituiert ist,
  • Rg15 ist Phenyl, das mit Carboxy oder verestertem Carboxy substituiert ist,
  • Rh15 ist Phenyl, das mit Hydroxymethyl substituiert ist,
  • Ri7 ist ein niederes Alkyl, das mit einem geschützten Hydroxy substituiert ist,
  • Rj7 ist ein niederes Alkyl, das mit Hydroxy substituiert ist,
  • Rk7 ist ein niederes Alkyl, das mit Formyl substituiert ist,
  • Rl7 ist ein niederes Alkyl, das mit di(niederes)Alkylamino oder mit einer N-enthaltenden, heterocyclischen Gruppe substituiert ist,
  • Rm7 ist ein niederes Alkyl, das mit N-[Hydroxy(niederes)alkyl]piperazinylcarbonyl substituiert ist,
  • Rn7 ist ein niederes Alkyl, das mit N-[Acyloxy(niederes)alkyl]piperazinylcarbonyl substituiert ist,
  • Ra9 ist ein niederes Alkylthio, das optional mit einem niederen Alkylamino substituiert ist,
  • Ra5 ist ein Hydroxy,
  • Rb5 ist ein niederes Alkoxy, das optional mit einem niederen Alkylamino substituiert ist,
  • Ra6 ist ein niederes Alkyl oder Acyl,
  • Ro7 ist ein niederes Alkyl, das mit einem N-niederen Alkylpiperazinylcarbonyl substituiert ist,
  • und
  • Rp7 ist ein niederes Alkyl, das mit N,N-di(niederes Alkyl)piperazinylcarbonyl substituiert ist.
  • Bei der obigen und der nachfolgenden Darstellung der vorliegenden Beschreibung werden geeignete Beispiele der verschiedenen Definitionen, die von dem Umfang der Erfindung umfasst sind, im folgenden im Detail erläutert.
  • Der Ausdruck "nieder" soll eine Gruppe bedeuten, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, soweit nichts anderes dargestellt ist.
  • Ein geeignetes "niederes Alkyl" und eine niedere Alkylgruppe in den Ausdrücken "Halo (niederes)alkyl", "Amino(niederes)alkyl", "N-niederes Alkylpiperazinyl", "niederes Alkylthio", "N- [verestertes Carboxy(niederes)alkyl] piperazinylcarbonyl", "N-[Carboxy(niederes)alkyl] piperazinylcarbonyl", "N-[Hydroxy(niederes)alkyl] piperazinylcarbonyl", "N-[Acyloxy(niederes) alkyl]piperazinylcarbonyl", "N-niederes Alkylpiperazinylcarbonyl", "N,N-di(niederes Alkyl) piperazinylcarbonyl", "ein heterocyclisches(niederes)Alkyl", "N-[Amino(niederes)alkyl] piperazinylcarbonyl", "N-[geschütztes Amino(niederes)alkyl]piperazinylcarbonyl", "niederes Alkylsulfonyl", "Azido(niederes)alkyl", "niederes Alkylamino(niederes)alkyl", Acylamino (niederes)alkyl", Hydroxy(niederes)alkyl", "niederes Alkylcarbamoyl", Acyl(niederes)alkyl" und "niederes Alkylamino" kann geradkettig oder verzweigt sein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, wobei ein C&sub1;-C&sub4; Alkyl bevorzugt ist wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl oder tert-Butyl.
  • Ein geeignetes "Aryl" und eine Arylgruppe in den Ausdrücken "Aryloxy" und "Arylsulfonyl" kann ein Phenyl, Naphthyl, ein Phenyl, das mit einem niederen Alkyl substituiert ist [z. B. Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, di(tert-Butyl) phenyl, etc.] sein, wobei Phenyl oder Tolyl bevorzugt sind.
  • Ein geeignetes "Halogen" kann Fluor, Chlor, Brom und Iod sein, wobei Fluor oder Chlor bevorzugt sind.
  • Ein geeignetes "niederes Alkoxy" und eine niedere Alkoxygruppe in dem Ausdruck "niederes Alkoxyimino" kann ein Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy sein, wobei Methoxy oder Propoxy bevorzugt ist.
  • Ein geeignetes "niederes Alkylamino" kann ein mono oder di(niederes Alkyl)amino sein, wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, tert-Butylamino, Isobutylamino, Pentylamino, Hexylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino, Diisopropylamino, Dipentylamino, Dihexylamino, N-Methylethylamino, wobei Dimethylamino bevorzugt ist.
  • Ein geeignetes "niederes Alkylamino(niederes)alkyl" kann ein mono oder di(niederes Alkyl)amino substituiertes niederes Alkyl sein, wie Methylaminomethyl, Methylaminoethyl, Methylaminopropyl, Methylaminobutyl, Methylaminohexyl, Ethylaminomethyl, Ethylaminoethyl, Ethylaminopropyl, Ethylaminobutyl, Ethylaminohexyl, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Dimethylaminobutyl, Dimethylaminohexyl, Diethylaminomethyl, Diethylaminoethyl, Diethylaminopropyl, Diethylaminobutyl, Diethylaminohexyl oder ähnliches, wobei Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl oder Dimethylaminobutyl bevorzugt ist.
  • Ein geeignetes "Halo(niederes)alkyl" kann Chlormethyl, Fluormethyl, Brommethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2-Fluorethyl und ähnliches sein, wobei Trifluormethyl bevorzugt ist.
  • Eine geeignete "heterocyclische Gruppe" und eine heterocyclische Gruppe in den Ausdrücken "ein heterocyclisches(niederes)Alkyl" und "ein heterocyclisches Carbonyl" kann eine Gruppe sein, die wenigstens ein Heteroatom enthält welches ausgewählt ist aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, und kann eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische, heterocyctische Gruppe umfassen. Eine bevorzugte heterocyclische Gruppe kann eine N-enthaltende heterocyclische Gruppe sein, wie eine ungesättigte, 3- bis 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe sein, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, z. B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl [z. B. 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3- triazolyl, etc.], Tetrazolyl [z. B. 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, etc.], etc.;
  • eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält [z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, etc.];
  • eine gesättigte, heteropolycyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, z. B. Chinuclidinyl, etc.;
  • eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, z. B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl [z. B. Tetrazolo[1,5-b] pyridazinyl, etc.], etc.;
  • eine ungesättigte, 3- bis 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom enthält, z. B. Pyranyl, Furyl, etc.;
  • eine ungesättigte, 3- bis 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome enthält, z. B. Thienyl, etc.;
  • eine ungesättigte, 3- bis 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl [z. B. 1,2,4-Oxadiazoiyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, etc.] etc.;
  • eine gesättigte, 3- bis 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält [z. B. Morpholinyl, etc.];
  • eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält [z. B. Benzofurazanyl, Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, etc.];
  • eine ungesättigte, 3- bis 6-gliedcige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z. B. Thiazolyl, Thiadiazolyl [z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4- Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, etc.], etc.;
  • eine gesättigte, 3- bis 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält [z. B. Thiazolidinyl, etc.];
  • eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält [z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, etc.];
  • eine ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome enthält [z. B. Benzofuranyl, Benzodioxolyl, etc.] und ähnliches.
  • Diese "heterocyclische Gruppe" kann substituiert sein mit einem niederen Alkyl, das optional substituiert ist mit Hydroxy, Acyloxy, Amino, geschütztes Amino, Acyl, Aryl oder Methylendioxyphenyl; Acyl oder eine heterocyclische Gruppe, in der vorzugsweise eine Gruppe, die folgende ist: Piperazinyl, N-Methylpiperazinyl, N,N-Dimethylpiperazinyl, N-Methylhomopiperazinyl, N-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl, N-(2-Acetoxyethyl)piperazinyl, N-(3-Phthalimidopropyl)piperazinyl, N-(3-Aminopropyl)piperazinyl, N-(Pyrrolidinylcarbonylmethyl)piperazinyl, N- (Methylendioxyphenylmethyl)piperazinyl, N-Ethoxycarbonylpiperazinyl, N-Carboxypiperazinyl, N- tert-Butoxycarbonylpiperazinyl, N-Pyridylpiperazinyl, Dimethylaminopiperidyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Piperidyl, Morpholinyl oder Chinuclidinyl.
  • Ein geeignetes "Acyl" und Acylgruppe in den Ausdrücken "Acylamino (niederes) alkyl", "Acyl (niederes)alkyl" und "N-[Acyloxy(niederes)alkyl] piperazinylcarbonyl" kann ein Carboxy, verestertes Carboxy, Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl, niederes Alkanoyl, Aroyl, ein heterocyclisches Carbonyl, niederes Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl sein.
  • Das veresterte Carboxy kann ein substituiertes oder unsubstituiertes, niederes Alkoxycarbonyl [z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, 2-(Dimethylarnino)ethoxycarbonyl, 2-Iodethoxycarbonyl, 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyt, etc.], substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxycarbonyl [z. B. Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, 2-Naphthyloxycarbonyl, etc.], substituiertes oder unsubstituiertes ar(niederes)Alkoxycarbonyl [z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, ete.] und ähnliches sein, wobei ein niederes Alkoxycarbonyl oder 2-(Dimethylamino)ethoxycarbonyl bevorzugt ist.
  • Das niedere Alkylcarbamoyl kann ein mono oder di(niederes)Alkylcarbamoyl wie Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, N- Methyl-N-ethylcarbamoyl sein.
  • Das niedere Alkanoyl kann ein substituiertes oder unsubstituiertes sein, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Trifluoracetyl, wobei Formyl oder Acetyl bevorzugt ist.
  • Das Aroyl kann ein substituiertes oder unsubstituiertes sein, wie Benzoyl, Naphthoyl, Toluoyl, Di(tert-butyl)benzoyl, Tolylbenzoyl, Aminobenzoyl, Tolylbenzoylaminobenzoyl.
  • Die N-enthaltende, heterocyclische Gruppe in dem Ausdruck "ein N-enthaltendes, heterocyclisches Carbonyl" kann eine Gruppe sein, die wenigstens ein oben erwähntes Stickstoffatom enthält, wobei bevorzugt ist Piperazinylcarbonyl, N-Methylpiperazinylcarbonyl, N,N- Dimethylpiperazinylcarbonyl, N-Methylhomopiperazinylcarbonyl, N-(2-Hydroxyethyl)- piperazinylcarbonyl, N-(2-Acetoxyethyl)piperazinylcarbonyl, N-(3-Phthalimidopropyl)- piperazinylcarbonyl, N-(3-Aminopropyl)piperazinylcarbonyl, N-(Pyrrolidinylcarbonylmethyl)- piperazinylcarbonyl, N-(Methylendioxyphenylmethyl)piperazinylcarbonyl, N-Ethoxycarbonyl- piperazinylcarbonyl, N-Carboxypiperazinylcarbonyl und N-tert-Butoxycarbonylpiperazinytcarbonyl.
  • Das niedere Alkylsulfonyl kann ein Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl und ähnliches sein.
  • Das Arylsulfonyl kann substituiert oder nicht substituiert sein, wie Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Dimethoxyphenylsulfonyl, wobei Dimethoxyphenylsulfonyl bevorzugt ist.
  • Eine "N-Schutzgruppe" in dem "geschütztem Amino" kann eine allgemeine N-Schutzgruppe sein, wie ein substituiertes oder nicht substituiertes, niederes Alkanoyl [z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluoracetyl, etc.], Phthaloyl, niederes Alkoxycarbonyl [z. B. tert-Butoxycarbonyl, tert- Amyloxycarbortyl, etc.], substituiertes oder nicht substituiertes Aralkoxycarbonyl [z. B. Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, etc.], substituiertes oder nicht substituiertes Arensulfonyl [z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl, ete.], Nitrophenylsulfenyl, Aralkyl [z. B. Trityl, Benzyl, etc.], wobei Phthaloyl oder tert-Butoxycarbonyl bevorzugt ist.
  • Eine "N-Schutzgruppe" in "N-geschütztes Piperazinylcarbonyl" kann eine allgemeine N- Schutzgruppe sein, wie substituiertes oder nicht substituiertes, niederes Alkanoyl [z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluoracetyl, etc.], niederes Alkoxycarbonyl [z. B. tert-Butoxycarbonyl, tert- Amyloxycarbonyl, etc.], substituiertes oder nicht substituiertes Aralkoxycarbonyl [z. B. Benzoloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, etc.], substituiertes oder nicht substituiertes Arensulfonyl [z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl, etc.], Nitrophenylsulfenyl, Aralkyl [z. B. Trityl, Benyl, etc.], wobei tert-Butoxycarbonyl bevorzugt ist.
  • Ein "geschütztes Hydroxy" kann ein allgemein geschütztes Hydroxy sein, wie ein substituiertes, niederes Alkoxy, wie ein niederes Alkoxy(niederes)alkoxy [z. B. Methoxymethoxy, etc.], niederes Alkoxy(niederes)alkoxy(niederes)alkoxy [z. B. Methoxyethoxymethoxy, etc.], substituiertes oder nicht substituiertes Ar(niederes)alkoxy [z. B. Benzyloxy, Nitrobenzyloxy, etc.], etc., Acyloxy, wie niederes Alkanoyloxy [z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Pivaloyloxy, etc.], Aroyloxy [z. B. Benzoyloxy, Fluorencarbonyloxy, etc.], niederes Alkoxycarbonyloxy [z. B. Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, Propoxycarbonyloxy, Isopropoxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy, Isobutoxycarbonyloxy, tert-Butoxycarbonyloxy, Pentyloxycarbonyloxy, Hexyloxycarbonyloxy, etc.], substituiertes oder nicht substituiertes Ar(niederes)alkoxycarbonyloxy [z. B. Benzyloxycarbonyloxy, Brombenzyloxycarbonyloxy, etc.] etc., Tri (niederes) Alkylsilyloxy [z. B. Trimethylsilyloxy, etc.].
  • Ein geeigneter "Säurerest" kann ein Halogen sein [z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod], Arensulfonyloxy [z. B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy, etc.], Alkansulfonyloxy [z. B. Mesyloxy, Ethansulfonyloxy, etc.], wobei ein Halogen bevorzugt ist.
  • Die Phenylgruppe für R¹&sup5; kann mit 1 bis 5 Substituenten, wie oben erwähnt, substituiert sein, wobei die bevorzugte Zahl der Substituenten 1 oder 2 ist.
  • Eine bevorzugte Verbindung (I) ist eine, die ein Wasserstoff für R¹ hat, Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen für R², Wasserstoff für R³, Wasserstoff für R&sup4;, Wasserstoff oder niederes Alkoxy für R&sup5;, Wasserstoff für R&sup6;,
  • (wobei R&sup7; ein niederes Alkyl ist; das optional substituiert ist mit Amino, niederes Alkylamino, geschütztes Amino, Acyl oder Piperidino)
  • oder
  • (wobei R¹¹ Wasserstoff, niederes Alkylamino oder Acyl (niederes)alkyl ist) für A, CH für X¹, CH für X²,
  • (wobei R¹&sup5; ein Phenyl ist, das mit Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus einem niederen Alkyl, einem niederen Alkoxy, Halogen, Halogen (niederes) alkyl, Hydroxy, Amino (niederes) alkyl, Azido (niederes) alkyl, niederes Alkylamino (niederes) alkyl, Acylamino (niederes) alkyl, Hydroxy (niederes) alkyl, Cyano und Acyl) für Y, und 0, 1 oder 2 für n.
  • Eine mehr bevorzugte Verbindung (I) ist eine Verbindung, wo Wasserstoff für R¹ steht, Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen für R², Wasserstoff für R³, Wasserstoff für R&sup4; Wasserstoff oder ein niederes Alkoxy für R&sup5;, Wasserstoff für R&sup6;,
  • (wobei R ein niederes Alkyl ist, das substituiert ist mit N-niederes Alkylpiperazinylcarbonyl oder ein niederes Alkyl, das substituiert ist mit di (niederes) Alkylamino) oder
  • (wobei R¹¹ ein niederes Alkyl ist, das substituiert ist mit einem N-niederen Alkylpiperazinylcarbonyl) für A, CH für X¹, CH für X²,
  • (wobei R¹&sup5; ein Phenyl ist, das substituiert ist mit einem niederen Alkyl oder ein Di(niederes) alkyl)) für Y, und 0, 1 oder 2 für n.
  • Die bevorzugteste Verbindung (I) ist die Verbindung, bei der Wasserstoff für R¹ steht, Wasserstoff für R², Wasserstoff für R³, Wasserstoff für R&sup4;, Wasserstoff für R&sup5;, Wasserstoff für R&sup6;,
  • (wobei R&sup7; ein niederes Alkyl ist, das substituiert ist mit einem N-niederen Alkylpiperazinylcarbonyl) für A, CH für X¹, CH für X²,
  • (wobei R¹&sup5; ein Phenyl ist, das mit einem niederen Alkyl oder mit di(niederes Alkyl)substituiert ist) für Y, und 1 für n steht.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung (I) sind bekannte, nicht-toxische Salze und umfassen ein Säureadditionssalz, wie ein Additionssalz einer anorganischen Säure [z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, etc.], ein Additionssalz einer organischen Säure [z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, etc.], ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz [z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, etc.] und ein Erdalkalimetallsalz [z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalzl etc.] und ähnliches.
  • Die Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) werden nun im folgenden im Detail erläutert.
    • Verfahren 1
  • Die Verbindung (Ia) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung (II) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (III) oder ihres reaktiven Derivates an der Carboxygruppe oder ein Salz davon.
  • Geeignete Salze der Verbindung (Ia), (II) und (III) und ihre reaktiven Derivate an der Carboxygruppe können die gleichen sein, die oben für die Verbindung (I) angegeben wurden.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (III) kann umfassen ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, das ein intramolekulares, intermolekulares und ein gemischtes Anhydrid enthält, ein aktiviertes Amid, einen aktivierten Ester und ähnliches. Geeignete Beispiele für die reaktiven Derivate können sein ein Säurechlorid, ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie eine substituierte Phosphorsäure [z. B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure, etc.], Dialkylphosphonsäure, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure [z. B. Methansulfonsäure, etc.], aliphatische Carbonsäure [z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure, Trichloressigsäure, etc.] oder eine aromatische Carbonsäure [z. B. Benzoesäure, etc.], ein symmetrisches Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertes Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester [z. B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl- [(CH&sub3;)&sub2;N&spplus;CH-]-Ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester, etc.] oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung [z. B. N,N- Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1- Hydroxy-1H-benzotriazol, etc.]. Diese reaktiven Derivate können wahlweise ausgewählt werden gemäß der Art der verwendeten Verbindung (III).
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem bekannten Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, etc.], Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder jedes andere organische Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Diese konventionellen Lösungsmittel können auch in einer Mischung mit Wasser verwendet werden.
  • Wenn die Verbindung (III) in ihrer freien Säureform oder in ihrer Salzform verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise inGegenwart eines bekannten Kondensationsmittels, wie N,N- Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4- diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N- Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N'-Carbonylbis(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy- 1-chlorethylen; Trialkylphosphit; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid ( Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Diphenylphosphorylazid; Diphenylchlorphosphat; Diphenylphosphinchlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; niederes Alkylhalogenformiat [z. B. Ethylchlorformiat, Isopropylchlorformiat, ete.]; Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7- hydroxybenzisoxazolium-Salz; 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid intramolekulares Salz; 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol; sogenanntes Vilsmeier Reagenz, das hergestellt wird durch die Reaktion von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Trichlormethylchlorformiat, Phosphoroxychlorid, etc.
  • Die Reaktion kann auch durchgeführt werden in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie Alkalimetallbicarbonat, Tri(niederes)alkylamin, Pyridin, 4- Dimethylaminopyridin, N-(niederes)Alkylmorpholin, N,N-di(niederes)Alkylanilin (z. B. N,N- Dimethylanilin, ete.) N,N-di(niederes)Alkylbenzylamin.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird normalerweise unter Abkühlung bis Erwärmung durchgeführt.
  • Falls das intramolekulare Säureanhydrid (z. B. Diphensäureanhydrid, ete.) als das reaktive Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (III) verwendet wird, kann die Verbindung (Ia) mit einem Phenyl, das mit Carboxy für R¹&sup5; substituiert ist, erzielt werden. Falls die Verbindung (II) mit Aminobenzoyl für R&sup7; in A als Ausgangsverbindung verwendet wird, kann die Verbindung (Ia) mit Aminobenzoyl, Amino, das mit
  • substituiert ist, für R&sup7; in A erzielt werden. Diese Fälle werden von dem Umfang der vorliegenden Reaktion umfasst.
    • Verfahren 2
  • Die Verbindung (Ic) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung (Ib) oder ihres reaktiven Derivates an der Carboxygruppe oder ein Salz davon mit einem Amin.
  • Geeignete Salze der Verbindung (Ic) und (Ib) und ihr reaktives Derivat an der Carboxygruppe können die gleichen sein, die für die Verbindung (I) oben angegeben sind.
  • Ein geeignetes "Amin" kann Ammoniak sein, das optional substituiert ist mit einem niederen Alkyl, einem niederen Alkylamino (niederen) alkyl, einem heterocyclischen (niederen) Alkyl, Acyl (nieder) alkyl, niederes Alkylamino oder einen heterocyclischen Gruppe, eine N-enthaltende, heterocyclische Verbindung.
  • Der Ammoniak, der mit einem niederen Alkyl, einem niederen Alkylamino (nieder) alkyl, einem heterocyclischen (nieder) Alkyl, Acyl (nieder) alkyl, niederem Alkylamino oder einer heterocyclischen Gruppe substituiert ist, kann ein Ammoniak sein, der mit den oben dargestellten Substituenten substituiert ist.
  • Die N-enthaltende, heterocyclische Verbindung kann eine 5- bis 7-gliedrige N-, oder N- und S-, oder N- und O-enthaltende, heterocyclische Verbindung sein, wie Pyrrolidin, Imidazolidin, substituiertes oder nicht substituiertes Piperidin, substituiertes oder nicht substituiertes Piperazin, substituiertes oder nicht substituiertes Homopiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Chinuclidin oder ähnliches, wobei bevorzugt Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Methylhomopiperazin, N-(2- Hydroxyethyl)piperazin, N-(3-Phthalimidopropyl)piperazin, N-(2-Acetoxyethyl)piperazin, N- (Pyrrolidinylcarbonylmethyl)piperazin, N-(Methylendioxyphenylmethyl)piperazin, N- Ethoxycarbonylpiperazin, N-carboxypiperazin, N-tert-Butoxypiperazin, N-Pyridylpiperazin oder Dimethylaminopiperidin sind.
  • Die Reaktion kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei dem Verfahren 1 durchgeführt werden. Die Reaktionsart und die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, etc.) von dieser Reaktion können diejenigen sein, die bei dem Verfahren 1 erläutert wurden.
    • Verfahren 3
  • Die Verbindung (Ie) oder ihr Salz können hergestellt werden, indem eine Verbindung (Id) oder ihr Salz einer Eliminationsreaktion der N-Schutzgruppe unterworfen wird.
  • Geeignete Salze der Verbindung (Id) und (Ie) können die gleichen sein, die für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Diese Reaktion wird gemäß einem bekannten Verfahren durchgeführt, wie Hydrolyse, Reduktion oder ähnliches.
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure, einschließlich einer Lewis-Säure, durchgeführt.
  • Eine geeignete Base kann eine anorganische Base und eine organische Base umfassen, wie ein Alkalimetall [z. B. Natrium, Kalium, etc.], ein Erdalkalimetall [z. B. Magnesium, Calcium, etc.], das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, Hydrazin, Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylamin, etc.), Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en).
  • Eine geeignete Säure kann eine organische Säure umfassen [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, etc.], eine anorganische Säure [z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Fluorwasserstoff, etc.] und eine Säureadditionssalzverbindung [z. B. Pyridinhydrochlorid, etc.].
  • Die Eliminierung unter Verwendung von Trihalogenessigsäure [z. B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, etc.] oder ähnliches wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kationen- Abfangmittels durchgeführt [z. B. Anisol, Phenol, etc.].
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, einem Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, etc.], Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder in einem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Eine Flüssigbase oder Flüssigsäure kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird normalerweise unter Abkühlung bis Erhitzung durchgeführt.
  • Das Reduktionsverfahren, welches für die Eliminierungsreaktion anwendbar ist, kann eine chemische Reduktion und eine katalytische Reduktion darstellen.
  • Geeignete Reduktionsmittel, die bei der chemischen Reduktion zu verwenden sind, sind eine Kombination von Metall [z. B. Zinn, Zink, Eisen, etc.] oder einer metallischen Verbindung [z. B. Chromchlorid, Chromacetat, etc.] und einer organischen oder anorganischen Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, etc.].
  • Geeignete Katalysatoren, die bei der katalytischen Reduktion zu verwenden sind, sind konventionelle Katalysatoren, wie Platinkatalysatoren [z. B. Platinplatte, Platinschwamm, Platinschwarz, Kolloidplatin, Platinoxid, Platindraht, etc.], Palladiumkatalysatoren [z. B. Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, Kolloidpalladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, etc.], Nickelkatalysatoren [z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, etc.], Kobaltkatalysatoren [z. B. reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt, etc.], Eisenkatalysatoren [z. B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen, etc.], Kupferkatalysatoren [z. B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullman-Kupfer, etc.].
  • Falls die N-Schutzgruppe Benzyl ist, wird die Reduktion vorzugsweise in Gegenwart einer Kombination von Palladiumkatalysatoren [z. B. Palladiumschwarz, Palladium auf Kohlenstoff, etc.] und Ameisensäure oder ihres Salzes [z. B. Ammoniumformiat, etc.] durchgeführt.
  • Die Reduktion wird normalerweise durchgeführt in einem bekannten Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N- Dimethylformamid oder einer Mischung davon. Falls die oben erwähnten Säuren, die bei der chemischen Reduktion verwendet werden, in Flüssigform vorliegen, können sie auch als das Lösungsmittel verwendet werden. Ein bei der katalytischen Reduktion zu verwendendes, geeignetes Lösungsmittel kann das oben erwähnte Lösungsmittel sein sowie andere bekannte Lösungsmittel, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, etc. oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Reduktion ist nicht kritisch und die Reaktion wird normalerweise unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt.
    • Verfahren 4
  • Die Verbindung (Ig) oder ihr Salz können hergestellt werden, indem eine Verbindung (If) oder ihr Salz einer Reduktion unterworfen werden.
  • Geeignete Salze für die Verbindung (If) und (Ig) können die gleichen sein, die oben für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Die Reduktion kann eine chemische Reduktion und eine katalytische Reduktion umfassen, die in bekannter Weise durchgeführt werden.
  • Geeignete Reduktionsmittel, die bei der chemischen Reduktion zu verwenden sind, sind ein Metall [z. B. Zinn, Zink, Eisen, etc.], eine Kombination von solch einem Metall und/oder einer Metallverbindung [z. B. Chromchlorid, Chromacetat, etc.] und einer organischen oder anorganischen Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, etc.], eine Kombination von solch einem Metall und/oder einer metallischen Verbindung und einer Base [z. B. Ammoniak, Ammoniumchlorid, Natriumhydroxid, etc.], eine Metallhydridverbindung, wie Aluminumhydridverbindung [z. B. Lithiumaluminumhydrid, Natriumaluminumhydrid, Aluminumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminumhydrid, Lithiumtri-t- butoxyaluminumhydrid, etc.], Borhydridverbindung [z. B. Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Tetramethylammoniumborhydrid, Bonan, Diboran, ete.], eine Phosphorverbindung [z. B. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Triphenylphosphin, Triethylphosphin, etc.].
  • Geeignete Katalysatoren, die bei einer katalytischen Reduktion zu verwenden sind, sind konventionelle Katalysatoren, wie Platinkatalysatoren [z. B. Platinplatte, Platinschwamm, Platinschwarz, Kolloidplatin, Platinoxid, Platindraht, ete.], Palladiumkatalysatoren [z. B. Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, Kolloidpalladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, etc.], Nickelkatalysatoren [z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, ete.], Kobaltkatalysatoren [z. B. reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt, ete.], Eisenkatalysatoren [z. B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen, etc.], Kupferkatalysatoren [z. B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullman-Kupfer, etc.].
  • Die Reduktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Ein geeignetes Lösungsmittel, das zu verwenden ist, kann Wasser sein, ein Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, ete.], Acetonitril oder ein anderes konventionelles organisches Lösungsmittel, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, etc. oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt unter Kühlung bis Erhitzung.
    • Verfahren 5
  • Die Verbindung (Ih) oder ihr Salz kann durch Reaktion einer Verbindung (Ig) oder ihres Salzes mit einem Acylierungsmittel hergestellt werden.
  • Ein geeignetes Salz der Verbindung (Ig) können die gleichen sein, die für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Ein geeignetes Salz der Verbindung (Ih) kann ein Säureadditionssalz sein, die für die Verbindung (I) oben dargestellt worden sind.
  • Das Acylierungsmittel kann eine organische Säure umfassen, die durch die Formel dargestellt ist: R¹&sup7;-OH, wobei R¹&sup7; das oben dargestellte Acyl ist oder sein reaktives Derivat.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat der organischen Säure kann ein konventionelles Derivat sein, wie ein Säurehalogenid [z. B. Säurechlorid, Säurebromid, etc.], ein Säureacid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, einen Ester.
  • Wenn die freie Säure als Acylierungsmittel verwendet wird, kann die Acylierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart eines bekannten Kondensationsmittels durchgeführt werden, wie N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder in einem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, oder in einer Mischung davon.
  • Die Reaktion wird ferner bevorzugt in Gegenwart einer konventionellen Base durchgeführt, wie Triethylamin, Pyridin, Natriumhydroxid.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt werden.
    • Verfahren 6
  • Die Verbindung (Ii) oder ihr Salz kann durch Reaktion einer Verbindung (Ig) oder ihres Salzes mit einem Alkylierungsmittel hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Ig) und (Ii) können diejenigen sein, die für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Ein geeignetes Alkylierungsmittel kann ein niederes Alkylhalogenid [z. B. Methyliodid, Ethylbromid, ete.], einer Kombination einer Carbonylverbindung, wie ein aliphatisches Keton [z. B. Aceton, Ethylmethylketon, etc.], Carbaldehyd [z. B. Formaldehyd, Ethanal, etc.], Orthocarbonsäureester [z. B. Orthoameisensäuretriethylester, etc.] und eines Reduktionsmittels, einschließlich eines chemischen und katalytischen Reduktionsmittels [z. B. Ameisensäure, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Palladium auf Kohlenstoff, etc.] sein.
  • Wenn ein niederes Alkylhalogenid als Alkylierungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie ein Alkalimetall [z. B. Natrium, Kalium ete.], ein Erdalkalimetall [z. B. Magnesium, Calcium, etc.], das Hydrid oder Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, Tri(niederes)alkylamin, N,N-di(niederes)alkylanilin.
  • Die Reaktion wird normalerweise in Gegenwart eines bekannten Lösungsmittels durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie Wasser, Dioxan, einem Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, ete.], Acetonitril, Tetrahydrofuran, Essigsäure, N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung davon.
  • Falls das oben erwähnte Alkylierungsmittel oder die Base in Flüssigform vorliegt, kann es auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird durchgeführt unter Kühlung bis Erhitzung.
  • Falls die Verbindung (Ig) mit dem niederen Alkyl, das mit Amino für R&sup7; in A substituiert ist, als Ausgangsverbindung verwendet wird, kann die Verbindung (Ii) mit dem niederen Alkyl, das mit einem niederen Alkylamino für R&sup7; in A substituiert ist, gemäß den Reaktionsbedingungen erzielt werden. Dieser Fall wird von dem Umfang der vorliegenden Reaktion mit umfasst.
    • Verfahren 7
  • Die Verbindung (Ik) oder ihr Salz kann durch Reaktion einer Verbindung (Ij) oder ihres Salzes mit einem Alkylierungsmittel hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Ij) und (Ik) können die gleichen sein, wie oben für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Diese Reaktion kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei Verfahren 6 durchgeführt werden. Die Reaktionsart und die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, etc.) dieser Reaktion können somit denjenigen entsprechen, die bei dem Verfahren 6 erläutert worden sind.
  • Falls die Verbindung (Ij) mit dem Phenyl, das mit Amino (niederes) alkyl für R¹&sup5; in Y substituiert ist, als Ausgangsverbindung verwendet wird, kann die Verbindung (Ik) mit dem Phenyl, das mit dem niederen Alkylamino (niederes) alkyl für R¹&sup5; in Y substituiert ist, gemäß den Reaktionsbedingungen erzielt werden. Dieser Fall wird von dem Umfang der vorliegenden Reaktion umfasst.
    • Verfahren 8
  • Die Verbindung (Im) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem eine Verbindung (Il) oder ihr Salz einer Dealkylierungsreaktion unterworfen wird.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Il) und (Im) können die gleichen sein, die oben für die Verbindung (I) dargestellt worden sind. Die Reaktion wird gemäß einem konventionellen Verfahren, wie die Hydrolyse durchgeführt.
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, einschließlich einer Lewis-Säure durchgeführt [z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Bortribromid, Bortrichlorid, etc.] oder Tri (niederes) alkylsilyliodid [z. B. Trimethylsilyliodid, etc.].
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Essigsäure, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder in einem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird normalerweise durchgeführt unter Kühlung bis Erhitzung.
    • Verfahren 9
  • Die Verbindung (Io) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem eine Verbindung (In) oder ihr Salz einer Esterabspaltungsreaktion unterworfen wird.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (In) und (Io) können die gleichen sein, die für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Die Reaktion wird gemäß einem bekannten Verfahren durchgeführt, wie die Hydrolyse, die Reduktion oder ähnliches.
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise durchgeführt in Gegenwart einer Base oder einer Säure, einschließlich einer Lewis-Säure. Eine geeignete Base kann eine anorganische Base und eine organische Base umfassen, wie ein Alkalimetall [z. B. Lithium, Natrium, Kalium, etc.], ein Erdalkalimetall [z. B. Magnesium, Kalzium, ete.], das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, Trialkylamin [z. B. Trimethylamin, Triethylamin, etc.], Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5- en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en]. Eine geeignete Säure kann eine organische Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, etc.], eine anorganische Säure [z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc.] und eine Lewis-Säure [z. B. Bortribromid, etc.] umfassen.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, einem Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, etc.], Xylen, Diethylenglycolmonomethylethyl, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder in einem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Eine flüssige Base oder Säure kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird normalerweise durchgeführt unter Kühlung bis Erhitzung.
  • Die Reduktion kann vorzugsweise für die Eliminierung der Esterkomponente, wie 4- Nitrobenzyl, 2-Iodethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, angewandt werden. Das Reduktionsverfahren, welches für die Eliminierungsreaktion anwendbar ist, kann die chemische Reduktion und die katalytische Reaktion umfassen.
  • Geeignete Reduktionsmittel, die bei der chemischen Reduktion zu verwenden sind, sind eine Kombination von Metall [z. B. Zinn, Zink, Eisen, etc.] oder einer metallischen Verbindung [z. B. Chromchlorid, Chromacetat, etc.] und einer organischen oder anorganischen Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, etc.].
  • Geeignete Katalysatoren, die bei der katalytischen Reduktion zu verwenden sind, sind bekannte Katalysatoren, wie Platinkatalysatoren [z. B. Platinplatte, Platinschwamm, Platinschwarz, Kolloidplatin, Platinoxid, Platindraht, etc.], Palladiumkatalysatoren [z. B. Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, Kolloidpalladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, etc.], Nickelkatalysatoren [z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, etc.], Kobaltkatalysatoren [z. B. reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt, etc.], Eisenkatalysatoren [z. B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen, etc.], Kupferkatalysatoren [z. B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullman-Kupfer, ete.].
  • Die Reduktion wird normalerweise in einem konventionellen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt, wie Wasser, einem Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, etc.], N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung davon. Falls die oben erwähnten Säuren, die bei der chemischen Reduktion zu verwenden sind, in Flüssigform vorliegen, können sie auch als Lösungsmittel verwendet werden. Ferner kann ein geeignetes Lösungsmittel, das bei der katalytischen Reduktion zu verwenden ist das oben erwähnte Lösungsmittel sein sowie andere konventionelle Lösungsmittel, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, etc. oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Reduktion ist nicht kritisch und die Reaktion wird normalerweise unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt.
    • Verfahren 10
  • Die Verbindung (Iq) oder ihr Salz kann durch Reaktion einer Verbindung (Ip) oder ihres reaktiven Derivates an der Carboxygruppe oder ein Salz davon mit einer Hydroxyverbindung hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Iq) und (Ip) und ihr reaktives Derivat an der Carboxygruppe können die gleichen sein, die für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (Ip) kann ein Säurehalogenid sein [z. B. Säurechlorid, Säurebromid, etc.].
  • Eine geeignete Hydroxyverbindung kann ein Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Benylalkohol, 2-Dimethylaminoethanol, etc.], Phenol, Naphthol sein.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid oder in einem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst.
  • Falls die oben erwähnte Hydroxyverbindung in Flüssigform vorliegt, kann sie auch als ein Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird normalerweise durchgeführt unter Kühlung bis Erwärmung.
  • Wenn die Verbindung (Ip) in der freien Säureform bei der Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure oder eines konventionellen Kondensationsmittels durchgeführt, wie dies bei dem Verfahren 1 dargestellt wurde.
  • Eine geeignete Säure kann eine organische Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, etc.], eine anorganische Säure [z. B. Chlorwasserstoff, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc.] und eine Lewis-Säure [z. B. Bortribromid, etc.] sein.
  • Falls die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt wird, kann die Reaktionsart und die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur) von dieser Reaktion denen entsprechen, die bei dem Verfahren 1 erläutert worden sind.
    • Verfahren 11
  • Die Verbindung (Is) oder ihr Salz kann durch Reaktion einer Verbindung (Ir) oder ihres Salzes mit einem Reduktionsmittel hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Ir) und (Is) können die gleichen sein, die für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Geeignete Reduktionsmittel können Diboran, Lithiumaluminiumhydrid sein.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder in einem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt werden.
    • Verfahren 12
  • Die Verbindung (In) oder ihr Salz kann durch Reaktion einer Verbindung (Io) oder ihres reaktiven Derivates an der Carboxygruppe oder ein Satz davon mit einer Hydroxyverbindung hergestellt werden.
  • Geeignete Salze für die Verbindungen (In) und (Io) und ihre reaktiven Derivate an der Carboxygruppe können die gleichen sein, die für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (Io) kann ein Säurehalogenid sein [z. B. Säurechlorid, Säurebromid, etc.].
  • Diese Reaktion wird im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei dem Verfahren 10 durchgeführt. Die Reaktionsart und die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, etc.) dieser Reaktion können somit denjenigen entsprechen, die bei dem Verfahren 10 erläutert worden sind.
    • Verfahren 13
  • Die Verbindung (I) oder ihr Salz kann durch Reaktion einer Verbindung (IV) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (V) oder ihre reaktiven Derivate an der Carboxygruppe oder einem Salz davon hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (IV) und (V) und ihr reaktives Derivat an der Carboxygruppe können die gleichen sein, die für die Verbindung (I) dargestellt worden sind. Diese Reaktion kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei dem Verfahren 1 durchgeführt werden. Die Reaktionsart und die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, etc.) dieser Reaktion können somit die gleichen sein, die bei dem Verfahren 1 erläutert worden sind.
    • Verfahren 14
  • Die Verbindung (Iu) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem eine Verbindung (It) oder ihr Salz einer Eliminierungsreaktion der Hydroxy-Schutzgruppe unterworfen wird.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (It) und (Iu) können die gleichen sein, die oben für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Diese Reaktion wird gemäß eines konventionellen Verfahrens durchgeführt, wie die Hydrolyse.
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure, einschließlich einer Lewis-Säüre, durchgeführt. Eine geeignete Base kann eine anorganische Base und eine organische Base umfassen, wie ein Alkalimetall [z. B. Lithium, Natrium, Kalium, etc.], ein Erdalkalimetall [z. B. Magnesium, Calcium, etc.], das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, Trialkylamin [z. B. Trimethylamin, Triethylamin, etc.], Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-en, 1,4-Diazabicaclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en. Eine geeignete Säure kann eine organische Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, etc.], eine anorganische Säure [z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc.] und eine Lewis-Säure [z. B. Bortribromid, etc.] umfassen.
  • Die Verbindung wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, einem Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, etc.], Xylen, Diethylenglycolmonomethylether, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, eine Mischung davon oder in einem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird normalerweise unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt.
    • Verfahren 15
  • Die Verbindung (Ix) oder ihr Salz kann durch Reaktion einer Verbindung (Iu) oder ihres Salzes mit einem Oxidationsmittel hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Iu) und (Ix) können die gleichen sein, die für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Ein geeignetes Oxidationsmittel kann Dimethylsulfoxid, eine Mischung von Dimethylsulfoxid und Oxalylchlorid sein.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von einem Alkalimetalliodid [z. B. Natriumiodid, ete.] und einem Alkalimetallcarbonat [z. B. Natriumcarbonat] oder Tri (niederes) alkylamin [z. B. Triethylamin, etc.] durchgeführt.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie Dimethoxyethan, Dichlormethan.
  • Falls das obige Oxidationsmittel in Flüssigform vorliegt, kann es auch als ein Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt.
    • Verfahren 16
  • Die Verbindung (Iy) oder ihr Salz kann durch Reaktion einer Verbindung (Ix) oder ihres Salzes mit di(niederes)Alkylamin oder einer N-enthaltenden, heterocyclischen Verbindung in Gegenwart eines Reduktionsmittels hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Ix) und (Iy) können die gleichen sein, die für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Ein geeignetes di(niederes)Alkylamin, in dem das niedere Alkyl gleich oder unterschiedlich sein kann, kann Dimethylamin, Diethylamin, N-Methyl-N-ethylamin sein.
  • Eine geeignete N-enthaltende heterocyclische Verbindung kann eine Verbindung sein, die im Verfahren 3 dargestellt worden ist.
  • Ein geeignetes Reduktionsmittel kann ein chemisches und katalytisches Reduktionsmittel umfassen [z. B. Ameisensäure, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Palladium auf Kohlenstoff, etc.].
  • Diese Reaktion wird normalerweise in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie Wasser, Dioxan, einem Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, etc.], Acetonitril, Tetrahydrofuran, Essigsäure, N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt.
    • Verfahren 17
  • Die Verbindung (I-1) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem eine Verbindung (Iz) oder ihr Salz einer Acylierungsreaktion unterworfen wird.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Iz) und (I-1) können die gleichen sein, die für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Diese Reaktion wird im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei dem Verfahren 5 durchgeführt. Somit können die Reaktionsart und die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, etc.) von dieser Reaktion die gleichen sein, wie bei dem Verfahren 5.
    • Verfahren 18
  • Die Verbindung (I-5) oder ihr Salz kann durch Reaktion einer Verbindung (I-4) oder ihres Salzes mit einem niederen Alkylhalogenid oder dessen Salz, einem niederen Alkyl, das mit einem niederen Alkylamino substituiert sein kann, in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-4) und (I-5) können die gleichen sein, die für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Ein geeignetes Salz für das niedere Alkylhalogenid, das niedere Alkyl, das mit einem niederen Alkylamino substituiert ist kann ein Säureadditionssalz sein, wie dies für die Verbindung (I) dargestellt worden ist.
  • Eine geeignete Base kann ein Alkalimetall sein [z. B. Lithium, Natrium, Kalium, etc.], das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon [z. B. Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, ete.], Erdalkalimetall [z. B. Kalzium, Magnesium, etc.], Erdalkalihydrid [z. B. Natriumhydrid, etc.], Erdalkalimetallhydrid [z. B. Calciumhydrid, etc.], Alkalimetallalkoxid [z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, etc.], Erdalkalimetallalkoxid [z. B. Magnesiummethoxid, Magnesiumethoxid, etc].
  • Die Reaktion wird auch bevorzugt in Gegenwart eines Alkalimetalliodids [z. B. Natriumiodid, Kaliumiodid, etc.] durchgeführt.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, aromatischer Kohlenwasserstoff [z. B. Benzol, Toluol, Xylen, ete.], N,N- Dimethylformamid, Aceton, einer Mischung davon, oder in einem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird normalerweise unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt.
    • Verfahren 19
  • Die Verbindung (I-6) oder ihr Salz kann durch Reaktion einer Verbindung (Ia) oder ihres Salzes mit einem Alkylierungsmittel oder einem Acylierungsmittel hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Ia) und (I-6) können die gleichen sein, die für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Ein geeignetes Alkylierungsmittel kann ein niederes Alkylhalogenid sein [z. B. Methyliodid, Ethylbromid, etc.].
  • Ein geeignetes Acylierungsmittel kann ein reaktives Derivat einer organischen Säure gemäß der Darstellung im Verfahren 5 sein.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie ein Alkalimetall [z. B. Natrium, Kalium, etc.], ein Erdalkalimetall [z. B. Magnesium, Calcium, etc.], das Hydrid oder Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, Tri(niederes)alkylamin, N,N-Di(niederes) alkylanilin, 4-di(niederes)Alkylaminopyridin [z. B. 4-Dimethylaminopyridin, etc.].
  • Die Reaktion wird normalerweise durchgeführt in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuron, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin, oder in einem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, oder in einer Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt.
    • Verfahren 20
  • Die Verbindung (I-8) oder ihr Salz kann durch Reaktion einer Verbindung (I-7) oder ihres Salzes mit einem niederen Alkylhalogenid hergestellt werden.
  • Ein geeignetes Salz der Verbindung (I-7) kann ein Säureadditionssalz sein, wie dies für die Verbindung (I) dargestellt worden ist
  • Ein geeignetes Salz der Verbindung (I-8) kann ein Halogenid sein.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Aceton, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder in einem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, oder in einer Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird bevorzugterweise unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt.
  • Die Ausgangsverbindungen (II), (IIa), (IVa), (IVb), (IVc) und (V) oder Salze davon können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren A Verfahren B Verfahren C Verfahren D Verfahren E Verfahren F Verfahren G Verfahren H Verfahren I
  • wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, A, X¹, X², Y und n jeweils den oben gegebenen Definitionen entsprechen,
  • Rq7 ist ein niederes Alkyl, das optional substituiert ist mit Halogen, Amino, niederes Alkylamino, geschütztes Amino, Acyl, einer heterocyclischen Gruppe, einem Hydroxy oder einem geschützten Hydroxy,
  • Z¹ ist ein Säurerest,
  • Ra18 ist ein Carboxy oder ein verestertes Carboxy,
  • Rb18 ist ein Carboxy oder ein verestertes Carboxy,
  • Rr7 ist ein Acyl,
  • Ra19 ist ein verestertes Carboxy, und
  • Z² ist ein Säurerest.
  • Die oben erwähnten Verfahren zur Herstellung der Startverbindungen werden nun im Detail erläutert.
    • Verfahren A
  • Die Verbindung (VII) oder ihr Salz kann durch Reaktion einer Verbindung (IV) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (VI) oder ihres reaktiven Derivates an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (IV) und (VII) können die gleichen sein, die für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Geeignete Salze der Verbindung (VI) und der reaktiven Derivate an der Carboxygruppe können ein Basensalz sein, die für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Diese Reaktion kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei dem Verfahren 1 durchgeführt werden. Somit können die Reaktionsart und die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, etc.) dieser Reaktion die gleichen sein, wie bei dem Verfahren 1.
  • Falls die Verbindung (IV) mit
  • für A und Nitrobenzoesäure als Verbindung (VI) als Ausgangsverbindungen verwendet werden, kann die Verbindung mit
  • (worin R&sup7; Nitrobenzoyl ist) für A gemäß den Reaktionsbedingungen erzielt werden. Dieser Fall ist von dem Umfang der vorliegenden Reaktion umfasst.
    • Verfahren B
  • Die Verbindung (VIIb) oder ihr Salz kann durch Reaktion einer Verbindung (VIIa) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (VIII) oder ihres Salzes hergestellt werden.
  • Ein geeignetes Salz der Verbindung (VIIa) kann ein Säureadditionssalz sein, wie dies für die Verbindung (I) dargestellt worden ist.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (VIIb) und (VIII) können die gleichen sein, die für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Diese Reaktion kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei dem Verfahren 6 durchgeführt werden, so dass die Reaktionsart und die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, ete.) bei dieser Reaktion denen entsprechen, die bei dem Verfahren 6 erläutert worden sind.
  • Falls die Verbindung (VIII) mit dem niederen Alkyl, das mit Acyl für Rq7 und Chlor für Z¹ substituiert ist [z. B. Methylchloracetat, etc.] als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetalliodids durchgeführt [z. B. Natriumiodid, Kaliumiodid, etc.].
    • Verfahren C
  • Die Verbindung (II) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem eine Verbindung (VII) oder ihr Salz einer Reduktion unterworfen wird.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (II) und (VII) können die gleichen sein, die für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Dieses Verfahren kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei dem Verfahren 4 durchgeführt werden, so dass die Reaktionsart und die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, ete.) von dieser Reaktion die gleichen sind, die bei dem Verfahren 4 erläutert worden sind.
  • Falls die Verbindung (VII) mit
  • (worin R&sup7; Nitrobenzoyl ist) für A als Ausgangsverbindung verwendet wird, kann die Verbindung (II) mit
  • (worin R&sup7; Aminobenzoyl ist) für A gemäß den Reaktionsbedingungen erzielt werden. Dieser Fall wird von dem Umfang der vorliegenden Reaktion umfasst.
  • Falls die Verbindung (VII) mit einem geschützten Hydroxy für R&sup5; als Ausgangsverbindung verwendet wird, kann die Verbindung (II) mit Hydroxy für R&sup5; gemäß den Reaktionsbedingungen erzielt werden. Dieser Fall wird von dem Umfang der vorliegenden Reaktion umfasst.
    • Verfahren D
  • Die Verbindung (IIa) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem eine Verbindung (XI) oder ihr Salz einer Reduktion unterworfen wird.
  • Ein geeignetes Salz der Verbindung (IIa) kann ein Säureadditionssalz sein, wie dies für die Verbindung (I) dargestellt worden ist.
  • Ein geeignetes Salz der Verbindung (IX) kann ein basisches Salz sein, wie dies für die Verbindung (I) dargestellt worden ist.
  • Diese Reaktion kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei dem Verfahren 4 durchgeführt werden. Hinsichtlich der Reaktionsart und den Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, etc.) dieser Reaktion kann somit auf die Angaben in dem Verfahren 4 verwiesen werden.
    • Verfahren E
  • Die Verbindung (IVa) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem eine Verbindung (X) oder ihr Salz einer Reduktion unterworfen wird.
  • Ein geeignetes Salz der Verbindung (IVa) kann ein Säureadditionssalz sein, wie dies für Verbindung (I) dargestellt worden ist.
  • Ein geeignetes Salz der Verbindung (X) kann ein Salz sein, wie dies für die Verbindung (I) dargestellt worden ist.
  • Diese Reaktion kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei dem Verfahren 4 durchgeführt werden. Die Reaktionsart und die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, ete.) von dieser Reaktion entsprechen somit denen von dem Verfahren 4.
    • Verfahren F
  • Die Verbindung (IVc) oder ihr Salz kann durch Reaktion einer Verbindung (IVb) oder ihres Salzes mit einem Acylierungsmittel hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (IVb) und (IVc) können Säureadditionssalze sein, wie dies für die Verbindung (I) dargestellt worden ist.
  • Diese Reaktion kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei Verfahren 5 durchgeführt werden. Die Reaktionsart und die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, etc.) von dieser Reaktion entsprechen somit denen von dem Verfahren 5.
    • Verfahren G
  • Die Verbindung (XIII) oder ihr Salz kann durch Reaktion einer Verbindung (XI) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (XII) oder ihres reaktiven Derivates an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon hergestellt werden.
  • Ein geeignetes Salz der Verbindung (XI) kann ein Säureadditionssalz sein, wie dies für die Verbindung (I) dargestellt worden ist.
  • Geeignete Salze für die Verbindungen (XIII) und (XII) und ihre reaktiven Derivate an der Carboxygruppe können die gleichen Salze sein, die für die Verbindung (I) dargestellt worden sind.
  • Diese Reaktion kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei dem Verfahren 1 durchgeführt werden. Die Reaktionsart und die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, etc.) von dieser Reaktion entsprechen somit denen von dem Verfahren 1.
  • Falls die Verbindung (XI) mit Wasserstoff für R&sup6; und die Verbindung (XII) mit Tolylphenyl für Y als Ausgangsverbindungen verwendet werden, kann die Verbindung (XIII) mit Tolylbenzoyl für R&sup6; gemäß den Reaktionsbedingungen erzielt werden. Dieser Fall ist von dem Umfang dieser Reaktion umfasst.
    • Verfahren H
  • Die Verbindung (V) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem eine Verbindung (XIII) oder ihr Salz einer Esterabspaltungsreaktion unterworfen wird.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (V) und (XIII) können die gleichen sein, die für die Verbindung (I) erwähnt worden sind.
  • Diese Reaktion kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei dem Verfahren 9 durchgeführt werden. Die Reaktionsart und die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, etc.) von dieser Reaktion entsprechen somit den Erläuterungen bei dem Verfahren 9.
  • Falls die Verbindung (XIII) mit Acyl für R&sup6; als Ausgangsverbindung verwendet wird, kann die Verbindung (V) mit Wasserstoff für R&sup6; gemäß den Reaktionsbedingungen erzielt werden. Dieser Fall ist von dem Umfang der vorliegenden Reaktion umfasst.
    • Verfahren I
  • Die Verbindung (IX) oder ihr Salz kann durch Reaktion einer Verbindung (XIV) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (XV) oder ihres Salzes hergestellt werden.
  • Ein geeignetes Salz der Verbindung (XIV) kann ein Säureadditionssalz sein, wie dies für die Verbindung (I) dargestellt worden ist.
  • Ein geeignetes Salz der Verbindung (XV) kann ein basisches Salz sein, wie dies für die Verbindung (I) dargestellt worden ist.
  • Ein geeignetes Salz der Verbindung (IX) kann das gleiche Salz sein, wie dies für die Verbindung (I) dargestellt worden ist.
  • Diese Reaktion kann im Wesentlichen in der gleichen Weise wie bei dem Verfahren 6 durchgeführt werden. Die Reaktionsart und die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, etc.) von dieser Reaktion entsprechen somit den Erläuterungen bei dem Verfahren 6.
  • Die durch die oben beschriebenen Verfahren erzielten Verbindungen können isoliert und mit einem konventionellen Verfahren gereinigt werden, wie das Pulverisieren, die Rekristallisation, die Säulenchromatographie, die Umfällung. Die Verbindungen können in das gewünschte Salz in bekannter Weise, falls notwendig, umgewandelt werden.
  • Es sei angemerkt, dass die Verbindung (I) und die anderen Verbindungen ein oder mehrere Stereoisomere umfassen, wie optische Isomere und geometrische Isomere aufgrund der asymetrischen Kohlenstoffatome und der Doppelbindungen. Alle diese Isomere und die Mischungen davon sind von dem Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Die Verbindung (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon besitzen Aktivitäten, wie eine vasopressin-antagonistische Aktivität, eine gefäßerweiternde Aktivität, eine hypotone Aktivität, eine Aktivität zur Hemmung der Saccharidfreisetzung in der Leber, eine Aktivität zur Hemmung des Wachstums von Mesangiumzellen, eine diuretische Aktivität, eine Hemmaktivität für die Blutplättchenagglutination, eine oxytocin-antagonistische Aktivität, und sind nützlich für die Behandlung und/oder Verhinderung von Hypertonie, Herzfehler, Niereninsuffizienz, Ödem, Aszites, Vasopressin-Parasekretionssyndrom, Leberzirrhose, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Diabetes, Kreislaufstörung, Oxytocin-verwandte Kankheiten (z. B. Frühgeburt, Dysmenorrhoe, Endometritis, etc.) beim Menschen oder bei Tieren.
  • Um die Nützlichkeit der Verbindung (I) darzustellen, werden die pharmakologischen Daten der Verbindung (I) im folgenden gezeigt.
    • Test 1 Vasopressin 1 (V1) Rezeptorbindung (i) Testmethode
  • Eine Rattenleber wurde seziert und homogenisiert in 10 Volumen von eiskaltem 250 mM Sucrosepuffer, der 25 mM Tris-HCl (pH 7,4), 5 mM MgCl&sub2; und 0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) enthielt. Das Homogenat wurde bei 1000 · g für 10 Minuten zentrifugiert. Der Überstand wurde abgetrennt und zentrifugiert bei 45.000 · g für 30 Minuten. Das verbleibende Pellet wurde in 10 Volumen eiskaltem 100 mM Tris-HCl (pH 7,4) -Puffer (enthaltend 5 mM MgCl&sub2;, 0,1% Rinderserumalbumin und 0,1 mM PMSF) resuspendiert und bei 45.000 · g für 30 Minuten wieder zentrifugiert. Das Endpellet wurde in 100 mM Tris-HCl-Puffer resuspendiert. Die erzielte Membranpräparation wurde sofort für den Bindungstest verwendet.
  • Konkurrenztests wurden im Gleichgewicht (60 Minuten bei 25ºC) unter Verwendung von 0,5 nM ³H-Vasopressin ([Phenylalanyl-3,4,5-³H]-Vasopressin; 40-87 Ci/mmol; New England Nuclear) in 100 mM Tris-HCl (pH 7,4) -Puffer durchgeführt. Die nicht-spezifische Bindung wurde bestimmt unter Verwendung von 1 uM [d(CH&sub2;)&sub5; Tyr²(Me), Arg&sup8;]-Vasopressin (Peptide Institute, Japan). Nach der Inkubation wurde die Reaktion durch Zugabe von 5 ml eiskaltem 100 mM Tris-HCl (pH 7,4) -Puffer beendet und dann schnell durch ein Whatman-Glasfilter (GF/C) filtriert. Der Filter wurde zweimal mit dem gleichen Puffer (5 ml) gewaschen. Der Glasfilter wurde mit einem Flüssigkeitsszintillationscocktail gemischt und die Radioaktivität wurde in einem Flüssigkeitsszintillationszähler bestimmt (TRI-CARB 4530, Packard). Die Konkurrenzaktivität der Testverbindung wurde durch IC&sub5;&sub0;-Werte dargestellt.
    • (ii) Testergebnis
  • Testverbindung (Beispiel-Nr.)
  • IC&sub5;&sub0;(M)
  • 2-2 3,9 · 10&supmin;&sup9;
  • 2-21 4,4 · 10&supmin;&sup9;
    • Test 2 Vasopressin 2 (V2)-Rezeptorbindung (i) Testmethode
  • Die Medullopapillarregion der männlichen Rattenniere wurde seziert und homogenisiert in 10 Volumen von eiskaltem 250 mM Sucrosepuffer, der 25 mM Tris-HCl (pH 7,4), 5 mM MgCl&sub2; und 0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) enthielt. Das Homogenat wurde bei 500 · g für 5 Minuten zentrifugiert. Der Überstand wurde abgetrennt und bei 45.000 · g für 30 Minuten zentrifugiert. Das verbleibende Pellet wurde in 10 Volumen von eiskaltem 100 mM Tris-HCl (pH 7,4) -Puffer (enthaltend 5 mM MgCl&sub2;, 0,1% Rinderserumalbumin und 0,1 mM PMSF) resuspendiert und bei 45.000 · g für 30 Minuten wieder zentrifugiert. Das Endpellet wurde in 100 mM Tris-HCl-Puffer resuspendiert. Die erzielte Membranpräparation wurde sofort für den Bindungstest verwendet.
  • Konkurrenztests wurden im Gleichgewicht (2 Stunden bei 25ºC) unter Verwendung von 0,5 nM ³H-Vasopressin ([Phenylalanyl-3,4,5-³H]-Vasopressin; 40-87 Ci/mmol; New England Nuclear) in 100 mM Tris-HCl (pH 7,4) -Puffer durchgeführt. Die nicht-spezifische Bindung wurde bestimmt unter Verwendung von 1 uM [d(CH&sub2;)&sub5;, D-Ile², Ile&sup4;, Arg&sup8;]-Vasopressin (Peninsula Laboratories, USA). Nach Inkubation wurde die Reaktion durch Zugabe von 5 ml eiskaltem 100 mM Tris-HCl (pH 7,4) -Puffer beendet und dann erfolgte eine Filtration durch einen Whatman-Glasfilter (GF/C). Der Filter wurde zweimal mit dem gleichen Puffer (5 ml) gewaschen. Der Glasfilter wurde mit dem Flüssigkeitsszintillationscocktail gemischt und die Radioaktivität wurde in einem Flüssigkeitsszintillationszähler gemessen (TRI-CARB 4530, Packard). Die Konkurrenzaktivität der Testverbindung ist ausgedrückt durch die I&sub5;&sub0;-Werte.
    • (ii) Testergebnisse
  • Testverbindung (Beispiel-Nr.)
  • IC&sub5;&sub0;(M)
  • 2-4) 3,0 · 10&supmin;&sup9;
  • 15 1,8 · 10&supmin;&sup9;
  • 16-3) 2,3 · 10&supmin;&sup9;
  • 16-9) 3,3 · 10&supmin;&sup9;
  • 16-14) 2,7 · 10&supmin;&sup9;
  • 16-56) 5,1 · 10&supmin;&sup9;
  • Für therapeutische Zwecke kann die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden, die eine von diesen Verbindungen als Wirkstoff enthält, wobei ein pharmazeutisch akzeptabler Träger beigemischt ist, wie ein organischer oder anorganischer Feststoff, ein halbfester oder flüssiger Trägerstoff, der für eine orale, parenterale oder externale (topische) Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Zubereitungen können Kapseln, Tabletten, Dragees, Körner, Zäpfchen, Lösungen, Lotionen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele oder ähnliches sein. Falls gewünscht, können in diesen Zubereitungen Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel oder Emulgatoren, Puffer und andere üblicherweise verwendete Additive verwendet werden.
  • Die Dosierung der Verbindung (I) wird in Abhängigkeit von dem Alter und dem Zustand des Patienten variieren, wobei eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der Verbindung (I) für die Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen wirksam sein kann. Im allgemeinen werden Mengen zwischen 0,1 mg/Körper und etwa 1000 mg/Körper pro Tag verabreicht werden.
  • Die folgenden Zubereitungen und Beispiele werden zum Zwecke der Darstellung der Erfindung vorgebracht.
  • Bei den folgenden Zubereitungen wurde als TLC-Platte Kieselgel Art. 5715 (Marke; hergestellt von E. Merck) (Dicke: 0,25 mm) verwendet.
    • Zubereitung 1
  • Zu einer Lösung von 1,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (0,87 g) und Triethylamin (0,55 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde eine Lösung von 4-Nitrobenzoylchlorid (1,00 g) in Dichlormethan (5 ml) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden wurde die Lösung nacheinander mit 0,5 N Salzsäure, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel wurden verdampft. Verreiben des Rohproduktes mit einer Mischung von Diethylether und Diisopropylether (1 : 1) ergab 5-(4- Nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (1,60 g) als hellbraunes Pulver.
  • Schmelzpunkt: 225-230ºC
    • Zubereitung 2
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die der Zubereitung 1 erzielt.
    • 1) 5-(4-Nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.61-3.00 (2H, m), 3.90 (1H, br), 4.89 (1H, br), 6.71 (1H, d, J = 8 Hz), 6.90 (1H, t, J = 8 Hz), 7.01-7.77 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.52 (1H, s)
    • 2) 4-(4-Nitrobenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 4.43 (2H, s), 6.73 (2H br), 7.00-7.16 (2H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • 3) 4-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.85 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.65 (1H, br), 6.83 (1H, ddd, J = 9, 9,1 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 9, 1 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.10-7.21 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8 Hz), 9.35 (1H, s)
    • 4) 7-Methyl-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 2.05 (3H, s), 2.60-2.90 (2H, m), 3.80-3.93 (1H, br), 4.78-4.98 (1H, br), 6.52 (1H, s), 7.02 (2H, s), 7.37 (2H, d, J = 10 Hz), 8.03 (2H, d, J = 10 Hz), 8.07-8.17 (1H, br s)
    • 5) 8-Chlor-5-(4-nitrobenzol)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.70-2.86 (2H, m), 3.80-3.95 (1H, br), 4.75-4.96 (1H, br), 6.67 (1H, d, J = 9 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 1, 9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 8.07 (3H, d, J = 9 Hz)
    • 6) 8-Methyl-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.30 (3H, s), 2.60-2.92 (2H, m), 3.78-3.95 (1H, m), 4.77-4.97 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 9 Hz), 8.03 (2H, d, J = 9 Hz), 8.26-8.32 (1H, br s)
    • 7) 8-Methoxy-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.60-2.74 (1H,m), 2.75-2.92 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.85 (1H, dd, J = 5, 12 Hz), 4.78-4.96 (1H, m), 6.42 (1H, dd, J = 3, 9 Hz), 6.59-6.66 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 9 Hz), 8.02 (2H, d, J = 9 Hz), 8.04-8.11 (1H, br s)
    • 8) 5-(2-Chlor-4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.60-3.04 (2H, m), 3.69-4.06 (1H, m), 4.87-5.22 (1H, m), 6.84-7.15 (3H, m), 7.15-7.47 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 9 Hz), 8.11 (1H, s), 8.49 (1H, s)
    • 9) 5-(4-Nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-thion
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.00-3.40 (2H, m), 3.85-4.10 (1H, m), 4.80-5.09 (1H, m), 6.76 (1H, br d, J = 9 Hz), 6.96-7.06 (1H, m), 7.19-7.46 (4H, m), 8.02 (2H, d, J = 9 Hz)
    • 10) 4-Methyl-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,53 (10% Methanol in Chloroform)
    • 11) 5-(4-Nitrobenzoyl)-8-trifluormethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, d): 76-2.85 (2H, br), 3.85-3.96 (1H, br), 4.80-4.95 (1H, br), 6.87 (1H, d, J = 8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 10 Hz), 7.41 (1H, s), 8.06 (2H, d, J = 10 Hz), 8.28-8.32 (1H, br s)
    • 12) 7,8-Dimethyl-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzadiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.96 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.57-2.93 (2H, m), 3.86 (1H, m), 4.87 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.63 (1H, s)
    • 13) 5-(3-Methyl-4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.46 (3H, s), 2.60-3.00 (2H, m), 3.83 (1H, m), 4.84 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.87-7.00 (2H, m), 7.17-7.31 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.45 (1H, s)
    • Zubereitung 3
  • Zu einer Lösung von 3-Methoxy-4-nitrobenzoesäure (800 mg) und einer katalytischen Menge von N,N-Dimethylformamid in Dichlormethan (8 ml) wurde Oxalylchlorid (0,7 ml) bei 0ºC zugegeben. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt und anschließend wurden die Lösungsmittel entfernt, wobei rohes Säurechlorid erzielt wurde. Zu einer Lösung von 1,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (658 mg) und Triethylamin (821 mg) in Dichlormethan (4 ml) wurde eine Lösung des oben erzielten Säurechlorids in Dichlormethan (4 ml) bei Umgebungstemperatur hinzugegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Die erzielte Mischung wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Wasser und Diethylether gewaschen, wodurch 5-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on (1,29 g) als farblose Prismen erzielt wurde.
  • Schmelzpunkt: 195-200ºC
    • Zubereitung 4
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Nitrobenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-on (595 mg) in N,N- Dimethylformamid (20 ml) wurde Natriumhydrid (60% in Öl, 80 mg) zugesetzt. Bei Umgebungstemperatur wurde für 30 Minuten gerührt und dann wurde 3-Brompropylphthalimid (537 mg) der Lösung zugefügt und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und Sole gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, wodurch ein Öl erzielt wurde. Das Öl wurde über einer Kieselgelsäule (1% Methanol in Chloroform) gereinigt, wodurch 4-(4-Nitrobenzoyl)-1-(3-phthaloylaminopropyl)-1,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-2-on (452 mg) als blassgelber Feststoff erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.16 (2H, tt, J = 7.5, 7.5 Hz), 3.79 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.18 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.58 (2H, s), 6.62 (1H, br), 6.81 (1H, t, J = 7 Hz), 7.08-7.24 (2H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (2H, m), 7.86 (2H, m), 8.82 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • Zubereitung 5
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die der Zubereitung 4 erzielt.
    • 1) 1-Dimethylaminoethyl-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Schmelzpunkt: 128-131ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.26 (6H, s), 2.58-2.83 (4H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.08-4.24 (1H, m), 4.78 (1H, ddd, J = 5, 13, 13 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 7.25-7.35 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 2) 1-Dimethylaminoethyl-5-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • Schmelzpunkt: 98-102ºC
    • 3) 1-(2-Ethoxycarbonylethyl)-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)- on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 2.52-3.10 (4H, m), 3.70-3.97 (1H, m), 4.02-4.40 (4H, m), 4.60-4.95 (1H, m), 6.58-6.82 (1H, m), 6.85-7.10 (1H, m), 7.20-7.72 (4H, m), 7.95-8.20 (2H, m)
    • 4) 1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 1.96-2.31 (2H, m), 2.36-2.55 (2H, m), 2.56-2.85 (2H, m), 3.76-4.13 (33, m), 4.62-4.92 (1H, m), 6.62-6.82 (1H, m), 6.85-7.09 (1H, m), 7.26-7.65 (4H, m), 8.06 (2H, br d, J = 9 Hz)
    • 5) 1-(1-Ethoxycarbonylethyl)-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.17 (5/7 · 3H, t, J = 7 Hz), 1.33 (2/7 · 3H, t, J = 7 Hz), 1.67-1.92 (3H, m), 2.50-2.88 (2H, m), 3.75-3.96 (1H, m), 4.00-4.42 (2H, m), 4.43-4.70 (1H, m), 4.70-4.96 (1H, m), 6.69 (1H, br d, J = 9 Hz), 6.80-7.11 (1H, m), 7.20-7.66 (4H, m), 8.02 (2H, br d, J = 9 Hz)
    • 6) 1-(t-Butoxycarbonylmethyl)-4-(4-nitrobenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.52 (9H, s), 4.68 (4H, s), 6.62 (1H, br), 6.81 (1H, t, J = 8 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 7.18 (1H, dt, J = 1, 8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.5 Hz)
    • 7) 5-(4-Nitrobenzoyl)-1-(4-phthaloylaminobutyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)- on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.73-1.92 (4H, m), 2.57-2.71 (2H, m), 3.70-3.88 (4H, m), 4.09 (1H, m), 4.75 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 8 Hz), 6.90 (1H, t, J = 8 Hz), 7.23-7.40 (4H, m), 7.64-7.73 (2H, m), 7.78-7.86 (2H, m), 8.08 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • 8) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-(4-nitrobenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.82-2.02 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.39 (2H, t, J = 7 Hz), 4.08 (2H, t, J = 7 Hz), 4.58 (2H, s), 6.60 (1H, br), 6.80 (1H, br t, J = 8 Hz), 7.22 (2H, dd, J = 1, 8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • 9) 1-(2-Dimethylaminoethyl)-4-(4-nitrobenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.30 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7 Hz), 4.19 (1H, t, J = 7 Hz), 4.61 (2H, s), 6.58 (1H, br), 6.80 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • 10) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.88-2.10 (3H, m), 2.27 (6H, s), 2.43 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57-2.86 (2H, m), 3.78-3.90 (2H, m), 3.98 (2H, J = 7 Hz), 4.78 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 8 Hz), 6.93 (1H, t, J = 8 Hz), 7.25-7.42 (4H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • 11) 1-(4-Dimethylaminoethyl)-4-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2- on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.30 (6H, s), 2.61 (2H, t, J = 7 Hz), 3.90 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 7 Hz), 4.57 (2H, s), 6.67 (1H, br), 6.80-6.94 (2H, m), 7.20-7.28 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 12) 4-(4-Nitrobenzoyl)-1-(3-piperidinopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.46 (2H, m), 1.53-1.69 (4H, m), 1.78-2.02 (2H, m), 2.31-2.48 (6H, m), 4.09 (2H, t, J = 7 Hz), 4.56 (2H, s), 6.60 (1H, br), 6.78 (1H, t, J = 8 Hz), 7.16-7.33 (2H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • 13) 7,8-Dimethyl-1-ethoxycarbonylmethyl-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,71 (10% Methanol in Chloroform)
    • 14) 1-Ethoxycarbonylmethyl-7-methyl-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.31 (3H, t, J = 8 Hz), 2.07 (3H, s), 2.60-2.89 (2H, m), 3.87 (1H, dd, J = 5, 14 Hz), 4.27 (2H, dq, J = 1, 7 Hz), 4.46 (1H, d, J = 17 Hz), 4.69-4.89 (1H, m), 4.66 (1H, d, J = 17 Hz), 6.48-6.52 (1H, br s), 7.05-7.18 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 9 Hz), 8.05 (2H, d, J = 9 Hz)
    • 15) 8-Chlor-1-ethoxycarbonylmethyl-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.34 (3H, t, J = 8 Hz), 2.67-2.89 (2H, m), 3.82-3.93 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.50 (1H, d, J = 16 Hz), 4.65 (1H, d, J = 16 Hz), 4.67-4.88 (1H, m), 6.60-6.69 (1H, br d, J = 8 Hz), 6.90-6.98 (1H, br d, J = 8 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 9 Hz), 8.08 (2H, d, J = 9 Hz)
    • 16) 8-Chlor-1-ethoxycarbonylmethyl-5-(3-methyl-4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,73 (10% Methanol in Chloroform)
    • 17) 8-Chlor-1-ethoxycarbonyimethyl-5-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,74 (10% Methanol in Chloroform)
    • 18) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,79 (10% Methanol in Chloroform)
    • 19) 1-Ethoxycarbonylmethyl-8-methyl-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 2.31 (3H, s), 2.59-2.86 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 5, 13 Hz), 4.22-4.36 (2H, m), 4.45 (1H, d, J = 17 Hz), 4.68 (1H, d, J = 17 Hz), 4.70-4.89 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 9 Hz), 8.03 (2H, d, J = 9 Hz)
    • 20) 1-Ethoxycarbonylmethyl-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,67 (10% Methanol in Chloroform)
    • 21) 1-Ethoxycarbonylmethyl-8-methoxy-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,72 (10% Methanol in Chloroform)
    • 22) 5-(2-Chlor-4-nitrobenzoyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.36 (3H, t, J = 7 Hz), 2.59-2.92 (2H, m), 3.77-4.00 (1H, m), 4.12-4.38 (1H, m), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 4.74 (1H, d, J = 16 Hz), 4.98 (1H, dt, J = 5, 14 Hz), 6.90-7.08 (2H, m), 7.14-7.61 (3H, m), 7.92 (1H, d, J = 9 Hz), 8.12 (1H, s)
    • 23) 5-(3-Benryloxy-4-nitrobenzoyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, d): 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 2.57-2.86 (2H, m), 3.78-3.93 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 4.38 (1H, d, J = 11 Hz), 4.62 (1H, d, J = 11 Hz), 4.67-4.88 (1H, m), 5.01 (1H, d, J = 9 Hz), 5.10 (1H, d, J = 9 Hz), 6.66 (1H, br d, J = 9 Hz), 6.87 (1H, br d, J = 9 Hz), 6.92-7.04 (1H, m), 7.15-7.46 (8H m), 7.60 (1H, br d, J = 9 Hz)
    • 24) 4,4-Dimethyl-1-ethoxycarbonylmethyl-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,72 (10% Methanol in Chloroform)
    • 25) 1-Ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf 0,64 (10% Methanol in Chloroform)
    • 26) 1-Ethoxycarbociylmethyl-5-(4-nitrobenzoyl)-8-trifluormethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • NNR (CDCl&sub3;, δ): 1.34 (3H, t, J = 8 Hz), 2.70-2.79 (2H, m), 3.88-3.98 (1H, br), 4.29 (2H, dd, J = 8, 15 Hz), 4.62 (2H, s), 4.65-4.83 (1H, br), 7.19-7.27 (1H, br), 7.50-7.60 (3H, m), 8.00-8.12 (3H, m)
    • 27) 5-(4-Nitrobenzoyl)-1-(3-pyridylmethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.68-2.81 (2H, m), 3.65-3.84 (1H, m), 4.69-4.87 (2H, m), 4.79 (1H, d, J = 14 Hz), 5.64 (1H, d, J = 14 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.22-7.37 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.77-7.89 (3H, m), 8.50-8.61 (2H, m)
    • 28) 7,8-Dimethyl-1-ethoxycarbonylmethyl-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.96 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.58-2.90 (2H, m), 3.84 (1H, m), 4.27 (2H, m), 4.42 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.67 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.80 (2H, m), 6.43 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • 29) 1-(6-Chlorhexyl)-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.36-1.57 (4H, m), 1.70-1.87 (4H, m), 2.55-2.79 (2H, m), 3.53 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.78-4.00 (3H, m), 4.78 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70 (1H, m), 7.27-7.41 (4H, m), 8.04 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • 30) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-(3-methyl-4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.46 (3H, s), 2.60-2.89 (2H, m), 3.88 (1H, m), 4.25 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 17 Hz), 4.71 (1H, d, J = 17 Hz), 4.78 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.97 (1H, m), 7.10-7.32 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • 31) 1-Methoxycarbonylmethyl-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)- on
  • NNR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.45-2.80 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.78 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.60 (1H, m), 4.78 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.90-7.06 (2H, m), 7.25-7.50 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.7 Hz)
    • Zubereitung 6
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (60% Ölsuspension, 154 mg) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde eine Lösung von 5-(4-Nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetradydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (800 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml) bei 0ºC zugesetzt und die Mischung wurde bei 0ºC für 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurde Ethylbromacetat (472 mg) zugegeben und die Mischung wurde dann bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung gelöscht und die erzielte Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Sole gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration und die Verdampfung ergab 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (691 mg) als eine hellgelbe amorphe Substanz.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 2.62-2.90 (2H, m), 3.90 (1H, ddd, J = 1, 7, 13 Hz), 4.29 (2H, ddd, J = 1, 7, 15 Hz), 4.50 (1H, d, J = 16 Hz), 4.70 (1H, d, J = 16 Hz), 4.65-4.90 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 9 Hz), 6.90-7.02 (1H, br), 7.23-7.37 (2H, m), 7.50 (23, d, J = 9 Hz), 8.03 (2H, d, J = 9 Hz)
    • Zubereitung 7
  • Die Mischung von 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on (667 mg), Eisenpulver (469 mg), Methanol (10 ml) und Essigsäure (1 ml) wurde für 1 Stunde refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und über ein Celite-Bett filitriert und anschließend wurde das Methanol entfernt. Der Rest wurde mit Chloroform verdünnt und eine gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zugegeben. Es wurde für 10 Minuten gerührt. Die erzielte Mischung wurde durch ein Celite-Bett filtriert und die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen. Das Filtrat wurde getrocknet und das Chloroform wurde anschließend entfernt, wodurch ein Rohprodukt erzielt wurde. Das Rohprodukt wurde mit einer Mischung von Diisopropylether und n-Hexan (1 : 1) zerrieben, wobei 5-(4-Aminobenzoyl)1- ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (610 mg) als hellbraunes Pulver erzielt wurde.
  • Schmelzpunkt: 80-83ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 2.56-2.88 (2H, m), 3.78-3.90 (3H, br s), 4.15-4.35 (3H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 16 Hz), 6.39 (2H, d, J = 9 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9 Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 9 Hz), 7.26 (2H, s)
    • Zubereitung 8
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die der Zubereitung 7 erzielt.
    • 1) 5-(4-Aminobenzoyl)-1-dimethylaminoethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.39 (6H, s), 2.50-2.75 (4H, m), 3.77-3.90 (3H, br), 3.92-4.15 (2H, m), 4.56-4.78 (1H, m), 6.40 (1H, d, J = 9 Hz), 6.79 (1H, d, J = 9 Hz), 6.99 (1H, dt, J = 1, 8 Hz), 7.12-7.26 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 9 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 2) 5-(4-Aminobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Schmelzpunkt: 216-221ºC
    • 3) 5-(4-Amino-3-methoxy)-1-dimethylaminoethyl-1,3,4,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • hellgelbes Öl
    • 4) 5-(4-Amino-3-methoxybenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • hellgelbes Öl
    • 5) 5-(4-Aminobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.67 (2H, br), 3.90-4.80 (2H, br), 6.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 6.90-7.24 (5H, m)
    • 6) 5-(4-Aminobenzoyl)-1-(2-ethoxycarbonylethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45-2.77 (2H, m), 2.78-3.00 (2H, m), 3.71-4.05 (2H, m), 4.05-4.37 (5H, m), 4.50-4.80 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 9 Hz), 6.82 (1H, br d, J = 9 Hz), 6.94-7.20 (3H, m), 7.20-7.46 (3H, m)
    • 7) 5-(4-Aminobenzoyl)-1-(3-ethoxycarbonylpropyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 1.63-2.81 (6H, m), 3.68-4.25 (5H, m), 4.52-4.78 (1H, m), 6.41 (2H, d, J = 9 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9 Hz), 6.90-7.15 (3H, m), 7.21-7.46 (2H, m)
    • 8) 5-(4-Aminobenzoyl)-1-(1-ethoxycarbonylethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.13 (5/7 · 3H, t, J = 7 Hz), 1.31 (2/7 · 3H, t, J = 7 Hz), 1.72 (3H, d, J = 7 Hz), 2.41-2.83 (2H, m), 3.70-4.85 (7H, m), 6.32-6.53 (2H, m), 6.70-6.91 (1H, m), 6.92-7.53 (5H, m)
    • 9) 4-(4-Aminobenzoyt)-1-(t-butoxycarbonylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.46 (9H, s), 3.97 (2H, s), 4.58 (2H, s), 4.62 (2H, s), 6.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.77-6.88 (3H, m), 7.09 (1H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • 10) 5-(4-Aminobenzoyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, 6) 1.87-2.03 (3H, m), 2.23 (6H, s), 2.35-2.46 (2H, m), 2.51-2.64 (2H, m), 3.35-3.89 (3H, m), 4.03 (1H, m), 4.65 (1H, m), 6.40 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.79 (33, d, J = 8 Hz), 6.98 (1H, ddd, J = 8, 8, 1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.35 (2H, m)
    • 11) 5-(4-Aminobenzoyl)-1-(4-phthaloylaminobutyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.70-1.89 (4H, m), 2.48-2.72 (2H, m), 3.68-3.89 (4H, m), 3.80 (2H, s), 4.08 (1H, m), 4.64 (1H, m), 6.40 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8 Hz), 6.98 (1H, ddd, J = 8, 8, 1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.35 (2H, m), 7.65-7.76 (2H, m), 7.79-7.86 (2H, m)
    • 12) 4-(4-Aminobenzoyl)-1-(3-phthaloylaminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-on 13) 4-(4-Aminobenzoyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.82-1.98 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.38 (2H, t, J = 7 Hz), 3.96 (2H, s), 4.06 (2H, t, J = 7 Hz), 4.51 (2H, s), 6.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • 14) 4-(4-Aminobenzoyl)-1-(2-dimethylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.32 (6H, s), 2.61 (2H, t, J = 7 Hz), 3.94 (2H, s), 4.15 (2H, t, J = 7 Hz), 4.53 (2H, s), 6.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.74-6.87 (2H, m), 7.09-7.18 (2H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • 15) 1-(2-Dimethylaminoethyl)-4-(4-amino-3-methoxybenzoyl)-1,2,3,4- tetrahydrochinoxal in-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.31 (6H, s), 2.60 (2H, t, J = 7 Hz), 3.74 (2H, s), 4.10 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 7 Hz), 4.54 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 8 Hz), 6.78-6.85 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 1 Hz), 7.08-7.19 (2H, m)
    • 16) 4-(4-Aminobenzoyl)-1-(3-piperidinopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.39-1.50 (2H, m), 1.53-1.66 (4H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.33-2.49 (6H, m), 3.96 (2H, s), 4.06 (2H, t, J = 7 Hz), 4.50 (2H, s), 6.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.75-6.86 (2H, m), 7.06-7.28 (4H, m)
    • 17) 5-(4-Aminobenzoyl)-7,8-dimethyl-1-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,60 (10% Methanol in Chloroform)
    • 18) 5-(4-Aminobenzoyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-7-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.29 (3H, t, J = 8 Hz), 2.13 (3H, s), 2.52-2.83 (2H, m), 3.73-3.88 (2H, br s), 4.10-4.36 (3H, m), 4.50-4.82 (2H, m), 4.80 (1H, d, J = 15 Hz), 6.30-6.45 (23, m), 6.59 (1H, s), 7.00-7.16 (4H, m)
    • 19) 5-(4-Aminobenzoyl)-8-chlor-1-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.32 (33, t, J = 8 Hz), 2.62-2.79 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 4.15-4.35 (3H, m), 4.54-4.90 (2H, m), 6.43 (2H, d, J = 10 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 7.05 (2H, d, J = 10 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2 Hz)
    • 20) 5-(4-Amino-3-methylbenzoyl)-8-chlor-1-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,56 (10% Methanol in Chloroform)
    • 21) 5-(4-Amino-3-methoxybenzoyl)-8-chlor-1-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,58 (10% Methanol in Chloroform)
    • 22) 5-(4-Amino-3-methoxybenzoyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-8-methyl-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,65 (10% Methanol in Chloroform)
    • 23) 5-(4-Aminobenzoyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.30 (3H, t, J = 8 Hz), 2.32 (3H, s), 2.52-2.85 (2H, m), 3.73-3.88 (2H, br), 4.12-4.43 (4H, m), 4.55-4.90 (2H, m), 6.33-6.45 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.04-7.13 (3H, m)
    • 24) 5-(4-Amino-3-methylbenzoyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,55 (10% Methanol in Chloroform)
    • 25) 5-(4-Aminobenzoyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,52 (10% Methanol in Chloroform)
    • 26) 5-(4-Amino-2-chlorbenzoyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro- 1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 2.49-2.91 (2H, m), 3.70-4.07 (4H, m), 4.20-4.40 (2H, m), 4.74-4.99 (2H, m), 6.28 (1H, d, J = 9 Hz), 6.46 (1H, br s), 6.72-7.46 (5H, m)
    • 27) 5-(4-Amino-3-methoxybenzoyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazep in-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 2.52-2.91 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.77-3.94 (1H, m), 4.00 (2H, br s), 4.13-4.38 (3H, m), 4.59-4.80 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 16 Hz), 6.37 (1.3, d, J = 9 Hz), 6.63 (1H, d, J = 9 Hz), 6.78-6.87 (2H, m), 6.96-7.09 (13, m), 7.22-7.32 (2H, m)
    • 28) 1-(4-Aminobenzoyl)-3-methyl-1,2,3,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-4(4H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.06 (3H, s), 3.96 (2H, br s), 4.09 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.44 (2H, d, J = 9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9 Hz), 6.91-7.26 (5H, m)
    • 29) 5-(4-Aminobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-thion
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.91 (2H, m), 3.81-4.45 (2H, m), 5.53 (2H, s), 6.26 (2H, d, J = 9 Hz), 6.78 (3H, m), 7.05 (1H, dd, J = 9, 9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 9, 9 Hz)
    • 30) 1-(4-Aminobenzoyl)-5-ethoxycarbonylmethoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-IH-Ibenzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 1.60-2.13 (2H, m), 2.77-3.00 (2H, m), 3.68-3.96 (1H, br s), 4.21 (2H, q, J = 7 Hz), 4.11-4.33 (1H, m), 4.79 (2H, s), 6.37 (2H, d, J = 8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 7.10-7.28 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 31) 5-(4-Aminobenzoyl)-8-methoxy-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]azepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.70-3.93 (2H, br s), 3.91 (3H, s), 5.00-5.45 (2H, br s), 6.38 (2H, d, J = 8 Hz), 6.72-7.35 (7H, m), 8.20-8.42 (2H, m)
    • 32) 1-(4-Aminobenzoyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-b] [1,4]diazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.96-2.18 (2H, br s), 3.15 (3H, s), 2.97-3.52 (2H, m), 3.78 (3H, br s), 4.43-4.80 (1H, m), 6.30-6.48 (3H, m), 6.77 (1H, br d, J = 9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9 Hz), 7.96-8.03 (1H, m)
    • 33) 5-(4-Aminobenzoyl)-4,4dimethyl-1-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.31 (3H, t, J = 8 Hz), 1.57 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.27 (1H, d, J = 13 Hz), 2.53 (1H, d, J = 13 Hz), 3.70-3.79 (2H, br s), 4.19-4.35 (3H, m), 4.89 (1H, d, J = 18 Hz), 6,35 (2H, d, J = 9 Hz), 6.78 (2H, d, J = 10 Hz), 7.02-7.20 (4H, m)
    • 34) 5-(4-Aminobenzoyl)-4-methyl-1-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,58 (10% Methanol in Chloroform)
    • 35) 5-(4-Aminobenzoyl)-1-(3,4-dimethoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5- benzodiazepin
  • Rf: 0,58 (10% Methanol in Cloroform)
    • 36) 5-(4-Aminobenzoyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-8-trifluormethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.32 (3H, t, J = 8 Hz), 2.65-2.75 (2H, br), 3.86-3.90 (2H, s), 4.22-4.34 (4H, m), 6.41 (2H, d, J = 8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9 Hz), 7.53 (1H, s)
    • 37) 5-(4-Aminobenzoyl)-1-(3-pyridylmethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, d) 2.61-2.80 (2H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 4.67 (1H, m), 4.79 (1H, d, J = 15 Hz), 5.60 (1H, d, J = 15 Hz), 6.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 6.97 (1H, dt, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.14-7.31 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.86 (1H, m), 8.43-8.53 (2H, m)
    • 38) 5-(4-Aminobenzoyl)-7,8-dimethyl-1-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.01 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.50-2.83 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.32 (2H, br), 4.57 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.39 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.53 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • 39) 5-(4-Aminobenzoyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5- benzodiazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.01 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.60-3.80 (3H, m), 4.06 (2H, m), 4.25 (25, q, J = 7.5 Hz), 4.67 (1H, m), 6.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.53-6.62 (2H, m), 6.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.00 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • 40) 5-(4-Aminobenzoyl)-1-(6-phthalimidohexyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on
  • Dieses Produkt wurde für den nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
    • 41) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-(4-amino-3-methylbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.02 (3H, s), 2.53-2.87 (2H, m), 3.69-3.90 (3H, m), 4.12-4.33 (3H, m), 4.69 (1H, m), 4.88 (1H, d, J = 17 Hz), 6.43 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.99 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.16-7.27 (3H, m)
    • 42) 1-(4-Aminobenzoyl)-7-chlor-5-ethoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1- benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.31-2.14 (4H, m), 2.59-3.01 (2H, m), 3.12 (1H, m), 3.78 (2H, br), 4.03-4.27 (3H, m), 4.52 (1H, m), 6.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.95 (1H, m), 7.03-7.20 (3H, m)
    • 43) 1-(4-Aminobenzoyl)-5-ethoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.37 (1H, m), 2.58 (1H, m), 3.34-3.50 (2H, m), 3.68-3.82 (3H, ml, 4.11 (2H, m), 4.77 (1H, m), 6.24 (1H, d, J = 5 Hz), 6.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 6.97 (1H, dt, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, dt, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.5. 7.5 Hz)
    • 44) 5-(4-Aminobenzoyl)-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydro-5H-1,5-benzodiazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.33 (3H, s), 2.68 (2H, m), 3.58-3.91 (5H, m), 4.62 (2H, m), 6.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.61-6.72 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.05-7.17 (3H, m)
    • 45) 1-(4-Aminobenzoyl)2,3-dimethylindoline
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.10 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.27 (3H d, J = 6.5 Hz), 3.55 (1H, dq, J = 6.5, 6.5 Hz), 3.94 (2H, br), 4.74 (1H, dq, J = 6.5, 6.5 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.93-7.03 (3H, m), 7.14 (1H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • 46) 5-(4-Aminobenzoyl)-1-methoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.35-2.70 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.60 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 16.6 Hz), 4.75 (1H, d, J = 16.6 Hz), 5.50 (2H, s), 6.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.82 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (1H, m), 7.25-7.38 (2H, m)
    • Zubereitung 9
  • Eine Mischung von N-Ethoxycarbonylmethyl-N-(4-nitrobenzoyl)-2-nitroanilin (500 mg) und Eisenpulver (374 mg) in einer Mischung von Ethanol (10 ml) und Essigsäure (1 ml) wurde auf 80ºC für 3 Stunden erhitzt und die Lösung wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Der Rest wurde in Chloroform (20 ml) gelöst und die Lösung wurde mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die Lösung wurde durch Celite filtriert und das organische Filtrat wurde mit Sole gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch ein Rohöl erzielt wurde. Das Öl wurde mit einer Kieselgelsäule (10 g, 2% Methanol in Chloroform) gereinigt, wodurch 4-(4-Aminobenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2- on (58 mg) als blassgelbes Pulver erzielt wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 4.31 (2H, s), 5.71 (2H, br), 6.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.69-6.83 (2H, m), 6.98-7.09 (4H, m)
    • Zubereitung 10
  • Eine Mischung von N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-4-methyl-2-nitroanilin (11,25 g) und Eisenpulver (12,45 g) in einer Mischung von Methanol (70 ml) und Essigsäure (7 ml) wurde für 1 Stunde refluxiert und die Lösung wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Der Rest wurde mit Chloroform (50 ml) gelöst und die Lösung wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht Die Lösung wurde wieder durch Celite filtriert und die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Eine Mischung des Restes (8,00 g) in einer Mischung von konzentrierter Salzsäure (16 ml) und Wasser (12 ml) wurde für 1 Stunde refluxiert und die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und die erzielte Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Es wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel wurden entfernt, wodurch ein Rohprodukt erzielt wurde. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether-Isopropylether (1 : 1) zerrieben, wodurch 8-Methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (1,26 g) als braunes Pulver erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.26 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7 Hz), 3.58-3.70 (1H, br), 3.66 (2H, t, J = 7 Hz), 6.63-6.69 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 7.52-7.60 (1H, br)
    • Zubereitung 11
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die der Zubereitung 10 erzielt.
    • 1) 7-Methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.27 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 6 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6 Hz), 3.69-3.82 (1H, br), 6.56 (1H, s), 6.62 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58-7.67 (1H, br)
    • 2) 8-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.71 (2H, t, J = 6 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6 Hz), 3.70-3.95 (1H, br), 6.68 (1H, d, J = 9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9 Hz), 6.95 (1H, s), 7.82-7.94 (1H, br)
    • 3) 8-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,29 (Ethylacetat)
    • 4) 8-Trifluormethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.79 (2H, t, J = 5 Hz), 3.69 (2H, dd, J = 5, 10 Hz), 4.21-4.29 (1H, br), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58-7.64 (1H, br s)
    • Zubereitung 12
  • Zu einer Lösung von 4,4-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (1,0 g) in N,N-Dimethylanilin (20 ml) wurde 4-Nitrobenzoylchlorid (0,98 g) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Die Mischung wurde bei 150ºC für 9 Stunden gerührt. Die erzielte Mischung wurde mit Chloroform verdünnt und die organische Schicht wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure und mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Nach Trocknung, Filtration und Entfernung der Lösungsmittel wurde ein Rohprodukt erzielt. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel chromatographiert (1% Methanol in Chloroform), wodurch 4,4-Dimethyl-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (195 mg) als hellgelber Feststoff erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.65 (3H, 5), 2.02 (3H, s), 2.29 (2H, dd, J = 1, 19 Hz), 2.70 (1H, d, J = 19 Hz), 6.70-6.90 (2H, m), 7.03-7.20 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 9 Hz), 7.96 (2H, d, J = 9 Hz)
    • Zubereitung 13
  • Zu einer Lösung von 1,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (700 mg) in Pyridin (10 ml) wurde 3,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid (1,07 g) zugesetzt und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Die erzielte Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann wurde die organische Lösung nacheinander mit 0,5 N Salzsäure, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Sole gewaschen. Nach Trocknung, Filtration und Entfernung der Lösungsmittel wurde ein Rohprodukt erzielt. Das Rohprodukt wurde mit einer Mischung von Diethylether und n-Hexan (1 : 1) zerrieben, wodurch 5-(3,4-Dimethoxybenzensulfonyl)-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (1,33 g) als gelbes Pulver erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.51 (2H, t, J = 8 Hz), 3.77 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8 Hz), 6.88 (2H, dd, J = 3, 10 Hz), 7.20 (2H, dd, J = 2, 10 Hz), 7.25-7.39 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • Zubereitung 14
  • Zu einer Mischung von 2,3-Dimethylindolin (736 mg) und Triethylamin (0,836 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde p-Nitrobenzoylchlorid (928 mg) zugesetzt und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure, gesättigtem, wässrigen Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Sole gewaschen und dann wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde mit n-Hexan verfestigt, wodurch 2,3-Dimethyl-1-(4-nitrobenzoyl)-indolin (83,2 g) erzielt wurde.
  • NNR (CDCl&sub3;, δ): 1.18 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.31 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.59 (1H, dq, J = 6.5, 6.5 Hz), 4.77 (1H, dq, J = 6.5, 6.5 Hz), 7.15-7.45 (6H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz)
    • Zubereitung 15
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die der Zubereitung 14 erzielt.
    • 1) 3-Methyl-1-(4-nitrobenzoyl)-1,2,3,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-4(4H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.15 (3H, s), 4.13 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 9 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9 Hz), 7.14 (1H, t, J = 9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9 Hz), 8.10 (2H, d, J = 9 Hz)
    • 2) 1-(3,4-Dimethoxybenzolsulfonyl)-5-(4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5- benzodiazepin
  • Rf: 0,67 (10% Methanol in Chloroform)
    • 3) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-(4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.36 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.98 (1H, m), 2.16 (1H, m), 3.04-3.23 (2H, m), 3.61 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.19 (1H, d, J = 17 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.70 (1H, m), 6.59 (2H, d, J = 5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.08 (1H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • 4) 7-Chlor-5-ethoxycarbonylmethyl-1-(4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.72 (2H, dd, J = 6, 16 Hz), 2.98 (2H, dd, J = 6, 16 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.20-4.52 (7H, m), 6.75 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.95 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • 5) 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-5-(4-nitrobenzoyl)-3,4-dihydro-5H-1,5-benzodiazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.83 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.73 (1H, m), 3.62-3.92 (5H, m), 4.77 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.64 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • Zubereitung 16
  • Zu einer Lösung von 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin (300 mg) und Triethylamin (615 mg) in Dichloromethan (5 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Nitrobenzoylchlorid (789 mg) in Dichlormethan (5 ml) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Die Mischung wurde dann bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Die erzielte Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Schicht wurde nacheinander mit 0,5 N Salzsäurelösung, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Sole gewaschen. Nach Trocknung, Filtration und Entfernung der Lösungsmittel wurde ein Rohprodukt erzielt. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether -n-Hexan (1 : 1) zerrieben, wodurch 1,5-Bis(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin (790 mg) als gelbes Pulver erzielt wurde.
  • Rf: 0,68 (10% Methanol in Chloroform)
    • Zubereitung 17
  • Zu einer Lösung von 8-Methoxy-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]azepin (150 mg) in N,N- Dimethylanilin (1 ml) wurde 4-Nitrobenzoylchlorid (140 mg) bei 110ºC zugesetzt. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei gleicher Temperatur gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure und mit Sole gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, wodurch rohes 8-Methoxy-5-(4- nitrobenzoyl)-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]azepin (240 mg) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.93 (3H, s), 4.80-5.90 (2H, br s), 6.70 (1H, br d, J = 8 Hz), 6.91-7.08 (2H, m), 7.20-7.46 (4H, m), 8.03 (2H, d, J = 8 Hz), 8.23-8.35 (1H, m), 8.43 (1H, d, J = 8 Hz)
    • Zubereitung 18
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die der Zubereitung 3 erzielt.
    • 1) 5-(3-Benzyloxy-4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.54-2.66 (1H, m), 2.71-2.88 (1H, m), 3.76-3.91 (1H, m), 4.71-4.92 (1H, m), 4.94-5.17 (2H, m), 6.66 (1H, d, J = 9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9 Hz), 6.92 (1H, m), 6.99-7.11 (2H, m), 7.20-7.29 (1H, m), 7.33-7.45 (5H, m), 7.60 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 2) 5-(3-Methyl-4-nitrobenzoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.32 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.60-2.89 (2H, m), 3.78-3.92 (1H, m), 4.74-4.93 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 10 Hz), 7.33 (1H, s), 7.69 (33, d, J = 10 Hz), 8.22-8.27 (1H, br s)
    • 3) 5-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.32 (3H, s), 2.58-2.90 (2H, m), 3.75-3.93 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.73-4.92 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 9 Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8 Hz), 8.31 (1H, s)
    • 4) 8-Chlor-5-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,44 (10% Methanol in Chloroform)
    • 5) 8-Chlor-5-(3-methyl-4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.50 (3H, s), 2.60-2.84 (2H, m), 3.78-3.93 (1H, m), 4.76-4.90 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9 Hz), 7.16 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 9 Hz), 8.45-8.52 (1H, br s)
    • Zubereitung 19
  • Zu einer Lösung von 2-(2-Methylphenyl)benzoesäure (2,12 g) in Dichlormethan (20 ml) wurden Oxalylchlorid (1,7 ml) und zwei Tropfen von N,N-dimethylformamid bei 0ºC zugesetzt und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Dichlormethan wurde im Vakuum verdampft, wodurch Säurechlorid erzielt wurde. Das Öl wurde einer Mischung von 4-Amino-3- chlorbenzoesäureethylester (1,99 g) und Pyridin (1,58 g) in Dichlormethan (15 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 1 Tag gerührt und anschließend nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Sole gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch 3-Chlor-4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]- benzoesäureethylester (4,0 g) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.37 (3H, t, J = 7 Hz), 2.18 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7 Hz), 7.17-7.37 (5H, m), 7.45-7.64 (2H, m), 7.82 (1H, br s), 7.85-7.95 (2H, m), 8.02 (1H, J = 9 Hz), 8.59 (1H, d, J = 9Hz)
    • Zubereitung 20
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die der Zubereitung 19 erzielt.
    • 1) 3-Chlor-4-[2-(2,4-dimethylphenyl)-benzoylamino] benzoesäureethylester
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.38 (3H, t, J = 7 Hz), 2.14 (3H, s), 2.33 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7 Hz), 7.02-7.13 (2H, m), 7.15-7.36 (2H, m), 7.43-7.65 (2H, m), 7.82-7.96 (3H, m), 8.02 (1H, d, J = 8 Hz), 8.63 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 2) 4-[2-(2-Methyiphenyl)benzoylamino]-3-nitrobenzoesäureethylester
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.40 (3H, t, J = 7 Hz), 2.24 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7 Hz), 7.11-7.30 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.66 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8 Hz), 8.73 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 8 Hz), 10.16 (1H, br s)
    • 3) 4-[2-(2,4-Dimethylphenyl)benzoylamino]-2-nitrobenzoesäureethylester
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 2.06 (3H, s), 2.45 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7 Hz), 6.94-7.13 (1H, m), 7.16-7.40 (5H, m), 7.42-7.73 (4H, m), 8.16 (1H, d, J = 9 Hz)
    • Zubereitung 21
  • Zu einer Lösung von 2-(4-Methylphenyl)benzoesäure (2,12 g) in Dichlormethan (20 ml) wurden Oxalylchlorid (2,02 g) und einige Tropfen von N,N-Dimethylformamid zugesetzt und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch ein Säurechlorid erzielt wurde. Das Säurechlorid wurde zu einer Mischung von 6- Aminonicotinsäuremethylester (761 mg) und Triethylamin (2,09 ml) in Dichlormethan (30 ml) zugesetzt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 6 Stunden wurde die Lösung mit Wasser und Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch ein Sirup erzielt wurde, der mit Diethylether verfestigt wurde, wodurch 6-(N,N- di-[2-(4-methylphenyl)benzoyl]amino}nicotinsäuremethylester (2,22 g) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.41 (63, s), 3.87 (3H, s), 6.77 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.06 (2H, dt, J= 1.5, 7.5 Hz), 7.15-7.3.4 (9H, m), 7.43 (4H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, m), 8.78 (1H, m)
    • Zubereitung 22
  • Zu einer Mischung von 2-Nitroanilin (1,38 g) und Triethylamin (1,67 ml) in Dichlormethan (30 ml) wurde 4-Nitrobenzoylchlorid (1,85 g) zugesetzt und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure, gesättigtem, wässrigen Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Sole gewaschen und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde mit n-Hexan verfestigt, wodurch 2-Nitro-N-(4-nitrobenzoyl)anilin (1,82 g) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 7.64-7.83 (2H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.17-8.44 (4H, m)
    • Zubereitung 23
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie die der Zubereitung 22 erzielt.
    • 2-Chlor-3-(4-nitrobenzoyl)aminopyridin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 7.36 (1H, m), 8.10 (2H, d, J = 9 Hz), 8.20 (1H, m), 8.40 (2H, d, J = 9 Hz), 8.43 (1H, br s) , 8.88 (1H, d, J = 9 Hz)
    • Zubereitung 24
  • Eine Mischung von 4-Methyl-2-nitroanilin (10,0 g) und Acrylsäureethylester (9,87 g) in einer Mischung von konzentrierter Salzsäure (10 ml) und Wasser (8,5 ml) wurde für 2 Stunden refluxiert und die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und die erzielte Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Es wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel wurden entfernt, wodurch als rotes Öl N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-4-methyl-5-nitroanilin (11,3 g) erzielt wurde.
  • Rf: 0,79 (10% Methanol in Chloroform)
    • Zubereitung 25
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die der Zubereitung 24 erzielt.
    • 1) 4-Chlor-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-2-nitroanilin
  • Rf: 0,78 (10% Methanol in Chloroform)
    • 2) N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-4-methoxy-2-nitroanilin
  • Rf: 0,85 (10% Methanol in Chloroform)
    • 3) N-(4-Ethoxycarbonylethyl)-2-nitro-4-trifluormethylanitin
  • Rf: 0,75 (10% Methanol in Chloroform)
    • Zubereitung 26
  • Eine Mischung von 5-Methyl-2-nitroanilin (3,00 g), Brompropionsäureethylester (5,35 g) und Kaliumcarbonat (8,18 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde bei 150ºC für 4 Stunden gerührt und die Suspension wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach Filtration wurde das Filtrat mit Ethylacetat verdünnt und die Lösung wurde nacheinander mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Sole gewaschen. Es wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel wurden entfernt, wodurch ein Rohprodukt erzielt wurde. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether-n-Hexan (1 : 1) zerrieben, wodurch N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-5-methyl-2- nitroanilin (2,83 g) als gelbe Prismen erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.30 (3H, t, J = 8 Hz), 2.37 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7 Hz), 3.64 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, q, J = 8 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 1, 9 Hz), 6.64 (1H, d, J = 1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9 Hz), 8.18-8.28 (1H, br)
    • Zubereitung 27
  • Zu einer Lösung von 2-Nitro-N-(4-nitrobenzoyl)anilin (910 mg) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Natriumhydrid (60% in Öl, 127 mg) zugesetzt und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt. Bromessigsäureethylester (0,351 ml) wurde der Lösung zugesetzt und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und die Lösung wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure, Wasser und mit Sole gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch ein Öl erzielt wurde. Das Öl wurde mit Diethylether verfestigt, wodurch [N-Ethoxycarbonylmethyl-N-(4-nitrobenzoyl)]-2-nitroanilin (565 mg) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 3.93 (1H, d, J = 17.5 Hz), 4.24 (2H, m), 5.15 (1H, d, J = 17.5 Hz), 7.38-7.52 (4H, m), 7.60 (1H, ddd, J = 1, 8, 8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • Zubereitung 28
  • Zu einer Lösung von 2-Chlor-3-(4-nitrobenzoyl)aminopyridin (1,93 g) in N,N- dimethylformamid (13 ml) wurde Natriumhydrid (60% in Öl, 585 mg) zugesetzt und die Lösung wurde bei 0ºC für 10 Minuten gerührt. 3-Dimethylaminopropylchlorid-Hydrochlorid (1,16 g) wurde der Lösung zugesetzt und die Mischung wurde für 3 Stunden bei 150ºC gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und mit Sole gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rest wurde mit Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt (80 g; Ethylacetat: n-Hexan = 1 : 3), wobei 1-(4-Nitrobenzoyl)-5- methyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-b] [1,4]diazepin (450 mg) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.01-2.28 (2H, br s), 3.17 (3H, s), 3.11-3.40 (2H, m), 3.73-3.96 (1H, m), 4.58-4.82 (1H, m), 6.35 (1H, dd, J = 9, 9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 7.34-7.56 (1H, m), 8.03 (2H, d, J = 9 Hz)
    • Zubereitung 29
  • Zu einer Lösung von 1-(4-Nitrobenzayl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepinson (465 mg), Hydroxylaminhydrochlorid (209 mg) und Pyridin (237 mg) in Ethanol (10 ml) wurde für 1,5 Stunden bei 90ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und mit Ethylacetat verdünnt und die Lösung wurde anschließend nacheinander mit Wasser und Sole gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch rohes 5- Hydroxyimino-1-(4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin (500 mg) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.60-2.23 (2H, m), 2.80-3.05 (2H, m), 3.31-3.56 (1H, m), 4.42-4.73 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.04-7.20 (1H, m), 7.20-7.33 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8 Hz), 9.09 (1H, br s)
    • Zubereitung 30
  • Eine Lösung von 5-Hydroxyimino-1-(4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (500 mg) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde mit Natriumhydrid (72 mg; 60% Gew./Gew. in Mineralöl) bei 0ºC behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC für 5 Minuten gerührt und dann bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten. Ethylbromacetat (301 mg) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit wässriger Salzsäure gelöscht und die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit 0,5 N Salzsäure, Wasser, gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und mit Sole gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch rohes 5-Ethoxycarbonylmethoxyimino-1-(4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin erzielt wurde. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung (700 mg) verwendet.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 1.62-2.18 (2H, m), 2.86-3.02 (2H, m), 3.28-3.61 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.46-4.76 (1H, m), 4.80 (2H, s) 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.04-7.32 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.56 (1H, m), 7.99 (2H, d, J = 8 Hz)
    • Zubereitung 31
  • Zu einer Lösung von 1-Ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (173 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Diborandimethylsulfid-Komplex (10 Mol Lösung, 0,5 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 8 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser und mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rest wurde mit einer Kieselgelsäule gereinigt, wodurch 1- Ethoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin (125 mg) als blass-braunes Öl erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.30 (33, t, J = 7.5 Hz), 1.86 (2H, m), 3.16 (2H, t, J = 5 Hz), 3.27 (2H, t, J = 5 Hz), 3.97 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.62-6.82 (4H, m)
    • Zubereitung 32
  • Zu einer Lösung von Naphthalen (15,5 g) in Dimethoxyethan (100 ml) wurde Natriummetall (2,79 g) in Portionen bei 0ºC zugesetzt und die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Das Naphtilid wurde zu einer Lösung von 7-Chlor-5-ethoxycarbonylmethyl-1-(p- toluolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin (9,89 g) in Dimethoxyethan (400 ml) bei -60ºC zugegeben und die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gelöscht und die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch ein Öl erzielt wurde. Dieses Rohöl wurde mit einer Kieselgelsäule gereinigt, wodurch 7-Chlor-5-ethoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin (2,31 g) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.18 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.51-2.04 (4H, m), 2.67-2.90 (3H, m), 3.26 (1H, m), 3.44 (1H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.82 (1H, dt, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.04 (1H, dt, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • Zubereitung 33
  • Zu einer Lösung von Diethylphosphonoessigsäureethylester (6,10 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Natriumhydrid (60% in Öl, 599 mg) zugegeben und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 1-(4- Nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin (3,10 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) tropfenweise zugesetzt und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Sole gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das Rohprodukt wurde mit einer Kieselgelsäule gereinigt (100 g, 1% Methanol in Chloroform), wodurch 5-Ethoxycarbonylmethylen-1-(4- nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin (689 mg) und 5-Ethoxycarbonylmethyl-1-(4- nitrobenzoyl)-2,3-dihydro-1H-1-benzazepin (905 mg) erzielt wurde.
    • 5-Ethoxycarbonylmethylen-1-(4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.72-2.20 (2H, m), 2.39-2.80 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.36 (1H, m), 4.06-4.26 (2H, m), 4.50-4.98 (1H, m), 6.10 (1H, d, J = 15 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.04 (1H, m), 7.18-7.37 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 8 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • 5-Ethoxycarbonylmethyl-1-(4-nitrobenzoyl)-2,3-dihydro-1H-1-benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.41 (1H, m), 2.68 (1H, m), 3.94 (1H, d, J = 17 Hz), 3.55 (1H, m), 3.84 (1H, d, J = 17 Hz), 4.16 (2H, m), 4.80 (1H, m), 6.26 (1H, t, J = 5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • Zubereitung 34
  • Zu einer Mischung von 5-Ethoxycarbonylmethylen-1-(4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1- benzazepin (671 mg) und Nickelchlorid-Hexahydrat (419 mg) in einer Mischung von Methanol (25 ml) und Tetrahydrofuran (25 ml) wurde Natriumborhydrid (601 mg) in Portionen bei 0ºC zugesetzt und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde durch ein Celite-Bett filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Der Rest wurde in Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit Wasser und Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch ein Rohöl entstand, welches einer Kieselgelsäule unterworfen wurde (30 g, 1% Methanol in Chloroform), wodurch erzielt wurde 1-(4-Aminobenzoyl)-5-ethoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin (500 mg).
  • FAB-MASS (m/z): 353 (M + 1).
    • Zubereitung 35
  • Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (168 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 5-(3,4-Dimethoxybenzolsulfonyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on (800 mg) bei 0ºC zugesetzt. Die Mischung wurde für 2,5 Stunden refluxiert und die Reaktion wurde dann mit Methanol gelöscht. Zu der erzielten Mischung wurde tropfenweise eine 2 N Natriumhydroxid-Lösung (5 ml) zugesetzt und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Suspension wurde durch ein Celite-Bett filtriert und das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen. Trocknung, Filtration und die Entfernung der Lösungsmittel ergab ein Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel chromatographiert (1% Methanol in Chloroform), wodurch 1-(3,4-Dimethoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin (435 mg) als gelbes Pulver erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.80 (2H, q, J = 6 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6 Hz), 3.50-3.54 (1H, br), 3.74 (3H, s), 3.75-3.82 (2H, br), 3.92 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8 Hz), 6.86 (1H, t, J = 8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 7.41 (1H d, J = 8 Hz)
    • Zubereitung 36
  • Eine Mischung von 1,5-Bis(4-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin (737 mg) und Eisenpulver (738 mg) in einer Mischung von Ethanol (10 ml) und Essigsäure (1 ml) wurde für 2 Stunden refluxiert und die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde durch ein Bett von Celite filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Der Rest wurde in Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung basisch gemacht. Die Lösung wurde dadurch ein Celite-Bett filtriert und das Filtrat wurde dann mit Sole gewaschen. Trocknung, Filtration und die Entfernung der Lösungsmittel ergab ein Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel chromatographiert (Eluent: 2% Methanol in Chloroform), wodurch 1,5-Bis(4-aminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin als leicht gelbes Pulver erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.60-1.65 (4H, br s), 1.84-1.98 (2H, br), 3.80-3.88 (4H, br s), 6.49 (4H, d, J = 8 Hz), 7.02-7.10 (4H, br s), 7.26 (4H, d, J = 8 Hz)
    • Zubereitung 37
  • Einer Lösung von 5-(3-Benyloxy-4-nitrobenzoyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (2,2 g), 10% Palladium auf Kohlenstoff (220 mg) in Ethanol (30 ml) und 1,4-Dioxan (15 ml) wurde unter 4 Wasserstoff-Atmosphärendruck bei Umgebungstemperatur für 7 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Bett von Celite filtriert, konzentriert und mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (SiO&sub2; 60 g, Ethylacetat: n-Hexan = 2 : 1) wodurch 5- (4-Amino-3-hydroxybenzoyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)- on (1,5 g) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 2.54-2.67 (1H, m), 2.69-2.84 (1H, m), 3.78-4.03 (3H, m), 4.16-4.32 (3H, m), 4.41 (1H, d, J = 10 Hz), 4.60-4.77 (1H, m), 4.79 (1H, d, J = 10 Hz), 6.30 (1H, d, J = 7 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7 Hz), 6.95-7.06 (1H, m), 7.16-7.33 (3H, m)
    • Zubereitung 38
  • Die Mischung von 3-Chlor-4-[2-(2-Methylphenyl)-benzoylamino]benzoesäureethylether (4,0 g), 1 N wässrige Natriumhydroxid-Lösung (15 ml) und Ethanol (30 ml) wurde für 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Im Vakuum wurde Ethanol entfernt und der Rest wurde mit Diethylether gewaschen und die wässrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und die Entfernung des Lösungsmittels ergab ein rohes 3-Chlor-4-[2-(2- methylphenyl)benzoylamino]benzoesäure (3,1 g).
  • NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD, δ): 2.19 (3H, s), 3.06 (2H, br s), 7.19-7.37 (5H, m), 7.45-7.66 (2H, m), 7.85-8.05 (3H, m), 8.57 (1H, d, J = 9 Hz)
    • Zubereitung 39
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die der Zubereitung 38 erzielt.
    • 1) 3-Chlor-4-[2-(2,4-dimethylphenyl)benzoylamino]-benzoesäure
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.16 (3H, s), 2.33 (3H, s), 6.99-7.14 (2H, m), 7.15-7.36 (2H, m), 7.43-7.66 (2H, m), 7.89-8.11 (4H, m), 8.67 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 2) 4-[2-(2-Methylphenyl)benzoylamino]-3-nitrobenzoesäure
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.10 (3H, s), 3.13-3.60 (2H, br s), 7.08-7.26 (4H, m), 7.28-7.40 (1H, m), 7.52-7.87 (4H, m), 8.18 (4H, d, J = 8 Hz), 8.37 (1H, s)
    • 3) 4-[2-(2,4-Dimethylphenyl)benzoylamino]-2-nitrobenzoesäure
  • NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD, δ): 2.06 (3H, s), 2.42 (3H, s), 7.12-7.25 (3H, m), 7.26-7.38 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 2 Hz), 7.49-7.66 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 9 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 2, 9 Hz)
    • Zubereitung 40
  • Eine Lösung von 6-{N,N-di[2-(4-Methylphenyl)-benzoyl]amino}nicotinsäuremethylester (2,10 g) in einer Mischung von 1 N Natriumhydroxid-Lösung (40 ml) und Methanol (40 ml) wurde auf 70ºC für 6 Stunden erhitzt und das Methanol wurde dann unter reduziertem Druck entfernt. Die wässrige Lösung wurde mit 1 N Salzsäure auf einen pH von 5 eingestellt und der niedergeschlagene Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser und Diethylether gewaschen, wodurch 6-(4- Methylphenyl)benzoylaminonicotinsäure (831 mg) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD, δ): 2.43 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.08 (1H, dt, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.15-7.60 (7H, m), 8.20 (1H, m), 8.77 (2H, m)
    • Zubereitung 41
  • Eine Mischung von 1-(6-Chlorhexyl)-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on (675 mg) und Kaliumphthalimido (291 mg) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 8 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 1 N Salzsäure, wässrigem Natirumhydrogencarbonat und mit Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch 5-(4- Nitrobenzoyl)-1-(6-phthalimidohexyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (758 mg) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.36-1.52 (4H, m), 1.63-1.89 (4H, m), 2.55-2.80 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.77-3.97 (3H, m), 4.78 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, m), 7.24-7.40 (4H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.78-7.90 (2H, m), 8,04 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    • Beispiel 1
  • Zu einer Lösung von 2-(4-Methylphenyl)benzoesäure (140 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde Oxalylchlorid (133 mg) und einige Tropfen von N,N-Dimethylformamid zugesetzt und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Dichlormethan wurde im Vakuum verdampft, wodurch ein Säurechlorid als ein Öl erzielt wurde. Das Öl wurde zu einer Mischung von 1-(4- Aminobenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (166 mg) und Triethylamin (0,14 ml) in Dichlormethan (20 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt, nacheinander mit verdünntem Chlorwasserstoff, Wasser und Sole gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch ein Öl erzielt wurde. Das Öl wurde einer Kieselgelsäule unterworfen (30 g, 1% Methanol in Chloroform), wodurch 1-{4-[2-(4- Methylphenyl)benzoylamino]-benzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (202 mg) als amorpher Feststoff erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.03 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.36 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 7 Hz), 3.88 (2H, t, J = 7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8 Hz), 6.87 (1H, dt, J = 15, 8 Hz), 6.95-7.60 (14H, m), 7.86 (1H, dd, J = 1.5, 8 Hz)
    • Beispiel 2
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die von Beispiel 1 erzielt.
    • 1) 5-Dimethylamino-1-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.30-3.05 (6H, m), 2.09 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.07 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 8 Hz), 6.83-7.58 (15H, m), 7.83 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 2) 1-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.49 (1H, m), 1.81 = 2.17 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.64-3.10 (3H, m), 5.00 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 8 Hz), 6.82-7.55 (15H, m), 7.84 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 3) 1-{4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.99 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7 Hz), 3.86 (2H, t, J = 7 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8 Hz), 6.85 (1H, dt, J = 1.5, 8 Hz), 6.99 (1H, dt, J = 1, 8 Hz), 7.04-7.26 (6H, m), 7.39-7.65 (7H, m), 7.78 (1H, dt, J = 1, 8 Hz)
    • 4) 1-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-3-on
  • NMR (CDCl&sub3;, d): 2.36 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 6.79 (1H, ddd, J = 1, 8, 8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 7.00-7.13 (3H, m), 7.19-7.59 (9H, m), 7.88 (3H, d.d, J = 1, 8 Hz), 8.57 (1H, br)
    • 5) 1-{4-[2-(4-Chlorphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.03 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7 Hz), 3.86 (2H, t, J = 7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.06-7.20 (4H, m), 7.21-7.32 (2H, m), 7.33-7.61 (6H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8, 2 Hz)
    • 6) 1-{4-[2-(4-Methoxyphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.02 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7 Hz), 3.81 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8 Hz), 6.81-7.20 (8H, m), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33-7.6.5 (5H, m), 7.85 (1H, dd, J = 8, 2 Hz)
    • 7) 1-{4-[4-Methoxy-2-(4-methylphenyi)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.02 (25, tt, J = 7, 7 Hz), 2.48 (3H, s) , 2.81 (2H, t, J = 7 Hz), 3.87 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8 Hz), 6.80-7.08 (7H, m), 7.09-7.38 (7H, m), 7.88 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 8) 1-{4-[2-(2,4-Dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.03 (25, tt, J = 7, 7 Hz), 2.06 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 7 Hz), 3.86 (2H, t, J = 7 Hz), 6-66 (1H, d, J = 8 Hz), 6.78-7.06 (4H, m), 7.07-7.31 (8H, m), 7.42-7.63 (2H, m), 8.12 (1H, dd, J = 8, 2 Hz)
    • 9) 1-{4-[2-(3,4-Dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.04 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.23 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 7 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 6.92-7.06 (4H, m), 7.10-7.30 (5H, m), 7.34-7.60 (3H, m), 7.89 (1H, dd, J = 8, 2 Hz)
    • 10) 1-{4-[2-(4-Hydroxyphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.02 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.30 (1H, br s), 2.83 (2H, t, J = 7 Hz), 3.86 (2H, t, J = 7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 6.77-7.33 (12H, m), 7.35-7.58 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 11) 1-{4-[2-(1-Naphthyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.98 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7 Hz), 6.51-6.68 (3H, m), 6.81 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 6.89-7.20 (5H, m), 7.37-7.76 (8H, m), 7.85-8.00 (2H, m), 8.05-8.19 (1H, m)
    • 12) 1-{4-[3-Methoxy-2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.03 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.35 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 7 Hz), 3.78 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 7 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8 Hz), 6.80-7.52 (14H, m)
    • 13) 1-{4-[2-(2-Pyridyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.04 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7 Hz), 3.89 (2H, t, J = 7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8 Hz), 7.21-7.65 (9H m), 7.66-7.88 (2H, m), 8.55-8.66 (1H, m), 8.96 (1H, b s)
    • 14) 1-{4-[2-(4-Ethylphenyl)benzoylamino]benzoyt}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.22 (3H, t, J = 8 Hz), 2.04 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.67 (2H, q, J = 8 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7 Hz), 3.88 (2H, t, J = 7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8 Hz), 6.81-7.08 (5H, m), 7.09-7.63 (10H, m), 7.90 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 15) 1-{4-[2-(4-Propylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.93 (3H, t, J = 8 Hz), 1.63 (2H, tq, J = 8, 8 Hz), 2.04 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.61 (2H, t, J = 8 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7 Hz), 3.88 (2H, t, J = 7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8 Hz), 6.81-7.06 (5H, m), 7.11-7.61 (103, m), 7.92 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 16) 5-Dimethylamino-1-{4-[2-(2,4-dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.10-2.50 (16H, m), 2.53-3.62 (2H, m), 3.90-5.25 (1H, m), 6.40-7.62 (15H, m), 8.00-8.15 (1H, m)
    • 17) 5-Dimethylamino-1-{4-[2-(2-pyridyl)benzoylamino]benzoyl}-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.11-2.54 (10H, m), 2.56-3.68 (2H, m), 3.94-5.25 (13, m), 6.50-8.97 (17H, m)
    • 18) 1-{4-[2-(2-Azidomethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.02 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7 Hz), 3.86 (2H, t, J = 7 Hz), 4.34 (1H, d, J = 12 Hz), 4.60 (1H, d, J = 12 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8 Hz), 6.79-7.47 (1H, m), 7.49-7.60 (2H, m), 7.74 (1H, br s), 7.88-7.98 (1H, m)
    • 19) 1-{4-[2-Phenoxybenzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.05 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7 Hz), 3.90 (2H, t, J = 7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8 Hz), 6.79-6.93 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.06-7.62 (12H, m), 8.32 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 9.73 (1H, br s)
    • 20) 1-{4-[2-(2-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.04 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.10 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 7 Hz), 3.86 (2H, t, J = 7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 6.79-7.05 (4H, m), 7.08-7.45 (9H, m), 7.46-7.63 (28, m), 8.11 (1H, dd, J = 8, 2 Hz)
    • 21) 5-Dimethylamino-1-{4-(2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.10-2.80 (13H, m), 2.95-3.65 (2H, m), 3.95-5.20 (1H, m), 6.48-6.77 (1H, m), 6.77-7.80 (15H, m), 8.07 (1H, br d, J = 8 Hz)
    • 22) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Schmelzpunkt: 120-125ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.32 (3H, t, J, = 8 Hz), 2.37 and 2.40 (total 3H, s), 2.25-2.90 (2H, m), 3.83 (1H, dd, J = 6, 13 Hz), 4.18-4.35 (3H, m), 4.60-4.90 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 8 Hz), 6.95 (4H, d, J = 9 Hz), 7.08-7.58 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1, 9 Hz)
    • 23) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Schmelzpunkt: 127-130ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 2.08 (3H, s), 2.55-2.88 (2H, m), 3.85 (1H, dd, J = 5, 11 Hz), 4.17-4.35 (3H, m), 4.60-4.83 (1H, m), 4.70 (1H, d, J = 17 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9 Hz), 6.85-7.04 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 7.03-7.19 (3H, m), 7.20-7.43 (6H, m), 7.52 (1H, dt, J = 6, 13 Hz), 7.53 (1H, dt, J = 6, 13 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 24) 1-(2-Dimethylaminoethyl)-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino)benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Schmelzpunkt: 178-181ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.29 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.50 -2.75 (4H, m), 3.80 (1H, dd, J = 5, 13 Hz), 3.90-4.19 (2H, m), 4.68 (1H, dt, J = 5, 13 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7 Hz), 6.90-7.12 (4H, br s), 7.18-7.60 (10H, m), 7.85 (1H, d, J = 7 Hz)
    • 25) 1-(2-Dimethylaminoethyl)-5-{4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Schmelzpunkt: 210-213ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.10 and 2.11 (total 3H, s), 2.29 (6H, s), 2.50-2.75 (4H, m), 3.70-4.20 (3H, m), 4.65 (1H, dt, J = 5, 12 Hz), 6.60-6.72 (1H, br), 6.80-7.00 (3H, m), 7.10-7.52 (12H, m), 8.08 (1H, dd, J = 1, 7 Hz)
    • 26) 5-{4-[2-(2-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on
  • Schmelzpunkt: 155-160ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.10 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 3.75-3.95 (1H, m), 4.65-4.83 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8 Hz), 6.78-6.92 (3H, m), 7.00-7.15 (3H, m), 7.17-7.40 (6H, m), 7.53 (1H, dt, J = 1, 8 Hz), 7.56 (1H, dt, J = 1, 7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1, 7 Hz)
    • 27) 1-(2-Dimethylaminoethyl)-5-{3-methoxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Schmelzpunkt: 93-95ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.29 (6H, s), 2.39 (3H, s), 2.50-2.78 (4H, m), 3.50 (3H, s), 3.80 (1H, dd, J = 5, 13 Hz), 3.92-4.05 (2H, m), 4.69 (1H, dt, J = 5, 12 Hz), 6.60-6.80 (2H, m), 6.90-7.05 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 9 Hz), 7.23-7.58 (6H, m), 7.78 (2H, dd, J = 7, 10 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 28) 1-(2-Dimethylaminoethyl)-5-{3-methoxy-4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)on
  • Schmelzpunkt: 173-175ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.10 and 2.18 (total 3H, s), 2.30 (6H, s), 2.50-2.78 (4H, m), 3.54 (3H, s), 3.80 (1H, dd, J = 5, 12 Hz), 3.90-4.03 (2H, m), 4.68 (1H, dt, J = 5, 12 Hz), 6.55-6.76 (2H, m), 6.87-7.00 (8H, m), 7.15-7.33 (5H, m), 7.40-7.58 (3H, m), 7.78-7.87 (1H, br), 7.95 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 29) 5-{3-Methoxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • Schmelzpunkt: 126-129ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.35 (3H, s), 2.62-2.80 (2H, br), 3.40 (3H, s), 3.75-4.40 (1H, m), 4.65-4.90 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 6.75 (23, d, J = 8 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 1, 9 Hz), 7.07-7.58 (7H, m), 7.68 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 1, 6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 30) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{4-[2-(2,4-dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.39 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.00 and 2.03 (total 3H, s), 3.37 (3H, s), 2.52-2.85 (2H, m), 3.81 (1H, m), 4.18-4.34 (3H, m), 4.62-4.83 (2H, m), 6.71 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, m), 7.08-7.28 (8H, m), 7.44-7.59 (2H, m), 8.07 (1H, dd, J = 8, 1 Hz)
    • 31) 5-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.33 (3H, s), 2.69 (2H, br), 3.73-4.01 (1H, br), 4.53-4.94 (1H, br), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 6.85-7.54 (14H, m), 7.80 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.22 (1H, s)
    • 32) 1-(2-Ethoxycarbonylethyl)-5-{4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ), 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 2.00-2.17 (3H, m), 2.43-2,75 (2H, m), 2.78-2.97 (2H, m), 3.67- 3.95 (1H, m), 4.05-4.38 (4H, m), 4.48-4.80 (1H, m), 6.60-7.70 (16H, m), 8.09 (1H, br d, J = 9 Hz)
    • 33) 1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-5-{4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 1.82-2.80 (9H, m), 3.80-4.23 (5H, m), 4.50-4.83 (1H, m), 6.60-7.75 (16H, m), 8.07 (1H, br d, J = 9 Hz)
    • 34) 1-(1-Ethoxycarbonylethyl)-5-{4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.13 (5/7 · 3H, t, J = 7 Hz), 1.31 (2/7 · 3H, t, J = 7 Hz), 1.72 (3H, d, J = 7 Hz), 2.00-2.16 (3H, m), 2.43-2.80 (2H, m), 3.68-4.85 (5H, m), 6.55-7.68 (16H, m), 8.09 (1H, br d, J = 9 Hz)
    • 35) 1-(t-Buthoxycarbonylmethyl)-4-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.50 (9H, s), 2.38 (3H, s), 4.59 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.69-6.89 (3H, m), 7.02-7.57 (13H, m), 7.86 (1H, dd, J = 8, 1 Hz)
    • 36) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-5-{4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.87-1.99 (2H, m), 2.05 and 2.08 (total 3H, s), 2.23 (6H, s), 2.35-2.47 (2H, m), 2.53-2.73 (2H, m), 3.73-4.00 (3H, m), 4.66 (1H, m), 6.70 (1H, br), 6.82-6.99 (2H, m), 7.04-7.15 (2H, m), 7.21-7.38 (8H, m), 7.45-7.61 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 37) 5-{4-[2-(2-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-(4-phtaloylaminobutyl)-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.73-1.89 (4H, m), 2.06 and 2.08 (total 3H, s), 2.45-2.72 (2H, m), 3.67-4.01 (5H, m), 4.65 (1H, m), 6.69 (1H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.94 (1H, m), 7.02-7.13 (3H, m), 7.19- 7.35 (7H, m), 7.45-7.59 (2H, m), 7.66-7.73 (2H, m), 7.78-7.85 (2H, m), 8.07 (1H, dd, J = 8, 1 Hz)
    • 38) 4-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-(3-phtaloylaminopropyl)-1,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.16 (2H, tt, J = 7.5, 7.5 Hz), 2.33 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.51 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8 Hz), 6.80 (1H, dt, J = 1, 8 Hz), 7.01-7.55 (3H, m), 7.73 (2H, m), 7.80-7.88 (4H, m)
    • 39) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.86 (2H, tt, J = 7.5, 7.5 Hz), 2.22 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.05 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.54 (2H, s), 6.69-6.87 (2H, m), 7.01-7.57 (14H, m), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 40) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-{4-[2-(2-methy[phenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4- tetrahydrochinoxal in-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.80-1.95 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.37 (2H, t, J = 7 Hz), 4.06 (2H, t, J = 7 Hz), 4.51 (2H, s), 6.67-6.84 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.08-7.40 (10H, m), 7.48-7.61 (2H, m), 8.12 (1H, dd, J = 2, 8 Hz)
    • 41) 1-(2-Dimethylaminoethyl)-4-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.30 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7 Hz), 4.15 (2H, t, J = 7 Hz), 4.52 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8 Hz), 6.81 (1H, m), 7.02-7.58 (14H, m), 7.88 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 42) 1-(2-Dimethylaminoethyl)-4-{4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.11 (3H, s), 2.30 (6H, s), 2.60 (2H, t, J = 7 Hz), 4.15 (2H, t, J = 7 Hz), 4.52 (2H, s), 6.67-6.84 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12-7.40 (10H, m), 7.48-7.61 (2H, m), 8.12 (1H, dd, J = 8, 2 Hz)
    • 43) 1-(2-Dimethylaminoethyl)-4-{3-methoxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.15 (3H, s), 2.32 (6H, s), 2.61 (2H, t, J = 7 Hz), 3.53 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 7 Hz), 4.53 (2H, m), 6.68-6.86 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 1 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 7.21-7.30 (4H, m), 7.43-7.57 (2H, m), 7.87 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 44) 4-{4-[2-(2-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-(3-piperidinopropyl)-1,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.40-1.50 (2H, m), 1.55-1.72 (4H, m), 1.84-2.00 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.35-2.46 (6H, m), 4.04 (2H, t, J = 7 Hz), 4.52 (2H, s), 6.68-6.82 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.01-7.41 (9H, m), 7.48-7.61 (2H, m), 8.12 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 45) 1-{4-[2-(4-Fluor-2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.96-2.11 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.84 (2H, J = 7 Hz), 3.88 (2H, t, J = 7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 6.94-7.42 (11H, m), 7.45-7.65 (2H, m), 7.98-8.10 (1H, m)
    • 46) 1-{4-[2-(2-Ethylphenyl)benzoylamino]benzoy}-1,2,3,4-tetrahydrochinoli
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.00 (3H, t, J = 8 Hz), 2.02 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.44 (2H, q, J = 8 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7 Hz), 3.87 (2H, t, J = 7 Hz), 6.66 (1H, d, J = 9 Hz), 6.77-7.06 (5H, m), 7.07-7.64 (10H, m), 8.06-8.23 (1H, m)
    • 47) 1-{4-[2-Fluor-6-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.03 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.16 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 7 Hz), 3.86 (2H, t, J = 7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.05-7.63 (13H, m).
    • 48) 1-{4-[2-(2,6-Dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.03 (6H, s), 1.95-2.14 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 7 Hz), 3.85 (2H, t, J = 7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 6.80-7.05 (4H, m), 7.10-7.40 (75, m), 7.42-7.68 (3H, m), 8.31 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 49) 1-{4-[2-(2Cyanophenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.90-2.14 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 7 Hz), 3.87 (2H, t, J = 7 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8 Hz), 7.20-7.85 (13H, m)
    • 50) 7,8-Dimethyl-1-ethoxycarbonylmethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,64 (10% Methanol in Chloroform)
    • 51) 1-Ethoxycarbonylmethyl-7-methyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.3 0 (3H, t, J = 8 Hz), 2.10 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.53-2.85 (2H, m), 3.80 (1H, dd, J = 5, 12 Hz), 4.13-4.33 (3H, m), 4.59-4.78 (1H, m), 4.77 (1H, d, J = 17 Hz), 6.50-6.59 (1H, br), 6.90-7.33 (10H, m), 7.38-7.59 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 52) 8-Chlor-1-ethoxycarbonylmethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.32 (3H, t, J = 8 Hz), 2.38 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 3.74-3.88 (1H, m), 4.15-4.36 (3H, m), 4.56-4.80 (1H, m), 4.76 (1H, d, J = 17 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 6.92-7.04 (4H, m), 7.12 (2H, d, J = 8 Hz), 7.18-7.37 (4H, m), 7.38-7.58 (3H, m), 7.84 (13, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 53) 8-Chlor-1-ethoxycarbonylmethyl-5-{3-methyl-4-[2-(4- methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,74 (10% Methanol in Chloroform)
    • 54) 8-Chlor-1-ethoxycarbonymethyl-5-{3-methoxy-4-[2-(4- methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,68 (10% Methanol in Chloroform)
    • 55) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{3-methoxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.32 (3H, t, J = 8 Hz), 2.33 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.54-2.89 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.80 (1H, dd, J = 5, 13 Hz), 4.15-4.36 (3H, m), 4.60-4.82 (1H, m), 4.77 (1H, d, J = 17 Hz), 6.52-6.66 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.11-7.34 (3H, m), 7.37-7.57 (3H, m), 7.73-7.85 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 57) 1-Ethoxycarbonylmethyl-8-methyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.30 (3H, t, J = 8 Hz), 2.32 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.55-2.84 (2H, m), 3.72-3.87 (1H, m), 4.15-4.34 (3H, m), 4.60-4.83 (1H, m), 4.79 (1H, d, J = 17 Hz), 6.56-6.65 (1H, m), 6.72-6.81 (1H, m), 6.90-7.58 (12H, m), 7.84 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 58) 1-Ethoxycarbonylmethyl-8-methyl-5-{3-methoxy-4-[2-(4- methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,64 (10% Methanol in Chloroform)
    • 59) 1-Ethoxycarbonylmethyl-8-methoxy-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.31 (3H, t, J = 8 Hz), 2.38 (3H, s), 2.55-2.84 (2H, m), 3.63-3.80 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.10-4.32 (3H, m), 4.60-4.82 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 17 Hz), 6.45-6.70 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.92-7.57 (11H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 60) 5-{2-Chlor-4-[2-(2,4-dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-ethoxycarbonylmethyl- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 2.02 and 2.06 (total 3H, s), 2.40 (3H, s), 2.52-2.89 (2H, m), 3.72-3.88 (3H, m), 4.00 (1H, d, J = 16 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 4.84 (1H, d, J = 16 Hz), 4.77-5.01 (1H, m), 6.68-7.68 (14H, m), 8.01-8.11 (1H, m)
    • 61) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{3-methoxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 2.34 (3H, s), 2.52-2.92 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.74-3.95 (1H, m), 4.15-4.37 (3H, m), 4.57-4.89 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9 Hz), 6.91 (1H, s), 6.94-7.07 (1H, m), 7.09-7.67 (9H, m), 7.74 (1H, br s), 7.82. (1H, d, J = 9 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 62) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{3-methoxy-4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 2.08 and 2.13 (total 3H, s), 2.52-2.90 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.74-3.92 (1H, m), 4.10-4.37 (3H, m), 4.57-4.89 (2H, m), 6.43-7.59 (13H, m), 7.81 (1H, br s), 7.96 (2H, d, J = 9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 63) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{3-methoxy-4-[2-(2,4-dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 2.04 and 2.10 (total 3H, s), 2.34 (3H, s), 2.50-2.92 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.74-3.94 (1H, m), 4.13-4.40 (3H, m), 4.57-4.91 (2H, m), 6.46-6.68 (1H, m), 6.68-7.34 (8H, m), 7.34-7.59 (3H, m), 7.88 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 64) 5-{4-[2-(2,6-Dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,57 (10% Methanol in Chloroform)
    • 65) 3-Methyl-1-{4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,5-tetrahydro-1,3- benzodiazepin-4(4H)-on
  • NMR (CDCl3, δ): 2.08 (3H, s), 3.06 (3H, s), 4.07 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 9 Hz), 6.84-7.00 (3H, m), 7.04-7.44 (10H, m), 7.45-7.65 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 66) 3-Methyl-1-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,5-tetrahydro-1,3- benzodiazepin-4(4H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.36 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.08 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9 Hz), 6.89-7.60 (15H, m), 7.85 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 67) 5-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-2,3,4,5-trahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-thion
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.35 (3H, s), 2.94-3.23 (2H, m), 3.70-3.83 (1H, m), 4.66-4.90 (1H, m), 6.68-6.80 (1H, m), 6.85-7.62 (15H, m), 7.79 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 68) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{3-hydroxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 2.38 (3H, s), 2.54-2.66 (1H, m), 2.66-2.84 (1H, m), 2.86-2.97 (1H, m), 3.72-3.89 (1H, m), 4.18-4.36 (3H, m), 4.60-4.77 (1H, m), 4.81 (1H, d, J = 10 Hz), 6.26 (1H, d, J = 8 Hz), 6.56-7.06 (4H, m), 7.12-7.88 (11H, m)
    • 69) 4,4-Dimethyl-1-ethoxycarbonylmethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino)benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,78 (10% Methanol in Chloroform)
    • 70) 1-Ethoxycarbonylmethyl-4-methyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,70 (10% Methanol in Chloroform)
    • 71) 1-(3,4-Dimethoxybenzolsulfonyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.81-1.92 (2H, m), 1.86 (3H s), 2.81-2.92 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.02-4.18 (2H, m), 6.68-6.73 (1H, br), 6.87-7.03 (6H, m), 7.17-7.60 (12H, m), 7.83 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 72) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino)benzoyl}-8- trifluormethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,76 (10% Methanol in Chloroform)
    • 73) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{4-[2-(3-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.30 (3H, s), 2.56-2.89 (2H, m), 3.82 (1H, m), 4.17-4.33 (3H, m), 4.62-4.84 (2H, m), 6.7.2 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89-7.01 (4H, m), 7.08-7.57 (11H, m), 7.85 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz)
    • 74) 5-{4-[2-(2-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-(3-pyridylmethyl)-1,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.07 (3H, s), 2.58-2.83 (2H, m), 3.82 (1H, m), 4.69 (1H, m), 4.92 (1H, dd, J = 9, 15 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 6.49-6.72 (4H, m), 6.92 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, s), 7.17-7.40 (9H, m), 7.48-7.61 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 8.46 (1H, m), 8.57 (1H, m)
    • 75) 7,8-Dimethyl-5-{4-[2-(2,6-dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1- ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.96 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.47-2.82 (2H, m), 3.76 (1H, m), 4.12-4.33 (3H, m), 4.65 (1H, m), 4.78 (1H, d, J = 15 Hz), 6.46 (1H, br), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (1H, s), 7.08-7.36 (6H, m), 7.43 (1H, s), 7.48-7.62 (2H, m), 8.27 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • 76) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.95 (1H, m), 2.09 (1H, m), 2.33 (3H, s), 3.08-3.23 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 17.5 Hz), 4.12 (1H, d, J = 17.5 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.68 (1H, m), 6.54 (2H, m), 6.71 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.86-6.93 (3H, m), 7.03 (1H, m), 7.14-7.55 (10 H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • 77) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.86-2.05 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.37-2.42 (2H, m), 2.50-2.76 (2H, m), 3.23-4.02 (3H, m), 4.57 (1H, m), 6.72 (1H, br), 6.90-7.02 (3H, m), 7.02-7.56 (13H, m), 7.84 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • 78) 5-{4-[2-(2,6-Dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.05 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.47-2.85 (2H, m), 3.77 (1H, m), 4.15-4.37 (3H, m), 4.66 (1H, m), 4.76 (1H, d, J = 5 Hz), 6.46 (1H, br), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (1H, s), 7.11-7.35 (6H, m), 7.44 (1H, s), 7.50-7.63 (2H, m), 8.25 (3H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • 79) 5-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-(6-phthalimidohexyl)-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.32-1.47 (4H, m), 1.57-1.78 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.50-2.72 (2H, m), 3.60-3.99 (4H, m), 4.63 (1H, m), 4.65 (.1H, m), 6.74 (1H, d, J = 7, 5 Hz), 6.95 (1H, m), 7.06-7.64 (11H, m), 7.72-7.89 (4H, m)
    • 80) 1-(2-Acetoxyethyl)-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.03 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.50-2.78 (2H, m), 3.80 (1H, dd, J = 6, 12.5 Hz), 4.15 (2H, m), 4.41 (2H, m), 4.69 (1H, dt, J = 6, 12.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.92-7.03 (4H, m), 7.10-7.57 (11H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • 81) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{4-[2-(2-trifluormethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.31 (3H, t, 7.5 Hz), 2.52-2.88 (2H, m), 3.81 (1H, m), 4.15-4.82 (3H, m), 4.68 (1H, m), 4.78 (1H, d, J = 17 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.90-7.36 (7H, m), 7.43-7.58 (4H, m), 7.77 (2H, m)
    • 82) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{4-[2-(2,4,6-trimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.93 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.52-2.89 (2H, m), 3.82 (1H, m), 4.14-4.33 (3H, m), 4.70 (1H, m), 4.81 (1H, d, J = 17 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, m), 7.01-7.17 (4H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1H, s), 7.44-7.60 (3H, m), 8.27 (1H, m)
    • 83) 1-{4-[2-(2-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.43 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.53-2.88 (2H, m), 3.82 (1H, m), 4.15-4.34 (3H, m), 4.70 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 17 Hz), 6.70-6.85 (3H, m), 6.97 (1H, m), 7.11-7.55 (9H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz),
    • 84) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{3-methyl-4[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.06 (3H, s), 2.06-2.21 (3H, m), 2.77-2.96 (3H, m), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12-7.37 (7H, m), 7.43-7.62 (2H, m), 7.83 (1H, m), 8.10 (1H, m) 8.02 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • 85) 7-Chlor-5-ethoxycarbonylmethyl-1-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.33 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 6, 17.5 Hz), 9.91 (2H, dd, J = 6, 17 5 Hz), 4.19 (1H, q, J = 7.5 Hz), 1.3-4.5 (7H, m), 6.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.86-6.95 (4H, m), 7.07-7.56 (10H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • 86) 4-Ethoxycarbonylmethyl-1-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.37 (1H, m), 1.78-2.09 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.64-3.00 (3H, m), 3.13 (1H, m), 3.51-3.79 (1H, m), 4.17 (2H, m), 4.51 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.84-6.98 (4H, m), 7.10-7.55 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • 87) 5-Ethoxycarbonylmethyl-1-{4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.08 (3 · 1/2H, s), 2.11 (3 · 1/2H, s), 2.67-3.01 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.25-4.55 (7H, m), 6.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.91 (1H, m), 7.03-7.32 (10H, m), 7.44-7.59 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • 88) 5-Ethoxycarbonylmethyl-1-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-2,3-dihydro- 1H-1-benzazep in
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.37 (1H, m), 2.60 (1H, m), 3.40 (1H, d, J = 17.5 Hz), 3.46 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 17.5 Hz), 4.14 (2H, m), 4.75 (1H, m), 6.22 (1H, t, J = 5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.84-6.97 (3H, m), 7.10-7.57 (12H, m), 7.81 (13, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • 89) 2-Dimethylamino-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-3,4-dihydro-5H-1,5- benzodiazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.36 (3H, s), 2.57-2.69 (2H, m), 3.16 (6H, s), 3.85 (1H, dd, J = 6, 16 Hz), 4.67 (1H, dt, J = 6, 16 Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.64 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.86-6.93 (3H, m), 6.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.60-7.68 (53, m), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.4 Hz)
    • 90) 1-{4-[1-(4-Methylphenyl)-2-naphthoylamino]benzoyl}-1,2,3,4- tetrahydrochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.03 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 7 Hz), 3.86 (23, t, J = 7 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 6.93-7.07 (3H, m), 7.10-7.28 (4H, m), 7.35 (4H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84-8.02 (3H, m)
    • 91) 2,3-Dimethyl-1-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoyl]aminobenzoyl}indolin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.05 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.38 (3H, s), 3.58 (1H, dg, J = 6.5, 6.5 Hz), 4.72 (1H, dq, J = 6.5, 6.5 Hz), 6.97-7.59 (16H, m), 7.99 (13, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • 92) 5-Dimethylamino-1-{6-[2-(4-methylphenyl)benzoyl]aminonicotinoyl}-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.30-3.00 (6H, m), 2.08 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.06 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 8 Hz), 6.95-8.20 (16H, m)
    • 93) 1-Methoxycarbonylmethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.28 (3H, s), 2.40-2.75 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.72 (1H, m), 4.48 (1H, m), 4.51 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.76 (1H, d, J = 17.1 Hz), 6.80-7.40 (16H, m), 10.3 (1H, s)
    • Beispiel 3
  • Zu einer Lösung von 2-(1-Pyrrolyl)benzoesäure (206 mg), Diphenylchlorphosphat (325 mg), 1- (4-Aminobenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (277 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Triethylamin (333 mg) bei 0ºC zugesetzt. Die erzielte Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und auf dieser Temperatur für 5 Stunden gehalten. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung sowie mit Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 1-{4-[2-(1-pyrrolyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin (280 mg) erzielt wurde,
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.94 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7 Hz), 3.74 (2H, t, J = 7 Hz), 6.17 (2H, dd, J = 2, 2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8 Hz), 6.86-7.10 (4H m), 7.21 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.70 (6H, m)
    • Beispiel 4
  • Zu einer Lösung von 1-(Carboxymethyl)-4-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-on (100 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurden Triethylamin (0,030 ml) und Diphenylphosphinchlorid (54,7 mg) zugesetzt und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt. Triethylamin (0,030 ml) und 1-Methylpiperazin (0,032 ml) wurden der Lösung zugegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser und mit Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde einer Kieselgelsäule unterworfen (10 g, 2% Methanol in Chloroform). Die Fraktionen wurden im Vakuum verdampft und der Rest wurde mit Diethylether verfestigt, wodurch 1-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl]4-{4-[2-(4- methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-on (77,0 mg) als weißes Pulver erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.32 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2.43 (2H, t, J = 5 Hz), 2.51 (2H, t, J = 5 Hz), 3.58-3.70 (4H, m), 4.62 (2H, s), 4.77 (2H, s), 6.68-6.88 (2H, m), 7.00-7.58 (14H, m), 7.86 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • Beispiel 5
  • Eine Mischung von 5-{4-[2-(2-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-(4- phthaloylaminobutyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (800 mg) und Hydrazinmonohydrat (296 mg) in Ethanol (20 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 6 Stunden gerührt. Nach Entfernung des unlöslichen Materials durch Filtration wurde das Filtrat im Vakuum verdampft und der Rest wurde einer Kieselgelsäule unterworfen (20 g, 2% Methanol in Chloroform), wodurch 1-(4-Aminobutyl)-5-{4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on (434 mg) als schwachgelber, amorpher Stoff erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.33-1.59 (4H, m), 1.67-1.85 (2H, m), 2.06 and 2.09 (total 3H, s), 2.44-2.77 (4H, m), 3.71-3.87 (2H, m), 4.00 (1H, m), 4.65 (1H, m), 6.69 (1H, br), 6.81-6.95 (3H, m), 7.03-7.36 (9H, m) , 7.40-7.60 (2H, m), 8.07 (1H, dd, J = 8, 1 Hz)
    • Beispiel 6
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die von Beispiel 5 erzielt.
    • 1) 1-(3-Aminopropyl)-4-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD, δ): 2.00 (2H, tt, J = 7.5, 7.5 Hz), 2.35 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.41 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.55 (2H, s), 6.72-6.90 (2H, m), 7.17-7.58 (12H, m), 7.73-7.84 (2H, m), 8.21 (1H, m)
    • 2) 1-{[4-(3-Aminopropyl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl}-5-{4-[2-(4- methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,13 (10% Methanol in Chloroform)
  • FAB-MASS (m/z): 659 (M&spplus; + 1)
    • 3) 1-(6-Aminohexyl)-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Dieses Produkt wurde für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Beispiel 7
  • Eine Lösung von 1-{4-[2-(2-Azidomethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4- tetrahydrochinolin (535 mg) in einer Mischung von Methanol (35 ml) und Dioxan (4 ml), die katalytisches Palladium auf Kohlenstoff (60 mg) enthielt, wurde unter Wasserstoffatmosphärendruck bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung durch ein Bett von Celite filtriert und dann konzentriert, wodurch 1-(4-[2-(2- Aminomethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (395 mg) erzielt wurde, die weiter durch Rekristallisierung aus einer Mischung von Ethylacetat und Dietyhlether gereinigt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.68 (2H, br s), 2.01 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7 Hz), 3.77 (1H, d, J = 13 Hz), 3.85 (2H, t, J = 7 Hz, 4.04 (1H, d, J = 13 Hz, 6.71 (1H, d, J = 8 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.05-7.37 (11H, m), 7.40-7.59 (2H, m), 7.73-7.87 (1H, m)
    • Beispiel 8
  • Zu einer Lösung von 1-{4-[2-(2-Aminomethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4- tetrahydrochinolin (100 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurden Pyridin (45 mg), Essigsäureanhydrid (23 ul) und eine katalytische Menge von 4-Dimethylaminopyridin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Wasser und Sole gewaschen und die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde mit Diethylether zerrieben, wodurch 1-{4-[2-(2- Acetylaminomethyi)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (90 mg) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.81 (3H, s), 2.02 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7 Hz), 3.86 (2H, dt, J = 3, 7 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 15, 6 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 15, 6 Hz), 6.55-6.76 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.06-7.65 (12H, m), 7.73-7.86 (1H, m), 8.30 (1H, br s)
    • Beispiel 9
  • Zu einer Lösung von 1-{4-(2-(2-Aminomethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4- tetrahydrochinolin (180 mg), 37% Formaldehyd (75 gl) und Methanol (5 ml), die Essigsäure (0,1 ml) enthielt, wurde Natriumcyanoborhydrid (54 mg) zugesetzt. Die erzielte Mischung wurde für 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und es wurde dann eine wässrige Natriumbicarbonat-Lösung zugegeben. Die Lösung wurde verdampft und der Rest wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und mit Diethylether zerrieben, wodurch 1-{4-[2-(2-Dimethylaminomethylphenyl)benzoylamino]- benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (90 mg) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.96 (6H, s), 2.00 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7 Hz), 2.85 (1H, d, J = 13 Hz), 3.84 (2H, t, J = 7 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8 Hz), 6.82-7.05 (2H, m), 7.73-7.87 (1H, m), 10.10 (1H, br s)
    • Beispiel 10
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die von Beispiel 9 erzielt.
    • 1) 1-(4-Dimethylaminobutyl)-5-{4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino)benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.59 (2H, m), 1.68 (2H, m), 2.05 and 2.07 (total 3H, s), 2.28 (6H, s), 2.38 (2H, t, J = 7 Hz), 2.48-2.70 (2H, m), 3.72-4.03 (3H, m), 4.63 (1H, m), 6.71 (15, br), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.93 (1H, m), 7.05-7.16 (3H, m), 7.21-7.38 (7H, m), 7.46-7.59 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 2) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-2-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.86 (2H, tt, J = 7.5, 7.5 Hz), 2.22 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.05 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.54 (2H, s), 6.69-6.87 (2H, m), 7.01-7.57 (14H, m), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 3) 1-(6-Dimethylaminohexyl)-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.29-1.55 (6H, m), 1.60-1.81 (2H, m), 2.20-2.37 (2H, m), 2.21 (63, s), 2.35 (3H, s), 2.49-2.74 (2H, m), 3.71-3.86 (2H, m), 4.01 (1H, m), 4.65 (1H, m), 6.22 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.91-7.03 (3H, m), 7.08-7.57 (12H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • Beispiel 11
  • Zu einer Lösung von 1-{4-[4-Methoxy-2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4- tetrahydrochinolin (380 mg) in Dichlormethan (15 ml) wurde bei -78ºC eine Lösung von 1,0 M Bortribromid in Dichlormethan (2,4 ml) zugesetzt. Die erzielte Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und wurde bei dieser Temperatur für 12 Stunden gehalten. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und es wurde dann Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und durch ein Bett von Celite gefiltert und konzentriert. Der Rest würde mit Diethylether zerrieben, wodurch 1-{4-{4- Hydroxy-2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (30 mg) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.02 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2.36 (3H, s), 2.82 (23, t, J = 7 Hz), 3.88 (2H, t, J = 7 Hz), 6.49 (1H, br s), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 6.77-6.93 (3H, m), 6.92-7.06 (4H, m), 7.09-7.35 (7H, m), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz)
    • Beispiel 12
  • Die Mischung von 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl} -1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (240 mg), 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (2 ml) und Ethanol (5 ml) wurde für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 N Salzsäure (2 ml) gelöscht und das Ethanol wurde entfernt. Der Rest wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Lösung wurde mit Sole gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und die Entfernung der Lösungsmittel Führten zu einem Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde mit einer Mischung von Diisopropylether und Dietyhlether (1 : 1) zerrieben, wodurch 1-Carboxymethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on (217 mg) als weißes Pulver erzielt wurde.
  • Schmelzpunkt: 175-183ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.36 (3H, s), 2.52-2.82 (2H, m), 3.82 (1H, dd, J = 6, 13 Hz), 4.42 (13, d, J = 17 Hz), 4.55-4.86 (2H, m), 6.65-6.80 (1H, m), 6.90-7.58 (14H, m) 7.75 (1H, d, J = 8 Hz)
    • Beispiel 13
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die von Beispiel 12 erzielt.
    • 1) 1-Carboxymethyl-5-{4-[2-{2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • Schmelzpunkt: 200-205ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.10 (3H, s), 2.58-2.85 (2H, m), 3.80 (1H, dd, J = 5, 11 Hz), 4.38 (1H, d, J = 17 Hz), 4.60-4.90 (3H, m), 6.65-6.75 (1H, br s), 6.80-7.60 (14H, m), 8.00 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 2) 1-Carboxymethyl-5-{4-[2-{2,4-dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.00 and 2.04 (total 3H, s), 2.35 (3H, s), 2.54-2.86 (2H, m), 3.80 (1H, m), 4.32 (1H, d, J = 17.5 Hz), 4.68 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 17.5 Hz), 6.28 (2H, br), 6.72 (1H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6. 95 (1H, m), 7.02-7.39 (8H, m), 7.42-7.58 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 3) 1-(2-Carboxyethyl)-5-{4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.08 (3H, br s), 2.42-2.76 (2H, m), 2.78-3.01, (2H, m), 3.70-4.83 (4H, m), 6.63-7.68 (16H, m), 8.05 (18, br d, J = 9 Hz)
    • 4) 1-(3-Carboxypropyl)-5-{4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.68-2.80 (9H, m), 3.60-4.16 (3H, m), 4.45-4.80 (1H, m), 6.60-7.65 (16H, m), 8.06 (1H, br d, J = 9 Hz)
    • 5) 1-(1-Carboxyethyl)-5-{4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.56-1.80 (3H, m), 1.96-2.15 (3H, m), 2.51-2.78 (2H, m), 3.65-5.04 (3H, m), 6.00-7.68 (16H, m), 7.95-8.15 (1H, m)
    • 6) 1-Carboxymethyl-7,8-dimethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.99 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.48-2.79 (2H, m), 3.55-3.80 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 18 Hz), 4.52-4.75 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 18 Hz), 6.43-6.52 (1H, br), 7.01 (3H, s), 7.08-7.57 (10H, m), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 7) 1-Carboxymethyl-7-methyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.10 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.50-2.75 (2H, m), 3.15-3.34 (1H, br), 3.78 (1H, dd, J = 5, 13 Hz), 4.38 (1H, d, J = 16 Hz), 4.54-4.72 (1H, m), 4.70 (1H, d, J = 16 Hz), 6.49-6.58 (1H, br s), 6.95-7.32 (10H, m), 7.36-7.56 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 8) 1-Carboxymethyl-8-Chlor-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.39 (3H, s), 2.55-2.76 (2H, m), 3.79 (1H, dd, J = 5, 13 Hz), 4.42 (1H, d, J = 17 Hz), 4.52-4.73 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 17 Hz), 6.63-6.73 (1H, m), 6.92-7.33 (10 H, m), 7.35-7.55 (3H, m), 7.78 (1H, d, J = 7 Hz)
    • 9) 1-Carboxymethyl-8-chlor-5-{3-methyl-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,75 (Chloroform: Methanol: Essigsäure 8 : 2 : 1)
    • 10) 1-Carboxymethyl-8-chlor-5-{3-methoxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,06 (10% Methanol in Chloroform)
    • 11) 1-Carboxymethyl-5-{3-methoxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-8-methyl- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.32 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.55-2.80 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.80 (1H, dd, J = 5, 13 Hz), 4.29 (1H, d, J = 18 Hz), 4.58-4.78 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 18 Hz), 6.54-6.68 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8 Hz), 6.90 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 = 7.59 (4H, m), 7.74-7.83 (2H, m), 8.18 (1H, dt J = 9 Hz)
    • 12) 1-Carboxymethyl-8-methyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydre-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.36 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.55-2.86 (2H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 17 Hz), 4.56-4.76 (1H, m), 4.73 (1H, d, J = 17 Hz), 6.55-6.67 (1H, m), 6.74-6.82 (1H, m), 6.95-7.54 (12H, m), 7.79 (1H, d, J = 7 Hz)
    • 13) 1-Carboxymethyl-8-methyl-5-{3-methyl-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,06 (10% Methanol in Chloroform) 0,79 (Chloroform: Methanol: Essigsäure = 8 : 2 : 1)
    • 14) 1-Carboxymethyl-8-methoxy-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.36 (3H, s), 2.53-2.79 (2H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.68-3.84 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.38 (1H, d, J = 17 Hz), 4.55-4.78 (1H, m), 4.70 (1H, d, J = 17 Hz), 6.46-6.70 (2H, m), 6.78 (1H, m), 6.95-7.54 (11H, m), 7.78 (1H, d, J = 7 Hz)
    • 15) 1-Carboxymethyl-5-{3-chlor-4-[2-(2-methylphenyI)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.13 and 2.15 (total 3H, s), 2.56- 2.90 (2H, m), 3.75-3.92 (1H, m), 4.32 (1H, d, J = 17 Hz), 4.69 (1H, dt, J = 5, 13 Hz), 4.87 (1H, d, J = 17 Hz), 6.67-6.84 (1H, m), 6.86-7.12 (2H, m), 7.16-7.40 (7H, m), 7.42-7.63 (3H, m), 7.68 (1H, br s), 7.94 (1H, d, J = 8 Hz), 8.10-8.45 (2H, m)
    • 16) 1-Carboxymethyl-5-{3-chlor-4-[2-(2,4-dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.07 and 2.15 (total 3H, s), 2.32 (3H, s), 2.55-2.90 (2H, m), 3.75-3.92 (1H, m), 4.32 (1H, d, J = 17 Hz), 4.58-4.80 (1H, m), 4.88 (1H, d, J = 17 Hz), 6.68-6.85 (1H, m), 6.86-7.48 (8H, m), 7.50-7.62 (2H, m), 7.74 (1H, br s), 7.88-8.00 (2H, m), 8.20-8.36 (1H, m)
    • 17) 1-Carboxymethyl-5-{2-chlor-4-[2-(2,4-dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.99 and 2.05 (total 3H, s), 2.40 (3H, s), 2.52-2.88 (2H, m), 3.69-3.88 (1H, m), 3.97-4.16 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 16 Hz), 4.77-4.98 (1H, m), 6.39-7.68 (15H, m), 7.96-8.12 (1H, m)
    • 18) 1-Carboxymethyl-5-{4[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]-3-nitrobenzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.17 and 2.22 (total 3H, s), 2.56-2.92 (2H, m), 3.77-3.95 (1H, m), 4.46 (1H, d, J = 16 Hz), 4.62-4.85 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 16 Hz), 6.65-6.82 (1H, m), 6.93-7.68 (11H, m), 7.74-7.90 (2H, m), 8.60 (1H, d, J = 9 Hz), 10.03 (1H, br s)
    • 19) 1-Carboxymethyl-5-{4-[2-(2,4-dimethylphenyl)benzoylamino]-2-nitrobenzoyl} -1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.00 and 2.02 (total 3H, s), 2.52-2.86 (2H, m), 3.72-3.90 (1H, m), 4.13-4.30 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 16 Hz), 4.76-5.00 (1H, m), 6.85-7.63 (15H, m), 8.01 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 20) 1-Carboxymethyl-5-{3-methoxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.34 (3H, s), 2.55-2.91 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.76-3.95 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 16 Hz), 4.60-4.82 (1H, m), 4.84 (1H, d, J = 16 Hz), 6.58-7.08 (3H, m), 7.10-7.60 (10H, m), 7.71-7.87 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 21) 1-Carboxymethyl-5-{3-methoxy-4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.07 and 2.12 (total 3H, s), 2.53-2.88 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.75-3.94 (1H, m), 4.27 (1H, d, J = 16 Hz), 4.59-4.80 (1H, m), 4.84 (1H, d, J = 16 Hz), 6.50-7.06 (4H, m), 7.12-7.67 (10H, m), 7.84 (1H, br s), 7.96 (1H, d, J = 9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 22) 1-Carboxymethyl-5-{3-methoxy-4-[2-(2,4-dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.04 and 2.09 (tototal 3H, s), 2.33 (3H, s), 2.56-2.92 (23, m), 3.47 (3H, s), 3.76-3.94 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 16 Hz), 4.60-4.84 (1H, m), 4.86 (1H, d, J = 16 Hz), 6.51-6.70 (1H, m), 6.71-6.94 (2H, m), 6.94-7.40 (6H, m), 7.40-7.65 (3H, m), 7.90 (1H, br s), 7.97 (1H, d, J = 9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 23) 1-Carboxymethyl-5-{4-[2-(2,6-dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,08 (10% Methanol in Chloroform) 0,75 (Chloroform: Methanol: Essigsäure = 8 : 1 : 1)
    • 24) 1-Carboxymethyl-5-{3-hydroxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.09 (3H, s), 2.33 (2H, s), 2.43-2.60 (1H, m), 2.62-2.78 (1H, m), 3.69-3.84 (1H, m), 4.34-4.49 (1H, m), 6.52-7.81 (16H, m)
    • 25) 1-Carboxymethyl-4,4-dimethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,06 (10% Methanol in Chloroform)
    • 26) 1-Carboxymethyl-4-methyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,09 (10% Methanol in Chloroform)
    • 27) 1-[(4-Carboxymethyl-1-piperaziny)carbonylmethyl-5-{4-[2-(4- methyiphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetcahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.28 (3H, s), 2.43-2.63 (6H, m), 3.20-3.60 (7H, m), 3.70-3.78 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 17 Hz), 5.00 (1H, d, J = 17 Hz), 6.80 (1H, d, J = 6 Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.12 (4H, d, J = 8 Hz), 7.26 (4H, d, J = 8 Hz), 7.35-7.57 (6H, m)
    • 28) 1-Carboxymethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-8-trifluormethyl- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,10 (10% Methanol in Chloroform)
    • 29) 1-Carboxymethyl-5-{2-methoxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.30 (3 · 3/4H, s), 2.34 (3 · 1/4H, s), 2.53-2.75 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.70-4.40 (2H, m), 4.87 (2H, m), 6.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.72-7.02 (3H, m), 7.10-7.57 (11H, m), 7.78 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • 30) 1-Carboxymethyl-5-{6-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]nicotinoyl}-1,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.29 (3H, s), 2.52-2.82 (2H, m), 3.75-3.89 (1H, m), 4.41-4.78 (3H, m), 6.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01 (1H, dt, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.18-7.51 (73, m), 7.57-7.18 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.82 (1H, br)
    • 31) 1-Carboxymethyl-5-{4-[2-(3-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}1-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 2.27 (3H, s), 2.50-2.82 (2H, m), 3.80 (1H, dd, J = 6, 12.5 Hz), 4.38 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.53-4.81 (2H, m), 5.48 (1H, br), 6.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03-7.29 (10H, m), 7.34-7.53 (3H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • 32) 1-Carboxymethyl-7,8-dimethyl-5-{4-[2-(2,6-dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.98 (33, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.45-2.82 (2H, m), 3.72 (1H, m), 4.18 (1H, d, J = 15 Hz), 4.65 (1H, m), 4.72 (1H, d, J = 15 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (13, s), 7.05-7.41 (7H, m), 7.48 (1H, s), 7.48-7.60 (2H, m), 8.21 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • 33) 1-Carboxymethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,5-benzodiazepin
  • NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD, δ): 1.95 (1H, m), 2.10 (13, m), 2.34 (3H, s), 3.06-3.27 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.92 (1H, d, J = 17.5 Hz), 4.10 (1H, d, J = 17.5 Hz), 4.51 (1H, m), 6.51 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01-7.31 (10H, m), 7.39-7.55 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • 34) 1-Carboxymethyl-5-{4-[2-(2,6-dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.48-2.83 (2H, m), 3.71 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 15 Hz), 4.65 (1H, m), 4.74 (1H, d, J = 15 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.96 (1H, s) 7.02-7.48 (7H, m), 7.51 (1H, s), 7.45-7.62 (2H, m), 8.24 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • 35) 1-Carboxymethyl-5-{4-[N-2-(4-methylphenyl)benzoyl-N-methyl]aminobenzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.39 (3H, s), 2.55-2.82 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.79 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 17 Hz), 4.66 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 17 Hz), 6.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.63-6.65 (4H, m), 6.94-7.09 (4H, m), 7.20-7.34 (5H, m), 7.48 (1H, m)
    • 36) 1-Carboxymethyl-5-{4-[2-(2-trifluormethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.50-2.80 (2H, m), 3.76 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J = 4.5, 17.5 Hz), 4.59 (1H, m), 4.70 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.74 (2H, br), 6.72 (1H, m), 6.96 (1H, m), 7.02-7.13 (3H, m), 7.20-7.34 (5H, m), 7.43-7.56 (4H, m), 7.64-7.73 (3H, m)
    • 37) 1-Carboxymethyl-5-{4-[2-(2,4,6-trimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.94 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.53-2.90 (2H, m), 3.80 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 17 Hz), 4.57-4.96 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.92-7.17 (5H, m), 7.27 (1H, s), 7.29 (25, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.60 (3H, m), 8.21 (1H, m)
    • 38) 1-Carboxymethyl-5-{3-methyl-4[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.45 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.52-2.86 (2H, m), 3.82 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 17 Hz), 4.70 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 17 Hz), 6.69-5.85 (3H, m), 6.95 (1H, m), 7.09-7.56 (9H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • 39) 5-Carboxymethyl-7-chlor-1-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.33 (3H, s), 2.29 (1H, dd, J = 6, 17.5 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 6, 17.5 Hz), 1.25-4.50 (7H, m), 6.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.87-7.01 (4H, m), 7.18-7.52 (10H, m), 7.74 (13, d, J = 7.5 Hz)
    • 40) 5-Carboxymethyl-1-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.35 (1H, m), 1.78-2.05 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.64-3.80 (5H, m), 4.51 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.84-6.98 (4H, m), 7.10-7.55 (11H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • 41) 5-Carboxymethyl-1-{4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.06 (3H, s), 2.73-3.10 (2H, m), 1.25-4.55 (7H, m), 6.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (1H, m), 7.03-7.40 (10H, m), 7.44-7.58 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • 42) 5-Carboxymethyl-1-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-2,3-dihydro-1H-1- benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.31 (3H, s), 2.37 (1H, m), 2.55 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.44 (1H, d, J = 17.5 Hz), 3.84 (1H, d, J = 17.5 Hz), 4.70 (1H, m), 6.20 (1H, t, J = 5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.79-6.94 (3H, m), 7.02-7.54 (12H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • Beispiel 14
  • Eine Lösung von 1-(t-Butoxycarbonylmethyl)-4-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]- benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-on (370 mg) in wässriger Trifluoressigsäure (15 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rest wurde in Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit Wasser und Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde mit einer Kieselgelsäule (2% Methanol in Chloroform) gereinigt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde mit Ethylether verfestigt, wodurch 1-Carboxymethyl-4-{4-[2-(4- methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-on (283 mg) als weißes Pulver erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD, δ): 2.36 (3H, s), 4.60 (2H, s), 4.73 (2H, s), 6.70 (3H, d, J = 8 Hz), 6.82 (1H, t, J = 8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8 Hz), 7.10-7.57 (13H, m), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz)
    • Beispiel 15
  • Zu einer Lösung von 1-Carboxymethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (90 mg), N-Methylpiperazin (17 mg) und 1- Hydroxybenzotriazol (27 mg) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcabodiimid-Hydrochlorid (39 mg) bei Umgebungstemperatur zugesetzt und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 1,5 Stunden gerührt. Die erzielte Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Lösung wurde dann mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung und mit Sole gewaschen. Es wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel wurden entfernt, wodurch ein Rohprodukt erzielt wurde. Das Rohprodukt wurde mit einer Mischung von Diethylether und, n-Hexan (1 : 1) zerrieben, wodurch 5-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]- benzoyl}-1-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (100 mg) als ein weißes Pulver erzielt wurde.
  • Schmelzpunkt: 161-163ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.35 (3H s), 2.39 (3H, s), 2.40-2.95 (6H, m), 3.55-3.90 (5H, m), 4.10 (1H, d, J = 16 Hz), 4.71 (1H, dt, J = 5, 10 Hz), 5.18 (1H, d, J = 16 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 6.88-7.60 (14H, m), 7.80 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • Beispiel 16
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die des Beispiels 15 erzielt.
    • 1) 5-{4-[2-(2-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Schmelzpunkt: 150-154ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.07 and 2.10 (total 3H, s), 2.38 (3H, s), 2.40-2.68 (4H, m), 2.72-2.95 (1H, m), 3.56-3.88 (6H, m), 4.09 (1H, dd, J = 1, 15 Hz), 4.60-4.80 (1H, m), 5.18 (1H, dd, J = 1, 15 Hz), 6.65-6.75 (1H, br), 6.82-7.00 (3H, m), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 7.17-7.40 (7H, m), 7.53 (2H, ddt, J = 1, 9, 15 Hz), 8.10 (13, d, J = 7 Hz)
    • 2) 1-(3-Dimethylpropylaminocarbonylmethyl)-5-{4-[2-(2- methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Schmelzpunkt: 115-120ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.60-1.75 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.20 (38, s), 2.38 (2H, t, J = 6 Hz), 2.55-2.80 (2H, m), 3.30-3.55 (2H, m), 3.80 (1H, dd, J = 5, 13 Hz), 4.03 (1H, d, J = 16 Hz), 4.60-4.80 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 16 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9 Hz), 6.90-7.40 (8H, m), 7.48-7.62 (3H, m), 7.68-7.80 (1H, br), 8.10 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 3) 5-{4-[2-(2,4-Dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.97 and 2.01 (total 3H, s), 2.33 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.42-2.56 (5H, m), 2.81 (1H, m), 3.56-3.87 (5H, m), 4.05 (1H, d, J = 17.5 Hz), 4.71 (1H, m), 5.69 (1H, d, J = 17.5 Hz), 6.69 (1H, br), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.93 (1H, m), 7.02-7.26 (8H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.44-7.60 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 4) 5-{4-[2-(2-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[2-(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.08 (3H, br s), 2.30 (3H, s), 2.22-3.02 (8H, m), 3.40-3.90 (5H, m), 4.05-4.33 (2H, m), 4.52 -4.82 (1H, m), 6.60-7.22 (5H, m), 7.23-7.67 (11H, m), 8.09 (1H, br d, J = 9 Hz)
    • 5) 5-{4-[2-(2-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[3-(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylpropyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.89-2.80 (13H, m), 2.28 (3H, s), 3.31-3.51 (2H, m), 3.51-3.68 (2H, m), 3.70-3.87 (1H, m), 3.88-4.10 (28, m), 4.50-4.80 (1H, m), 6.53-7.66 (16H, m), 8.07 (1H, br d, J = 9 Hz)
    • 6) 5-{4-[2-(2-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[1-(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.24-1.43 (3H, m), 1.97-2.15 (3H, m), 2.36 (3H, s), 2.38-2.77 (6H, m), 3.43-4.06 (5H, m), 4.45-4.71 (1H, m), 5.64 (1H, q, J = 8 Hz), 6.56-7.67 (15H, m), 7.95-8.18 (2H, m)
    • 7) 7,8-Dimethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.98 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.40-2.63 (5H, m), 2.69-2.88 (1H, m), 3.55-3.83 (5H, m), 4.05 (1H, d, J = 16 Hz), 4.57-4.78 (1H, m), 5.10 (1H, d, J = 16 Hz), 6.41-647 (1H, br s), 6.99 (3H, d, J = 8 Hz), 7.09-7.36 (7H, m), 7.38-7.59 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1, 7 Hz)
    • 8) 7-Methyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMRl (CDCl&sub3;, δ): 2.09 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.40-2.63 (5H, m), 2.72-2.90 (1H, m), 3.56-3.86 (5H, m), 4.06 (1H, d, J = 16 Hz), 4.60-4.78 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 16 Hz), 6.48-6.53 (1H, br s), 6.96-7.36 (11H, m), 7.38-7.59 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 9) 8-Chlor-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.38 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.44-2.92 (6H, m), 3.58-3.87 (5H, m), 4.06 (1H, d, J = 16 Hz), 4.59-4.77 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 16 Hz), 6.65 (1H, d, J = 9 Hz), 6.89-7.35 (11H, m), 7.39-7.59 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 10) 8-Chlor-5-{3-methyl-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.46 (3H, s), 2.37 (6H, s), 2.42-2.90 (6H, m), 3.49-3.87 (5H, m), 4.05 (1H, d, J = 15 Hz), 4.59-4.78 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 15 Hz), 6.61-6.74 (2H, m), 6.89-6.98 (2H, m), 7.18-7.58 (8H, m), 7.84 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 11) 8-Chlor-5-{3-methoxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazegin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.38 (6H, s), 2.40-2.80 (6H, m), 3.50-3.88 (5H, m), 3.54 (3H, s), 4.06 (1H, d, J = 15 Hz), 4.58-4.76 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 15 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 9 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 1, 9 Hz), 7.04 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26-7.59 (5H, m), 7.80 (2H, d, J = 8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 12) 5-{3-Methoxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-8-methyl-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 2.29 (3H, s), 2.36 (6H, s), 2.43-2.67 (5H, m), 2.73-2.92 (1H, m), 3.50-3.84 (5H, m), 3.57 (3H, s), 4.04 (1H, d, J = 16 Hz), 4.60-4.79 (1H, m), 5.14 (1H, d, J = 16 Hz), 6.39 (1H, d, J = 8 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 1 Hz), 7.16 (3H, d, J = 6 Hz), 7.25-7.32 (2H, m), 7.38-7.59 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 13) 5-{4-[2-(2,4-Dimethyiphenyl)benzoylamino]-3-methoxybenzoyl}-8-methyl-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NNR (CDCl&sub3;, δ): 2.03 and 2.13 (total 3H, s), 2.29 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.43-2.66 (5H, m), 2.72-2.91 (1H, m), 3.50-3.86 (5H, m), 3.57 (3H, s), 4.03 (1H, d, J = 15 Hz), 4.59-4.78 (1H, m), 5.15 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 6.26-6.41 (1H, br), 6.58 (1H, d, J = 8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 6.99-7.26 (6H, m), 7.40-7.58 (2H, m), 7.88-7.95 (1H, b = s), 7.94 (1H, dd, J = 1, 6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 14) 8-Methyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.30 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.41-2.67 (5H, m), 2.70-2.91 (1H, m), 3.57-3.84 (5H, m), 4.06 (1H, d, J = 16 Hz), 4.60-4.79 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 16 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94-7.04 (3H, m), 7.07-7.35 (7H, m), 7.38-7.59 (3H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1, 7 Hz)
    • 15) 8-Methyl-5-{3-methyl-4-[2-(4-methylphenyl)benzolamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.46 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.37 (6H, s), 2.40-2.68 (6H, m), 3.55-3.86 (5H, m), 4.06 (1H, d, J = 15 Hz), 4.60-4.78 (1H, m), 5.18 (1H, d, J = 15 Hz), 6.55-6.80 (3H, m), 6.90 (1H, s), 7.19 (3H, d, J = 9 Hz), 7.22-7.59 (5H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 16) 8-Methoxy-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 2.37 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.40-2.67 (5H, m), 2.73-2.92 (1H, m), 3.55-3.82 (5H, m), 3.78 (3H, s), 4.04 (1H, d, J = 16 Hz), 4.60-4.78 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 16 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8 Hz), 6.92-7.13 (6, m), 7.18-7.36 (4H, m), 7.38-7.58 (3H, m), 7. 82 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 17) 5-{3-Chlor-4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.13 and 2.15 (total 3H, s), 2.36 (3H, s), 2.41-2.72 (5H, m), 2.84 (1H, dt, J = 7, 14 Hz), 3.48-3.91 (5H, m), 4.07 (1H, d, J = 15 Hz), 4.70 (1H, dt, J = 7, 14 Hz), 5.16 (1H, d, J = 16 Hz), 6.65-7.11 (3H, m), 7.16-7.64 (10H, m), 7.69 (1H, br s), 7.94 (1H, d, J = 8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 18) 5-{3-Chlor-4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-dimethylamino-1- piperidyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.38-2.05 (4H, m), 2.11 and 2.14 (total 3H, s), 2.34 (63, s), 2.30-2.52 (1H, m), 2.53-2.97 (3H, m), 3.01-3.34 (1H, m), 3.70-4.20 (3H, m), 4.56-4.80 (2H, m), 5.09-5.28 (1H, m), 6.64-7.04 (3H, m), 7.12-7.63 (103, m), 7.69 (1H, br s), 7.93 (1H, d, J = 8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 19) 5-{3-Chlor-4-[2-(2,4-dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.06 and 2.12 (total 33, s), 2.33 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.40-2.71 (5H, m), 2.83 (1H, dt, J = 13, 6 Hz), 3.48-3.90 (5H, m), 4.08 (1H, d, J = 16 Hz), 4.70 (1H, dt, J = 13, 6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 16 Hz), 6.64-7.61 (12H, m), 7.69-7.80 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 20) 5-{2-Chlor-4-[2-(2,4-dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.98 and 2.02 (total 3H, s), 2.36 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.27-2.70 (5H, m), 2.82 (1H, dt, J = 7, 14 Hz), 3.44-3.96 (6H, m), 4.89 (1H, dt, J = 7, 14 Hz), 5.16 (1H, d, J = 16 Hz), 6.62-7.03 (4H, m), 7.04-7.33 (8H, m), 7.43-7.63 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 21) 5-{4-[2-(2-Methylphenyl)benzoylamino]-3-nitrobenzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDDCl&sub3;, δ): 2.16 and 2.18 (total 3H, s), 2.36 (3H, s), 2.39-2.75 (5H, m), 2.87 (1H, dt, J = 7, 14 Hz), 3.48-3.95 (5H, m), 4.26 (1H, d, J = 16 Hz), 4.73 (1H, dt, J = 7, 14 Hz), 5.13 (1H, d, J = 16 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9 Hz), 6.88-7.42 (8H, m), 7.43-7.69 (3H, m), 7.72-7.91 (2H, m), 8.63 (1H, d, J = 9 Hz), 10.02 (1H, s)
    • 22) 5-{4-[2-(2,4-Dimethylphenyl)benzoylamino]-2-nitrobenzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.00 and 2.03 (total 3H, s), 2.36 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.30-2.70 (5H, m), 2.82 (1H, dt, J = 6, 15 Hz), 3.46-3.90 (5H, m), 3.95 (1H, d, J = 16 Hz), 4.94 (1H, dt, J = 5, 13 Hz), 5.17 (1H, d, J = 16 Hz), 6.80-7.07 (2H, m), 7.11-7.72 (12H, m), 8.10 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 23) 5-{3-Methoxy-4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl)-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.09 and 2.16 (total 3H, s), 2.37 (3H, s), 2.40-2.72 (5H, m), 2.84 (1H, dt, J = 7, 13 Hz), 3.57 (3H, s), 3.51-3.91 (5H, m), 4.06 (1H, d, J = 16 Hz), 4.71 (1H, dt, J = 7, 13 Hz), 5.21 (1H, d, J = 16 Hz), 6.29-6.48 (1H, m), 6.65-6.78 (1H, m), 6.86-7.07 (2H, m), 7.14-7.33 (6H, m), 7.35 (1H, d, J = 9 Hz), 7.43-7.60 (2H, m), 7.85 (1H, br s), 7.95 (1H, d, J = 9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 24) 5-{3-Methoxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.36 (6H, s), 2.41-2.72 (53, m), 2. 85 (23, dt, J = 7, 14 Hz), 3.53 (3H, s), 3.55-3.92 (5H, m), 4.06 (1H, d, J = 16 Hz), 4.72 (1H, dt, J = 5, 14 Hz), 5.19 (1H, d, J = 16 Hz), 6.42 (1H, d, J = 9 Hz), 6.74 (1H, d, J = 9 Hz), 6.90-7.07 (2H, m), 7.11-7.22 (2H, m), 7.23-7.60 (7H, m), 7.73-7.86 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 25) 1-[(4-Dimethylamino-1-piperidyl)carbonylmethyl]-5-{3-methoxy-4-[2-(2- methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.36-2.20 (4H, m), 2.09 and 2.16 (total 3H, s), 2.34 (6H, s), 2.30-2.97 (10H, m), 3.02-3.32 (1H, m), 3.53 and 3.56 (total 3H, s), 3.66-4.18 (3H, m), 4.57-4.81 (2H, m), 5.07-5.31 (1H, m), 6.26-6.48 (3.1H, m), 6.64-6.78 (1H, m), 6.85-7.07 (2H, m), 7.08-7.41 (7H, m), 7.42-7.60 (2H, m), 7.85 (1H, br s), 7.95 (1H, d, J = 9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 26) 5-{3-Methoxy-4-[2-(2,4-dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.03 and 2.12 (total 3H, s), 2.34 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.40-2.72 (5H, m), 2.73-2.96 (1H, m), 3.47-3.92 (5H, m), 3.56 (3H, s), 4.05 (1H, d, J = 16 Hz), 4.71 (1H dt, J = 5, 14 Hz), 5.20 (1H, d, J = 16 Hz), 6.28-6.46 (1H, m), 6.65-6.79 (1H, m), 6.86-7.30 (7H, m), 7.36 (1H, d, J = 9 Hz), 7.40-7.58 (2H, m), 7.84-8.00 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 27) 1-[(4-Dimethylamino-1-piperidyl)carbonylmethyl]-5-{3-methoxy-4-[2-(2,4- dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NNR (CDCl&sub3;, δ): 1.37-2.15 (4H, m), 2.04 and 2.13 (total 3H, s), 2.34 (9H, s), 2.38-2.99 (4H, m), 3.04-3.32 (1H, m), 3.56 and 3.59 (total 3H, s), 3.72-4.19 (3H, m), 4.56-4.82 (2H, m), 5.09-5.30 (1H, m), 6.25-6.50 (1H, m), 6.64-6.70 (1H, m), 6.88-7.60 (10H, m), 7.83-8.02 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 28) 1-[(4-Dimethylamino-1-piperidyl)carbonylmethyl]-5-{4-[2-(2,6- dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.43-2.14 (4H, m), 1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.32 (6H, s), 2.35-2.94 (4H, m), 3.04-3.31 (1H, m), 3.80 (1H, dd, J = 5, 13 Hz), 3.90-4.18 (2H, m), 4.57-4.80 (2H, m), 5.20 dd, J = 10, 15 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8 Hz), 6.82 (3H, m), 7.03 (3H, m), 8.26 (1H, dd, 7.12-7-40 7.43-7.65 (3H, m) 8.26 (1H, dd, J = 1, 8H
    • 29) 1-[(4-Dimethylamino-1-piperidyl)carbonylmethyl]-5-{4-[2-(2- methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.40-1.70 (2H, m), 1.80-2.05 (2H, m), 2.08 (3H d, J = 7 Hz), 2.30 (6H, s), 2.25-2.90 (4H, m), 3.05-3.32 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J = 5, 13 Hz), 3.88-4.20 (2H, m), 4.55-4.70 (2H, m), 5.10-5.30 (1H, m), 6.60-6.75 (1H, br), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 7.15-7.41 (8H, m), 7.55 (2H, ddd, J = 1, 7, 14 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7 Hz)
    • 30) 1-[(4-Dimethylamino-1-piperidyl)carbonylmethyl]-5-{4-[2-(4- methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.42-1.73 (2H, m), 1.80-2.11 (2H, m), 2.28-2.50 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.38 (3H, s), 2.56-2.93 (3H, m), 3.05-3.30 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J = 5, 13 Hz), 3.90-4.19 (2H, m), 4.58-4.80 (2H, m), 5.21 (1H, dd, J = 10, 16 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9 Hz), 6.89-7.04 (4H, m), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 7.15-7.60 (8H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 31) 5-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.3 0 and 2.32 (total 3H, s), 2.38 and 2.39 (total 3H, s), 2.52-2.91 (8H, m), 3.04-3.08 (2H, m), 3.82 (1H, dd, J = 5, 12 Hz), 4.09 (1H, d, J = 17 Hz), 4.60-4.80 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 17 Hz), 6.38-6.41 (1H, br s), 6.68-6.76 (1H, m), 6.90-7.07 (4H, m), 7.08-7.61 (10H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 32) 5-{3-Hydroxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoylzoy}-1-[(4-methyl-1- pipecazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.32 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.20-2.66 (5H, m), 2.79 (1H, m), 3.50-3.88 (5H, m), 4.46 (1H, d, J = 15 Hz), 4.64 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 15 Hz), 6.62-6.84 (3H, m), 6.90-7.08 (2H, m), 7.09-7.60 (10H, m), 7.78 (1H, d, J = 9 Hz)
    • 33) 4,4-Dimethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzepiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ), 1.56 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.93 (3H, s), 2.20-2.60 (5H, m), 2.36 (3H, s), 2.70 (1H, d, J = 13 Hz), 3.60-3.83 (4H, m), 4.10 (1H, d, J = 15 Hz), 5.24 (1H, d, J = 15 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 6.83-6.97 (4H, m), 7.04-7.32 (7H, m), 7.37-7.57 (3H, m), 7.80 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 34) 4-Methyl-5-{4-(2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,33 (10% Methanol in Chloroform)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.27 (3H, d, J = 6 Hz), 2.38 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.40-2.64 (7H, m), 3.55-3.80 (4H, m), 3.98 (1H, d, J = 16 Hz), 5.13-5.30 (1H, br), 5.24 (1H, d, J = 16 Hz), 6.64-6.72 (1H, br), 6.92-7.02 (5H, m), 7.17-7.55 (8H, m), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 35) 1-{[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl}-5-{4-[2-(4- methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,19 (Chloroform: Methanol: Essigsäure = 8 : 2 : 1) 0,21 (10% Methanol in Chloroform)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.40 (3H, s), 2.55 = 2.85 (8H, m), 3.60-3.88 (7H, m), 4.10 (1H, d, J = 15 Hz), 4.62-4.80 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 15 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 6.90-7.15 (6H, m), 7.17-7.55 (8H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 36) 5-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-{[4-(1-pyrrolidinylcarbonylmethyl)-1- piperazinyl]carbonylmethyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.82-2.04 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.58-2.85 (6H, m), 3.20 (2H, s), 3.49 (4H, dd, J = 8, 13 Hz), 3.62-3.88 (5H, m), 4.10 (1H, d, J = 16 Hz), 4.63-4.80 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 16 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 6.93-7.15 (4H, m), 7.18-7.58 (10H, m), 7.82 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 37) 1-{[4-(3,4-Methylendioxybenzyl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl}-5-{4-[2-(4- methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.37 (3H, s), 2.41-2.68 (5H, m), 2.74-2.85 (1H, m), 3.43-3.86 (8H, m), 4.08 (1H, d, J = 16 Hz), 4.62-4.79 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 16 Hz), 5.96 (2H, s), 6.68-6.78 (3H, m), 6.85-7.02 (5H, m), 7.08 (2H, d, J = 9 Hz), 7.17-7.58 (8H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 38) 5-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-{[4-(2-pyridyl)-1- piperazinyl]carbonytmethyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 2.39 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 5, 14 Hz), 2.78-2.87 (1H, m), 3.59-3.88 (9H, m), 4.14 (1H, d, J = 15 Hz), 4.65-4.78 (1H, m), 5.21 (1H, d, J = 15 Hz), 6.67-6,73 (3H, m), 6.95-7,02 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 8 Hz), 7.19-7.33 (4H, m), 7.38-7.58 (5H, m), 7.82 (1H, d, J = 8 Hz), 8.21-8.24 (1H, m)
    • 39) 1-[(4-Methyl-1-homopiperazinyl)carbonylmethyl]-5-{4-[2-(4- methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.92-2.11 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.42 and 2.44 (total 3H, s), 2.59-2.72 (4H m), 2.77-2.89 (2H, m), 3,63-3.87 (5H, m), 4.02 (1H, dd, J = 6, 15 Hz), 4.64-4.78 (1H, m), 5.18 (1H, dd, J = 2, 15 Hz), 6.69-6.74 (1H, br), 6.92-7.01 (4H, m), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 7.18-7.32 (5H, m), 7.39-7.57 (4H, m), 7.83 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 40) 1-[(4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl]-5-{4-[2-(4- methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • Rf: 0,79 (10% Methanol in Chloroform)
    • 41) 1-[(4-Ethoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl]-5-{4-[2-(4- methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.31 (3H, t, J = 8 Hz), 2.38 (3H, s), 2.59-2.80 (6H, m), 3.28 (2H, s), 3.63-3.88 (5H, m), 4.17 (1H, d, J = 15 Hz), 4.21 (2H, dd, J = 7, 15 Hz), 4.62-4.81 (2H, m), 5.17 (1H, d, J = 15 Hz), 6.68-6.76 (1H, br), 6.93-7.02 (3H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 7.18-7.59 (10H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • 42) 5-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-{[4-(3-phthalimidopropyl)-1- piperazinyl]carbonylmethyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.90 (2H, q, J = 7 Hz), 2.38 (3H, s), 2.40-2.67 (7H, m), 2.73-2.92 (1H, m), 3.40-3.58 (4H, m), 3.79-3.88 (3H, m), 4.02 (1H, d, J = 15 Hz), 4.62-4.79 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 15 Hz), 6.68-6.76 (1H, m), 6.95-7.15 (6H, m), 7.19-7.58 (9H, m), 7.70-7.79 (2H, m), 7.80-7.90 (3H, m)
    • 43) 5-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-8-trifluormethyl-1,3,4,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.37 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.42-2.78 (6H, m), 3.60-3.78 (4H, m), 3.80-3.92 (1H, m), 4.12 (13H, J = 15 Hz), 4.62-4.73 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 15 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9 Hz), 6.98-7.06 (3H, m), 7.14 (2H, d, J = 9 Hz), 7.19-7.34 (4H, m), 7.39-7.57 (3H, s), 7.67 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8 Hz)
    • 44) 5-{2-Methoxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-(4-methyl-1- piperazinylcarbonyl)methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.37 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.75-2.64 (6H, m), 2.80 (1H, m), 3.50-3.86 (5H, m), 3.69 (1H, s), 4.88 (1H, dt, J = 5, 15 Hz), 5.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70-6.79 (1H, m), 6.85-6.94 (2H, m), 7.06-7.56 (11H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • 45) 5-{6-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]nicotinoyl}-1-(4-methyl-1- piperazinylcarbonyl)methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.32 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.40-2.68 (5H, m), 2.83 (1H, m), 3.57 (2H, m), 3.71 (2H, m), 3.84 (1H, m), 4.18 (1H, d, J = 16 Hz), 4.72 (1H, dt, J = 5, 13 Hz), 5.07 (1H, d, J = 16 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.98 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.55 (9H, m), 7.70 (1H, m), 7.97 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • 46) 5-{4-[2-(3-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-(4-methyl-1- piperazinylcarbonyl)methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CPCl&sub3;, δ): 2.29 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.41-2.67 (5H, m), 2.82 (1H, m), 3.56-3.87 (5H, m), 4.07 (1H, d, J = 16 Hz), 4.71 (1H, dt, J = 5, 13 Hz), 5.70 (1H, d, J = 16 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.88-7.00 (3H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17-7.58 (10H, m), 7.86 (1H, m)
    • 47) 7,8-Dimethyl-5-{4-[2-(2,6-dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-(4-methyl-1- piperazinylcarbonyl)methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.95 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02, (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.43-2.61 (5H, m), 2.79 (1H, m), 3.50-3.86 (5H, m), 4.01 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.64 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.44 (1H, br), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06-3.37 (6H, m), 7.54 (15, s), 7.55-7.64 (2H, m), 8.28 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • 48) 5-{4-[2-(4-Mefhylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-(4-methyl-1- piperazinylcarbonyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.80-2.18 (2H, m), 2.25-3.56 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.00-3.27 (2H, m), 3.41-3.88 (5H, m), 3.98 (1H, d, J = 17.5 Hz), 4.16 (1H, d, J = 17.5 Hz), 4.62 (1H, m), 6.52-6.65 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.87-6.96 (3H, m), 7.05-7.55 (10H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • 49) 5-{4-[2-(2,6-Dimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-(4-methyl-1- piperazinylcarbonyl)methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.99 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.43-2.68 (5H, m), 2.81 (1H, m), 3.56-3.86 (5H, m), 4.05 (1H, d, J = 16 Hz), 4.69 (1H, m), 5.18 (1H, d, J = 16 Hz), 6.69 (1H d, J = 7.5 Hz), 6.82-6.96 (3H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12-7.37 (7H, m), 7.44-7.64 (2H, m), 8.28 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • 50) 5-{4-[N-2-(4-Methylphenyl)benzoyl-N-methyl]aminobenzoyl}-1-(4-methyl-1- piperazinylcarbonyl)methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.35 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.38-2.88 (6H, m), 3.11 (3H, s), 3.47-3.86 (5H, m), 4.02 (1H, d, J = 17 Hz), 4.67 (1H, m), 5.10 (1H, d, J = 17 Hz), 5.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.62 (1H, m), 6.69-6.87 (3H, m), 6.94-7.12 (4H, m), 7.21-7.48 (6H, m)
    • 51) 1-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-5-(4-methyl-1- piperazinylcarbonyl)methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.26 (3H, s), 2.34 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.53 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.33 (2H, m), 3.50-3.62 (4H, m), 3.82 (2H, s), 4.82 (2H, m), 6.95-7.23 (9H, m), 7.35-7.56 (7H, m), 7.88 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • 52) 1-(4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl)methyl-5-{4-[2-(2- trifluormethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.37 (3H, s), 2.40-2.66 (5H, m), 2.82 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.77 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 16 Hz), 4.70 (1H, m), 5.69 (1H, d, J = 16 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.00-7.11 (4H, m), 7.15-7.36 (5H, m), 7.43-7.60 (4H, m), 7.73-7.81 (2H, m)
    • 53) 1-(4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl)methyl-5-{4-[2-(2,4,6- trimethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)- on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.92 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.42-2.67 (4H, m), 2.83 (1H, m), 3.59 (2H, m), 3.72 (2H , m), 3.80 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 17 Hz), 4.70 (1H, m), 5.20 (1H, d, J = 17 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (1H, m), 7.02-7.23 (5H, m), 7.34 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.44-7.60 (3H, m), 8.25 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • 54) 5-{2-Methyl-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-(4-methyl-1- piperazinylcarbonyl)methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • FAB-MASS (m/z): 630 (M + 1)
    • 55) 7-Chlor-1-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-5-(4-methyl-1- piperazinylcarbonyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 2.35 (6H, sx2), 2.41 (2H, t, J = 5 Hz), 2.48 (2H, t, J = 5 Hz), 3.55-3.72 (4H, m), 1.25-4.50 (7H, m), 6.52 (1H, 4, J = 7.5 Hz), 6.86-7.08 (4H, m), 7.14-7.54 (10H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • 56) 1-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoytamino]benzoyl}-5-(4-methyl-1- piperazinylcarbonyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • FAB-MASS (m/z): 601 (M + 1)
    • 57) 1-{4-[2-(2-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-5-(4-methyl-1- piperazinylcarbonyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin
  • FAB-MASS (m/z): 601 (M+1)
    • 58) 1-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-5-(4-methyl-1- piperazinylcarbonyl)methyl-2,3-dihydro-1H-1-benzazepin
  • FAB-MASS (m/z): 599 (M + 1)
    • Beispiel 17
  • Eine Mischung von 1-(4-Aminobenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (252 mg), Diphensäureanhydrid (224 mg), Triethylamin (202 mg) und eine katalytische Menge von 4- Dimethylaminopyridin in Dichlormethan (15 ml) wurde für 8 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum verdampft und mit Ethylacetat verdünnt und mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie mit Sole gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und mit Ethylacetat zerrieben, wodurch 1-{4-[2-(2-Carboxyphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4- tetrahydrochinolin (400 mg) erzielt wurde:
  • NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD, δ): 1.92-2.13 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 7 Hz), 3.85 (2H, t, J = 7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 9 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 9, 9 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 9, 9 Hz), 7.07-7.26 (8H, m), 7.31-7.57 (5H, m), 7.65-7.77 (1H, m), 7.77-7.86 (1H, m)
    • Beispiel 18
  • Zu einer Lösung von Acetylchlorid (1 ml) und Methanol (20 ml) wurde 1-{4-[2-(2- Carboxyphenyl)benzoylamino}benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (350 mg) bei 0ºC hinzugesetzt. Die Lösung wurde für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und dann für 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und mit Dichlormethan zerrieben, wodurch 1-{4-[2-(2-Methoxycarbonylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin (300 mg) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.95-2.11 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 7 Hz), 3.83 (3H, s), 3.78-3.95 (2H, m), 6.66 (1H, br d, J = 9 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 9, 9 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9, 9 Hz), 7.03-7.29 (6H, m), 7.32-7.60 (5H, m), 7.72-7.83 (2H, m), 8.68 (1H, br s)
    • Beispiel 19
  • Eine Lösung von 1-{4-[2-(2-Methoxycarbonylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4- tetrahydrochinolin (300 mg) und trockenes Tetrahydrofuran (15 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und Lithiumaluminiumhydrid (46 mg) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC für 1 Stunde gehalten und dann wurde durch die Zugabe von 1 N Sälzsäure gelöscht. Die erzielte Mischung wurde durch ein Bett von Celite filtriert, mit Ethylacetat verdünnt, mit Sole gewaschen, über Magnesiumfulfat getrocknet und dann konzentriert. Die Reinigung des Restes durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 15 g; Ethylacetat-n-hexan, 1 : 2) ergab 1-{4-[2-(2- Hydroxymethylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (80 mg) als ein amorpher Stoff.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.90-2.10 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 7 Hz), 2.96 (1H, br s), 3.84 (2H, t, J = 7 Hz), 4.51 (1H, br d, J = 11Hz), 4.93 (1H, br d, J = 11 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.05-7.86 (13H, m), 8.86 (1H, br s)
    • Beispiel 20
  • Zu einer Lösung von 1-Carboxymethyl-5-{4-(2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (220 mg), 2-Dimethylaminoethanol (37 mg) und 4- Dimethylaminopyridin (10 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde Dicyclohexylcarbodiimid (102 mg) bei Umgebungstemperatur zugesetzt und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Stunden gerührt. Die erzielte Mischung wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonat- Lösung gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat, Filtration und Entfernung der Lösungsmittel wurde ein Rohprodukt erzielt. Das Rohprodukt wurde mit einer Kieselgelsäule gereinigt (3% Methanol in Chloroform). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde mit Diethylether verfestigt, wodurch 1-[(2-Dimethylaminoethoxy)carbonylmethyl]-5-{4- [2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (86 mg) als ein weißes Pulver erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.08 (3H, s), 2.30 (6H, s), 2.55-2.85 (4H, m), 3.72-3.88 (1H, m), 4.22 (1H, d, J = 18 Hz), 4.33 (2H, d, J = 6 Hz), 4.70 (1H, dt, J = 5, 14 Hz), 4.90 (1H, d, J = 18 Hz), 6.65-7.62 (15H, m), 8.10 (1H, d, J = 9 Hz)
    • Beispiel 21
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie die von Beispiel 20 erzielt. 1-[(2-Dimethylaminoethoxy)carbonylmethyl]-5-{4-[2-(4- methylphenyl)benzoylamino)benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.32 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.56-2.81 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 5 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 5, 11H), 4.25 (1H, d, J = 18 Hz), 4.34 (2H, t, J = 5 Hz), 4.61-4.80 (1H, m), 4.89 (1H, d, J = 18 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8 Hz), 6.96 (4H, d, J = 9 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16-7.36 (5H, m), 7.38-7.59 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • Beispiel 22
  • Zu einer Lösung von 3-Chlor-4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoesäure (309 mg), Diphenylchlorphosphat (251 mg), 1-Ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on (210 mg) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde Triethylamin (172 mg) bei 0ºC zugesetzt. Die erzielte Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und dort für 5 Stunden gehalten. Das Lösungsmittel wurde verdampft und mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, mit Salzsäure verdünnt und mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung und mit Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 5-{3- Chlor-4-[2-(2-metltylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on (390 mg) erzielt wurde, wobei diese Verbindung durch Rekristallisation aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan weiter gereinigt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 2.12 and 2.14 (total 3H, s), 2.52-2.89 (2H, m), 3.72-3.93 (1H, m), 4.15-4.40 (3H, m), 4.56-4.89 (2H, m), 6.72 (1H, br d, J = 8 Hz), 6.84-7.09 (2H, m), 7.11-7.40 (8H, m), 7.42-7.76 (3H, m), 7.95 (1H, J = 8 Hz), 8.16-8.35 (1H, m)
    • Beispiel 23
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die von Beispiel 22 erzielt.
    • 1) 5-(3-Chlor-4-[2-(2,4-dimethyl phenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-ethoxycarbonylmethyl- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 2.08 and 2.11 (total 3H, s), 2.33 (3H, s), 2.54-2.90 (2H, m), 3.74-3.92 (1H, m), 4.17-4.40 (3H, m), 4.60-4.86 (1H, m), 4.78 (1H, d, J = 17 Hz), 6.75 (1H, br d, J = 8 Hz), 6.85-7.41 (8H, m), 7.41-7.63 (2H, m), 7.72 (1H, br s), 7.90-8.01 (2H, m), 8.22-8.37 (1H, m)
    • 2) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]-3-nitrobenzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazep in-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 2.17 and 2.18 (total 3H, s), 2.58-2.92 (2H, m), 3.77-3.95 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.41 (1H, d, J = 16 Hz), 4.63-4.82 (1H, m), 4.77 (1H, d, J = 16 Hz), 6.71 (1H, br d, J = 8 Hz), 6.92-7.73 (11H, m), 7.75-7.93 (2H, m), 8.62 (1H, d, J = 8 Hz), 10.02 (1H, br s)
    • 3) 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{4-[2-(2,4-dimethylphenyl)benzoylamino]-2-nitrobenzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 2.01 and 2.03 (total 3H, s), 2.45 (3H, s), 2.55-2.89 (2H, m), 3.73-3.92 (1H, m), 4.18-4.39 (3H, m), 4.84 (1H, d, J = 16 Hz), 4.82-5.03 (1H, m), 6.84-7.00 (1H, m), 7.03-7.68 (13H, m), 8.08 (1H, d, J = 9 Hz)
    • Beispie124
  • Zu einer Lösung von 6-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]nicotinsäure (332 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurden Oxalylchlorid (153 mg) und einige Tropfen von N,N- Dimethylformamid zugesetzt und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Dichlormethan wurde im Vakuum verdampft, wodurch ein Säurechlorid als Öl erzielt wurde. Das Öl wurde zu einer Mischung von 1-Ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)- on (249 mg) und Triethylamin (0,167 ml) in Dichlormethan (20 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt und anschließend nacheinander mit 1 N Salzsäure, Wasser und mit Sole gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch ein Öl erzielt wurde, das einer Kieselgelsäule unterworfen wurde (30 g, 2% Methanol in Chloroform), wodurch 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{6-[2-(4- methylphenyl)benzoylamino]nicotinoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (250 mg) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.15-1.33 (3H, m), 2.34 (3H, s), 2.54-2.88 (2H, m), 3.85 (1H, m), 4.17-4.40 (3H, m), 4.65-4.82 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.00 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.38-7.46 (2H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.70 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.98-8.07 (2H, m)
    • Beispiel 25
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie die von Beispiel 24 erzielt.
    • 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{2-methoxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.27-1.40 (3H, m), 2.33-2.42 (3H, m), 2.52-2.90 (2H, m), 3.40-3.95 (5H, m), 4.20-4.40 (2H, m), 4.77-5.01 (2H, m), 6.77-7.93 (16H, m)
    • Beispiel 26
  • Eine Mischung von 1-(2-Acetoxyethyl)-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (450 mg) und Kaliumcarbonat (117 mg) in Methanol (15 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Chloroform verdünnt und die Lösung wurde mit Wasser und Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch 1-(2-Hydroxyethyl)-5-{4-[2- (4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (430 mg) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.36 (3H, s), 2.42-2.76 (2H, m), 3.75-4.20 (5H, m), 4.63 (1H, m), 6.93-7.10 (3H, m), 7.07-7.58 (13H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • Beispiel 27
  • Zu einer Lösung von 1-{4-[2-(2-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1-benzazepin-5-on (620 mg) in Methanol (20 ml) wurde Natriumborhydrid (49,4 mg) zugesetzt und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Chloroform verdünnt und die Lösung wurde mit Wasser und mit Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmitte(wurde im Vakuum verdampft, wodurch ein Syrup erzielt wurde. Der Rest wurde mit einer Kieselgelsäule gereinigt (30 g, 1% Methanol in Chloroform), wodurch 5-Hydroxy-1-{4-[2-(2-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1- benzazepin (580 mg) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.61-1.89 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.21 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.76 (1H, m), 4.73-5.65 (2H, m), 6.56 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.90-7.37 (11H, m), 7.44-7.66 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • Beispiel 28
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,134 ml) in Dichlormethan (10 ml) wurde Dimethylsulfoxid (0,109 ml) bei -78ºC zugesetzt und die Mischung wurde bei dergleichen Temperatur gerührt. Nach 10 Minuten wurde 1-(2-Hydroxyethyl)-5-{4-[2-(4- methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (400 mg) in Dichlormethan (10 ml) tropfenweise bei -78ºC zugesetzt und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurde Triethylamin (0,537 ml) zugegeben und die Mischung stand bei Umgebungstemperatur. Die Lösung wurde mit Wasser und mit Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch 1-Formylmethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzodiazepin-2(2H)-on (301 mg) als ein nicht stabiles Öl erzielt wurde. Das Öl wurde für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Beispiel 29
  • Zu einer Mischung von 1-Formylmethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}- 1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (380 mg) und 4-Methylpiperazin (73,4 mg) in einer Mischung von Methanol (10 ml) und Essigsäure (0,5 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (46,1 mg) zugesetzt und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in einer Mischung von Chloroform und gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und mit Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde einer Kieselgelsäule unterworfen (20 g, 5% Methanol in Chloroform). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde mit Diethylether verfestigt, wobei 5-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[2-(4-methyl- 1-piperazinyl)ethyl]1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (115 mg) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.30 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.41-2.91 (12H, m), 3.78 (1H, dd, J = 6, 12.5 Hz), 4.00 (2H, m), 4.67 (1H, dt, J = 6, 12.5 Hz), 6.72 (1H, br d, J = 7.5 Hz), 6.90-7.02 (3H, m), 7.10-7.56 (11H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz)
    • Beispiel 30
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-tert-Butxycarbonyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl]- 5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (150 mg) in Ethylacetat (5 ml) wurde 4 N Chlorwasserstoff-Ethylacetatlösung zugegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft und der Rest wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung verdünnt und dann wurde die wässrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Trocknung, Filtration und die Entfernung der Lösungsmittel führten zu einem Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel chromatographiert (20% Methanol in Chloroform), wodurch 5-(4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(1-piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (58 mg) als ein weißes Pulver erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.38 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 3, 15 Hz), 2.77-3.06 (5H, m), 3.53-3.60 (2H, br), 3.66-3.72 (2H, m), 3.81 (1H, dd, J = 7, 14 Hz), 4.08 (1H, d, J = 15 Hz), 4.66-4.78 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 15 Hz), 6.68-6.75 (1H, br), 6.93-7.01 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9 Hz), 7.24-7.32 (3H, m), 7.35-7.43 (3H, m), 7.45-7.57 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • Beispiel 31
  • Zu einer Lösung von 1-{[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl}-5-{4-[2-(4- methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (178 mg) und Triethylamin (31 mg) in Dichlormethan (4 ml) wurde Essigsäureanhydrid (31 mg) gegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Zu der Mischung wurde 4- Dimethylaminopyridin (10 nig) und Essigsäureanhydrid (10 mg) gegeben und die Mischung wurde dann bei Umgebungstemperatur für 15 Minuten gerührt. Die erzielte Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung sowie mit Sole gewaschen. Trocknung, Filtration und die Entfernung der Lösungsmittel führten zu einem Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde mit einer Mischung von Diethylether und n-Hexan (1 : 1) zerrieben, wodurch 1-{[4-(2-Acetoxyethyl)-1- piperazinyl]carbonylmethyl}-5-{4-(2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (205 mg) als ein leicht gelbes Pulver erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.09 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.54-2.90 (8H, m), 3.58-3.88 (5H, m), 4.10 (1H, d, J = 16 Hz), 4.23 (2H, t, J = 6 Hz), 4.63-4.80 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 16 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 6.9.0-7.15 (7H, m), 7.18-7.58 (7H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1, 8 Hz)
    • Beispiel 32
  • Eine Lösung von 5-{3-Hydroxy-4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (350 mg), 3- Dimethylaminopropylchlorid-Hydrochlorid (96,4 mg) und Kaliumcarbonat (230 mg) in N,N- Dimethylformamid (15 ml) wurde für 4 Stunden bei 80ºC gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, gesättigtem, wässrigen Natriumbicarbonat und mit Sole gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und mit einer Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (SiO&sub2; 10 g, 15% Methanol in Chloroform), wodurch 5- {3-Dimethylaminopropoxy-4-(2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (150 mg) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.74 (2H, s), 2.15 (6H, s), 2.32 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.08-2.67 (7H, m), 2.82 (1H, m), 3.46-3.92 (7H, m), 4.06 (1H, d, J = 15 Hz), 4.69 (1H, m), 5.18 (1H, d, J = 15 Hz), 6.43 (1H, br d, J = 9 Hz), 6.72 (1H, br d, J = 9 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9, 9 Hz), 7.00-7.56 (10H, m), 7.68 (1H, d, J = 9 Hz), 7.86 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 9 Hz)
    • Beispiel 33
  • Zu einer Lösung von 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]- benzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (337 mg) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde Natriumhydrid (60% Öl, 19,3 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt. Methyliodid (143 mg) wurde der Lösung zugesetzt und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 8 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 1 N Salzsäure, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und mit Sole gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde mit einer Kieselgelsäule gereinigt (20 g, 1% Methanol in Chloroform), wodurch 1-Ethoxycarbonylmethyl-5-{4-[N-2-(4-methylphenyl)benzoyl-N- methyl]aminobenzoyl}-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (390 mg) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.39 (3H, s), 2.52-2.82 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.77 (1H, m), 4.08-4.34 (3H, m), 4.66 (1H, m), 4.78 (1H, d, J = 17 Hz), 5.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.61-6.84 (4H, m), 6.93-7.10 (4H, m), 7.21-7.33 (5H, m) 7.47 (1H, m)
    • Beispiel 34
  • Zu einer Lösung von 5-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1- piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (130 mg), di-tert- Butyldicarbonat (150 mg), Triethylamin (64 mg) und 4-Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) in Aceton (10 ml) wurde für 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde mit Wasser, einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung sowie mit Sole gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und durch Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt (30 g, 5% Methanol in Chloroform), wodurch 5-{4-[N-tert- Butoxycarbonyl-2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (120 mg) erzielt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.12 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.38-2.69 (5H, m), 2.76-2.94 (1H, m), 3.51-3.71 (3H, m), 3.72-3.90 (2H, m), 4.07 (1H, d, J = 15 Hz), 4.64-4.83 (1H, m), 5.14 (1H, d, J = 15 Hz), 6.60-6.80 (3H, m), 6.88-7.01 (1H, m), 7.12-7.53 (12H, m)
    • Beispiel 35
  • Eine Mischung von 5-{4-[2-(4-methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-(4-methyl-1- piperazinylcarbonyl)methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (110 mg) und Methyliodid (76,1 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und der Niederschlag wurde filtriert, wodurch 4-{5-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-2- oxo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-1-yl)acetyl-1,1-dimethylpiperaziniumiodid (118 mg) erzielt wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.29 (3H, s), 2.44-2.71 (2H, m), 3.19 (6H, s), 3.38-3.56 (4H, m), 3.72 (1H, m), 3.87-4.02 (4H, m), 4.41 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.60 (1H, d, J = 17.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.02 (1H, m), 7.08-7.17 (4H, m), 7.25-7.31 (4H, m), 7.37-7.56 (7H, m)
    • Beispiel 36
  • Zu einer Lösung von 5-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-(4-methyl-1- piperazinylcarbonyl)methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (12,2 g) in heißem Ethanol (125 ml) wurde Schwefelsäure (1,90 mg) in Ethanol (10 ml) zugesetzt und die Lösung wurde vorsichtig bei 80ºC für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und der niederschlagene Feststoff wurde filtriert und an der Luft getrocknet, wodurch 5-{4-[2-(4- Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)methyl-1,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on-¹/&sub2; Sulfat (12,1 g) erzielt wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.28 (3H, s), 2.43-3.81 (11H, m), 2.59 (3H, s), 4.45 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.07 (1H, d, J = 17.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01 (1H, m), 7.07-7.60 (15H, m)
    • Beispiel 37
  • Zu einer Lösung von 5-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-(4-methyl-1- piperazinylcarbonyl)methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (12,2 g) in heißem Ethanol (125 ml) wurde Methansulfonsäure (1,90 g) in Ethanol (10 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und der niedergeschlagene Feststoff wurde filtriert und an der Luft getrocknet, wodurch 5-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-(4-methyl-1- piperazinylcarbonyl)methyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on-methansulfonat (13,7 g) erzielt wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 2.26 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.43-3.60 (10H, m), 2.73 (3H, s), 3.71 (1H, m), 4.36-4.57 (2H, m), 5.10 (1H, d, J = 17.5 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.00 (1H, m), 7.09-7.58 (15H m), 9.80 (1H, br)

Claims (11)

1. Verbindung der Formel:
worin
R¹ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl ist,
R² Wassertoff, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy ist,
R³ und R&sup4; jeweils Hydrogen, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl sind oder zusammengefasst werden, um ein Oxo zu bilden,
R&sup5; Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Fluorencarbonyloxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyloxy, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyloxy, Halogenphenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyloxy, Tri (C&sub1;-C&sub6;) alkylsilyloxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, das optional substituiert ist mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino, ist,
R&sup6; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl ist,
A ist
oder
worin
R&sup7; ist Waserstoff; (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das optional substituiert ist mit Halogen, Amino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoylamino, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) alkanoylamino, Phthaloylamino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Nitrobenzyloxycarbonylamino, Benzolsulfonylamino, Tosylamino, Nitrophenylsulfenylamino, Tritylamino, Benzylamino, Carboxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl, Trihalogen (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Nitrophenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyt, Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylcarbamoyl, Trihalogen (C&sub1;-C&sub6;) alkanoyl, nicht substituiertes (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoyl, Toluoyl, Di (tert-butyl) benzoyl, Tolylbenzoyl, Aminobenzoyl, Tolylbenzoylaminobenzoyl, nicht substituiertes Benzoyl, ein N-enthaltendes heterocyclisches Carbonyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkoxyphenylsulfonyl, nicht substituiertes Phenylsulfonyl, Piperidyl, Pyridyl, N-(C&sub1;-C&sub6;) Alkylpiperazinyl, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, Phenyl (C&sub1;- C&sub6;) alkoxy, Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Fluorencarbonyloxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyloxy, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyloxy, Halogenphenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyloxy, Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyloxy oder Dimethoxyphenylsulfonyl; und
R&sup8; und R&sup9; zusammengenommen werden, um Oxo oder Thioxo zu bilden;
R¹&sup0; Wasserstoff ist;
R¹¹ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino ist;
X&sub1; CH ist,
X&sub2; CH oder N ist,
Y ist
oder
worin
R¹&sup4; Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy ist,
R¹&sup5; Phenoxy, Naphthyl, Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, Halogen, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Hydroxy, Amino (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Azido (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Hydroxy (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Cyano, Carboxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino (C&sub1;- C&sub6;) alkoxycarbonyl, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Trihalogen (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Nitrophenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, rneny (C&sub1;-C&sub6;) allcoxycarbonyt, Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Pyridyl oder Pyrrolyl ist, und
R¹&sup6; Tolyl ist und
n 0, 1, 2 oder 3 ist,
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R¹ Wasserstoff ist,
R² Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder Halogen ist,
R³ Wasserstoff ist,
R&sup4; Wasserstoff ist,
P&sup5; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy ist,
R&sup6; Wasserstoff ist,
A ist
oder
worin
R&sup7; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl ist, das optional substituiert ist mit Amino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoylamino, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) alkanoylamino, Phthaloylamino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Nitrobenzyloxycarbonylamino, Benzolsulfonylamino, Tosylamino, Nitrophenylsulfenylamino, Tritylamino, Benzylamino, Carboxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Trihalogen (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Nitrophenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbönyl, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;) alkylcarbamoyl, Trihalogen (C&sub1;-C&sub6;) alkanoyl, nicht substituiertes (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoyl, Toluoyl, Di(tert-Butyl) benzoyl, Tolylbenzoyl, Aminobenzoyl, Tolylbenzoylaminobenzoyl, nicht substituiertes Benzoyl, ein N-enthaltendes heterocyclisches Carbonyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkoxyphenylsulfonyl, nicht substituiertes Phenylsulfonyl; Piperidyl, Pyridyl, N-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylpiperazinyl; und
R¹¹ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino ist,
X&sub1; CH ist,
X&sub2; CH ist,
Y ist
worin
R¹&sup4; und R¹&sup5; so wie oben definiert sind, und
n 0, 1 oder 2 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin
A ist
oder
worin
R&sup7; ein niederes Alkyl ist, welches optional substituiert ist mit Amino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoylamino, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) alkanoylamino, Phthaloylamino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Nitrobenzyloxycarbonylamino, Benzolsulfonylamino, Tosylamino, Nitrophenylsulfenylamino, Tritylamino, Benzylamino, Carboxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Trihalogen (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Nitrophenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylcarbamoyl, Trihalogen (C&sub1;-C&sub6;) alkanoyl, nicht substituiertes (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoyl, Toluoyl, Di(tert-butyl)benzoyl, Tolylbenzoyl, Aminobenzoyl, Tolylbenzoylaminobenzoyl, nicht substituiertes Benzoyl, ein N-enthaltendes heterocyclisches Carbonyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Di(C&sub1;-C&sub6;) alkoxyphenylsulfonyl, nicht substituiertes Phenylsulfonyl oder Piperidino; und
R¹¹ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino ist und
Y ist
worin
R¹&sup5; Phenyl ist, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, Halogen, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Hydroxy, Amino (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Azido (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Hydroxy (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Cyano, Carboxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Trihalogen (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Nitrophenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl und Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin
A ist
worin
R&sup7; ist (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das substituiert ist mit N-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylpiperazinylcarbonyl, oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das substituiert ist mit Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino; und
Y ist
worin
R¹&sup5; ein Phenyl ist, das substituiert ist mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder Di(C&sub1;-C&sub6;) alkyl.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin
R² Wasserstoff ist,
R&sup5; Wasserstoff ist,
A ist
worin
R&sup7;(C&sub1;-C&sub6;) Alkyl ist, das substituiert ist mit N-(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperazinylcarbonyl,
Y ist
worin
R¹&sup5; Phenyl ist, das substituiert ist mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder mit Di(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und n 1 ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, die 5-{4-[2-(4-Methylphenyl)benzoylamino]benzoyl}-1-[(4- methyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on ist.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin
R¹ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl ist,
R² Wassertoff, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy ist,
R³ und R&sup4; jeweils Hydrogen, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl sind oder zusammengefasst werden, um ein Oxo zu bilden,
R&sup5; Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Fluorencarbonyloxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyloxy, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyloxy, Halogenphenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyloxy, Trii (C&sub1;-C&sub6;) alkylsilyloxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy ist, das optional substituiert ist mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino,
R&sup6; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl ist,
A ist
oder
worin
R&sup7; ist Wasserstoff; (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das optional substituiert ist mit Halogen, Amino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoylamino, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) alkanoylamino, Phthaloylamino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Nitrobenzyloxycarbonylamino, Benzolsulfonylamino, Tosylamino, Nitrophenylsulfenylamino, Tritylamino, Benzylamino, Carboxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl, Trihalogen (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Nitrophenoxycacbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Nitropheny((C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylcarbamoyl, Trihalogen (C&sub1;-C&sub6;) alkanoyl, nicht substituiertes (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoyl, Toluoyl, Di(tert-Butyl) benzoyl, Tolylbenzoyl, Aminobenzoyl, Tolylbenzoylaminobenzoyl, nicht substituiertes Benzoyl, ein N-enthaltendes heterocyclisches Carbonyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkoxyphenylsulfonyl, nicht substituiertes Phenylsulfonyl, Piperidyl, Pyridyl, N-(C&sub1;-C&sub6;) Alkylpiperazinyl, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Fluorencarbonyloxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyloxy, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyloxy, Halogenphenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyloxy, Tri (C&sub1;-C&sub6;) alkylsilyloxy oder Dimethoxyphenylsulfonyl; und
R&sup8; und R&sup9; zusammengenommen werden, um Oxo oder Thioxo zu bilden;
R¹&sup0; Wasserstoff ist;
R¹¹ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino ist;
X¹ CH ist,
X² CH oder N ist,
Y ist
oder
worin
R¹&sup4; Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy ist,
R¹&sup5; Phenoxy, Naphthyl, Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, Halogen, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Hydroxy, Amino (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Azido (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Hydroxy (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Cyano, Carboxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino (C&sub1;- C&sub6;) alkoxycarbonyl, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Trihalogen (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Nitrophenokycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Pyridyl oder Pyrrolyl ist, und
R¹&sup6; Tolyl ist und
n 0, 1, 2 oder 3 ist,
oder Salze davon, wobei das Verfahren umfasst,
a) Reaktion einer Verbindung der Formel:
oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel:
oder ihr reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A, X&sub1;, X&sub2;, Y und n jeweils wie oben definiert sind, oder
b) Reaktion einer Verbindung der Formel:
oder ihr reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon mit einem Amin, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, X&sub1;, X&sub2;, Y und n jeweils so wie oben definiert sind,
Aa ist
worin
R&sup8; und R&sup9; jeweils wie oben definiert sind;
Ra7 ist ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das mit Carboxy substituiert ist, und
Ab ist
worin
R&sup8; und R&sup9; jeweils so wie oben definiert sind;
R7b ist ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das mit Carbamoyl substituiert ist, welches mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl substituiert sein kann, oder ein N-enthaltendes, heterocyclisches Carbonyl; oder
c) Unterwerfen einer Verbindung der Formel
oder ihres Salzes unter eine Eliminierungsreaktion der N-Schutzgruppe, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; R&sup6;, R&sup8;, R&sup9;, X&sub1;, X&sub2;, Y und n jeweils so wie oben definiert sind,
R7c ist ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das substituiert ist mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoylamino, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) alkanoylamino, Phthaloylamino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Nitrobenzyloxycarbonylamino, Benzolsulfonylamino, Tosylamino, Nitrophenylsulfenylamino, Tritylamino, Benzylamino oder N-(C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonylpiperazinylcarbonyl, und
R7d ist ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das substituiert ist mit Amino oder mit Piperazinylcarbonyl,
oder
d) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
oder ihres Salzes unter eine Reduktion, um eine Verbindung mit der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R¹&sup4;, A, X&sub1;, X&sub2; und n jeweils so wie oben definiert sind,
R15a ist ein Phenyl, das substituiert ist mit Azido (C&sub1;-C&sub6;) alkyl und
R15b ist ein Phenyl, das substituiert ist mit Amino (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, oder
e) Reaktion einer Verbindung der Formei:
oder ihres Salzes mit einem Acylierungsmittel, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln,
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R¹&sup4;, R15b, A, X&sub1;, X&sub2; und n jeweils so wie oben definiert sind, und R't ist ein Phenyl, das substituiert ist mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkyl,
f) Reaktion einer Verbindung der Formel:
oder ihres Salzes mit einem Alkylierungsmittel, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln,
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R¹&sup4;, R15b, A, X&sub1;, X&sub2; und n jeweils so wie oben definiert sind, und R15d ist ein Phenyl, das substituiert ist mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, oder
g) Reaktion einer Verbindung der Formel:
oder ihres Salzes mit einem Alkylierungsmittel, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln,
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup8;, R&sup9;, X&sub1;, X&sub2;, Y und n jeweils so wie oben definiert sind,
R7e ist (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das substituiert ist mit einem Amino, und
R7f ist (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das substituiert ist mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino, oder
h) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
oder ihres Salzes unter eine Dealkylierungsreaktion, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln,
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R¹&sup5;, A, X&sub1;, X&sub2;, und n jeweils so wie oben definiert sind,
R14a ist ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, und
R14b ist ein Hydroxy, oder
i) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
oder ihres Salzes unter einer Esterabspaltungsreaktion, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln,
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, X&sub1;, X&sub2;, Y und n jeweils sowie oben definiert sind,
Ac ist
worin
R&sup8; und R&sup9; jeweils so wie oben definiert sind;
R7g ist ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das substituiert ist mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl, Di(C&sub1;-C&sub6;) alkylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Trihalogen (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Nitrophenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl oder N-[(C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl (C&sub1;-C&sub6;) alkyl]piperazinylcarbonyl; und
Ad ist
worin
R&sup8; und R&sup9; jeweils so wie oben definiert sind, und
R7h ist ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das substituiert ist mit Carboxy oder mit N-[Carboxy(C&sub1;-C&sub6;) alkyl)piperazinylcarbonyl, oder
j) Reaktion einer Verbindung der Formel:
oder ihres reaktiven Derivates an der Carboxygruppe oder ein Salz davon mit einer Hydroxyverbindung, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln,
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R¹&sup4;, A, X&sub1;, X&sub2;, und n jeweils so wie oben definiert sind,
R15e ist ein Phenyl, das mit Carboxy substituiert ist, und
R15f ist ein Phenyl, das substituiert ist mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Halogen (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Trihalogen (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Nitrophenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl oder Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl, oder
k) Reaktion einer Verbindung der Formel:
oder ihres Salzes mit einem Reduktionsmittel, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln,
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R¹&sup4;, X&sub1;, X&sub2;, und n jeweils so wie oben definiert sind,
Ae ist
worin
R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils sowie oben definiert sind,
R15g ist ein Phenyl, das substituiert ist mit Carboxy oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl, und
R15h ist ein Phenyl, das mit Hydroxymethyl substituiert ist, oder
l) Reaktion einer Verbindung der Formel:
oder ihres reaktiven Derivates an der Carboxygruppe oder ein Salz davon mit einer Hydroxyverbindung, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln,
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, Ac, Ad, X&sub1;, X&sub2;, Y und n jeweils so wie oben definiert sind, oder
m) Reaktion einer Verbindung der Formel:
oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel:
oder ihres reaktiven Derivates an der Carboxygruppe oder ein Salz davon, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln,
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, A, X&sub1;, X&sub2;, Y und n jeweils so wie oben definiert sind oder
n) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
oder ihres Salzes unter einer Eliminierungsreaktion der Hydroxy-Schutzgruppe, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln,
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup8;, R&sup9;, X&sub1;, X&sub2;, Y und n jeweils so wie oben definiert sind,
R7i ist ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das substituiert ist mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Fluorencarbonyloxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyloxy, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyloxy, Halogenphenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyloxy oder Tri (C&sub1;-C&sub6;) alkylsilyloxy, und
R7j ist ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das mit Hydroxy substituiert ist, oder
p) Reaktion einer Verbindung der Formel:
oder ihres Salzes mit einem Oxidationsmittel, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln,
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, X&sub2;, Y und n jeweils so wie oben definiert sind, und
R7k ist ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das mit Formyl substituiert ist, oder
q) Reaktion einer Verbindung der Formel:
oder ihres Salzes mit Di (C&sub1;-C&sub6;) alkylamin, Piperidin oder N-(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperazin in Gegenwart eines Reduktionsmittels, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln,
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R7k, R&sup8;, R&sup9;, X&sub1;, X&sub2;, Y und n jeweils sowie oben definiert sind, und
R&sub1; ist ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das substituiert ist mit Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino, Piperidyl oder N- (C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperazinyl, oder
r) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
oder ihres Salzes unter eine Acylierungsreaktion, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln,
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup8;, R&sup9;, X&sub1;, X&sub2;, Y und n jeweils so wie oben definiert sind,
R7m ist ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das substituiert ist mit N-[Hydroxy (C&sub1;-C&sub6;) alkyl]piperazinylcarbonyl, und
R7n ist ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das substituiert ist mit N-[(C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy (C&sub1;-C&sub6;) alkyl]piperazinylcarbonyl, oder
t) Reaktion einer Verbindung der Formel:
oder ihres Salzes mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkylhalogenid oder ein Salz davon, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das mit (C&sub1;- C&sub6;) Alkylamino substituiert sein kann, in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln,
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6;, A, X&sub1;, X&sub2;, Y und n jeweils so wie oben definiert sind,
R5a Hydroxy ist, und
R5b (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy ist, das optional substituiert ist mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino, oder
u) Reaktion einer Verbindung der Formel:
oder ihres Salzes mit einem Alkylierungsmittel oder einem Acylierungsmittel, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitznstellen, wobei in den obigen Formeln,
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A, X&sub1;, X&sub2;, Y und n jeweils so wie oben definiert sind, und
R6a ist (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl, oder
v) Reaktion einer Verbindung der Formel:
oder ihres Salzes mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkylhalogenid, um eine Verbindung der Formel:
oder ihr Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln,
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup8;, R&sup9;, X&sub1;, X&sub2;, Y und n jeweils so wie oben definiert sind,
R7o ist ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das substituiert ist mit N-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylpiperazinylcarbonyl, und
R7p ist ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, das substituiert ist mit N,N-di(C&sub1;-C&sub6;)alkyl)piperaziniocarbonyl.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 als einen Wirkstoff in Assoziation mit einem pharmazeutisch akzeptablen, im Wesentlichen nicht-toxischen Trägerstoff oder Bindemittel.
9. Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung als Medikament.
10. Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung bei der Behandlung und/oder Verhinderung von Hypertonie, Herzfehler, Niereninsuffizienz, Ödem, Aszites, Vasopressin- Parasekretionssyndrom, Leberzirrhose, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Diabetes oder Kreislaufstörung.
11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung und/oder Verhinderung von Hypertonie, Herzfehler, Niereninsuffizienz, Ödem, Aszites, Vasopressin-Parasekretionssyndrom, Leberzirrhose, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Diabetes oder Kreislaufstörung beim Menschen oder bei Tieren.
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