PT95899A - Processo para a preparacao de derivados indole - Google Patents

Description

Os compostos utilizáveis no tratamento ou profilaxia da hipertensão e doenças associadas com perturbações cognitivas podem ser preparados por exemplo por reacção de um indole da fórmula geraI (II> LCH2

em que L è um grupo dissociável, com um Imidasole de fórmula < III)

1Λ i em que R~ ‘ representa por exemplo um grupo C.,alquilo e R s R cada um independentemente representa por exemple- um átomo de hidrogénio ou halogénio. ψ. osre

Dntém,.

De acorda com o invento é fornecido um composto de fórmula U)

OU Ufll ;eu ss "isiologicamente -a 1 f~ f» 1 TS V'P i 5ΡΠ SOI V-5tO K DOr exemplo hidratos) nos quais R" representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogénio ou um grupo selsccionado de C, , alqui- ~ w /1 1 o, C.-, , alqusnilo, f luoro-C, , alquilo, -CHO, —CO^H ou. —COR " 5 ΡΛ representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogénio ou um grupo Ar5 R'"' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ssIecciona.dc partir de C, , alquilo, 4 1~ts —SO._R uit o qruco ftr ;·; C_. .. a 1 quen i 1 o, ' 1-6 alcoxi, -COR1 R ‘ representa, um qrupo selsccionado de C, .. alquilo, C._ .* . >3 ·τ J· ϋ ,»i ÍUÍQ« diLOXl L * OU O QrUpQ ~~IMη H § * * ~ a-, — 1 a ! ru 10- ΗΓ rtfprtdtr-trn u<3. u g ru μο

Fl' R'J representai um grupo ssieccionado CiE; grupo tetrasolilo ligado por Cg R6 e κ 5 que podem sei r xd sntxcos ou d ifersntes ? cada um represen— ta indep endenfceroente um átomo de hidrogénio ou um átomo de hal ogén i o ou um grupo C !-f! I *ϊ "·' -3 f Wi m ~-J JL, i -is ^ i w ς

Het representa um grupo imidasoliio ligado por N substitu£d posiçã o 2 por um qn upo O alq ui lo, C- a 1 Qíj.sn X Io ou C •5 ? ? wl-~é •i ·—· Á í~- alqu.il tio sendo o q ru' pó 3 Unida, z o 1 i 1 o opciona I mert te substi tu i. d o por um ou doi 5 SU.hS ti tu tin tes adiei onai B selecci onací os a p a r t *i. r ob um átomo de ha1ogá ni D ou. um grupo ssl 9C cionado de ciano, ni tro? c4 , iuorc- l~C3 X a 1 q u 11 o „ ~ \ L-H_) R ~ Â m alquilo, alquenilo, -ÍCH ) CORV ou - (CH„) WR^COR1

i Π j£. U ou Het representa um grupo bensimidasolilo 1 içado por N substi— li.!.ei-..j íia posxç-áo -i fj€3i~ um grupo o^___/ alquxlQ, £J_fZ e.i.quenz j.o ou C. alqu.il tios i —Q n P- κrepresenta um grupo hidroKi ou s-:1_íC aleoKx? o R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ssieccionado dí hidra;-; i 1 ~~Lt alquilo, C, __A alcoxi, fenilo, fenosi ou o grupo

R“^ representa uns átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo? R4i representa um átomo de hidrogénio ou um grupo selsccionado de i 7 1 t alquilo, C1_i alcoxi, fenilo, fenoxi ou o grupo

IS i X R""1- e R , que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo C& alquilo ou -NR-^R""' forma um anel heterociclicD saturado o qual tem 5 ou é membros no anel s podem opcionalmente conter no anel um átomo de oxigénios {« representa um inteiro de 1 a 4? n representa um inteiro de Θ a 4? e p representa um inteiro de 1 a 4? com a. condição de que um dos R*“ e R’"‘ represente um •7 que quando R" representar o grupo Ar, F;'“ represente hidrogénio ou um grupo seleccionado de C„ alquilo,, _4 _4 1 ° ^ nilo, C_. .. alcoxi, -COH ou -SO„H , e que quando R" i—o .-, um grupo Ar, R4" represente um átomo ds hidrogénio ou halogénio? grupo Ar, a um átomo de C_, , alque— P~ò represenfcar um átomo de

Onde possam existir isómsros ópticos a fórmula í!) pretende cobrir todos os enanteómeros, diastereómeros e suas misturas incluindo racsmatos. Compostos contendo uma ou duas ligações duplas podem existir na configuraçlo cis ou trans- 0 invento também inclui dentro do seu 'âmbito os solva-tos, espscialments hidratos de compostos de fórmula geral (I) ou

uns seu sal fisiologicaraente ac Γΐ_. Lf — nt ro da an te i· i UV Li trf T X Γ lição o 4- pv 51 0 alqui ID u ou μλ 1 CDK il! com íD 1 urn grupo ou n arte -ί j „»« gr upo si O ni f ica que O Q Γ upo é 1 X Π 0 ar ou í a mi fiçado - 0 tsr íl*iG 3 ! a Iqu en i Io” como um gr upo ou ts de um gr upa signi f i ca Π! 10 o gi -upa é 1 ine a r ou r amif i C.3ÚO e con tém pe 1 is me nos uma 1 ig aç 3.0 d U pie. carb ono -ca w— £ bono ,·. A1 em d X S so =.

.F..., JL jkVb i_csr siqu®nxio? ligação dupla

eiif luíI j UcfâCeiO COssr O SZutD um qrupo quando R'~ representa carbono-oarbono não Índole» ciora 0 termo "halogènxo” alyni flLS Um éí-DmO de I itlíJi-" bromo ou iodo» u termo ”fluoro-C» alquilo” significa um qruuo alquilo no qual um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos píor átomo de flúor? por exemplo, -CH._tCF-^ ou trífluorometilo»

Dentro da definição anterior quando ~‘NR"' R "represen-tam uni anel beterocíclico saturado5 este contém 5 ou. ò membros de anel » um dos q n {··*·* n X CIOS adequ no. is pode ser um átomo de oxigénio» Grupos hetero-cíclicos adequados são grupos pirrolidino5 piperidino ou morfoli-

Uma classe preferida de compostos de fórmula oera1 (I) é aquela em que o grupo Het é substituído na posição 2 por C*?_gSl quilo, e em particular um grupo Ct_.~ alquilo, ou um grupo C-r._cr a.lquen vi Ί » ‘articu 1 armeήte preferidos- s3o aqueles compostos -e-n no,

Uma outra classe preferida ds geral (Ii aqu=?la mu

QU0 O qrupo Het IX ϋΠ3.1 Sm? t.8

QB TQ-ríTfU í &. SUbStli. t.UxOO por mais um ou dois substituintes seleccionados a partir ds um átomo ds halogénio ou de um grupo seieee ionado a partir de C, £2 Ο Α ”í=í alquilo, -íCHn> R'"’ ou -ÍCH^^COR'» Particularmsnte preteridos são os compostos em que Het é susbtituído por um grupo ssleccionado a R Q c- partir ds Rw ou -CCH0> COR*, especialmente na qual R“ representa hidroxi ou meíoxi e R' representa hidrogénio, hidoxi, metoxi ou etoxi, especialmente hidrogénio, hidroxi ou metoxi e m é 1 ou 2 ε n é 0,1 ou 2» Em particular, os substituintes podem representar um átomo ds cloro ou um grupo ssleccionado a partir de -CH^-OH, -OCH, -CO^H, -CH^OCH^ ou -CC^CH^CH.*.

Conveniantemente, nos compostos de fórmula geral Cl), R'"’ pode ser átomo de hidrogénio.

Ainda uma outra classe preferida de compostos de fórmula gsral <I) é aquela em que R4 está ligada á posição 3 no anel indole. Também preferidos são aqueles compostos em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogénio < especial mente bromo) ou um grupo C, alquilo»

Uma outra classe preferida de compostos de fórmula -2 geral (I) é aquela em que K representa o grupo Ar, s em particu- f *'-r lar., onde R “ adicional mente representa um átomo de halogénio e R'“‘ é um átomo de hidrogénio»

Convenientemente, nos compostos de fórmula geral (I), o grupo Het~CH.-,-está ligado à posição 5 no anel indole.

Também convenientemente, nos compostos de fórmula qsral (I) R'~5 pode ser o grupo -CD^H ou um grupo teirasolilo ligado por C.

Ainda convsnientemente, nos compostos de fórmula geral

Uma classe particular-mente preferida do composto fórmula geral \ I) são aqueles em que 1 R" representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de nslogénioj R representei um átomo de nsiogenxo ou um grupo ftrs R"“' representa um- átomo de hidroaénio. um arupo C, , alquilo ou um * —' * — t X —«£·. * qrupo Ar?

Ar representa um qrupo

R~ representa um qruoo seleccionado de —UO_H = —Γ'4ρ':.;";ίΓ1 grupo te traço 1 i. lo ligado por C? ij 7 If” 0 H c a q a mm λ .noepenoentemente rep resenta. átomos d< nio: Het representa um g rupo i mi d a 2 o1i1o 1 igado por N subs posição 2 por um Q i~'J. pQ L.- j__3, JL O U Í. .1Q J. w sendo o grupo Cí~ _ ou um hidroqé- X T.LÍXQO Π iTiXu-ãZQ I i 1 opcionalmente s ubstituido p; ar um ou dois 1 SC 'X ΟΓi <zi d OC- t íe um átomo de halogénio ou Q C? — i UrU) R~ >; ou -- i r*\j \ ΡΠΡ1 « Η ί-Ήη / m LUí‘v »} ou Hei representa um grupo bensimidasolilo ligado por H sufaí tu ida na posição 2 por um grupo C., L alquilojj i. £j 8 R representa um grupo hidroxi;

O R' representa um grupo nidroxi; m representa um inteiro de 1 a 4; h representa um ^nusiro de ã a Pi·. e p representa um inteira de 1 a 4¾ com a condição que um de R e R ~ reoresents o grupa Ar, e quando ΒΓ" representar o grupo Ar, R” represente um átomo U!U qrupo Lã , ~ i —è> a1qui1o ? e que quando represente um átomo de hai coÉn105 ou um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável»

Compostos particularmente preferidos do invento em; ácido 1 ·-·í E.3-brDmo-2-C2-i IH-tetrszoI-b~i 1 —bu. ti i —4—1-1 o ro—i H ~ i m i d a zo!. ~5~car box i 1 ico •indol íl j me icido l~r C3-bromo-2“C2-CZitrifluorometil)sulfonilJaminoifeni i H—indal -‘5“i 1 3 meti 1 3 — 2-~hu ti 1 —4—e loro—iH—imidasol ~5~c\arhox i 1 ic ou um ssu sal ou solvato fisiologicamente aceitável»

Os sais de? adição de ácidos fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) podem ser derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos» Exemplos de tais sais incluem hidroclo-reíos, hidrohrometos, sulfatos, fosfates,, benzoatos, naftoatos, hidroxinaftoatos, p-toluenossultonatos, metanossulfonatos, sulfamatos, ascorbatos, oxalstos, tartratos, citratos, mal-eatos, salicilatos, fumaratos, sicinatos, lactatos, glutaratos, glutaco-natos, acetatos, trifluoroacetatos ou tricarbalitatos»

Os compostos podem também formar sais com bases adequadas» Exemplos de tais sais são metais alcalinos (por exemplo sódio ou potássio), metais alcalino terrosos (por exemplo cálcio ou magnésio), amónio a amónio substituído (por exemplo dimetil-amónio, trietilamónio, 2-hidrDKÍetildimBtilaménio, qiperazinio, N,N—dimetil—piperasiriio, piperidinio, etilenodiamónio a colina) »

Será apreciado que, para utilização farmacêutica, os sais anteriormente referidos sejam fisiologicamente aceitáveis, mas outros sais podem encontrar utilidade, por exemplo, na preparação dos compostos de fórmula (I) e os seus sais fisiologi-camente aceitáveis„

Será adicionalmente apreciado que as compostos de fórmula (I) possam ser químicainnte modificados na. forma de compostos os quais in vivo (por exemplo, por ataque enzático) libertem os compostos iniciais da fórmula geral (D* Tais pro-—drogas· podem ser, por exemplo, derivados éster netabólicamente lábeis fisiologicamente aceitáveis» 'Estes podem ser formados par es-terificaçSo, por exemplo de qualquer dos grupos- de ácido carboxilieo no composto iniciais de fórmula geral Cl), com prévia protecção de qualquer outro dos- grupos reactivos presentes na ’ΐ»**»*'!;'·'?' molécula, Exemplos de tais ésteres incluem ésteres slcano inferior tais como ésteres rnetílico qu etílico, Em adição aos derivados ésteres anteriores o presente invento inclui dentro do seu âmbito compostos de fórmula geral (I) na forma de outros equivalentes fisio 1 oqicamsnte aceitável«, isto é compostos fisiológica— mente aceitáveis os quais tal como os éteres lábeis metabólica-mente s-Sío convertidos in vivo em compostos iniciais da fórmula um composto de 1 Fórmula (nen te scoi tá .vel para u

Lm part ieu lar u=> compo _ i.·— _ ‘cp t-O to 0, 0 i nvento OOu 0jTs se . 3. X. S.CTtOn to ou pro f i1a κ 3,¾ Q 3. hi pertení fjnQ * T amb zad os no tratamento vivi·. h r of x iaxxa de per cognitivas tais como a demência (por exemplo doença de Alzheimer) e outras doenças tais como a deficiSncia renalhiperaldoestero— nismOj insuficiência cardíaca, deficiência de coração congestivo, in farta pós-miac-ârdio 5 perturbações csrsbrovasculares, glaucoma e perturbacSes de homeostasi s i n trace1ular.

De acordo com um aspecto „ ;_l _* CIQuSl do IHVtíi i Lo eido um composto de fórmula (!) qu ucn seu ss 1 οι L? 5QI V -5 to doenças gicamen <_.e acextâvex para ucilxzaçao na tratamento d* anteriormente mencionadas, especialmente a hipertensão.

De acurdu cum outro aspecto do inventa é fornecido um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato fisiologicamente agente terapêutico para o aceicavei para a manufactura de um tratamento de doenças anteriormente mencionadas, especialment hipertenção,

I

I

De acordo com um aspecto ad.icio.nal do invento é fornecido um método de tratamento das doenças anteriormente menciona-da.5, especialmente hipertenção, método que compreende a administração de uma quantidade eficaz a um paciente que necessite de tal tratamento de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato fÍsiologicamente aceitável»

Será apreciado que os compostos de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato fÍsiologicamente aceitável possa vantajosamen-te ser utilizado em conjunta com um ou mais outros agentes terapêuticos, tal como por exemplo diuréticos e/ou diferentes agentes antihipertensivos tal como R- h 1 oqussdorss, bloqueadores de canais de cálcio ou inibidores ACE» Compreende-se que tal terapia de combinação constitui um aspecto adicional do presente invento»

Enquanto ê possível que um composto de fórmula geral <I) possa ser administrado como matéria prima químico é preferível apresentar o ingrediente activo como formulação farmacêutica»

Os compostos de fórmula (!) e seus sais ácidos -da adição, solvatos a ésteres metabolicamente instáveis podem ser formulados para administração em qualquer maneira conveniente, e o invento também inclui dentro do seu âmbito composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula ÍI) ou um seu sal fÍsiologicamente aceitável, solvato ou éster metaboii-camente lábil adaptado para utilização em medicina humana ou veterinária» Tais composições podem ser apresentadas para utilização de uma maneira convencional em mistura com um ou mais veículos ou excipientes fÍsiologicamente aceitáveis» OCs> veículo í s 5 devem ser “aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não atacarem o próprio recipiente»

Deste modo3 o campasta de acorda com a inventa pode ser formulado para administração oral, bucal, parsntsral ou rectal ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação. é preferida a administração oral.

Comprimidos e cápsulas para administração oral pode conter excipientes convencionais tal como agentes da ligação, por exemplo mucilagem de amido ou poliviniipirrolidona? agentes de enchimento, por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou amido de milho? lubrificantess por exemplo estearata de magnésio ou ácido esteárico? desintegrantes, por exemplo, amido de batata, croscamelose da sódio ou glicolato de amido de sódio? ou agentes humectantes tais como laurilo sulfato sódico. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.-. Preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões oleosas5 soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes da. utilização. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo, xarope de sorbitol, metil celulose, glucose/xarope de açúcar ou carboxi-meiíl celulose? agentes emulsionamtes, por exemplo mono-oleato de sorbitan ? veículos não aquosos \os quais podem incluir óleos comestíveis, por exemplo propileno glicol ou álcool de etilo? e preservativos, por exemplo g-hidroxibanzoatos de metilo du propila ou -ácido sórbico. Os compostos ou seus sais ou ésteres podem também ser formulados como supositórios, por exemplo contendo bases de supositório convensionais tal como manteiga .de cacau ou outros gliceridos. Para administração bucal a composição pode tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formulados de uma imane ira convencional „

Será apreciado que ambos comprimidos e cápsulas possam

ser manufacturados na forma formulações de libertação controlada, de tal maneira que forneçam em libertação controlada contínua os compostos de acordo cora o invento por um período de horas.

Os compostos de fórmula Π) e seus sais de adição de ácidos fisiologicamente aceitáveis, solvatos e ésteres metaboli™ camente lábeis podem ser formulados para administração parente-cal por injecção de bolus ou infusão contínua e podem ser -apresentados em forma de doses únicas em ampolas, ou em contentores de multi-doses com um preservativo adicionado. As composições podem tomar formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formulatórios tais como agentes de suspensão, estabicação e/ou de dispersão. Alternativamente o ingrediente aetivo pode ser em forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo estéril, água isenta de pirogénio, antes da utilização.

Para administração por inalação os compostos de acordo com o invento são canvenientemente libertados na forma de uma apresentação de spray aerosoi a partir de embalagens ou. nublisa-dorss pressurizados, com a utilicação de um propulsor adequado, por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano ou outro gás adequado. No caso de aerosoi pressurizado a dosagem única pode ser determinada fornecendo uma válvula para libertar uma quantidade medida, AItsrnativamsnte, para administração por inalação ou insuflação, os compostos de acordo com o invento podem tomar a forma de uma composição de pó seco, por exemplo uma mistura de pó do composto e uma base adequada e.m pó tal como lactose ou amido, A composição em pó pode ser ãpresnetada em formas de dosagem única, por exemplo, cápsulas ou cartuxos de por exemplo gelatina, ou embalagens tipo bolhas das quais o pó pode ser administrado

com a ajuda, de um inalador ou insuflador»

As formulações farmacêuticas de acordo com o invento podem também conter outro ingrediente activo tal como agentes antímicrobianos>i ou preservativos»-

Sfe?rá âpr ecxadu que a quanti dade -I «. ...... U*? Uilf COíTipO s to r\ fórmula geral (I) requerida para o trata men tc r pr*iS^..i3 variar nãlo com um pa rt x c o x ci r composto selaccionado .mas 'CcimOôiTi C O 01 B. V X 3. d atí íb i π istraçl i_í« b. natureza d=s i_ ondição a ser tratada e Λ i H Q 0 e cond x _ C·/ _ _ UcUJ UU doente e ficando í if iX TiieH te a.O CΓItér1Q do mèd I co -S.S-S-XS- tsnfce o u v e t e r ΐ n á. r i o... E m geral} no entanto? qua ndo SS· composições compreen dem dosagem única? > ρ r e i* erenc i a de 5 mq até 5'3Θ mq , vs.n taj os- forem admim .strados oralmente de 2S mg ^rv-f-0 onde os- i fA ã. . L.kz: ·Ί· 0 (‘l iTtCf O O • |··~ P{ t ra t-amento < u a (Ba de 5 mg . ' i g a qual i ser preparado' i. _ ?5 3 Ufc? SSiTi OO0 O" leral K l J d HtóU q {-** ij/m vários r que composto activo, A dosaqsín diária como empreoue oara tratamento ds seres humanos adultos será. de preferência numa gama de o mg -até 3 g =, mais peferenciaImente de desde 25 mo até i q a. qual pode ser administrada de i a 4 doses diárias»

Os compostos do invento número de processos descritos ss seja especificado de outra maneira,

Deste mod π vento 0a de for mui fórmul a g

Otr' 5lOí- dG COlTi LítTl 35D©ctD SdiCÍOnsi GO presente .invento é fornecido um processo (A) para a preparação de tarai (I) a qual compreende o tartamento do

1

ísm -que L á um grupo dissociáveis por exemplo um átomo de halogé-nio tal como cloro, bromo ou iodo, ou um grupo hidrocarbilsulfo-níloxi tal como metanossulf oniloxi , ou. p-toluenossulfoniloxi, s R"" são como definidos na fórmula geral (I) e R~~ é como defini-do para K~ da. fórmula, geral Cl) ou alternativamente representa um grupa protector de azoto) com um imidazole da fórmula (III)

(em que Ri‘r representa um grupo ssleccionado a partir de C, ,-alquilo, C„ ,alquenilo ou C,alqui1 tio? R e R ς-ue n-odem ser £“0 i o idennticns ou diferentes e representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou. de hslogénia, ou um grupo seleccionado a partir de ciano, nitro, C,_Aalquilo, C^^alquenilo, fluoroC,^-alquilo, -<ChL>) R8, - í CH,.,) „ COR9, ~<CH^) NR^COR11 ou quando ώ·. ffi d I ! · Z p 16 16

tomados em conjunta com átomos da carbono aos quais"- -'fT s ;stí il

R R ·' ._€» 1 ξΆ estão 12. gados 5 formam um anel fenilo condensado § e R H'5 R~ ’ , R*'', m, n e p são coma definidos na fórmula geral Π>-seguido de remoção de qualquer grupo protector onde estiver presente, como descrito ssguidaments» A reaççSo é efectuada de .preferencia sob'.;'.condições básicas, por exemplo, na presença de um-hidrato de sódio, carbonato de potássio ou metóKido de sódio. A reacçao é çóhveniente-mente efectuada num solvente tal como o acetonitrilo:ou um éter por enemplc· tetrahidrofurano ou dioxano, uma cetona por e;<emplo butanona ou metil isobut.il cetona, ou uma amida substituída por exemplo dimetilformamida, a uma temperatura entre 0°C:e a temperatura de refluxo do solvente.

Os 'Índoles intermediários de fórmula geral MI) e seus sais ácidos de-· adição sao compostos novos e formam Um aspecto adicional do invento. ;

Num outro processo geral (B) um composto de fórmula geral (I) pode ser obtido por desprotecçlo de um intermediário protegido de fórmula geral !IV)

í

1 ν (em que R% R"- e Het são como definidos na fórmula geral (I) s R~~ é como definido na fórmula yeral íll) e pelo menos um grupa reactivo ê bloqueado por um grupo protector 5 por exemplo, quando R’"''"1' representa, um grupo protector).

Os grupos protecteres podem ser quaisquer grupos protectores convencionais5 por exemplo como descrito em "Pro-tective Sroups in Organic Synthesis” por Thecdora Sreen (John Wiley and Sons- ínc=5 1981)» Exemplos de grupos protectores de aso to adequados tal como o que é representado por R’"‘a incluem grupos acila tal como acetilo, tricloroacetilo ou trifiuoroacsti-lo? carbamatos tais como carbamato de meti lo? carbamato de t-bufilo (t-BOC> OU C "ΐζΐ ! OcXí ι ΐ£ί ΠHf í_i -C~ p ϊ 13- ϊ- r ia DSi ί i Ο η í U pC-Hf ~· X 2 X f. Hf tal como t-butildimetíIsililo ÍTBDMS)S ou grupos arilo sulfonilo tal como fenilsulfonilo. Exemplo» de grupos protectores de carboxilo incluindo C.._AaIquiXo tal corno rnetilo ou t-huiilo? ou ~'7- ,.~aralquilo tal como benzi lo*

Quando n~' é um grupo tetrazole? este pode ser protegido com? por exemplo, o grupo tritil-CÍ fenil ou um grupes o-nitro-benzilo ou i-etoxietílo. A desprofecçSo para produzir o composto da fórmula geral (!) pode ser efectuada utilizando técnicas- convencionais. Deste iíídqDj por exemplo» grupos aralquílo podem ser clivados por hidrogenólise num solvente orgânico adequado tal como o álcool? por exemplos etanol na presença de um catalisador de metal nobre tal como o paládio ou platina ou um seu óxido num suporte tal como o carvão, s convenientemente à temperatura e pressão ambiente» Quando R'-,ct é um carbamato tal como t--BOC ou um grupo aril-sulfonilo, e opcional mente u.m grupo carboxilo é protegido por um grupo ariios estes podem ser clivados por hidrólise utilizando uma base tal como um hidróxido metal alcalina (por exemplo s

v> hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio) num solvente adequado (por exemplo um álcool aquoso tal como o metanol ou stanol) a qualquer temperatura adequada até ao refluxo* A desprotecçSo do grupo tetrasole quando protegido com um grupo tritilo e a remoção do grupo TBDMS pode ser efectuada por hidrólise ácida utilizando ácido trifluoroacético ou um ácido mineral tal como ácido clorídrico num solvente adequado tal como acetona convenientemente à temperatura ambiente* AItsrnativamsnte,f se possível f a desprotec-ção do grupo tetrazolilo pode ser efectuada por hidrogenaçSo catalítica préviamsnte descrita» A remoção do grupo TBDMS pode também ser efectuada por tratamento com fluoreto de tetrabutil·-· amónio em dimetilformamida»

Num outro processo geral ÍU) um composto de fórmula geral (I? no qual o substxtuinte H“ no grupo AQr representa um grupo tetrazolilo ligado por C* pode também ser preparado a partir de um composto de fórmula geral (Ia)

^ (em que R", R~ , R~‘ e Het sSo como definidos na fórmula geral (I) excepto que no grupo Ar5 R'~ representa um grupo nitri lo) pela reacçSo com um azida adequada tal como acida de sódio, azida de amónio (de preferencia preparado in situ tía azida de sódio e cloreto da amónio) ou azida -de trihutil estanho» A reacção é convenientemente efectuada num solvente tal como o xíleno ou um ν' ? C ^ ,,r-' é*ts ^ 5 PD D xem pl O 5 dimetox χρ 'C3.no OU tB trahidrof ura no a uma tem Per a ‘tu ra © 1 BY Sd ct « tal como a CBiTípB Γ<£ U ura de reflu X o do so I v en~ te s du ,r a n te eri tr e 1 a 10 dias ·-- Onde a i da. ê acida do A. I_ .ri Hi | L t i 1 est an ho a re a _ ‘tsi Xm. Cy. Q o pod· e ser co nv enxent 0í!1B n ta ef ec tu-ad 3 Π a a us ê n cia de um s ol V -: t 03 u ma tempera tu ra snt f g a *t emperatur a a mbi ΒΠ La a 1S0 °C« Ta 1 ί e CJt w tr ão d eixa o gr upo te t ra zol ilo prot agi do CO IH um q r u ,po t F“ *! ου. t 1 es tan ho5 o q ua 1 pod B p :ΓΟΠ tamente ser r emov fÍdO Uti ixs nd o b a Z2 3* aq * l- ~* ~· a ou àc i uO » Onde -3 bas e aquosa for Llt i z - _I .. .dUcl para efectuar esta d s s l í r o t e c ç Μ o, o-composto podo ser tratado com um ácido aquoso para libertar o ácido livre»

Qs Índoles intermediários de fórmula qeral (la.) e seus sais ácidos de atliçSo sSo compostos novos e formam um aspecto adicional do invento»

Num outro processo geral (D)s um composto de fórmula geral (!) na qual o substituinte R~ no grupo fir representa — NHSO^CF-pode também ser preparado a partir de um composto da fórmula geral (Ib)

(1b) _ 1 o num R ‘ reprss erre a n ’t3 v upufS amxn ií—t pB I a Γ B 3 L. u ·:ά o .anossul fòn ico ΠΡ. |J 1 tô ~· Ip { 1 t-. cl de uma d^ss tal sol vente ad equa do tal como di c1aromacano» Κω que K~, R·1", R’~ e Het s-=to como definido eKcepto que no grupo Ar, l com anidrido triflurometa como trietilamina.

·> nY ~v - > γ ' $ Λ \ ,v

Vv , "S Λ *ΐ ν' íN ^ν·. * * '' *.\\ 1 '

Compostos de fórmula geral íIb) podem ser 'preparados por processos semelhantes aos aqui descritos começando a partir de ura composto de fórmula ίΧϊϊϊ) ε correspondente intermediário >sto s- ds f ór mu la d ’δ Cur tiu s de & -CO^H {- c ΟΠ tai cui a) u til X z an H cc- uma bas Ό t no O gUír: c í_e sej iyy a por exempla ;a 1 c OiTiO trietil· iplo ter c — bu t an o 1 i QC5 uma amina g ser preparaoas por um rearranjo ae usruus ae um composto de fórmula kl) em que R no grupo Ar o único grupo carboxíIo na mo1d di feni1fosfori1az ida na presença arama e num solvente tal como o f. para formar um carbaniato seguido uma maneira convencional, por exemplo por hidrólise ácida utilizando ácido clorídrico num solvente tal como etanol* { X O /

Os compostos intermediários de fórmula gs seus sais de sdiçSo ds ácidos L. υΦ. DOS-tuS nOVO?

Tormam um

Mos processos (A), (B)? CC ) e (D) ríp r\ x \ r i o rmente d * tObs r. Obp compostos ds formuI«a geral < I ) poderi FÍ obtidos na do ssl» c onven i Ε:Π temen te na T O lr ffi-S de um sal f i s i o1OQi c .^í 1 *“' 1 táVtí i n OfiCÍO dΌ‘coS _i tóOO n t-SX‘™· sais podem ser UOj 1 ver t.Í.QQ-=· SluS corr esponder» tes ácidos livres de bases 1 ivv0s uti 1 i ando mé t odos Lonvsí ic iu$ itíi i .j .w.

O:‘TiU. i. 3. CjΌI“3.1 \ I pQCfeííT pí~ 1=.1 p f~-*5dtií -cÃí-it^ndO Γ*?í-5.Q Xr UfH l_OiTi OLi3 tlO ror mu 13 9ε*Γί?ΐΑ κ ι / com um sciqd oli b-sse socopci^bo ns. pces-ence de ura solvente adequado tal como eceton.11.ri I o 5 acetona, acetato qs etilo ou um âlcooipor exemplo metanol 5 etanol ou isoprooa— nol = -22“

Sais fisioloqicamente aceitáveis podem também ser preparados de outros sais-, incluindo outros sais fisiologicamente aceitáveis., dos compostos de fórmula geral <I)5 utilizando smé t od os c on ven c i on a i s =

Os compostos intermediários de fórmula geral (II) podem ser preparados de um indole de fórmula (v;>

(V) •·,ΰ (em que R'-“ é como definido na fórmula geral (11) utilizando qualquer reagente adequado bem conhecido na técnica pela convsr— slo do metilo no anel de 6 membros num grupo ~CH„t (em que L è coma anetriormente definido na fórmula geral íI15„ Deste modo, por exemplo, quando L é um átomo de halogénio, um composto de fórmula (V) pode ser convertido num composto de fórmula, geral (II) utilizando Isl-cldro amidas, hipocloreto de tsrç-butilo ou M-bromosuccinimida na presença de um radical iniciador tal como azobisisobutironitrilo íAIBW) ou perÓKifdo de dibenzoilo» A haloqenaçSo da cadeia lateral pode ser catalisada pela luzs podendo deste modo a reacçao ser iluminada com uma fonte de luz artificial adequada.

Quando R* é um átomo de halogénia, L e RA podem ser idênticos e deste modo pode ser sfectuada a reacçSo num único

índoles de fórmula <V] ! JjsfilJ uLAfc? Γ·. f*l Γ © está IIgado na pOSiÇãO 'Á : do anel indole pode ser preparado por reacçso de um composto de τc-fiTiu i a (V .1 ( snt que definido: fórmula i X representa . um átomo de bromo ou iodo ? r--6 R e R7 sSo c "CMHO s na formula oera1 (I) e Roa é como defi nido ST para R~ na geral (I) ou é um seu deri , vado protegido) ** Ί Quando K" ϊ ía ϊ ΟΓ fílLs I cí (VI) r* epressni: Hl Uít í átomo de um grupo seleccionado de C1_iaIquilo hidroqénio

'ή*. S :rn:\ C^alquenilo o compos to QS ΤοΓΊΤϊϋ.13. \ VI ) O tra tado p r i me i ro n o um composto alquilo litio tal como n—b utilo litio a uma temperatura reduzidaq por exemplo5 entre 100 °C e —ΑΘ °C num solvente tal como como UHh ·— L (« Γ* V ρΟΓ & X &íí!f p 1 D t e t r a h i d r o f u r a η o) t! H mistura 6 ΘΠ ta o tratada com composto borato de alquilo tri-substituído tal como borato de tri-isopropilo e a temperatura é conven in temer? te trazida :emoer a* cura arabisnte. bubsequsntemente }ode ser adicionada áqua iTíiBtura ser clorídrica deste modo produzindo um composto de fórmula geral (Via)

B(OH)2 (Via) fííSètoX i. í~~ LõnO / na sódio* A rs acçSo ê elevada ^ ta I como a 0 composto intermediário de fórmula (Via) é então feito reagir com um composto de fórmula (VII) na presença de um composto (0) pa.ládio tal como (0) tetrakisí" trifenilfosf inalpaládxo num solvente tal como um éter (por exemplo temperatura de refluxo do solvente» índoles de fórmula· (V5 em que R‘"' é Ar e está ligado ao anel índole na posição 3 poda ser preparado por ciclisação de uma hidrazona de fórmula (VIII).

(VIII) (em que? R ’;; R s R sãt hsta sintsse tíe u. t i I i 2 an d o mé t d d os exemplos a reacçSi: éster polifosfato £ 10@°G, ϊ prévi amei ri te d® f in idOB ,sher d Q Í1 ndol es π i— ode Lcidos r»a *£.0C ; π X C a» De* 0*f ®C tu. ada BiB áCX do pol sratura en tre a i. te: ff! pera .ndalss ds /nu 1 a. (v) π a pos χς% O o pod s 50 r efsctuada Dssts ítidcíq u por tuna rescção de um único passo de tun composto de fórmula. (IX)

hi> 2 1Π toi

Lo spropriãos, íferenci·

ri n_ iiS

solvente tal π 0 0 o m 0 'C 0 Ti o 1 0 cDnvsnisi i LBiiíen Ls a Lempera ambiente» Indo les de iármula. Cv) bcb qus P;'~:s!· é o grupo Ar consequentemen te R é hid roqéniO OU á.torno de halo génio) pode preparado pela reseç áo de um composto da t· ! . n iar muia K Λ }

(X) com um composto de férmul

na presença de uma base tal C uíDO hldffe; tu de sódio ou carbonato de po t á ssi o 5 n um solvente tal COsT.D um éter por exemplo tetrahidr o- furarso ou uma amida substi tuida por SKS iTiplo dimeti 1 formamida © c on ven i en temen teϊ à temper atura entre Θ °C <- s r != φ o e r a t* u i- a Q refluxo do s o1vente. In •do les de fór mula <V> na qual O

um qrupo substituinte R~ no grupo Ar representa ligada por C pode ser preparada a partir composta de fórmula. (V) grupo nitr processo ¢0)= ,4- ^ etrasoi da um percursor de h?i ous o substituinte Rw representa 11 o um um os rsaasntiss \ ?“! *i içaes aest

J . guaimante,j intermediários de fórmula (VII) em qus representa um grupo letrazolilo ligado por C pode ser preparad* partir de um composto de fórmula (XII)

(XII)

vem que X cdmo previamente definido) seguido onde for :essa— rio por proteccáo de métodos bem conhecidos processo (C)= quaisquer grupos reactivos* utilizando na técnica tais como os descritos no lampos tos da fórmula ÍV> na qual o substituinte R'-'

grupo Ar é -NHSO^UF wuds ser prepar ado a partir d*£ um percursor de um composto de fórmula (V) em que o substituinte R’! é um qrupo e condiçSes descritas no processo amino utilizando os reagentes (D).

Igual mente,, intermediários de fórmula (VXD em. que R’-!~!' representa -MHSC^CF^ pode ser preparada a partir de um composto de férmu.la (X111) «

(seguido* se necessária, par proiecçao -de quaisquer grupas reactivos) utilizando métodos bem conhecidos na técnica tal como os descritos no processo (D) =

Será apreciado que indolss de fórmula (v) na qual R“ representai um átomo de hidrogénio pode ser convertido em compostos de fórmula (V) na qual R^ representa o grupo metilo (via hidrogenólise de base Mannich)., -CHO (por reacçSo com N-formami— & _4 das di~subst.itu.idas e oxicloreto de Tósforo) ou -COR' (em que K é como definido na fórmula geral (I)) utilizando técnicas bem conhecidas na técnica, tais como as descritas em "Prooerties and Reactions of índoles" em índoles- por W = d = Houlihan CEd), Vol»1 , ρ = 70 5 Wiley Interscience (1972), l! E Lee trophi 1 ic Substitution reactions on ihe índole Ring" em The Chimestry of índoles por Rr. J = Sundberq , Chapter 15 p„ 1 and p.56, Academic Press (1970) ou "índoless Reactions and Syntesis" em Heterocyclic Chemistry tay J.A.Joule and S.F» Smith, Chpter 23, ρ257 =, Van Nostrand Reinhold Company, London (1972)=

Intermediários de fórmula (VIU) podem ser preparados por condensação de um composto de fórmula. (XIV) * í i,

com a apropiatia tolila hidrazina utilizando métodos bem conhecidos na técnica5 por exemplo, num solvente- tal como etanol , e convenientemente à temperatura ambiente.

Os imidszoies de fórmula (III) podem -.ser preparados como descrito no European Specification No, 0253310A e na Patente U8 No, 3455Θ40 ou por métodos semelhantes aos ai descritos, 0 conteúdo destas referencias está aqui incorporado para referência.

Intermediários de fórmulas (VI), (VII), (VIII), fIX), <X>3 (XI)5 (XII)3 (XIII) e íXIV) sao ou compostos conhecidos ou podem ser preparadas por métodos· semelhantes aos utilizados para a preparação de compostos conhecidos, t

Os exemplos seguintes ilustram o invento,: As temperaturas são em °C» "Seco" refere—se a secagem utilizando sulfato de magnésio, Cromatografia de camada fina (C,c.f«) é efectuada em silica (Merck 9385)= utilizando um dos seguintes sistemas de solventess A - diclorometanos- hexano, B ~ éter s hexano, C -dicloromstano s acetato de etilo, D - éter s diclor'ometano? E diclorometano s etanol 5 conc, amónia aquosa ou F - acetato de ©tila s hexano. São utilizadas as- seguintes- abreviações s THF —

d i me to >í I e tan o

tetrahidrofurano$ DME AI z o b i s i so buti r o· 4-diemtiIam.inopiridina nitrilop DHF - dimeti1formamida s DMAF TFA ~ ácido trifluoroacético*

Intermediário tíi 1—carboxilato de i,^-Pi«etiletil.-5-metil--lH-indQle

Bicarbonato de Di—t-butilo ml) foi adicionada a uma solução agitada de 5-metiIíndole (θ?99 g) e DMAP <1ΦΘ mg) em diclorometano seco (40ml) â temperatura ambiente sob azoto* Depois de 1 hora o solvente fcd evaporado in vácuo e o resíduo foi pirif.içado por cromatografia? eluindo com o Sistema A (1s3) para dar o composto em titulo como um óleo incolor* c = c = f, Sistema A C1 s3) Rf β*35 =

Intermediário (2) 1-carboxilato de 1,l-piwetiletil-2-borono-5-metil-lH-indole N-Butilo de lítio (1,52 M em hexanop 53D m 1 > foi adicionado a uma solução do Intermediário Ci) C97mg> em THF seco (20ml) agitado a -78 °C sob azoto» Depois de 90 minutos, foi adicionado triisopropilborato (5,0 ml).. Depois de 2 horas adicionais a solução foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente» Depois de t-Θ horas à temperatura ambiente a mistura foi temperada com água e acidificada com ácido sulfúrico gelado iça 1M, 50 ml). A mistura foi depois extraída com diclorometano (2x29ml) e os extractos combinados secos, filtrados e evaporados in vacua, 0 resíduo foi purificado por cromatografia eluindo com o Sistema B (1 ?· 1) para dar um pó cor da laranja pálido, que foi lavado com hexano para dar o composto em título como um pó branco (298 mg)* c.c=f* Sistema B Us2), Rf 0,3* i

I η termeo x-árxo i -3) i—cardoxxiato L — B ime ti lst.il —2— l 2 c ffietoK ϊ c a r bon 11 > f en x 11 —ο ν-/' -metil-lH-indols N—Butilo ds litio (1,62 R em hexano = 25,ô ml) foi adicionado a uma solução agitada do Intermediário Cl) (5,57mg) em THF seco C1 θ®ίη 1 ) a ~78°C sob azoto» Depois ds. 9© minutos.. foi adicionado triisopropilborato (25,© ml), e a -agitação continuou durante 1 hora» A solução foi depois deixada aquecer à tempera— tura ambiente antes da. adiçãi ;í de ácido clorídrico aquoso C2M, 25© m 1)» A solução foi K t_ Y~ fi 2. d -5 com éter (3x100 m1) e os e i»UU; comhi n a d o s -s e c o s, f i 1 trados e concentrados in v acuo 0 SOluCãa residual (l©ml> foi arrefecida durante a noite e o precipitado-resultante recolhido para dar um pó branco. Intermediária (2) (3,15 g>« Este pó foi aí agitada de 2---bromohenzaa^ fenilfosfina)paládio (0) \25©mg> em (2R, 15 ml) e dimetoxietano (3©ml), azoto» Depois de 9© minutos a mistura foi temperatura ambiente e foi adicionado é orqSnica fc um pó branco ? In ter- mediária . d a a u ma mistura vigorosas metilo C 2,5© g) e tetrakis t-r SB μ a rada. lavada com f il trado e concsnt rbonato de sódio aquoso aquecido e reflux ado sob 'a foi arre fBCiúB. até à • fc ξ? f~ / *30 ml>. A fase ido de sódi o aquo BSD (2M, vácuo„ o óleo residual tl foi purificado por cromatografia eluindo com o Sistema I para dar o composto em t.%tuIo como um óleo amarelo pálido g;· : c» f » Sistema S (1 § v 3 hi*i* t)

iIOfOKIfflStl 1 _1 H- -PiíBgti leti 1— 5— broiTiQ—5— E Γ2—btrtil- câoro-o-ir imidasolsl-ilJrnetí13-V-C2-Ímetoxicarbonii)fer . I J-ili-XOQOie' —carfaoxilatos e -P i me t i I s t i 1 —-5—bromo—5— E E 2~ -c1 nrn-4- - Chidroximeti1> · imidazoleí-i 1 liaati 11—v—fy—(metoxicarboniI) — 11- 1 0—1 · LM-indoís -carbox i 1 ato u intermediário (4·) í i, o4v 13} foi adicionado a uma saluçSo agitada de 2-fautil-5~cloro”ÍH-iffiidazole~-4~-fflstanol (35® mg > metáxi .do de sód i o (163 mg) esa DMr seco (20 cnl) à. *c e ϊ u p θ r e t u Γ í-k amfa iente sob a zoto« Depois de 60 horas o solvente foi evapora. Cl D ΧΠ vacuo e 0 ó 1 BVi residual foi purificado por c rcmatografi eiuindo coífi Sistema U (4 u i —> isi) para dar x.un âlssu sinarBíD? d qual triturado coflí éter deu o Intermediário (5) como uns sólido ama r b 1 o pá 1 ido (774 mg >, p „ f n í 60- 165 °C (d sc .,) „ éter Kf ®,6= e o segundu in uermediárxo (6) como um pò amarelo i2fctí mg) i55-1 &Φ°C (dec,) c,c = f» acetato de eti 1 o Rf ¢,5.

Intermed iàr 1 a j— DiiTistiletí 1—.3—faromo—5—t (2—butil—1H—benzimidazol—1—il Itnetil J-2—E2—(metoxicarboníI? fsnil3—1H—indole—1—carbQKϊlato

Uma soluç Mo de 2-n-but do de sódio (60 mg) •~s xn ce rmea i *á ml) foi agitado à t-i empe r a tu r a horas, 0 solver·t e iuí f««ιοί ambisnte QQ X n V3CUO Sj Q zole (200 mg>s metó kí— 3 mg) em DMF seco (1Θ sob a zoto durante έ?Θ resi dUO fox purxfx ca- Lr { 1 / Ο-ΒΓβ der 0 {303 ÍBg ) a do por cromatografia eiuindo com Sistema cQiTíposto em ti.tu 1 o como uma. espuma amarela

c»c„f. SI.st.ama D < 1 s5) , Rf @?4»

Intermediário C8> .Í.J-Í..—Bijggti 1-eti 1 -5—1C2—butiI-1H—benzimielazol -1—i 1) meti 11 - 2-E2- -C mstokicarbon i1)fen i13-1H—indole—1—çarboxi1ato

Uma solução de Intermediário (7) (181 mg) em 95% de etanoi (2Θ ml) foi hidrogenada sobre paládio (50% pasta aquosa, 10a em carvSo^ 100mg> sob as condiçSes do ambiente durante 3 horas= 0 catalisador foi removido por fiitarçSo e o filtrado foi depois concentrado in__vácuo« Eluinda a cromatografia com o

Sistema E (20058:1) deu o composto em título como uma goma i n colo r (147 mg) = c.c.f«S istema D í1s 2) R f Θ,65«

Intermediário (9) 1,1— Dimetiletil— 5-broiBQ-5— LC2~-butil~lH-benzimida2ol-l.-ilJ,metil.3-2r C 2- ( me toxicar bon i 1) fen iI3-1H~indoIe-í -carbox ilato intermediário (4) <5ΘΘ mg) foi adicionado a uma solução agitada de 2~Q~butiIimidazoIe (15Θ mg) e metóHido de sódio (6Θ mg) em DMF seco (l@ml) à temperatura ambiente sob acoto = Depois de 6Θ horas o solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo purificado por cromatografia eluindo com o Sistema D C1s1) para dar um óleo amarela„ A solução deste óleo em éter <1Θ ml) foi lavado com carbonato de sódio aquoso <2ii5 1® ml)¥ seco5 filtrado e evaporado in vácuo para dar o composto em titulo como uma espuma branca <432 mg)« c.c.f» Sistema D (Isl) detecção a R:f Φ.,3

Hidreto de sódio <186 ma>« foi adicionado por sa solução OS 5—meti1 indole C8ΘΘ mg), em DMF ( 10 m 1 > sob âsoto« suspensão foi agitada à temperatura ambiente dura ri te 45 minutos ípOÍS 3.Ú X C. iono u-ss met 11 —v— í i tforoben z oa to (v4 ® mg) e a resultan— te mistura verde foi agitada à temperatura ambiente durante ia sOdIO horas« Foi aq ic ion sd-3. uma porçãu adieion (õ0 mg: r? O a suspensão foi agitada a. ν.θιΊΐρθ de hidreto de ;ura siiWientH durante horas» Foi adicionada áoua í5 ml) cuidadosamente s a mistura foi concentrada in V-SCU.C3 ?! i-Gi adiciionado gíCSl· e a f 8.BS QrQ-ãnice foi se parada. A fase aquos com acetat o de o ti lo (2 V 3 ml } O •SS fase s o rqãn 1C as c ombi nada f am secas e O Vi apor ada s pa r A Hcsf- um ^ 1 o o põ rpur 3. esc uro {'7: ,t 9 6 g) » A cromat ,Ο’ gra T X£i elu. xn do co __ r*« m o ή ma B i \ 4 .·» \ ],Hi d eu um é i j. o o Lncol or < 6ó5mg ) . E: sts foi trs ta dO C om t ,sr 0*“ but ildi CS r bon •3'tO (09 5·· ? g) O DMAP ( O’ i.t ·._ mg) em a icl Qf omet ano (40m 1) para s s ob ter UíTí ma ter 3. .al de partida residual derivado» A solução foi agitada à temperatura ambiente durance i8 horas·» u solvente toí removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatoqrafia eluindo com o Sistema B íisíô) para dar o compos-to em 1.1 tu 1 o como um óleo incolor í395mq)= ) L fl I a bistema B < 1

Kr

Intermediário (11)

Benzoato de mstil— 2— (2.0—d'ibromo—o— C bromomet.il )—iH—indol—1—il )

Uma solução do Intermediária í 1®) Ç3@0ing)s em tetracloreto de carbono í2”3mi> foi tratada com N—bromossuccinimida

minutos-, A solução amarelo pálido foi adicionai! de N-bromossucc. com uma lâmpada de 1501*1 e soada com uma. porção inimida (225mg> a AIBN aquecida ao refluxo sfecsr, o precipitado a dar ocomposto em tít í mg > 5 i lumi nada an te 1 hora . s A ‘ x τ x 11. rada e a como uma goma

suspensão foi deixada •ΓΓ-. Ϊ f~'· solucao foi ev aρο rada par COr dS rOSâ ϊ Ό / 0:TiQ 5 » JB f t fcd ÍO ΐ 1' > R c

'Λ A A a

Intermediário (12) 4""C 1 qfo*—5“· C hidro^i*”

Bensoato de nietil~i:~Ck%-3-~dibrQgao~o— Ct2~b metil )—ÍH—ifiiidazol—l—il1—lH~indóI~l—i 13

Uma solução do Intermediário (íi) íça.16o mq)? em DMF seco (5 ml) foi adicionada a uma solução de 2~-fout.il ~5--cl>: ole-4-metanol < 183 mg > ? em DMF (15 mq) prévi amen te t .óxido de sódio \ / mg) 5 0 S. 501 ução foi agitada à te ibiente durante 18 ΠΟΓ8.5 . A DMF foi reniovidâ in vácuo aquosa foi extraída com éter (2xB ml) s as combinadas fases orgânicasr, lavadas com salmoura (10 ml), secas e evaporadas para dar uma goma amarela? A purificação por crontatoQrafia eluindo com Sistema. F (1 s í) deu. o composto em titulo como uma goma cor de laranja (140 mg)» c = c τ

Sistema F Íis2), Rf

In termedί àrϊο (15) i-carboxilato —Índole 5ÍmetiIetil-2-C2-eianofeniI í — 5—smetii—1H—

Uma suspensão aq í ta d a de 2—bromoben;-:oni trilo (2 ,, 6 g> em

DMF de sódio (70 ml) foi aquecida até o In t io (€··)( horas ο í 1Θ& entrada ermedl ário C 2) C é= 5 5 g) p Θ,86 Q ) a n ti mistura foi AR 0S de ser arrefec i d a Mii ml) e áyua \òtí ml) = A Γsosí matoqraf titulo χη. vácua ; proporcionando um x a e I» \x x ndo com Sistema B como um sólido cor de rc ó0°C antes de ser adicionado tetrakis(trifenilfosfina)palád apitada ao refluxo durante 3 dividida entre acetato de etil orqSníca foi então seca e conc àleo vermelho (S,,9 g) = A cro (Isó) conseguiu o composto em t / α í »

Intermediário (14) 1 -carbuKi 1 ato de 1 , 1— Pliaetilstí 1— O— C (v—buti 1 —4—c 1 oro—o—trioroxi— SFietil—1H—jgnidazole—'i—il )mstil j— 2— C2—crlsnofeni 1)—1H—indole N~brosTiQssu.eeinimida (=0,2-58 q) foi adicionada a uma solução agitada do intermediário (13) (.Θ3435 q) em tetracloreto de carbono (25 ml) = AIBN (é?i moí foi adicionado s s mistura

aquecida ao refluxo durante 40 minutos enquanto era iluminada com uma. lâmpada de ΣΘΘ W= N-bromossuccinimida (63 mg) adicional foi adicionado s o aquecimento continuou durante ma is Iw minutos.! A foi τχΐtrsoe e conce ntrada in vscuo oara mare lo < í ?05 g)» Uma 01 x s- du. i~ a. de 2—bu. ti 1-4- mi da ξ 01 e (Θ,) I'B6 q) e 0 0 X so ama rei o Ci»05 g) em DMF (1/ ml) contendo metóxido de sódio (0*115 q) foi -38-

agitada durante a noite á temperatura ambiente, Foi concentrada in vacuo para proporcionar uma solução cor de laranja < 1 *3 ml) a qual fai dividida entre acetato de etilo i ί&Θ ml) e águ.a <5Θ ml). h fase orqSnica foi lavada (3·;·ϊ53 ml) 5 seca e concentrada in vacuo f~‘: "· se conseguir um óleo cor oe laranj * .s α /·% t r. cl í i5 U g í , Γ-í l_r Uil ίΐά. fctiCj i X Ã t| eluindo com Bi C -5 f?) 3 E < 2305 r 21} deu o coisoosto em· título como um êleu amarelo í 3*1 /3 q) c.c.f» Sistema L· (15Θ s tí s 1) ,, Hf Φ,, 3 I n te rmed i á r ϊ α C i 5) 2—[5—ί Ϊ2—buti 1" :loro—5—hidrosimetíi—ÍH—imidazole—1—i 1 1metil 1— -if-í— Índole—2—i 1J benzan i tri lo irA (1 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada do Intermediário <14) <3Γ,45 g) em diclorometano <15 ml) a ®°C. Depois de aouecer á temperatura ambiente. foi adicionado um

J ise oe cíoroTormio separaoa toi seca e concentrad; 51 no í1 vacuo para se conseguir um cueo vermeino í®?6 g) que foi redis solvido em diclorometano <25 ml)? adicionado TFA <2 ml) e agitação continuou duram te 2 horas. A solução rnnranirarf vacuo3 o resíduo tomado em clorofórmio <35 ml>5 lavado biocarbonato de sódio a- SX (2«35ml) par ae c on saq u i r um

ia verme mc •olução T oi concentr lio <35 ml > 5 lavas 'CO Θ corr c 0 r i T. r a ο ο i. π <0=67q)= A croma t· Y tf.LUU r ia irem a l- (233 s 3 g 15 deu o composto em título (Θ. 163 TFA <1 ml) adie ional e a ag i taçãn Cus í tinuou durante 1 hora. A solução ves rmelha foi concentr ada in vac uo, foi adiciof tado cloro— x .· ____ 4 — / cr 1 w!" m -z. -.J ΐ OvJ ml) e a so lução 1 avada c OíB b i car Don a t.o de sódio a 8% ί Ο'/ίϊΤ; í ) a m g) como uma espuma amarelo pálida. sistema E <15®s8sl), Kf ϊ c ί i.

~SISG lâT XO í 16/ :arDQKXla-co de i -S—metT* í -niiroTsmi * ^ O o * =**£

Uma mistura do Intermediário <2> (ô,4 g)* 2-brofnonitra-benzeno <0?3q>? e tetrakisítrifenilfosfina>paládio <0> (75 mq) em (2® ml / e L.ar Oufla O dír? 'ssod Íi-í ( íiN r. i® ml) foi aquecid U. K O d U. rante 2 dias, éter (3© ml) foi adicionado a . uma so f ecida e a camada orqãni C w, '3® pSÍ^-câO «Ã a A fase aquos a foi d extraída com éter <2x3® íti1>? os extractos orgânicos combinados, secos e o solvente removido in vácuo. Q resíduo foi purificado por cromatografia eluindo com Sistema B í1s15) para dar o composto em titulo como uma goma amarela <©„27 q>„

i) RI :e®a B < í

Intermediário <17) j—carbosilato de siistiistii —o— i. oromomecxi s — r- rutroTsnz x) •JLH-indoie

Uma rnisiu ra do In 10 Γ ín B Q1. -ά Γ Í. O ( tés) g> 3 r, i-bfDSOS- succ i-namida < © 3 48 g ) Ο Η i £5fM C 1 »7èQ ) ©fíi te ti râC 10 f“© to dS carbono <30 ml) foi aquecid o ao rsf1 ti ko du rsn to 4 hí SOb Lí v'i3. 1Smoatía dO A reauç •3o ar re i kl ida foi filtrada ? o solvente evap OTcidu in vácuo, e o res íduo puri f i c. a d o po r c roma tografia, eluindo COffi Sis toma B < 1 s í €s > p 3. 3. o a. P Q C Gui QO S- TIO Sffí titulo como uma goma ama rela í ©,,5 g) » C a C jx r~t~ a i a 04,' < í a 13) Rf a 4C. a

~ \ V

Intersisdxárxo ϊ 1 s) 1-carboKilato de 1 a 1—Difflst:ilgtil~"3~~I (2~butil—1H—imitiasole·—1—i.1)~~ metili—2—(2—nitrofenil?—1H—indole (17) (0,45 g) foi 0 ( 0 „ jt ?*»· _ % 1 %J u í e metóxi s resu 1tante sqxlaoa vacuo , e o rssiouo 3i adicionado a uihí _itíI-imidazole (<3 ? 15 g; e metóxido de sódio (6Θ τη DMF C 20 iTí I) 9 e a i solvente foi remos (20 ml) e dicloromelano (2β tnl)e A camada orgânica foi separada e a camada aquosa QSpQI5 y í traída uum d XC1ur •omsta.no <2x e x t r ac tos orgSn icos foram secos 3 o so1ven ts removido in I >. Os :ug, e

o resíduo purificado por cromatografia eluindo com Sistema E (300sSsl) para dar o composto em título como um óleo amarelo (0S3 _ \ y . b- i s tema E (300 s S s 1) Rf 0,29, intermediário (19) 5—ΓΐΞ—Butil—iH—imidazole—1—j1)meti1j—2—C 2—n i trofeu i1> l Π-XI Ιξ.

Uma cn •^?%***“ luçlo du Xh Le f med iári La \ X 8) \ 0 1 R W O ) em dic loro- met wfiD ( 5 ml) 0 í 1 m \} foi ag i i Lad •3 A tem psrs turs. aiub iente dur ante 1 hor â o 0 so X ven te TOl reme 3VX do X. n v cí L_ U l. J e o rs S X d U.G pur if ica ,dí 3 PO r c -^Οιΰ'-Ι t ogra f i elui ndo co ffj S ;is tem ;3. xl (ϋΘΘ s 8 51) para

Oif?íJO'ts tu tt 1 ίH >.£ t-LilO COIIIO LiiTnrl QQÍT;3. õiíB3.\~S1 <3. \ -XX-nitj ) dar d

Intermediário (Ξ€ι) *Γβ 1 «3— 1 , Uutix I~irt~liRÍdã.SQ lg' "li /flieUl j indol-2—il l-benzenasii- na

Uma 50 lu ção do intermediário (19) (0, 33 g> em Eianui a 95% Í50 ml) foi h idrooenada sobre oal. á.dio (IO % em CâT vIos 5Θ% pasta aquosa. 0,2 g) durante S horas» 0 catai is -Sdor foi- removido por filtração e o solvente foi remov ido in Vd.CUO par a dar α CQiTípO’l»*CO 0 ii\ ’b L tu lo como um óleo incolor C Θ η. 3 g ) _ ít-sma E í 1 Φ& s Q s 15 0 =

Intermediário (21) x-carooKιIato 1 s 1—uimeti leti 1—di—bromo—2—E2- C flistoKicarboni 1) — fenilj-5- metiI-1H—índole

Uma mistura de Intermediário su.lc i.nssiQíí; t j., uo o.em ie c.rcficr c or ec.o aquecida ao rsfluKO sota azoto durante

Sff "ts f ec xda à LeíTij ra tu ra ambi e A. -0 1 } ».S s ! vac ;UO » A c Dfiii f*a toq !*** ci "Γ 1 -3 tíc* óleo resida ( 1 ! ;9) d eu um óleo 0» ma f“0 *í — ÃU p álid o » ° q par rtir d D Π0 Kano P ar c?. dar Q c OtTí DOS tl X Γ! í :olor 0-c < 1 » 61 g \ n Π = f . 10 ©-10 3 is) (2,02 g) e N-foromos-ds carbono %4¾ mi) foi ô __ 5 ho r as * A m i s tu. r a f o i iltrada e concentrada, in ai , eluindo com Sisterna B ual foi foi cristalizado a o em ti tu1o como agulhas

benzoato_dg lieti 1 -v-£-3 = 6—dibromo-5-l (2-butil-lH-"imidazol“-i--i.I )- -indol—2—i 13 ate til j—í—iTigiii!

Uma solução Intermediário (21) < 1 6Θ g ml) ficou sob azoto à temperatura ambxente durar -ite 1 riOr a» A Cl© m i ) » A (2M, 2χ1© um ó 1 eo são em óleo5 2© © mg) foi ioda to d a rna tilo t (0,, 3© m 1) O 3.Z oto» Depois da 1 hora concentrado in vácuoa soiucao ιοί concenuraos in vácuo e τε solução foi depois lavada com carbonato de sadio aquoso <2M, 2x1© ml), seca, filtrada e concentrada in vácuo para dar um óleo amarelo» Hidreto de sódio <60% dispet adicionado a uma. solução des-te óleo em 0 TH !-· < 2© m 1) à í oi ad. icion ado cr orna tou r afia depo is com c I or U? leu >5 ft-br amos- aluindo x π xc i a 1 men Le com Llufuiónniuíl Mxanu e b-rmio deu um óleo amarelo» Uma mistura deste :cxnamxda í©»b© q) em tetracloreto de carbono <40 ml) foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos-, antes da mistura ser arrefecida à temperatura ambienter, filtrada e concentrada in vácuo, A cromatografia do resíduo, eluindo com clorofót·— mxQ/ hexano \zs-i) osu um óieo amarelo o qual fox depois purxfxcado por cromatografia eluindo com Sistema B (1s5) para dar um óleo f < I! í

Uma solução deste õleo s ni—br OihO ssuc c i namid a < 2©© mg) 1 mg > em tet rac1oreto de carbono <2© ml í foi aquecida. > sob azoto enquanto sí ra iluminado com uma lâmpada de 15© 0,.5 h» A mistura foi a r r e f sc i d a a tê temperatura ambientt f x1trada e depois concent rada in vac LIO para dar um só 1 ido amarelo» Uma soluçãc o deste sói ido fox di sso1v xda em di cloromet ano <1 ml) e adicionou—se eter <2 ml)» 0 1 icor iTi-SS foi r emov i. ciu e concentr ado in veci ío« Foi a d i c i on a d o éter <1 ml) seguido Q 0 hex ano < bml) tf o precipitado recolhido (231 mg), HetóK ido de sódio (33 mg) foi ad -3 _ A. _ — » '1 * J „ _ U fcf to Usi to O i JL U U fcf -Z“ ou t x x x ΐΤι i o a z o 1 e (10Θ mq) a uma soluçtóu < i© ml) seco» *& t

solvente concsn trad Q X O vacuo •5 %»·/ rssl .duo tomado em d i cl cromei .ano <10 ml), lavada CCuTi -HQui-S /cr i \ -J IIj í eco *3 filtrado e concentrado in vacuo para dar uma goma C 8.S t-3. Π Π6. a croma too raf ia, e 1 u I ndo COiTs Sistema £ (-50=3 a O n f a W » £. ) deu ; O C GíTípO *3 lO em titulo como um aoorna amarela <129 mg > . L_ Λ C4 í B VÍÀ (3@©s0si)

Intermediário (23?

Benzoato de Metil _rcr. ( 2—buti 1—i h—imidazo I—í—i 1)—1 —meti 1—1 fi- -indol-2-il3 sm etanol a ¥5% (οΘ

Uma solução do intermediário ml) foi hidrogenada sobre um catalisador de paládio (5@% tíe pasta húmida? 10% de carvão; 20® mg) sob condições do ambiente dur ante 4 horas» 0 c a t aIi sador foi removido por filtração s a sol u.çlo concentrada in vacuo., Foi adicionado dicloromstano (20 ml > S 5. mistura foi lavada com hidróxido de sódio aquoso <2M? J Λ ml), seca, fi1tr ada s evapor ada in vacuo para dar o composto __- fe*l« ti tu lo :omo um óleo amarelo C1 fily / c«c. t

Sistema D (lsl> Rf Θ5d Intermediário (24J 1—carboxilato de 1.1 HDicrsetiletil 5—l <2—biiti 1—lH~imidazol—1—i I) metil3 —2—Γ 2— C iasloxicarboní1)fanil3—IH—indole

Uma solução d o i i ntermediârio (9) eai Sr ticsnol s "7 -J /« Í ml) foi hidrogenada sobre um catalisador de paládio < 10% de car' '/lo; 50% de pasta aquos a, Vf = 5 g> sob condi .ções do ambie nte durar·ce Λ

Jidi = 0 catalisador

-ãã- foi removida por filtração s a 0 resíduo foi ourificado oor solução concentrada In vácuo* cromatografia sluindo com Sistema b. í3®0stís 1) para dar o composto em título como um óleo levemente colorido (1 = Θ q) = c.c.f» Sistema t <300:8=1) Rf Θ, Intermediário (25)

HssSí20-=r.iis-j ds Mfcítx i 2—£3—Γ C 2—fjLiiLx X— • 1H— imidazol —i—χΐ JiRstil — IH-indol- -2-ÍI3 Uma solução do mtsrsiBd iário (24) í 600 mg) em dicloro— metano (10 ml) e TFA (2 ml) foi agitada â *CS?fnp)Sr Θ. 1IU Γ 5* ambiente durante a noite = U solvente fox removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia e 1 u i n do c pm Sistema E (3Θ0 s 8; 1) para dar o composto em titulo como uma espuma amarela (46*0 mg) c,c,f. Sistema E í3Θ®sãs1> Rf 0,27

Intermediárío (26) Eencoato de Metil

v-fS-F E (2—butil—ÍH—imidaaol—1—il ) meti 1—3" milj—lH—indo1—2—113

Owicloreto de fósforo (0 = 1 ml) foi adicionado gota a. gota a DMF í2 ml) gelada* A solução resultante adicionada a uma solução gelada do Intermediário (25) (®«37 g) em DMF (5 ml)» e a. y mistura foi agitada durante 4 hora removido in vacuo e o re· síduo d b i c ar bona to / -~λ* Utef ~-OU 2.Ui \ jsLl‘% 3 10 ml 0 solvente foi parcialraente iividido entre tuna solução de a diclorosnetano* A camada orgânica foi separadas a camada, aquosa, foi depois extraída com diclorometano (5;-; 15 ml) e os estractos orgânicos secos evaporados

intermediário

Benzoato de Metil LIHXQâZi -1-11. —ÍH—indo!—2—il3

UiHtó solu.çâo do IntfcfriíiBdxâriu ív) \06/ ntg) em TFA <1 ml) e dic 1 oromstano (5 ml 5 psrfnsnscsu è. tsjnperfitura ambiente durante /8 Luras. A solução foi lavada 5 COiTi f íXdr u ’;· eido de sódio aquoso ·, 2ts s 25 m i / , seco, filtrado e contan trado in vácua para, dar o composto em titulo como um óleo vermeI ho (41 72 mg)« i .í/í ;> ) j ; 1 ) K'f Ç). ,C»F sistema } I n termarf i á. rio

Benzoato de Metil 2— E-i-—bromo—5— t (2—butil—1H—imidesol—1—il)metil 3- Híd reto de sódio foi adicion adu a uma so 1 u ç "a o d e 3.n tenusd xá rio ; *“?*T j i 4ófej iTiy) eas THl- seco <1Θ ml) s pe F~ ίϊΐ *3 Í10 0 0* U. -5. temperatur •5 Ή mhien te sob azoto. Depois ds? i hors ** Í.qHí~ vq ds* iíícd 1.1 i. KJ \ f Φ ..1 -¾ μι / foi adicionado gota a g ota durante 3 minutos, UspOlE* Q8 mai ™. 1 éí hor3£b o soX iis? toi rsínov i. d o in V-5.CUD © O resíduo pu f JL ! içado por cromatografia, e luindO COsTi U iclorometa- η o s s t a π o 1 < 1 0 R A ’> 1 0 s 1) oara dar d osto em tí T lo como um OÍG:C* B. (B -5. Γ E? lo f v vV «ΤίΠ ) .. -íj.-j . .. f = êLer Rt 0,1,

Intsriaedi-ário ?29)

Benspato de Hetil

Uma ϊ-uIulIu de bwiíoaLu d= fite Li 1 2— (2—mwtoxiw Len x 1) (4©og) em metanol í 7Θ ml) fcf sãd tratada c ora h i d roc 1 o r eto de i C14 ml) T ui α) e a só 1 uçSo an te 3 h ho ras. £3 JZi íTíXB tura Sn ice. .=| foi d. ido asul “~££S~™ verde escura foi agitada a temperatura ambiente c Agua (/0 mi) e salmoura (3@ ml) foram adicionados e a sktraída com acetato de etilo C4k55 ml). A fase c evaporada para dar o composto em titulo como um verdeado escuro (5,83 q)= l_ η Í_ η í = Í3

Sistema B C1; Ξ) Rf β<

Intermediário (30) 1—CarboKi1ato de -diffistileti] κ íiiecoxxcarDonx i i f enx 11 —o- -metil—lH-indole

Uma s Liiugau do Xi i tBrUifcfdl o (29) i 3 ?83 y-5 em dic1oro— i 30 ml) foi tra tado cg ni 1 dic arbonato de di -terc-butilo ) e DnAP i /V5 πιο) & â solução resultante \ feriTi ielha escura foi agitada à temperatura, ambiente durante 5 horas, 0 solvente foi removi do in vacas e o resíduo verme 1 ru.» escuro foi purificado por cromatogr afia Sistema B í 1 = 2) para dar o composto si título 0 n ili um óleo verme1ha í 2, 51 q ) p C = C = T j sistema tf ( i s i ) Rf ® - 65, ΙΏ.tergisdiá.rlo......jól) 1-CsrboKilatQ ds í. 1-dimetiletil 5-ξbromometiI)-Ó-E2-íiBetoxicar- bop illf eni 1 J^ÍMzMIÉSÚ- g.

Uma solução do intermediário ι3θ> (1,95 q> em tetracloreto de carbono <30 ml) foi tratada com N-bromossuccinamida (95Θ mg> e AIBN (395 mg) e aquecida ao refluxo e iluminada com uma lâmpada de 200 W„ A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi filtrada e evaporada» 0 resíduo foi purificado por cromatagrafia eluindo com Sistema B <1slõ} para dar ° composto em título como uma goma cor de laranja (1,93 g) r.m.n. 5 1,68 (9Η?3)? 33è(3H5s), 4,58 (2H,s>, 7,32-7,7 (6H,m), 7,95 ílH,m>, 8,16 <lH,br).

Intermediário (32) 1-Carboxilato de - 1.1-dimetiletil S-E2-butil-4-oloro-5-Chidroxi- snetil )-i-H-imidagol-l-il3nietil-3-[12-< metoxicarbonil ) fení 1 i-lH--indole intermediário (31) (1,9 g) foi adicionado a uma solução agitada de 2-butil-5~cloro~lH-imidasol-4-metanol <82® mg) s metóxido de- sódio (235 mg) em DMF (30 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente» durante 18 horas sob azoto» 0 solvente foi removido in vácuo s o resíduo foi dividido entre água (20 ml) s éter distílico (2x20 ml). A f-asa orgânica seca foi evaporada para dar uma goma cor de laranja (2,4 g). A purificação por cromatagrafia eluindo com Sistema E í4ΘΘs8s1) deu o composto em título como uma goma cor de laranja (7èã mg). c.c.f. Sistema b. <300s8sl) Rf ©,36 =

Intermediário (ύώ> 1-Ca r bo x iIato de 1,1-dimetiletil 4-gnetll-lH~indoie

Uma solução de 4-metilindais (í,52 g) e dicarbonato de di-terc-butilo (2=92 ml) em diclorometano (Ξ5 ml) foi arrefecido até 0°C sob acoto ε tratada com DMAP < Θ, 2 g>» A solução resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e a agitação continuou durante a noite= 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em heKano (5Θ ml), lavado com HC1 a 2N (6x2© ml) e seco» A filtração e evaporação deu o composto em titulo como um .íleo cor de laranja, (2,698 g>» c»c»f » Sis tema B (Is 9 5 Rf & = 8

Intermediário (54) 1-CarbOKilato de í.l-dimetiletil 2-borsno-4-ffieliI-íH-indole

Uma solução da Intermediário (33), (2,56 g) em THF (50 ml) foi arrefecida até -78°C com agitação sob azoto e tratada gota a gota com n-butil Xítio (9,2 ml) mantendo a temperatura abaixo de -70° C« A solução assim formada foi agitada a -78*0 durante ma is uma hora antes do tratamento com tri-isopropilbor-ato Í7j,70ml) mantendo a temperatura abaixo de —7©°C« Depois de uma hora a solução foi aquecida gratíualmente até à temperatura ambiente antes de ser temperada com HCI a 2N (5Θ ml). A solução foi extraída com éter (3x30 ml) e os extractos orgânicos combinados secos e evaporadosFoi adicionado hexano C5© mi), a solução foi evaporada e α resíduo triturado com hexano <5® ml). 0 precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em título como um sólido -em pó acinzentado íi,17 g}„

Intermediário (-35? 1-jjarboKÍIato de_í ,1-dimetiletil 2-r2~ftietoxicarboniI>fgnil3-4- rggtij-lHzindgie

Uma solução de metil 2--bramDbanzoatD <1,17 g) em DME (2® ml) e carbonata de sódio a 2N íé ml) foi aquecida ao refluxo com agitação vigorosa sob azoto. TetrakisCtrifenilfosfinalpaládio e Intermediário (34) <1,43 g) foram adicionados e continuou o refluxo sob azoto. Depois de 4 horas a reacçao foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com éter (5® ml). 0 extracto orgânico foi s-eparado e lavado com água (3x5® ml) sscd, e evaporado para dar um óleo cor de laranja escuro (2,71 g>. Este foi purificado por uma coluna cromatográfica aluindo com Sistema B íls9 para dar o composto em titulo como um óleo amarelo <©,581 9) * c.c.f. Sistema B (is97 Rf..„ θ,45 Intermediário (56) i-Carboxilato de 1,i-dimetiletil 5-bromo-4-(brpmometil)-2-E2-~fflstoxxr^rhani1)fen i1Ϊ-4-me111-1H-indo1e

Uma solução do Intermediário (35) (©,22 g) em tetracloreto de carbono (5 ml) foi tratada com N-bromassuccinamida C©.1©8 g) e aquecida ao refluxo. Depois de 3® minutos, foi adicionado mais um equivalente de W-bromossuccinamida, a solução foi tratada com A1BN 5mg) e aquecida ao refluxo enquanto era iluminada com uma lâmpada de tungsténio de 2®© Μ. A reacção foi completada depois de mais 3© minutos. A evaporação do solvente deu um sólido amarelo (©.40 g> o qual foi purificado por uma coluna cromatográfica eluindo com Sistema B (ls9) para dar o

composto em titulo como um sólido amarelo (0,246 q) = c.c.f. Sistema B (ls9) Rf.0,4 I n te rfftsd i á r i o (57) 1-Carbox i 1 ato de 1,1-dimetiletil_3-broino-4-CE2-butil-lH~imida- zoX-l-ilImetil3-2-C2-metoxicarbonil> fenil3-4-metil-lH-indole

Uma solução ds Intermediário (36) <0,©74 g> em DMF (3 ml) foi tratada com metóxido ds sódio <0,024 g>= A agitação ã temperatura ambiente continuou durante 3Θ minutos antes da adição ds uma solução de 2~butil imidazol (0,23 q> em DMF (3 ml). A agitação à temperatura ambiente continuou durante a noite,, 0 volume do solvente foi reduzido com água (2>;3@ ml) antes de secar. A filtração e evaporação deu um óleo amarelo C&539 g) que foi purificado por uma coluna cromatográfica eluindo com Sistema E (300s8sl) para dar o comaosto em título como um óleo amarelo (0,179 g). c.c.f. Sistema D (Isl) Rf θ,2 Intermediário„(38) l-Carboxilatp_de_1,1-dimetiletil 5-taremo-5-n:2-faytil-4-cIoro-5- -(etoKÍcarbonil)-lH-isnidazol-l-il jmetil 3-2-C2-flietoKicarbon.il)-fenil3-lH—indole

Uma solução de 5—carfaoKilato de etil de 2-butil-4— —cloro-lH-imidaial <0,10 g> e Intermediário (45 <0,34 g) era DMF (7 ml) foi tratada com hidreto de sódio (0,6140 g) e foi agitado á temperatura ambiente durante a noite. O -solvente foi removida e o resíduo dividido entre diclorometano e água. A camada orgânica

'SOSj ‘z>i£iZ£tg .r · *i 1 i r z 1 ti r tòLi tó O £? V tó p Ο ?” a Q -ri para da; r uma QQiia amarela. icação poi r coluna c r DíTi a t o u r a t xca o luii ndo com Sistema B ΤΟ! . R pUr ( i s3) conseguiu o composto sm titula como u.m sólido íuranct C! í1 3 . c»f« bis tema h <1s2), Rf ©. 2 O ·. IΠ Lk rluso X â V X O (-2tV ) 2- C 2-Cianofeni1) — 3—meti 1—iH—indol ÃLldu tri fluoraacético a54 ml) foi adicionado a agi tada solução de Intermediár io í 13 ) (559 g) sm diclorociv (13 ó m i j a w · c- sob azoto. Depoxs ds 3© minutosj tox adiei maxs acxao tritiuoroaceticc u,4 fi 3 ml / £f -S -3 y X T. ώ r* Ko continuou ensis . ÁC ή .«4. 4· «- 4 ·ί· 1 · s·“ Xk-\K~s «—1 1 O-sã CS: tico < 3 3 5 Π L. to" &Θ horas» A sol ucão vermslha continuou ot escura tox concentrada in vácuo para ss conssguir ufft residuo que foi dissolvido sm clrofórmio (15© ml) s lavado com 8% ds bicarba- nato ds sódiu i2x7fcj «il) = Q sx Lrsi. Lo ds clorof o y~iTi X O T €j X seco e c on c en t r 3 d o in vácuo Para se conssouir um óleo vermslho escuro ( 6 51 g ) . A purificação por cromatografia eluind o Sistema B í 1 s 5) ·-> (i»2) conseguiu o composto em titulo ç 1 „ é-5 q} como um só1i do amarelo= c.c.f. Sistema B (Isl), Rf ©,3 Iπtermediário c 4Θ) tri bu til estanho C!

durante 1 hora.

Depois de arrefecer, a soluçSo escura foi diluída em metanol (3® ml) antes de serem adicionados hidroxido de sódio a 2N (3© ml) e água (3Θ ml)» A soluçSo verde turva foi lavada com éter (3x4© ml) antes de ser acidificada com ácido clorídrico a 5H <5® ml) e extraída com acetato de etilo (3x50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vácuo para se conseguir uma espuma verde í©?95 g) a qual foi azeotrepada com tolueno <2x3® ml) para se conseguir o composto em titulo (®s935g) como uma espuma verde» c r.c » f » Sistema 8 (1 s 1) Rf ® =2 <Mancha>

Intermediário <41? 3-BromQ-o-iTieti 1-2-C2- (ÍH—tetrazol-5~il) f enil 1-lH-indol

Bromo (soluçSo de tetracloreto de carbono a 1M, 2ml) foi adicionado gota a gota a uma soluçSo arrefecida de Intermediário (4®) <0?39 g) a 8C' sob azoto» Depois da agitaçao durante 2 horas a 2®° com pausa durante a noite, foi adicionado mais bromo (0,5 ml)» Depois de 1 hora? a soluçSo verde escura foi diluída com clorofórmio- (4© ml) e concentrada in vacuo para se conseguir o composto em título íl?32 g) como um óleo verde» c»c»f» éter Rf ©51 (Mancha)

Intermediário (42) 3—Bromo-5—meti1—2— 12— L2— CtrifeniImstil)—2H -tetrazol-5-113fenil3--IH-índol

Uma mistura de cloreto de trifenilmetilo (®»7g) e DMAP (0?®5 g) foi adicionada a uma soluçSo do Intermediário (41) (1,3

5Γ3 agitada à temperatura ambiente. durante 6 horas antes de uma pausa. ds /2 Hor5.s s A 50 IuçSq nha tox concentrada xn v eCUQ para lí.!( f sbcyUXi rssí dUO cas SSííl i. —Sq ido í251S g> = Uma coluna cromatográ fica elui ndo Sistema B (1s9) ~> Cl?3> con 'sequiu D C Da- DO S *t D em ti tu 1 o Cl com Vit-i '· como um sólido branco, p = 19@19'2Cdecompa )

Anâlis>e encontrada = 69,8? Hr. 4 = 3? N. íi=35s »0,25H^U requer C„ /0,0? H« 4,4? N» 1165%

Intemedlârxo (j

CarsQKiiats de 1.l-dissetiletil "Lff LfSHLí vJ AIS Li

tsni1metii)-2H-cetrazoJ

Peni13—iH—indole DMAP \ 0 ;I K?h Cj i oncen tratía in lutilo \®?38 g) e Intel t diclorometano (60 ml) tis ds agitação durante para consequi r um sô1 eluindo com Sistema r74 horas bxstema tí s i a; Ht $?,/£>

I n tsririsd iár io C4-4·) -LíarboKilãtQ ds_1.1-dimetilstil õ-bromo-a-bromonieti rarfí-s 1 ss — C tri*fsni. lute ti 1) —2H—tstrc;zol"“5“i 1J fsni 11’-ΊΗ^ί N—bromossuccinimida (€*,282 q) s perÓKido dibensoilo i >·. ο,,dog) taram adicionados a tu (43) (i,04q> em tetracloreto'de carbono

incei· ií:vtο ϊãic ífís. }

foi depois aquecida. ao refluxo durante 3 horas J. I uí íTl Í. Πrâ D3. C OíTi UUTí-S 1 «um ipada de 2ots ω- Depois de arr suspensão foi filtr-ad a e o filtr ado concern :radc5 conseguir o composto em titulo <1, 45 g) como ~·<_' X sistema tí \ I s 1) Rf β, / ,

Intermedi átrio (45) L—CarboKilato de -bromo—5—1 Lo—buti -χ i JiliSTLl. i j —v— l >- — í s t ο κ i c a r bon i I)—1H—ias i d s z o 1 1H—indol» —2H—tetrszol—5—iljfí

Qfcí Sòd1 ,o * ò0/( dispersão em =_· 1 eo, , Ô5ò g) foi QP 5-carboxilato de etíl de 2- btt t i. 1—4— {0 5 25 g> em DMF í15 ml ) sob azoto. Depois cia agitação durante 45 minutos, a. solução foi arrefecida· até €>° antes de ser adicionada qota a gota uma solução de Intermediário q ) em Dlih f 25 m 1 > duran te Ib ibinutos« h .ada a. tó tem pe r a tu r a ambien i. d U r"sin te ώ0 ΠΟΓ tul ) 5 StSC os e Lunusn Ι.Γ-ιιΓ ir de la ,r* sn J e. (15 45 \ g -f sistema B (1 ~ yt *Í par. orno uma espuma pt 1* SΓ i O a. amarelo pálida foi dividida entre acetato de· etilo (1®@ ml), salmouraC5Ô ml) e água (50 ml)- A fase aquosa separada foi ainda extraída com acetato de· etilo C1k6€? ml) s os extractos- orgânicos i_un)bineuus ϊ or a»s lavados com áoua dos in vacuo para conseguir uma goma <

Cromatografia de coluna sluindo com conseguir o composto em título- (0,52 g) T.I.c. Sistema B (1ι1), Rf 0,35.

1— Carbosíllâto de 1 = 1—dimetiletl.i— -5—bromo· -Dutxl-4-c 1 oro-a· {g t ο x icar bon j_ 1) — I H~ igriídazol· 'í.sí— C χ 1-1—iig t r a ^ ο I —L?—z\ } remi j-1H- itíOi

Acido clorídrico comcentrado íl ml) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada do In termediário (45) < metanol (10 ml). Depois da agitaçã 0 durante ,a no ite a basifica da com hidróxido de sódio a ; 2N í 8m1)5 a dicion iOXUÇáD TGI sda com hidróxido de sódio a 2N Í8ml)3 adicionou-se água (1 fe? ml) e a mistura ioi depois extraída com acetato de etχία C3xlSml.)» Os sxtractos oroSnicos combinados foram secos e concen trados in vácuo para consequir um óleo incolor q)» h coluna croniatoqré.Tica eiuindo com átersâcido acético (V5s5) conseguiu o com gosto em t í t u 1 o (©,, ©43q) como uma esourna branca» 7,655 C vH 5 m >? / ·-> -r ----- ò .5«(2H,s), 4 3 2' 78i.*>u Π f»$* \ sí '~· j 1, 0 583* c yM T- i = < iH „ brs) , 7,, ΘηΛ (1H ,, dd / intermediário ¢4/) í-Carboxilato de 1 „ i-diffletiletiI-3-brQiSio—(nitrotenil )-lH-indol sódio tratad

Uma mistura de Inte nidro (õ3 9 q) em tetra com uma solução de br —... „» r UftefU Xâr io C16) r 2 D e aceta.' Lo de clor eia Q £3 carb ΓίΓ^Γ: ( pV»/} m 1) a 0 *-*c foi DiiiD SíTi tet r ac 10 reto de carbono : im? ílMs 01 a b. gota duran te '3 minutos» Foi adii ml > E* B. íT« .1 stura TQX agitada s 0°C da r ‘eaccao foi d iluída com dicl oromsta:

adicionado mais bromo durante 4 horas»A com uma solução aquosa de tlossulf-ato de sódio (100 ml 5 107),. seca e evaporada in vácuo» 0 resíduo foi cristalizado a partir do

1 —Carb-QKi 1 ato de 1,1 —d invs tiI g tiI—õ—bromo—'5—CbrooofnetiI)—S—(2—nx— tr~ofgn.il)—IH-indol termediário £ fLT j g» W-brc smossuc c i n i m i da de carbono ΐ 5 ml) foi aquecida sob rei1uko 5 Γ[ U U 5 Pí *fc D SrS J. Γ’ F B d X cl U O com uma Ilíí de 2fejfe? ».j duran horas * A mistura de reacçSo foi f i 1 trad-a e o filtrado foi 1 CDm áaua v.au mi í - seco s evaoora do o ar a d •ar o coniDosto em t como * uma espuma amarela C A,4 g) „ 49 ΐ I n t g rífiSd i ã r x o rurs—γϊ— i leti i —.j—ϊ3 roiiio-o- l l >—ou t, x i —a—c .

CetoKicarboni 1) —1H—iínidagol—1—i 1 3 sis ti 1 j—?— {v—nit rofanil)—1H—indo!

Uma solução do 5-çarboxilato etil de uti. 1—4—c 1 oro de sódio (0 ol (1,10 g ) fefiH UMF b>0C :o (3Θ ml) foi tratada com hidreto 0, 13 q ) e B. mistura. TC agitada à fc emperatura ambiente minutos» □ma solução de Interflíediá r xo (48) (‘à 3 4 g 3 Sii· 10 ml) foi •adicionada a •0°C e a mi stura fοι aqitada a tura am faxes i te durante 20 hora ‘5 U ir-01 VtefH tl® .£ _ à i Oi [Oh & d residuo foi di= 1 v x d O 0ííi éter í100 ml ) 0 1 00 m i. / íj uma a o1uç ão aquosa de bj l. c a r d ?_jrí a. de sódio C100 nu ç Q%) H e uma solução aquosa, de cloreto de lítio j. '-‘.V t; ό' π 1 / v. A 1 líl s lj i..’ r o a a x o a. τ o i ssc a π Tixorada e eva.porsos xn vacuo para dar i lutí resíduo O í. eosc r. 0 FSSÍ FCC eluindo com Sistema D (1 = 50) para dar como uma espuma a fn a r e 1 a (1 5 O 4 gJ 72-73°. foi purificado oor composto em título

Uma sóIuçáu do intermediário (49) i fc?„75=0) numa mistura de diclorometano ssco (20 wl) e TFA (4 = 5 ml) à. temperatura ambiente foi agitada durante 2 horas= 0 solvente foi evaporado in t residuo foi purifica :do por r CC eluindo co: íu d icloro-- tanoi/amónia (30Ôs8s1) p5 r~*cl dar 0 comoosto Buí título eEpuina cor de laranis ( Θ5 63 g)3 p. f .9€>s5--9i ,5 °c. meuânc intermediário (ol i .4.- -.4-4

g-^ar DQ Kl 1 atP Π» [ 2— £'çii5|Xf%of 0Π X Ί ) —3—brn«f|£3—1 h—'indo! —S—x 1 1 — ffiStXi 1 2 *r“? r—· "1 s-l—1

tlur \J ímxaâZQi de -áci do clorídri' co conc = (6 ml) £3 •v~* ir·· ! í“!!~ <20 ml) foi ΐ !.i.d roce; lado sobre de paládio SObr O C-av veto (0 5 2 g) à temperatura e pressl ;o ambiente» Η ΓΓί 151 ura foi f il t.r ada e o 111 trado foi evapo— rado i π vácuob 0 resíduo aquoso foi basi ficado rom carbonato ris* Sódio SCj U O 50 K 0% 3 i ΦΦ m 1 ) e 0 pr odut o fo i eíitra ído com dicloro- fíioiza no (2x75 fítl } B 0 0 tra cto foi seco e e vapc jrado in vacuc» 0 resí duo foi purif i< rado por FCC elu Xndp COíTi Si = tema ó κ i si) qara dar 0 0 OlTi DOS to Sfn t í tu Io como uma espuma ssbf -anquiçada í & 5 3 Q ) D. f . 77 —p;A op

Uma solução do Intermediário (5) 120-2 mg) e hidré xido de sódio aquoso C 2M, iml) em metanol {2m I 3 ?-* THF (2 ml) foi B.Q Í t.SOâ & tem pe r a tu r a ambiente sob as o to d L: Γ* SH 7 0 horas - A sal UÇS:Q f ai concentrada in vacuo antes de se ad ícionar áoU.8. (·ϊ· ml) e éci do clorídrico (2li* 1 ml)» 0 or sc i. p i, foi. rsc Ol hid! “i çç- SLU 1Π VtíLl ia para dar o composto em titula cama um pó. branco ( 13S~‘ ΦΟ ) n.f . 1 rifV-1 R0.'-'Q i rifar . Ϊ

Análise encontradas C, 54,2? H, 4,5| N, 7,7 = requer C, 54,7p H, 4sóp N, 8 = 0%, Análise da água mostrou Ι,ΒοΤΗ,Ορ/ρ í=es54mol RJj) EXhMrLO (2)

Sal 2,2,2—trif 1 uoroacetato do ácido 2~~Γ3—faroiíio-S—Γ Γ?—n;_iti 1 -—cloro—4—( hidraKisTietil ?—1H—imid-azol—1—il 3metil 3 —IH—indol—2—il 3-benzóica Ϊ—* h idróx idi »C. lii i per ma· duçã .Q conc err 1, i ili Ds Q xtrae V f"ϊ ' para. de. metanol Í2 durante 2Θ

Uma solução do Iniet de sódio aquoso (2MS 1 ml) em neceu à temperatura ambienete in vácuo, foi adicionada ácido c! mistura extraída com acetato de etilo (-5xo ml) combinados foram secos., filtrados s evaporados in uma goma amarela» TFA Cl ml) e diclorometano seco C5 ml) foram adicionados e a solução permaneceu è. temperatura ambiente sob

-n«- Ucu \J azoto aurante i nora composto em titulo como uma espuma castanha 'í6® mg>« Análise encontradas C, 49,1 ; H, 4SÔ; N, 6,3 Cí-W!H^-J.BrClM-,.0-r 5CF^ClLB requer 0=,49,5, 3,8; N, 6,7¾. -.j .j ‘ o /, 2 == 98 < 2H, t) , 7,43( ÍH.dd) 5 1 i , 9 í í H, s), r=. m== n - 9 % DMSU-d ^ ? %? 5 b7 (3H ,15 , 1 ? 33 C 2H sis) 5 i ,, 57 í 2H =, íti ) == 4,48í2H =, s) , 3=,32(214,5)5 7,®4Í ÍH,,dd > , 7,3UH,brs>, 7,54(ÍH.dd), 7=,62( LH,ddd>5 7,72(iH,ddd), ®,8(lH,dd), EXEMPLO (-3)

Acido moriohidrogloreto v— l5— r (v—SbLiti 1—1H—ijnidasol·

Uma solução do intermediário (8) (14imq) e hidróxido de 'jsOQ X Q squQsu (2M? í ml ) em metanol (3 ml ) pariiiâiití ceu d urante 12® horas à temperatura am bien r u h -=>D1 ação foi. cone o ntr-ad a i n v 5ruo e foi adicionado ácido — T ~ U i. u rídrico í 2M 5 2 ml) == Q ρ r o c: i. pitado JZ-. - í Ou* recolhido e seco in vácuo para dar o composto em título :omo um pó branco (87 mg), p.f. 13®-14®C’G (dsc == ) „

Análise encontradas C, 7®52s H=, 5?5í N, 9,®. .erN-trOf-jaHCi requer C, 70,5, H, 5,7; N, 9,í/i„

X

ÍXP1PLQ-Í4) Ácido monohidrocXoreto_2-t5-Broao-õ-E(2-butíI-ÍH-imidazol~l~iI3- ffletil3—lH-indol-2-ilIbenzóico

Uma solução do intermediário (7) (1©3 mg) e hidróxido de sódio aquoso <211, 1 ml) em metanol <4 .ml) foi agitado sob azoto durante 20 horas à temperatura ambiente=0 solvente foi concentrado in vácuo e adicionou-se água (3 ml), A soluçSofoi depois acidificada com ácido clorídrico (2M, 2 ml) e o precipitado recolhido para dar o composto em titulo como um pó branco (79 mg) p.f, lò©-I7©°C (dec«>. -Análise encontradas C,, 6©,,O? H, 4,7? N, 7,4» C27H24BrN3°2*HC1 rB(?uer C* 6®>2'u* 4,7? N, 7,8%.· EXEMPLO (5) éOJo_2—C5—r (2—butil—1H—iiTsidacsl—1—il Jflietil 3—1H—indal-2-il3ben— z.P.ico

Uma soluçlo do intermediário (9) <3©β mg) em 95% etanol (40 ml) foi hidrogenada. sobre catalisador de paládio (10% em carvSo? 5©% pasta aquosas 117 mg) sob as condições do ambiente durante 4 horas» 0 catalisador foi removido por filtração e a solução concentrada in__vacuo» Foi adicionado dicloromeiano Cl© ml) e a solução foi lavada com hidróxido de sódio aquoso (2Í1, 1© ml), seca, filtrada, e evaporada in vácuo para dar uma espuma branca (265 mg), Uma porção desta espuma (24Ξ mg) foi adicionada a uma mistura de metanol íó ml) e hidróxido de sódio aquoso <2H, 2 ml 5 s a solução foi aquecida a. 6®°C sob a coto durante 5 horas» A solução foi concentrada. in__vacuo e adicionou-se ácido

clorídrico (2 vácuo paradar p.f,110-12€»°C t3 2 ml> = 0 precipitado foi recolhido e seco in. o composto em título como um pó branco (120 mg) ldSC - ) -

Análise sncunLrada£ Cn /2<=4t- H« ò«-5s *4* 1ί£*δ C.-,^Η.-,^Ν-^υ.^ = õ j. 2 = H„0 requer Ca /3,, 3 s H ,, 6 ? i ? N? 1151 %

Análise da água mostra 0,,89¾ H„0 p/p (=0,2 mol H„Q) EXEMPLO íà) ác xdo 2— l L»ro«iu~P— l i 2~L>u imidszol -í- i 1 j êTso t i 1J—1H— indol—2*~ “* 1_ j, J y j·^ ^ 3-' Uma so1ucaD tío intermediário ( .n * ’~f 1 (125 mg> em ... jl..__t ífífe* L.CÍI iU 1 (8ml) e hidró i d o de sódio aquoso (2M3 2 ml) p0rπιβ.n mceu à tsniPS'” râtura ambxen te sob azoto ourante íò no Γ 3. B e a 60 °C du rants 2 horas» boi concentrado in vácuo» Foi adie X ΟΠ ado ácida cl orídrico (2rí s 2 m 1 > = 0 precipitado i'ox recolhido B B eco in vaeuo oara dar o composto em titulo como um pó branco (91 ma) paf= Í40--150°U Í U0C a ) An á1i se encon tradas Γ r. M 4 —* a w -l ·£ ’ η Π j “T j '9 Γ: N, 8,9. Cí-j-^H^í-jtírN-^O.-,»: 0?6Ha-,O requer p -r^ry. ,l o 14 eç i ?, M j 9?0%„

Hi 5 CÃ L égua mostra 2S46% Ho0 p/ mo 1 H.-vO) EXEMPLO (7)

—1—ilIbenzóico

i ΐ 1 li o r o acgt-st o do -ácido hidrpxisaetil l-lH-imidasol C2.5—dibromo—5—E C5— il JiTrstii 1—1H—indol—

Uma solução do Intermediário uma solução de temoeratura ambiente tíurantv

<5 ml) τ kj x t r -¾ t a o a c ΐ (2 ml) e agitada à metanol j Ο X r ti1 fn o V X G o ml) e a. so1ução rssu éH \para pH

io CÍ2> < i -5® mg) jiffcf tan*.»í i. de hxdrò> í ido ΟΘ S? £>d xo so uoso Hl i (' *-í v O U iV gjW s COiTí à. Q u. a. cloridrico -pu r i f i c a. o q o>

preciqitado tai l3,gs moni tóClOO f i1 trado ΐ h = p =1 * c. e1ui ndo c om ! 6305% de áci .do tri f 1 uorocicético aqt .(GSO par dar o comoosto em titula CQíTiO um sôlxdo branco (bB _ * ÍBu P- f 174™176°C (dec.) ftnálise encontradas ”· s 45565p Hs 3,355 ò « í 7» 11 C?4H2 r>Br^m7p7,“^ s5C F~j.UO.~H requer • P w q 46 3 0p H 5 3 3 45- N * 6 3 45% U EXEMPLO CS) 5-C2-C5-CE2-Hutil-4-cloro-a-hidroxiaieti.l-lH-imidazQl"l-il3metil3- -IH-indgl-S-ilJfeniljtetrasol

Uma mistura do Intermediátio <15> <Θ,22 g> e azida de tri-π—butil estanho <1,4 g) foi aquecido a 155~íô0°C durante 3© minutos sob atmosfera de azoto. Depois de arrefecer, foram adicionados hidróxido de sódio a 2M (5 ml) e metanol <3 ml) à mistura agitada·.· Depois de repousar durante a noite foi lavada com éter (oxíô ml) antes de ser neutralizada para pH 7 pela adição de ácido clorídrico a 2N e lavada com éter adicional (5x1© ml 5. A mistura foi tornada ácida < pH 3)„ adicionou—se metanol <5sTi!> e a mistura foi extraída com acetato de etilo (1x3 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada in vácuo para -se conseguir um sólido castanho (0,215 g5. A trituração com éter C25ml> conseguiu um sólido castanha (θ, 135 g>» A cromatografia eluindo com etanolsclorafórmio C3s5) deu o composto em título como um sólido castanho (41 mg), c.c.f, acetato de etilo, Rf Θ, 15 r.m.n. S CCH^OD) 0,92 (3H,t), 1,37 (2H,m), 1,65 (2H,t), 4,47 (2H,s), 5,3 <2H,s), 5,89 (1H,s), 6,81 UH,tíd), 7,03 ílH,d), 7,29 7,35-7,58 (314,m), 7,78 <lH,dd). EXEMPLO (9) N-E2-E5-C(2—butil—1H—imidazol—1—i1>meti13IH-indol-2-i13 feni13--1,1.l-trifluorometano-sulfonamida

Anidrido trifluorornstanossulfónico (0,15 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução arrefecida (“780C) do Intermediáiro (2Θ) (0,3 g). e tristilamina ίθ,Ι ml) em dicloro-metano (10 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas.Foi adicionado bicarbonato de sódio (8%, 1® ml) e a camada

t T ΠΠ 1 i--- 0 V 0 p Ο Γ -3 d 3 ΧΠ vscuo e.f ie. eluindo com Sisteci! 11 o ca imo um solido gomoso orgânica s-epar aoa. h soluçíso organ. resíduo foi ourificado rtor cromatocsraf ia eluindo

Ucli* G Cíe0s8si) par de I aram ;»f « Sistema b. ( í ΘΘ s 8 s I ) Rf ¢3 «1.5 Γ n Ífí lí Π a Ò (CDC1 ) 0,86 (31 -í,t), 1,28 C2H,m>, 1 a 63 í2H,t), 2 9 67 / nu f \ ετ ·. -Li : y T. y y 1 (2H,s) , 655B í! LH,s), 6,72 (lH,d) , 6?Si C1H, d) , 6 H S / (J.H,dd) 5 7 5 07 (lH9ddd)5 7 j i8-7,3 (2H,m), 7 5 33 CÍH,d>, “7 cr * (lH,dd>, 7564 íiH.dd) EXEMPLO CÍ0)

Sai (lilsl) 2.2%2-trifluoroacetato do ácido 2-E5— LC2—oiitil—1H— —iiTiidazol—1—il 3—1— matil 3—iH—indoi—2—il ifaenzóico

Uma soluçSo do Intermediário (23) (142 mg) em metanol <5 ml) de hidróxido iuO QS SodÍQ aquoso \ .L.ÍÍ jj X in 1) pe r mai > t*c eu. -nte durante 16 hDfSSb F o i ad i c i oriada âgua í Cf m i concentrada in vácuo < 5ml) = àc xcSo cloridric ml) T oi 3 d .1 (Z ionado gota a gota. para i i eu L r ci Iiíar 3 oi depois- concentr ada in V 8.L LÍU a 0 resíduo foi quoso purificada por h.p.l.c. para dar o composto em titulo como vidro castanho avermelhado (114 ma).

r.m«n. $ CDMSO) 0,9 ( 3H,t), i , t>5 ( 2H, ui) , «5 X 3,5 (3H5s), 5,5 <2H í,s), 6,42 {lH,s>, 7 < 7H,m), 7.97 (i H,dd), 1 P A A» O (1H, v = hr) , HP: LC “7 L· f nu 4- \ tj -· Ο \ ώ,Π r, L ; ij }, 7,45 .—*7 ’7crt C1R 8μ, \U.B. ( CQH tendo D 0 0 r r §] o qama 2Gum κ 41,4i»d«calumn, fase móveis ac s ton i t.r i 1 o / Agua ©,1% TFft), 9 até B1 % acetonitrilo sobre 2‘5 minutos„ DsteccSo 230nm. Tempo de retenção 16,8 minutas.

Acido 2—L E5—(5—butil—1H—ifflidazol—1—il )sTset£I—-S—f orgia, 13—1H—i.ndol — —2—i13 bensóico

J

Uma solução do Intermediário (26) (1ΘΘ mg) em metanol (5 ml) e hidróxido de sódio Í2N, 2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite» A solução foi concentrada in vácuo e depuxs acidificada LUiíi acido clorídricu Í2N, 10 ml) . 0 prec ipita- do foi recolhido e sec o in vácuo para dar o composto em titula como um pó amarelo / *?*cr mg) p.f. 172-173 ‘-'C j o sc = m> 5 1 g Ô ( sj lTi ) ς 3,06 í?d) , , 7,61-7,8 i· *$ ? i „ \ **n» ui i 1 f-f. .5) EXEMPLO í12) ACiao -brc -E í 2—butil—ÍH—imidasol-j imetíl j—1—laetil—1H~ -indol-2—iljbeneoico

Uma solução do Intermediário (2tí) (27Φ mq) e hidróxidc sódio aq uuso í2N, 1 ml ) ou-: metan ol (5 ml 5 ptsrma* ura âfubi. ente durante íé> horas * t~r H mi- sfura foi uo an t.ss de se ajustar a pH 6 com £ _ Z rJiL-À. do cloridr 1 ml)« 0 solvente foi removido in V.~»! ϊ £ ? ? t Ç ^ 1 ! a.COuOni tr i1o 5água sTFA Í9S150,00 • Cl* \ <5 01 X y tj T X J. t.

cado por h*p»1»c » para dar um ól 0y c?. (ti õã r £* X O a Uma so I u [ção desti * a G L tef O θϊΤί dxclorometano i 1 £-- ml ) foi lavada com a Q u. a {1@ ml). 0 p. da f aquosa foi ajustado a. pH 6 com hid roK ide 3 do sódi O SQ Ç2M), seca, iixLrada s evaporada in vacuu para dar u c Οι» pus to em titulo como um pó amarelo ¢96=,2 mq) p»f» 15θ-16Θ°Π,

HPLC- condições cama no Exemplo minutos» EXEMPLO <15)

Acido 2-t5“EC2-butil-4-çloro-5-(hidreximetil j-lH-iinidazol-l-ilJ-ffletill 1H—indol—3-ilIbensóico

Uma solução de Intermediário (32) í4Θ© mg) em metanol (5 ml) s uma solução de hidróxido de sódio a 2N (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas» A solução foi acidificada com ácida clorídrica a 2N e evaporada para dar uma goma cor de laranja a qual foi purificada por B=P=L»C= para dar o composto em título como uma goma amarela (170 mg)

Análise encontradas C , ο9,85ϊ H, 5 , 5; H, 7,¥5* C._, n H0 „ C1 N-jj-O-y»0 3 50οΗΡ,.0„, ®, 5Ho0 requer C , 59,6? H, 5-,15 N , 8 , 3%» X- ui. * ·«* A. o íl ,vl HPLC- condições como no Exemplo 1Θ-- Tempo de retsnção^lò,41 minutos EXEMPLO 14

Acido 2— E 4— (2—bu t ± I—1H—i m i Q a z o 1—1—i 1) —3—br οπιο— 1 H—irs d o 1 —2—i13 ben— zóico

Uma solução do Intermediário (37) <0,19 g) em metanol Í2 ml) foi tratada com hidróxido de sódio a 2N (1 ml)» A solução tornou-se turva, clareando com a adição de metanol (1 ml) adicional» A agitação â. temperatura ambiente continuou durante a noite» 0 metanol foi evaporado s o resíduo foi diluído na -água (15 ml)» A suspensão foi acidificada para pH 7 e refrigerada durante í hora,durante este tempo formou-se um sólido o qual foi filtrado e

Tempo ds Retenção = í6 Γ,v HPLC- C DΓ· d ί Ç α0S lD0!u ΠΟ Estífliplu i minutos EXEMPLO f15) Ácido 5— bromo—2~ C v-çar hp ;< j τ gq i 1)—1 H— i n d o 1 —5— i i i —2— bu t iI—4— c loro 3—1H—imití-azol—5—csrboxi 1 ico

Uma solução do Intermediário (38) (Θ,2@5 q) em metanol e hidr òK iuO ds "Ξ··^0 Í Q * 5 uo 30 2M foi aq usí~i.da. até èô0C : durante horas p 0 vo lume do SOI. VS n x, 0 f Q X r ξ~-Η L f y 1 do 0 a T· iN i ·5ϊ}δί aquo Sã obtic ias qual foi lava da c :om di cl ΟΓΛ· Dííre t. ano an J__— -1 U ci ac 3. d i .!iuação para pH 4 = A s uspen resu1tan t e f 0 x ο K traá . d a coíTí ac :statc i d&f e*c 3.1 w 0 e>; trac tas orgSn icos L-Oíiibinsdus tonam sec :o5, t.i. 1 trados SVSjjOr· dos pars. dar 0 comp osto em título como um sólido cor Q0 laran < © r, 1Θ5 g) p. f» i 92- 194°C= •í’r‘LC Tempo de Ra tenção - 22?9b minuto; EXEMPLO (16) acido_1 £ Cá—brosTio~2~Cif~~( Irl—tetr-azol—D—il)—1 j-f—indol—o—xl lirsetil 3—2—buti1—4—cloro—1H—imidazo1—5—carfao>;11ico

Uma solução do Intermediário (46) C€>?€-4 q> em etanol (5

ml) s hidróxido de sódio 2N (2 ml) Tox a. quecida.até 65 durai í t 2,5 horas» Depoi s do a r r e f ec. I men to* a sol ucao foi acidí ficada c Ofíí ác ido cl0ríd rico 2N @ a suspens-ão resul f-xvnre tox txX l. r a 0 s. ϊΒ o sólido foi seco pcíi cí dar 0 comdost 0 em t ítulo í0,024 Q ) como UiB só 1 ido branca, o. f. 180 189°L·,

tratada ϋίΥί'3. sdIu.c.s.o do IπtermedIário Coi ) í?;15 q ) e amima (0,82 ml) em d ic 1 croma tarso seco <10 ml) a -80° foi com U. ΓΠ -5 solução de anidreto c ie tr ml 5 1M) em dicloroma tano seco. A mi ira fai agitada a ~8β°0 até -6®°C durante 35 minutos, e foi adicionada água (0,5 ml), fi solução orqanxca foi purificada, por uma coluna cromatografíca .o ai eluindo com gradiente de dic1crometano/metanol <50sl até para dar u composto em ti tu lo í 0,14o) comu u«sa e^punsa branca·. p.f. 101™103°C„

Anâliss encontrada 47, D! π t N, o. μ. EXbnFLO Cltí) Ácido_j—£ lõ~cromo—2— l~2— t l (trif 1 uorometil )su 1 f oni 1 laminoi f enil 1- —1H—indol—5~il 3metil 3—2—butil—4—cloro—1H—iiTiidacol—5—carboxí 1 ico

Um a s o 1 u c a o do produto do Exemplo 1/ (106 •iiy ) F íUiiia mistura de metanol íò *Tí 1 ) & hidróK xdo de sódio aq LIOSD 2M <2 ml) Toí aqueci da ao refiu; — ~.í.. ··. u uL· ΙΓ3.Π ΪΕ ^ h ioras, A mistura u & Γ eacção toi evaporada s foi adicionado -ácido clorídrico ml)

precipitado resu. 1 tan te foi cristalizado a par tir do metanol/ág para dar d composto em titulo como um sólido brâí SLtí \ t r, Ú t;

Análise sncontrad; N, 8,8: C.-. „ H.-,.! tí rC 1 F-rN .·> 0 , j. j >·? a regusr r- 4.S τ > m .. o ay sj -T w « .· « » » Η **-1 n H ; H ' H **« as s! uas capacidades para deslocar a a u. i~ v -¾ a r§ío de angiotensina II cumul-sti va = 0 Γ1 y al, Proc. Natl» Acad. Sei . . 74 COiTi a esí cepção de que a composição final

Ds compostos do invento são testados in vitro para antagonismo da angiotensina 11= As tiras de aorta são obtidas de coelhos brancos ma.chos da Mova. Zelândia s são preparadas para. a gravação cias cont.racçSes isométricas em resposta- à adição cumulativa de angiotensina 11= As potências do antagonista em teste são avaliadas pela mediçãc da resposta da. concef <Í2)j pp 57:=15-28 (1977 da. solução fisiológica salgada e como dada no seguinte Quadra

Ingrediente Quantidade

Na’ 143,4 K+ 559 Hg2* ®?é Ca2+ 1,3 Cl" 124,5 HPO " 1,2 so/~ 0,6 HCO-,- ·.> 25,® glucose íl?l intíometacina ®?®05 ácido ascórbico ®,1

Os tecidos são inicialmente provocados com 1<‘ (8® mH) e depois são lavados a ®5, 1Θ e 15 minutos depois da resposta a K1 ter estabilizado» Depois de mais 45 minutos foi construída uma curva de resposta de angiotensina II cumulativa í®, 1 nM até ®„1 μΜ em aumentos 1® vezes superiores uns aos outros) e os tecidos são lavados como anteriormente» Uma segunda, terceira e quarta curva de resposta de angitensinaíI cumulativa (®si M até &fl μΜ em aumentos triplos uns dos outros) é então construída com intervalos de 1 hora (15 minutos de lavagem depois de cada curvatura seguidos de 45 minutos de equilibraçao)= Os compostos do invento (3® μΜ) são testados para o antagonismo angiotensina II por aplicação 45 minutos antes da construção da quarta curva de angiotensina II» A terceira e quarta curvas de angiotensina II são expressas gráficamente e a velocidade de concentração (CR) é calculada dividindo o ECp.^ angitensina II valor obtido na presença do teste de angitensina (isto è5 quarta curvatura) por EC =^.,. angitensina II valor obtido na ausência do teste antagonista

(isto á terceira curvatura)· ft poféncia do antagonista ê Bupresss como um pKb d qual é calculado a partir da equaçãos CR-1 μί'-.Li *iog [antagon is ta 3

i J o qual é um arranjo da equação 4 descrita por Furchgoitj em

HandbgQk......of.......Ejtp.,_Phar:maçol.., 55 „ p29* ( 1972) eds. Blaschkott and

Musc ho1 1)„

Compostos do invento exibirão um pKb na gama entre 5 e 12= Deste modo descobrimos que os compostos do invento inibem a acção da hormona angitensina II e são -portanto úteis- no tratamento de condições em que é desejável inibir a actividade da angitensina II-, Em particular., os compostos dos- Exemplos têm sido testados no teste anterior e descobriu-se que eram activos= é deste modo fornecido como um aspecto adicional do invento um composta de fórmula geral (I) ou um sal fisiolagicamente aceitável ou um seu solvato para utilização no tratamento das condições associadas com excessiva ou. nõao regulada actividade da angit-an-sina II,

Num aspecto adicional ou alternativo tío invento è fornecida um composto de fórmula geral íX> ou um sal fisiológica— mente aceitável ou um seu solvsto para a manufactura ou um agente terapêutico para o tratamento das condições associadas com excessiva ou não regulada actividade angitensina 11 = έ também fornecido num aspecto adicional ou alternativo τ-

ΙΟ invento um «sátodo para o tratamento das condições associadas com exces SXVa ou nâo regulada actividade da angitensina 11 num mamifero inc1uindo í o homem compreendendo •a administração de uma quantidad g jl £ £t Z a um mamifero com neces· sidade de um tal trata- mento um composto cie fórmula qeral (I) pu um sal fisiologi .câitsen te aceitável ou um seu solvato* Os exemp: tios seguintes ilustram as farmulaçSoes farma- c§uticas de acordo com o invento* 0 termo “ingrediente aetivc utilisado aqui para representar um composto de fórmula <Σ>»

Exemplo farmacfutico 1

Comprimidos.orais ft

Ingrediente aetivo Amido ds glicolato ds sódio Celulose microcristalina Estereato de magnésio

700rag l@mg 50mg 4mg

Peneira-se o ingrediente aetivo e a celulose micro- cristalina através de um crivo de malha 4Θ s mistura-se num misturador apropriado» Peneira-se o amido de glicolato ds sódio e estsrsato de magnésio através de um crivo de malha 6©s adiciona-—se à mistura de ρά e mistura-se até ficar homogénio. Comprime-se com um punção apropriado numa prensa automática para comprimidos» Os comprimidos podem ser revestidos com uma fina camada ds polímero aplicada pelas técnicas de revestimento bem conhecidas dos peritos na. técnica.» Podem ser incorporados pigmentos na camada de cobertura» Exemplo farmacêutico 2

Comprimidos orais B I n g red i en te ac t. i vo Lactose Amido de milho polivini1 pirrolidona Amido glicolato de sódio estereato de magnésio 500mg 100mq Sônig 10mg 4mg peso do comprimido 6ó7mg

dOS e olidona (5-1©% :p/p) . Aá xl xons^Siií sHsiís. su s 1 u ç S o a o s pòS íTil e mistura-se até T 1CST Ο Γ -ri Γ": Li X cé ti Ο ξ passa—se Cl Q Γ Θ. vés de um criv Ό de fltS I he 12 E SBC 3fílSE' os granulo e*S HUm jti i Btura-ulada forno adequado nu.!» sacsdor de ?.it.o fluido» Peneira-ss os restantes componemtes através de um crivo de malha 6© e misturam-se com os grânulos secos» Comprime—ses utilizando—se um punção apropriado » ou uma prensa de comrimidos automática» uma fina. camada hem c onhecidas ρ i g msn tos n a

Os comprimidos podem ser revestidos com de polímero aplicada por técnicas de revestimento dos peritos da técnica. Podem ser incorporado camada de revestimento»

Exarap 1 o fariTia.c'§'utico

Inalac-Mo sc .rt

"í~_J 1 o c? rsd i en te a c t x vo

Imq

Lai :4mg

Mistura-se o ingrediente actxvo? ta.fRa.nha da. partícula reduzido a um tamanho de partícu :1a muito fina (iiiéd ia ponderada de diâmetro ca» 5pm) com a lactose num adequado mistur- ador de pé s enc he—se com d ρύ do misturador cápsulas de gs r 1 Β.Χ,ΧΓίΒ. Nn e3r utili- zando um 0 conteúdo dos cartuchos pode ser nalador de pó» admini strado

Formulação por injeccSo

Ingretíien fcg letivo Água para 1Π J BCÇ'óB‘ λ, μ/p 1,00 1 00 η 00

Cloreto de sódio pode ser adicionado para ajustar tonicidade da solução e o pH P Í_JF rj £5 BB!'" ajustado à estabilidade máxima e/ou para fac i1i tar a sol UC-HO do inqrediente activo utilizando éc x d o d x 1 u i d o ou a 1 ...i ; OU p ela adição de adequados sais tampões» Podem também ser incl LiirfoS an t i ok i d ar? t es e sais que1antes de metais» j'-i 5D1 LÍC lo é preparada s !- 1 -S Γ* i. i X C -3 d £?. e che X -5. 0! iu ampoxas d0 tâíUStnhQ -S-prOpr i ad o se 1 ad as p-Of f LiB-ão dO V idro» X i njseção é 0st.0r i 11 z e da por aquecimento n uma B.U. to c 1 evo u t i 1 i •5» .¾ η H i <u* \Λ: t Ci1 o 3 α 0 ui ciclos SCSItXé.VSl.‘~- » AI ternativam sn ta -5. 5G 1UÇ pode ssr est.eri.1 i— zada por filtração e enchesv-se ampolas estéreis sob condicSes solução pode ser embalada sob uma atmosfera inerte assépticas. de azoto»

Claims (2)

tju uhí seu sal f i s i o1og i c amen te aceitável ou L» fn sw-fcfU Ir:· Li i. V β X.\J 0ΓΠ QUS r-,1 R representa um átomo de hidr ogénio ou um átomo de ha1ogénio ou um grupo sele ccionado de C, , X — è alquilo. ,_A alquenilo, flúor o- Cj-í. alquilo. -CHQ ? ~CO._,H ou ~ Wi COR · j H' representa um átomo de um grupo Ar? hidrogénio ou um tomo de halogénio R'~‘ representa um átomo de hidr og éni o ou um qruDo sei eccionado partir de C, , alquilo, _4 A‘ 45 "faij„ri ou α grupo Ar? alquenilo. Ci—6 a!c okí, -COi K representa um qrupo seleccionado de C., , 1 ? 1 λ 1 ò nilo, alcoMi C„ , ou o grupo ~-ímR ' "R~" s * í ~~õ ** alquilo. C^_i_ alqi Ar representa o grupo U ϊepresenta UíTí q ru μ o seleccxonado de — UQ._H,, — NHhQ CF _ ou Uiil grupo tetrazolilo ligado por Cs =ntBs cada um representa ou um átomo de naloqénxo R ' s R' 5 que pode ser id§nt.ico ou difer indapendentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo Ί s*. l OU 4. .1 uj Het representa um grupo imidasolilo ligado por H substituído na posiçSo 2 oor um grupo C. · alnuiin, C_. r alnnernln ou Π , „ ' - l-ò · 2~fe- ' !-&· alquiitio sendo o grupo imidazolilo opcional ímante substituído por um utl u o x s =iuij’=- L..s. tuin 4* W‘.«. «./ adicionais s A }· ,omo de halogénio ou UÍH grupo selecc SJtquiiOj a1qusn i1o 5 jccionados a part.tr de um ia d o de ciano, nitro, C. * ou txuoro-L L L-H_.; H ^ <n alquila. — (CH _ 5 COR ou "· {υΗ„ ) NR ~ COR1 ~ k. n 2 v ou Het represente, um qruoo benirn.1 qaso 111 o liqa.do oof tuido na pc por um grupo alquilo, C--,_ r N substi-a1guen x i o ou C, , alquiltio s R~' representa um grupo £_ * 1 14.j H' representa um átomo O £*·* hidroxi, C, , . _ - * i r~- alquilo, c -NR1 ~R a ! c r<. y χ ílca>-i gn upo sei eccion^ D, fenoxi ou o de r j, J, , . _ H representa um átomo de hxdroyán IO Ou LííTi grupu X r >_·j , alquilo, C, . alcox 1—-£> ' ' i—o i5 fen ilo 5 tsnoxi ou. o gru μυ ·~·ιμΙ% K j .—t .. „ R e R*'% que podem ser i d ê n t i c os- ou diferentes, Cê*Q0. U.CTl sen ta independentemente |·? alquilo ou - NR ^~Β! ^for st um átomo de hidrogénio ou um grupo ;a um anel heterocíclico s aturado o tem 5 ou 6 membros no a :ne 1 e podem opc ionalmente c on te r η o u *1 C -3.1 j. UsTí jfflo oe n representa um. inteiro -de €> a 4s ρ representa um inteiro de l a 4| que quan du R ’ Γ’ 6£‘ p Γ -¾¾ Cl k^-B. UI g[rupd H r 3 1 hidroqén XD ou Ut1> qtupd se lec :cionado Hí=s nilo9 C1 t —e> ai CQ5Í í ç ~COR H i~i y r~t~* '“ou«K ^ 0 í grupo Ar 5 Π representa um •5 tomo de íí^e^ír?!-! ÍL-εδ. U.íí? gr Upo Ar, ΐϊ= represen te. UiTs átomo sde alquilo, €3 A 1 Cll “é ----*' ís- quando K” representa Usíi ogénio ou Ussi á. torno ri w caracterizaoo por compreender? ec c i onado Qp U _ alquilo ou rl η 1A " e R 1 *~"0 C-Bd-S UÍFj indspendan™ ,-,14 alquenilo ou C_. __ temente representa um átomo de hidrogénio ou haiogénio ou grupo seleccionado de ciano, nitro» C, . alquilo» C_ . alquenilo, ~ —ò _ f~. O CH,) R", -(CH,)nCOR', -<CH. í A luaro~C, , alquilo. nr10cor! quando teimados em conjunto com os átomos de carbono aos quais R ou. 15 e RΑ~ estão ligados, é formado um anel fenil do, se necessário, pela, remoção de qualquer grupo protector presentes ou lonaensaoo, sequi- íB) a desproteção de um intermediário protegido de fórmula (XU> ge> : > ά I» Ml MU < QU (D) a conversão de um composto srmula q:~ em que no grupo Ar como o sufastituinte R" du R"-' representa um grupa aniino, para um composto de fórmula geral <I> em que R’ representa ·~ΝΗ5Ό.-£Ρ_, s & quando o composto de fórmula (I) é obtido como uma mistura de enanteóineros opcional mente resolvendo a mistura para se obter o enanteómero tíesejadoj ‘io.íoqi fórmula geral (I) ou um seu sal num seu sal ou solvato f' c amen te -acai táve 1 = ~ Processo para a preparaçao oe um composto ae fórmula geral <15 como definido na Reivindicação 1 ou um seu sal ou solvato íisiologicamente aceitável carscterisado por compreender s (A) s. reacção de um indole de fórmula geral (II) lch2 (II) lísi! liUS L. t? U.iTi O.fUpu u.I < 111 > -- ãsociável, com um imidasole de fórmula (III) _ 14 em tjus R" ! representa um gruoo seleccionsdQ a D-artir de C zl X Ο Li 2.1 1 ~i 1A ·-- ”'í:5 y, i .. .. aIqueni.lo ou Ck , alouiltio e R "" e R~~ cada um tit ’ i —«Η independentemente representa um átomo de hidrogénio ou balog-énio ou um grupo seleccionado a partir de ciano, nitro, C„ i_ alquilo. L a 1 q usn i 1 o, -ίϋΗ„ί Nk CuR Z p CerOORQ 8.Q5 QU.-Í3.X uoro-C, . alquilo, R~\ -ÍCH_,> CQR' , f ' · o o 2 n i ·'·& ou quando tomados- em .16 R e H fenilo condensado, seguido, se n quer grupo protector presente; ou. ;onjunto com os átomos os este.u íigaoos, e "formado um anel necessário, por remoção de qual— geral (tí) a desproteccMo um intermediário protegido de fórmula (IV) X em que R’""“ á um grupo protector e/au. pelo menos um grupo reactive ú bloqueado por um grupo protestor? ou CC> a reacçSo de um composto de fórmula qeral fia) Het-CH2 (Ia) em que Ru no grupo Ar como o substituinte R~ ou R'~ representa um grupo nitrilo, com uma acida, seguida , se necessária, pela remoção de qualquer grupo protestar presente? e quando o composto de fórmula (I) é obtido como uma mistura de enanteónteros opcional mente resolvendo a mistura para se obter o snanteómera desejados e/DU, se desejado, convertendo os compostos resultantes da formulei geral <i> ou um seu sal num seu sal ou solvato fisiologi-camente aceitável» 3â„ - processo de acordo com a reivindicação i ou 2 para a preparação de um composto caracterizado por Het ser um j grupo imidazolilo ligado por N substituído na posição 2 por um grupa alquila ou C_ alquenilo» 41 = - Processo de acordo com a reivindicação 3 para a preparação de um composto caracterizado por Het ser um grupo ) imidazolilo ligado por N substituído na posição 2 por um grupo n-butilo ou but-i-enilo. 52·,= - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para a pireparação de um composto caracterizado por o grupo imidazolilo ligado por M ser substituído por um ou dois substituintes adicionais seleccionados de um átomo de halogénios Q ou um grupo seleccionado de C, alquilo». ~(CH^> Rw ou “(CH^CDR9. 6â,= - Processo .de acordo com a reivindicação 5 para a preparação de um composto caracterizado por o grupo imidazalilo ligado por M ser substituído por um átomo de halogénio» >_e>/ 71» - Processo de acordo com a reivindicação 6 para a preparação de um composto caracterizado por o átomo de halogénio ser um átomo de cloro. Sã» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7 para a preparação de um composto caracterizado por o grupo imídazoliÍD ligado por N ser substituído por um grupo seleccionado de -CCH.-, l^Ff3 ou -(CR-,)...CQR^» / — Processo de acordo com a reivii ndicação 8 para a O 1 1 ação de um composto caracter i sado nnr SE' r um grupo hidroK i i o ou i UíTí grupo πιεΐοκχ > 1 §a _ _ processo de acordo com a reivii π d ic s.c:Sd 8 para a prepar ação de u.íu composto carac ter i zado Q t—. w por h 3£?r uni ê. tomo d © hidrog énio ou grupo hidroKllo ou um y r u ρ o ϊϊ10*εθΧ i ou eto> r x „ 11§„ ~ 1~! r OC 0350 de acordo com a reivindicação 8 para a preparação de um composto O iS f~* ci 010 s”X S*SQ D por -R ' ser um átomo do hidrogénio ou gn upo hidroK ilo ou uni grupo metoKi= Í2é= ~ Processo de acordo com a reivindicação 8 ou reivindicação 9 j pítí 5 δ CC f-5i eparação de um comρosto c arac tsriz •S d O por m ser 1 au. 2 „ CDíFt -=í rei v indiLsiij si u S ς '3.Γ3. a preparação de um O a rei vindicação 8 para a f por o grupo i.mxos.oi D •H ! gru . ρ o s slsccionado de reivindicação 1Θ ou reivindicação li composto caracterisado por n ser í ou 14s„ — Processo de acordo ct preparação de um composto caracieris* ligado por N ser substituído por -CHo0H5 -CHO, ~C07H5 -CH^QCR* qu CO^CH^CH^ dic por fíic: por í 5£*» — ρτo!_t? s-sí-j de ât-ordo com qualquer uma das reivin— &Co@5 1 Ά 1 ^j· para a preparação ds uiti composto c aracterisado d grup o Ret “CH9- estar ligado na posição 5 no an el inooleti 16ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivin- aco03 1 a 15 para a preparação de ua? composto carac ter i sadci Rw 58Γ um á toma. de hidrogénio» 171= - Processo de acordo com qualquer uma das reivin™ dicaçoes 1 a 16 para a preparação de i um compos to caracterízado p1-.·· R repi e^eí í l ar um grupo Ar» 18§- - Processo de acordo com qualquer unja, tías rsivin™ dii.aÇeS3 .1 a j. / para a preparação de U iTi C DiT: p O 5 to caracteriçado por Hl estar lig -ado na posição 3 no ane 1 indole» Processo ae acordo coo tjuaíqusr uma das reivin- Cl .Ϊ. u U> £». “·’ rf „ * a preparação de um composto carac teriza por 1 R" representar um átomo de hidrogénio ou um átomo ds ha 1 og nio ou·, um grupo U_Ύ alqui I o = 2Θ1» ~ Processo de acordo com a reivindicação 19 para a preparação ds um COffiposto carac ter i cado por R ^ ser uni átomo de bromo, 21 ã-π — Processo de acordo com qualquer uma das reivin— dxcaçoss X a a a para a preparação oe um compos to c srsc r.sr i z ndo ' 5 por R representar um grupo -Cu^H» por Ru representar um com qualquer suma das reivin·" s preparação de um composto caracterizsdo qrupo tetrazolilo liaado por C„ V\3ã* “ Processo ds acordo com Φ· dieaçBes 1 a 22 para a preparação de u im por R" \ hidrogénio niposio carac tenzsoo R1 cada um indeoendentemente representar um átomo de v‘4ã. — Processo de acordo com a reivindicação 1 ou. para a preparação de um composto de fórmula geral (I) Llítl u:·lr.;Là dl .1 QU O 1 V dl'...d; T X3XO 1 QC| XoaíFíSí ϊ te SL.S1 V.tíVSl d.-dlr -dll_. d~jr i.d.ddcjQ por representar um átomo de Hidrogénio ou um átomo de halogenio; R-1- representar um átomo de Halogénio ou um grupo Ar; R " representar um átomo de hidroqé-nio, um grupo C„ , alquilo ou Í~£3 um grupo Ar; Ar representar um grupo Fr representar um grupo selsccionado tíe -CO.-jH p -NHSO.-jCF^ ou LAíeí Q r upo tetrado1i1o ligado por C; Ra _ D 7 fc? K i-tíLU-a. um indepenaentemente representar átomos de £, r-"ϊ'' niaroqênia? Het representar um grupo imidazolilo ligado por N substituído na posição 2 por um grupo C1_A alquilo, sendo o grupo imidazolilo opcionalmente substituído por um ou dois substituint.es adicionais selecionados de um átomo de halogénio ou um grupo seleccionado de •-(CI~U}_R85 qu -íCH^í.COR9, ϋϋ! sL i l ou Het representar um grupo henzimidazolilo ligado por N substituído na posição 2 por um grupo C1alquilop o R’- representar um grupo hidroKis 9 R' representar um qrupo hidroKis ,-,10 , , , K representar um átomo oe rudroqeniDt ts «S f , i X representar um grupo ϋ, alquilop iTs reρresentar um inteiro de 1 n representar um inteiro de u p rsprssentisr ucn ιπιθιγο q© ι a 4s com a condição um de ¥C e K"‘ representar o grupo Ar, e que quando R— representar o qrupo Arf R'~’ representar um átomo de hidrogénio ou um g fU pG , C, S: x —o L qu i1o? e que quando RJ representar uífs qr Ar 5 repr esentar um átomo de ha logénio. 25 s „ — Processo de acordtí com a reivindicação 1 ou para a preparação de um composto seleccionado de % ácido 1C L 3 - b r o ffi o - v - l 2 -- (lH-tstracoI-5-il ) f enii 3 — 1H—indo1-5-i 1 Ime·· t i 13-"2- bu fc i 1—4 '·* c I o r o- í H— imidazol e- 5—c a r bo x i I i c o % ác ido i C C 3“orofiIq—2 — il 2 — C Γ í tr if luoramsti 1 » sul f onx 11 —amin.o i f en x 13·· 1 H“ i ndo 1 -5- i 13 me ti 1 3 “2—bu ti 1—4—c 1 oro— 1 H—imitíasole—5—carboxí1 .i. c o;] ou um seu sal ou solva to fisiologicamente aceitável» /õs „ — processo ae acordo com a reivindicação i ou z para a preparaçso de uíb composto de fórmula geral íif 1 5U ufu seu sal ou solva to fisioloqicament© ac e i tá. ve I Rí representar um átomo de hidrogénio ou. um átomo de haloqénio ou um gn upo selsccionado de cf_, j. áz* alquilo, C- , zL~~0 a1queni1o 5 —CHQ, -CO^H ou. —COR ! % R"·' representar um étomo de hidrogénio ou um átomo de halogénio ou um grupo Ar? R~! representar um átomo de hidrogénio» um grupo selsccionado de -•S _ C, .. alquilo, 0-=. .. alquenilo, -UOR"7, —S0._R ' ou o grupo Ar? l—o · o-o · · · z ~ " R~ representar turs irupo se I ec c i ors ad o d e —L'U._H - -fJHhíU.-sL-F-r s_íu ·«.* u ciado nnf Γ:» 1--* ~ grupo tetr« R6 / e R: =, que podem ser idênticos ou. difer •entes. ca.de. U.OÍ r sDr8ssn" tar i rs depende n teíTíSn te um átomo ijp hidrogénio ou um •á tOiTiO ds hal ogénio ou yc?* ΠΠ * l\Q f 3 j π f í \ 1 O ;I; He t representar um grupo is» ida sol i lo I iaado por N substituído ni pOSXÇSO ps_*r Uut grupe aiouxia» alquenm fJLl alquiltio, sendo o grupo imidazolilo opcionalmente substituído por Li»! ou dois sufostituíntes adicionais seleccionados a oartir de uni átomo de halagénio ou um grupo selsccionado ds cia.no5 nitro, s. uUi I u. C A alquilo* alquenilo, perfluoro-C -CCl-U) COR^ ou -íCH„ ) HR^COR1 * ? por usTi grupo 0, , alquilo, 4. alquenilo ou i C* " .·£. ’ Ui ou Het representar um grupo benzimidszolllo ligado por N substi tuido na posição C1-A alquiltio;

1 ί"5 R" representar um átomo de hidrogénio ou um grupo C ^ _ c alquilo5 um átomo se qkxqenios imo de hidrogén. alcoM i, fenilo. >er id ’e'n ticos ou t>3 um átomo de ! íriTiB U m anel hs afiB 1 & podem οι ,ra de 1 a 4? , ΓΟ QS €* S H ~ B ro ds X <S *4· s iui IdUU 12-13 ada um rsors· g ru pu r i —. rado 0 qua ter no R " representar um át de C, , alouilo, C4 , i~a ' l—o e R1 que podem ser sen tar indeoendentemen LUlTl 3. L. on d i : Π i"·* um d e R^ e H" Γ© P Γ teTpo entar um g ru .po ΗΓ e que qua ndo P “ rsprss sn tar o grup 0 Hf" 5 p-~s rsprssent a um -á tom * J de hid rogé π i 0 ou um grupo • seieco ion ."•ΐ |j t t d0 C ^ _A alqu •s 8 D» alqu sn ilo L* -T A- €0 R4 ou -3 4. u O ' w >Μ}Ε\ 5 e que qua ndo -j* R° representa um grupo Ç*.Y~ r R*· repr 05 entarum á tomo de hidr ηπώ nio OLi um a i_ o * π 0 oe ha logéni *-s « —· H 27â. - Proses so de acurdo i~Q m a reivin ui ,ca> Ç -é.O 1 OU -7 par a a pr eparaçlo de um compos •to de 10Γ mula geral (1 8

ou uai seu. sal ou solva to f isiolonicaments aceitável earacterizado por R^· representar uai átomo· de hidrogénio ou um átomo de halogénio ou um grupo seleccionado de C4 , alqu.ilo5 C_ , alquenilo» —CHO>, ft d uí .ώ. H—r --CO.-jH ou -COR** ϊ ••n R- representar um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogénio ou um grupa Ar.5 L-„ aiquilu, L.--r alauenx 10 = X — Õ * .j:—ò grupa Arp lo =, um grupo seleccionado _ 4. __£ ds alcoxis -COf i ‘ n R 1 OU O 1**~Ò Fr1' representar um grupo ssleccionac U UB alguiiD,! u alquanilo, C, . alcoxi ou. o qruno ? i—f3 Ar representar o grupo R“ repres snt· grupo tet rae t *~t ^ £> / K e κ 5 que tar indep snd Π«ι X O Q 'Ξ: n X o ou ililo grupe

íleccionac r Cp ío de “íju._,’h5 , -NHSO^CF^ ou um tXCDS DU d 1 í sr sn t es ;f cada um re prss ΒΠ~" átomo de h i d r o q é n i o ou um à. t omo do alquilo5 X ui posição v por um grupo C,__, alquilo, C_;__, a1quenilo ou alquiltio, sondo o grupo imidasoiilo opcionalmante substituído por um ou dois substituintss adicionais sslsccionados a partir de um átomo de halogénio ou um grupo seleccionada de ciano, nitr C alnnilo. i —ó „ · a 1 oueri i 1 o, f 1 uoro~C. alquilo, • \ Ufi-v) H 0 03 "" κ CH.-j) „ L-UR ' ou “ (CH ~ ) NR“ “ L'OR" qrupo benzimidasoi11o iiqado por 5UDBIÍ” a. 1 o u. en i 1 o ou OU. Γ"ϊΟ L i~ O p ΓΒΕδΠ tuido na posicSo 2 por um qrupo U1_£. alquilo, “ <1 w * 4« u aildxí um grupo hxdroxi F;' representar um átomo de hidroqénio ou um Qrupo seleccionado de hxdroxij Cj_j alquilo, C ^ _ , a 1 c ο μ 1.5 fenilo, fenoxi ou o grupo v ~nr12r13 R~~’ representar um átomo de hidroqénio ou um grupo C, , alquilo? ~ I “~Q representar um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado _ i r?_ i "t J

de C-l alquilo, 0.,_Α alço?;!, fenilo., feno>;i ou o grupo ~js|K*,'"K“ " ? 12 i R~ s R_"5 oub podem ser idênticos ou diferentes, cada um representar independentemente um átomo de hidrogénio cux u.m grupo alquilo C4_^ ou formam um anel heterccíclico saturado o qual tem 5 ou 6 membros do anel e podem opcionalmente conter no anel um átomo de oxigénio? m representar um xn te iro de 1 a 4? n representar um inteiro de Θ a 4? e p representar um inteiro de í a 45 o com a condição de que um de R'1- e R” representar um grupo Ar, e _

2 R que quando H representar o grupo Ar5 R” representar um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado de C4 , alquilo, C_, , alqua- 4 4 L 0 rsilOj C., .. sícokx -COR' ou —SO„R', e aue quando R'“ representar o -t Cj X. grupo Ar, R“ representar um átomo de hidrogénio ou um átomo de ha1agén xo? Lisboa, lo de Novembro de lv9ô

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