DE69429990T2

DE69429990T2 - Verwendung vonSisovaleramid als mildes anxiolytisches und sedatives Mittel

Info

Publication number: DE69429990T2
Application number: DE69429990T
Authority: DE
Inventors: F. Balandrin; C. Van Wagenen
Original assignee: NPS Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Shire NPS Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1993-06-11
Filing date: 1994-06-10
Publication date: 2002-09-05
Anticipated expiration: 2014-06-11
Also published as: CA2164842C; US5763494A; IL109982A0; IL109982A; DE69429990D1; DK0706385T3; ATE213630T1; CN1127472A; PT706385E; JP2006169259A; RU2136271C1; CA2164842A1; EP0706385A1; TW420606B; AU7100694A; JP3790267B2; KR100341993B1; WO1994028888A1; CN1108793C; JPH09501908A

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Weg zur Reduzierung von Angstzuständen ohne Induzierung eines hypnoseartigen Zustandes bei Tieren einschließlich Menschen. Spezieller betrifft die Erfindung die Verwendung von Isovaleramid als ein mildes anxiolytisches Mittel und mildes sedatives Mittel.
Die komplexe Wechselbeziehung der Rezeptoren, Neurotransmitter und elektrischen Impulse, die das Zentralnervensystem (CNS) beeinflussen, sind weit entfernt davon, vollständig verstanden zu werden. Es war jedoch möglich, die Wirkungen verschiedener pharmazeutischer Mittel und anderer Arzneimittel auf Aspekte des Zentralnervensystems, die ein Verhalten zeigten, zu unterscheiden.
Insbesondere ist es möglich, eine anxiolytische (Angstzustände reduzierende) Wirkung von einer sedativen, d. h. einer klassischen, CNS-Unterdrückung zu unterscheiden. Standardverhaltenstests, wie der Untersuchungs-Verhaltenstest und das Vogel-Konfliktparadigma, das nachfolgend beschrieben ist, können verwendet werden, um die anxiolytische Wirkung verschiedener pharmazeutischer Mittel festzustellen, zu demonstrieren und zu quantifizieren. Andere Tests einschließlich der Verlängerung der durch Barbiturat induzierten Schlafzeit und der Schlafeinleitung zeigen sedative bzw. hypnotische Wirkungen.
Obwohl einige Mittel wirksam sind, sowohl Anxiolyse als auch Sedierung zu induzieren, können andere Mittel, die oftmals strukturell nahe verwandt sind, gezeigt werden, um primär nur eine oder die andere Aktivität zu ergeben. Außerdem ist oftmals die Fähigkeit brauchbarer angstverhindernder Mittel, um primär entweder anxiolytische oder sedative Aktivitäten zu zeigen, dosisabhängig. Siehe M. E. Wolff (Ed.), Burger's Medicinal Chemistry, Tel III, 4. Auflage (1981), Wiley-Interscience, Seiten 981 bis 996; W. O. Foye (Ed.), Principles of Medicinal Chemistry, 3. Auflage (1989), Lea und Febiger, Seiten 143 bis 237. Außerdem gibt es weitere demonstrierbare mögliche Wirkungen auf das Zentralnervensystem, wie die Fähigkeit, Zuckungen zu induzieren oder zu unterdrücken. Wiederum können verschiedene strukturell verwandte Verbindungen diese Fähigkeiten zeigen oder auch nicht. Was aus dem Stand der Technik, der derzeit verfügbar ist, klar hervorgeht, ist, daß es anscheinend keine klaren Struktur- Funktionsabhängigkeiten außer jenen gibt, die in bezug auf die Voraussage der Fähigkeit einer speziellen Substanz, das Zentralnervensystem in einer vorbeschriebenen Weise zu beeinflussen oder nicht, gemacht werden können.
Die Extrakte bestimmter medizinischer Pflanzen wurden zur Streßverminderung und zur Behandlung von Angstzuständen in vielen verschiedenen Kulturen über die ganze Welt seit erdenklicher Zeit verwendet, und eine Anzahl anxiolytischer und sedativer Wirkstoffe wurde aus höheren Pflanzen isoliert und in modernen Zeiten charakterisiert. In der Tat wurde nun gezeigt, daß Benzodiazepin-Tranquilizerverbindungen, wie Diazepam ("Valium"), Oxazepam ("Serax") und Lorazepam ("Ativan"), die als repräsentativ für die Quintessenz synthetischer anxiolytischer Mittel par excellence angesehen wurden, nun zeigten, daß sie fragwürdig natürlich vorkommende, sich von Pflanzen herleitende Verbindungen sind, die in Kartoffeln, Sojabohnen, Linsen, Mais, Weizen, Buchweizen, Reis, Hafer, Gerste und Hirse gefunden wurden [Wildmann et al., J. Neural Transm. (1987), 70, Seiten 383 bis 398; Wildmann, J. Biochem. Biophys. Res. Commun. (1988), 157, Seiten 1436 bis 1443; Wildmann et al., Biochem. Pharmacol. (1988), 37, Seiten 3549 bis 3559; Unseld et al., Biochem. Pharmacol. (1989), 38, Seiten 2473 bis 2478; U. Klotz, Life Sci. (1991), 48, Seiten 209 bis 215; G. Bringmann, J. Neural Transm. (1992), 88, Seiten 77 bis 82].
Die Verwendung von Baldrianwurzelextrakten für medizinische Zwecke hat eine Jahrhunderte alte Geschichte hinter sich, doch wurden weder die aktiven sedativen Komponenten klar oder positiv identifiziert [Kriegelstein et al., Deut. Apoth. Ztg. (1988), 128, Seiten 2041 bis 2046], noch wurde die Natur des Effektes der Extrakte klar definiert und in verhaltensmäßig unterscheidbare Wirkungen getrennt. Die Baldrianwurzeln enthalten drei prinzipielle Verbindungsklassen:
a) das oder die flüchtigen Öle, die primär aus Isovaleriansäure und flüchtigen Monoterpenoid- und Sesquiterpenoidderivaten aufgebaut sind,
b) nichtflüchtige Monoterpenoidiridoide oder -valepotriate, und
c) Monoterpenoidalkaloide.
Die Monoterpenoidalkaloide sind nur kleinere Komponenten und werden nicht angesehen, als nähmen sie wesentlich an den Wirkungen von Baldrian teil, ähnlich der flüchtigen Ölfraktion, die nur schwach aktiv zu sein scheint. Die Aufmerksamkeit wurde daher auf die Valepotriatfraktion fokussiert, die allgemein Monoterpenoid (Iridoid)-Ester umfaßt. Diese Ester sind wasserunlöslich und können nicht vollständig an der sedativen Wirkung der Pflanze teilhaben, da wäßrige Extrakte von Baldrianwurzel (wahrscheinlich ohne Valepotriate) weiterhin sedative Aktivität aufweisen. Die Valepotriate können auch toxisch sein (siehe unten).
Jüngste Studien mit den Valepotriaten haben gezeigt, daß diese Verbindungen irreversibel DNA und Proteine alkylieren können und daß kleine Mengen oral verabreichter Valepotriate tatsächlich das Mäusegehirn und andere intakte Organe erreichen [H. Wagner und K. Jurcic, Planta Med. (1980), 38, Seiten 366 bis 376]. Trotz dieser potentiell gefährlichen Toxizität wurden jedoch die Valepotriatfraktionen umfangreich als Sedative in Europa vermarktet.
Wäßrige und wäßrigalkoholische Extrakte von Baldrianwurzel wurden traditionell als sedative Präparate in Europa und den Vereinigten Staaten verwendet. Ammoniumchloridtinkturen von Baldrianwurzel wurden jedoch auch in den Vereinigten Staaten und in Großbritannien als Sedative eingesetzt, aber nur als Rohgemische. Nur bei den Ammoniumchloridtinkturen von Baldrianwurzel konnten die Erfinder Isovaleramid identifizieren und isolieren, voraussichtlich ein Produkt der Reaktion von Valepotriaten mit Ammoniak.
Isovaleriansäure, Isovaleramid und verwandte Substanzen ergeben bekanntermaßen narkotische und hypnotische Wirkungen bei Versuchstieren, wenn sie in sehr hohen Dosierungen verabreicht werden [siehe A. v. d. Eeckhout, Arch. exptl. Pathol. Pharmakol. (1907), 57, Setien 338 bis 357; E. Impens, Deut. med. Wochschr. (1912), 38, Seiten 945 bis 947: P. May, The Chemistry of Synthetic Drugs, 3. Auflage (1921), Longmans, Green and Co., Seite 24; K. H. Meyer und H. Hemmi, Biochem. Z. (1935), 277, Seiten 39 bis 71; K. Junkmann, Naunyn- Schmiedeberg's Arch., exptl. Pathol. Pharmakol. (1937), 186, Seiten 552 bis 564; Samson et al., J. Clin. Invest. (1956), 35, Seiten 1291 bis 1298; Teychenne et al., Clin. Sci. Molec. Med. (1976), 50(6), Setien 463 bis 472]. Weiterhin wurden Salze von Isovaleriansäure als Sedative im frühen zwanzigsten Jahrhundert verwendet, doch ging man davon aus, daß ihre Wirkung infolge des Gestanks der sehr flüchtigen freien Säure psychologisch war [Hare et al., The National Standard Dispensatory (1905), Lea Brotherws and Co., Seiten 94, 159 und 160, 1619 und 1620; J. Grier, Chem. Drug. (1929), 110, Seiten 420 bis 422; N. L. Allport, The Chemistry and Pharmacy of Vegetable Drugs (1944), Chemical Publishing Co., Seiten 159 bis 161; Year Book of the American Pharmaceutical Association, 1912 (1914), 1, Seiten 178 und 179; De Re Medicina (1938), Eili Lilly and Co., Seite 159]. Isovaleramid selbst hatte, wie gezeigt wurde, nur dann hypnotische Aktivität, wenn es Versuchstieren in sehr hohen Dosierungen verabreicht wurde. E. Impens, Deut. med. Wochschr. (1912), 38, Seiten 945 bis 947; K. Junkmann, Naunyn- Schmiedeberg's Arch. exptl. Pathol. Pharmakol. (1937), 186, Seiten 552 bis 564. Eine Reihe von α-bromierten und/oder α-alkylierten Isovaleramidderivaten wurde jedoch als therapeutisch brauchbar als Hypnotika angesehen. Siehe E. H. Volwiler und D. L. Tabern, J. Am. Chem. Soc. (1936), 58, Seiten 1352 bis 1354; A. Burger, Medicinal Chemistry, Band 1 (1951), Interscience Seiten 131 und 132; A. Burger (Ed.), Medicinal Chemistry, 2. Auflage (1960), Interscience, Seiten 357 bis 375; A. Burger (Ed.), Medicinal Chemistry, Teil II, 3.Auflage (1970), Wiley- Interscience, Seiten 1365 bis 1385; M. E. Wolff (Ed.), Burger's Medicinal Chemistry, Teil III, 4. Auflage (1981), Wiley-Interscience, Seiten 787 bis 828.
Valnoctamid, ein höheres Homologes von Isovaleramid, ist eine solche Verbindung (siehe Fig. 1). Valnoctamid ist eine synthetische, sich von Barbiturat herleitende, α-verzweigte, wasserunlösliche Verbindung, die anscheinend Tranquilizer- und Angstzustand reduzierende Eigenschaften hat, welche aggressive Versuchstiere und Menschen mit Angstzustand beruhigen können [W. Stepansky, Curr. Therap. Res. (1960), 2, Seiten 144 bis 147; M. Goldberg, Dis. Nerv. Syst. (1961), 22, Seiten 346 bis 348; A. P. Roszkowski und W. M. Govier, Int. J. Neuropharmacol. (1962), 1, Seiten 423 bis 430] und die Hypnose bei Ratten in Dosierungen von 250 mg/kg intraperitoneal (IP) erzeugen. Obwohl Valnoctamid oberflächlich in der Struktur ähnlich Isovaleramid erscheinen kann, gibt es wesentliche physikochemische und pharmakologische Unterschiede zwischen den beiden Verbindungen. Beispielsweise ist Valoctamid sehr schwer wasserlöslich, während Isovaleramid im wesentlichen wasserlöslich ist. Außerdem zeigt Valnoctamid ausgeprägte hypnotische Eigenschaften bei Ratten in relativ geringen Dosierungen (z. B. 250 mg/kg [1,75 mM/kg] IP), während Isovaleramid bei Mäusen selbst in Dosierungen so hoch wie 1000 mg/kg (9,90 mM/kg) IP nicht hypnotisch ist und hypnotische Aktivitäten nur bei nichtgiftigen Dosierungen (2000 mg/kg IP und höher) hat. So erscheint das pharmakologische Profil von Valnoctamid ähnlicher dem seines synthetischen Barbituratvorläufers als dem von Isovaleramid.
Valnoctamid unterscheidet sich auch von Isovaleramid dadurch, daß es zwei (chirale) Stereozentren (die verzweigten α- und β-Kohlenstoffatome) enthält, während Isovaleramid keine (chiralen) Stereozentren besitzt. So ist "Valnoctamid" tatsächlich ein gemischtes racemisches Präparat, das aus vier Stereoisomeren in zwei diastereoisomeren Entantiomersätzen besteht. Es ist nicht bekannt, ob alle vier stereoisomeren Formen pharmakologisch äquivalent sind. Die vorliegenden Erfinder demonstrierten mittels kohlenstoff-13-kernmagnetischer Resonanz (¹³C-NMR) spektroskopisch, daß diese beiden diastereomeren Entantiomerensätze in ungleichen Mengen in "Valnoctamid" vorliegen. Da Isovaleramid keine optisch aktiven (chiralen) Stereozentren besitzt, existiert es als eine einzelne, klar definierbare Molekulareinheit ohne alternative entantiomere oder diastereoisomere Formen, und seine experimentell bestimmten pharmakologischen Eigenschaften und Profile sind jene einer einzelnen, reinen Molekulareinheit.
Relativ niedrige Dosierungen von Isovaleramid, wie 30 bis 100 mg/kg IP, bei Mäusen zeigen quantifizierbare CNS-unterdrückende Wirkungen. Da der LD&sub5;&sub0;-Wert von Isovaleramid größer als 4000 mg/kg IP bei Mäusen ist, erscheint der therapeutische Index der Verbindung so, daß er in der Größenordnung von wenigstens 40 liegt. Ein vergleichbarer Wert für Valnoctamid ist in der Größenordnung von 11,4. A. P. Roszkowski und W. M. Govier, Int. J. Neuropharmacol. (1962), 1, Seiten 423 bis 430. Valnoctamid ist somit ein sich von Barbiturat herleitendes höheres Homologes von Isovaleramid, welches an einigen Eigenschaften bestimmter Barbiturate, wie an dem wirklichen hypnotischen Potential, Anteil hat, welche in diesem Fall unerwünscht sind.
Außerdem zeigten bestimmte α-verzweigte Isovaleramidderivate, d. h. höhere Homologe, die dem Valnoctamid strukturell sehr nahe verwandt sind, daß sie ein Potential zur Erzeugung von Leberporphyrie haben, also eine Eigenschaft, die auch ein Teil an bestimmten Barbituraten hat. Siehe beispielsweise R. Schmid und S. Schwartz, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. (1952), 81, Seiten 685 bis 689; Case et al. 10c. cit. (1953), 83, Seiten 566 bis 568; A. Goldberg, Biochem. J. (1954), 57 (1), ii; Goldberg et al., Proc. Roy. Soc. Ser. B. (Biol. Sci.) (1955), 143, Seiten 257 bis 280; Talman et al., J. Biol. Chem. (1955), 212, Seiten 663 bis 675; Talman et al., Arch. Biochem. Biophys. (1957), 66, Seiten 289 bis 300; A. Goldberg und C. Rimington, Diseases of Porphyrin Metabolism (1962), Charles C. Thomas, Seiten 175 bis 199; S. Granick, Ann. N. Y. Acad. Sci. (1965), 123, Seiten 88 bis 97; Marks et al., Biochem. Pharmacol. (1965) 14 (7), Seiten 1077 bis 1084; O. C. de Barreiro, Biochem. Pharmacol. (1965), 14, Seiten 1694 bis 1696; Hirsch et al., a. a. O. (1966) 15 (7), Seiten 1006 bis 1008; Hirsch et al., a.a. O. (1967) 16 (8), Seiten 1455 bis 1462; Schneck et al., a. a. O. (1968) 17 (7), Sewiten 1385 bis 1399; D. W. Schneck und G. S. Marks, a. a. O. (1972) 21 (18), Seiten 2509 bis 2518. Im Gegensatz dazu hat Isovaleramid keine Leberporphyrie induzierende Eigenschaften, wahrscheinlich wegen eines Fehlens sterischer Hinderung an der α-Position für leichte Amidhydrolyse durch Leberenzyme. Siehe Hirsch et al., Biochem. Pharmacol. (1966) 15 (7), Seiten 1006 bis 1008; Hirsch et al., a. a. O. (1967) 16 (8), Setien 1455 bis 1462; Schneck et al., a. a. O. (1968) 17 (7), Seiten 1385 bis 1399; D. W. Schneck und g. S. Marks, a. a. O. (1872) 21 (18), Seiten 2509 bis 1528.
Neodorm, ein bromiertes höheres Homologes von Isovaleramid (siehe Fig. 1) wurde auch als ein sedativ-hypnotisches Mittel vermarktet. Siehe Year Book of the American Pharmaceutical Association, 1929 (1931), 18, 154, a. a. O. 1931 und 1932 (1934),20, 21, Seite 154. Mehrere Berichte identifizieren Neodorm irrtümlicherweise als ein α-Ethylisovaleramid. Es ist jedoch bekannt, daß die α-bromierte Struktur, die in Fig. 1 gezeigt ist, in der Tat die richtige Struktur ist.
Die Aktivitäten chemisch definierter Mittel, um das Zentralnervensystem zu beeinflussen, zeigen ein interessantes Fehlen von Mustern. Beispielsweise erzeugte eine Derivatisierung (N- Alkylierung) des Stickstoffatoms der Amidgruppe Verbindungen, wie N,N-Diethylisovaleramid (A. Liebrecht, deutsche Patentschrift Nr. 129967, ausgegeben 1902), welches gemäß Bericht sedative Aktivität besitzt und als ein Sedativum vermarktet wurde. Budavari et al. (Herausgeber), The Merck Index, 11. Auflage, Seite 824, Nr. 5122 (Merck & Co., 1989) (siehe "Valyl" in Fig. 1). Diese Verbindung ist jedoch nachfolgend tatsächlich so gezeigt, daß sie CNSstimulierende anxiogene (d. h. Angstzustand induzierende) und krampferzeugende Eigenschaften hat. In der Tat können N-methylierte Amidderivate entweder CNS-stimulierende oder -unterdrückende Eigenschaften zeigen, während N-Ethyl- und höhere Derivate allgemein CNSstimulierende Eigenschaften haben. E. H. Volwiler und D. L. Tabern, J. Am. Chem. Soc. (1936), 58, Seiten 1352 bis 1354; Nelson et al., J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed. (1941), 30,. Seiten 180 bis 182. Dies ist analog der Wirkung eines Zusatzes oder Weglassens von Methyl- oder Methylengruppen in anderen CNS-Mitteln, wie catecholamin- und serotoninähnlichen Mitteln (F. W. Schuler [Herausgeber], Molecular Modification in Drug Design, Advances in Chemistry Series No. 45 [1964], American Chemical Society, Seiten 114 bis 139), den Barbituraten (A. Burger [Herausgeber], Medicinal Chemistry, Teil II, 3. Auflage [1970], Wiley-Interscience, Seiten 1365 bis 1385) und anderen Verbindungsklassen (Slater et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap.
[1954], 111, Seiten 182 bis 196), die dann entweder CNS-senkende oder -stimulierende Eigenschaften haben können.
Zusätzlich wurden verwandte Verbindungen, Valpronsäure und Valpromid, ein höheres Homologes von Isovaleramid (siehe Fig. 1) als antiepileptisches (antikonvulsives) Arzneimittel benutzt. Gilman et al. (Herausgeber), Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. Auflage (1990), Pergamon Press, Seiten 436 bis 462. Im Gegensatz dazu hat Isovaleramid selbst keine antikonvulsiven Eigenschaften.
Demnach demonstrieren frühere Untersuchungen, daß es keine klar unterscheidbaren Strukturfunktionsbeziehungen gibt, die vorhersehbar die Wirkungen experimenteller Verbindungen im Zentralnervensystem gestatten. Insbesondere ist es nicht möglich, vorauszusagen, welche Alkylamidderivate therapeutisch brauchbare anxiolytische und sedative Mittel ergeben.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung ist auf die Verwendung von Isovaleramid als ein aktiver Bestandteil in pharmazeutischen Zubereitungen gerichtet, die bei niedrigen Dosierungswerten mild anxiolytisch und bei etwas höheren Dosierungswerten mild sedatv sind. Isovaleramid erzeugt keine unerwünschten sedativen Wirkungen bei den niedrigeren Dosierungen und verhält sich nicht wie ein Hyptnotikum und ist auch im wesentlichen nicht giftig.
Überraschenderweise wurde von den vorliegenden Erfindern ein allgemeines Aktivitätsbild unter Isovaleramidhomologen festgestellt. Beispielsweise hat n-Butyramid, ein niedrigeres Homologes von Isovaleramid, keine signifikante anxiolytische Aktivität bei Dosierungen, in welchen Isovaleramid Anxiolyse induziert, während Valnoctamid, ein höheres Homologes von Isovaleramid, etwa zehnfach stärker als Isovaleramid als ein sedativ-hypnotisches Mittel ist (siehe Beispiel 2 nachfolgend). So haben niedrigere Homologe von Isovaleramid eine sedative Aktivität, die zu schwach für klinische Brauchbarkeit ist, während höhere Homologe sedativhypnotische Effekte induzieren, welche die Verbindungen ungeeignet für die Verwendung über den Ladentisch machen. Im Gegensatz dazu besitzt Isovaleramid eine optimales Gleichgewicht erwünschter pharmakologischer Eigenschaften, die die Verbindung besonders geeignet für die Verwendung als ein mildes psychotherapeutisches Mittel für Anwendungen über den Ladentisch machen.
Gemäß einem ihrer Aspekte betrifft somit die vorliegende Erfindung die Verwendung von Isovaleramid bei der Herstellung eines Mittels für die Verwendung in einem Verfahren zur Erzeugung einer anxiolytischen Wirkung in einem Patienten bei Bedarf einer solchen Behandlung, wobei die Menge von Isovaleramid, die verabreicht wird, wirksam ist, um Angstzustände ohne Einleitung eines hypnoseartigen Zustandes zu reduzieren. Demnach betrifft nach einem anderen Aspekt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Isovaleramid bei der Herstellung eines Mittels zur Verwendung in einem Verfahren zur Erleichterung des Schlafens bei einem Patienten, der eine solche Behandlung braucht, wobei die Menge an Isovaleramid, die dem Patienten verabreicht wird, wirksam ist, das Schlafen ohne Einleitung eines hypnoseartigen Zustandes zu erleichtern.
Nach einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, die Isovaleramid umfaßt, in einer Dosierungseinheitsform in einer Menge, die geeignet ist, 1,5 bis 20 mg Isovaleramid pro Kilogramm Körpergewicht zu ergeben und zu einer festen oralen Dosierungsform, einer flüssigen Dosierungsform, einer transdermalen Dosierungsform, einer injizierbaren Dosierungsform oder einer transmukosalen Dosierungsform zubereitet ist.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Fig. 1 zeigt die chemischen Strukturen, Freibezeichnungen und Handelsnamen sowie Verwendungen von Isovaleramid und strukturell verwandter bekannter Verbindungen.
Fig. 2 zeigt die anxiolytische Aktivität von Isovaleramid und strukturell verwandter Verbindungen sowie von Kontrollverbindungen, die sich von Vogel-Festdaten bei männlichen Ratten und ausgedrückt als ein anxiolytischer Index ableiten.
Fig. 3 zeigt die allgemeine sedative Wirkung von Isovaleramid gegenüber Valnoctamid, demonstriert durch elektronische Messungen der durch Arzneimittel induzierten Abnahmen der spontanen lokomotorischen Aktivitäten in männlichen Ratten.
Fig. 4 zeigt die Zunahme des mittleren relativen Prozentsatzes in pentobarbitalinduzierter Schlafzeit für isovaleramidbehandelte Mäuse gegenüber Kontrollmäusen.

Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird Isovaleramid als ein mildes Anxiolytikum und bei höheren Dosierungen als ein mildes sedatives Mittel verwendet. So können diese beiden Effekte von Isovaleramid gemäß der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit vom Dosierungswert getrennt und betont dargestellt werden.
Die Fähigkeit von Isovaleramid, diese Wirkungen ohne unerwünschte Nebeneffekte zu zeigen, ist ein Hauptmerkmal seiner Brauchbarkeit. Daher ist es wichtig, zwischen den verschiedenen Verhaltensweisen zu unterscheiden, die experimentell als ein Ergebnis der Verabreichung von Mitteln bestimmt werden kann, die das Zentralnervensystem angreifen. Einige dieser Verhaltensweisen und Tests, welche sie bewerten, sind folgende:

Anxiolytische Aktivität

Eine anxiolytische Wirkung kann unter Verwendung entweder des Verhaltens- Untersuchungstests oder des Vogel-Konflikt-Paradigmas gemessen werden.
Der Verhaltens-Untersuchungstest, wie von A. J. Christmas und D. R. Maxwell, Neuropharmacology (1970), 9, Seiten 17 bis 29 und J. Sepinwall und L. Cook, Handbook of Psychopharmacology (1978), 13, Seiten 345 bis 393 beschrieben, wird durch Messung einer Zunahme oder Abnahme der lokomotorischen Aktivität durchgeführt, wenn das Tier in eine neue oder gewohnte Umgebung überführt wird. Anxiolytische Mittel steigern das Untersuchungsverhalten in einer neuen Umgebung (da sie Furcht und Ängstlichkeit vermindern), doch beeinflussen sie das Verhalten in einer gewohnten Umgebung nicht.
In einer Form des Tests werden hölzerne Kammern (65 · 100 · 20 cm) mit einem Maschendrahtboden und Photoröhren 3 cm von dem Boden entfernt verwendet. Die Photoröhren werden in einem Gitter angeordnet und registrieren die Überquerungen der Tiere (ein Maß für lokomotorische Aktivität) durch eine Unterbrechung im Lichtweg. Der Photoröhrenausgang wird für Datenspeicherung und -analyse zu einem Computer (IBM) überführt. Die Aktivität wird durch Auszählung der Gesamtzahl von Überquerungen und der Zahl der Überquerungen je Zeiteinheit quantifiziert.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten werden intraperitoneal (IP) entweder mit der Testsubstanz oder einer Kontrollsubstanz injiziert und dann in die Aktivitätskammern gegeben. Sie werden eine Stunde beobachtet. Dies ist eine neue Umgebung für sie. Die lokomotorische Aktivität während der anfänglichen 5 min wird wegen der "Enthemmung" durch anxiolytische Mittel gesteigert.
Am Ende des ersten Versuches werden die Tiere entfernt, und man läßt sie sich in der Tierkolonie sieben Tage erholen. Dann werden sie in denselben Aktivitätskammern 1 h an den Tagen 8 und 9 untergebracht. Durch diese Zeiteinteilung geht man davon aus, daß die Umgebung den Testtieren vertraut ist. Injektion der Testsubstanz oder Kontrollsubstanz am Tag 10 und Wiederholung des Experimentes ergibt somit Ergebnisse in einer gewohnten Umgebung.
In dem Vogel-Konflikt-Paradigma bekommen durstige Ratten milde elektrische Schocks durch einen Metall-Wasser-Verteiler, wenn sie versuchen zu trinken. Der Schock ist unangenehm, doch nicht stark genug, um offenkundige Schmerzen zu verursachen. Bei Verabreichung anxiolytischer Arzneimittel lecken die Ratten den Verteiler öfter als Kontrollproben (wiederum wegen "Enthemmung" infolge der Verminderung des Angstzustandes). Die Bewertung der anxiolytischen Wirkungen wird somit als eine gesteigerte Anzahl des Leckens gemessen.
Wie nachfolgend beschrieben, wird eine modifizierte Form des beispielsweise von E. N. Petersen und J. B. Lassen, Psychopharmacology (1981), 75, Seiten 236 bis 239 beschriebenen Standard-Vogel-Versuchs verwendet. Tiere (männliche Sprague-Dawley-Ratten, 250 bis 300 g) werden 24 h von Wasser ferngehalten und dann in einen klaren Plexiglaskasten (45 · 25 · 20 cm) gegeben, welcher auf einem Gitter von rostfreien Stahlstangen ruht. Ein Stromkreis zwischen den Gitterstangen und dem Trinkrohr wird mit einer Silberelektrode in einer Trinkflasche erzeugt, die in der Kammer angeordnet ist. Die Tiere läßt man den Wasserverteiler 5 min ohne Schock lecken. Jene Tiere, die nicht lecken, werden von der weiteren Studie ausgeschlossen.
Die Tiere werden zu der Heimkolonie zurückgeführt, und wiederum wird ihnen während 24 h Wasser vorenthalten, und sie werden in der Kammer ausgetauscht, und man läßt sie 3 min ohne Schock lecken. Sodann wird ein Strom (Schock) von 3 mA 4 min an der Trinkröhre gehalten. Nur die Tiere, die 50% Unterdrückung im Leckverhalten im Vergleich mit dem ersten Abschnitt zeigen, sind in die weiteren Tests einbezogen.
Die Testsubstanzen werden nach dieser Sitzung intraperitoneal (IP) injiziert, und 30 miin später werden die Tiere wieder in die Kammer geführt. Wiederum läßt man die Tiere ohne Schock 1 min lecken, und der Schock wird während der restlichen 4 min durchgeführt. Die Anzahl von Leckungen mit Bestrafung während dieser Zeit wird verwendet, um anxiolytische Aktivität zu bewerten.
Beide obigen Versuche vermitteln, demonstrieren und gestatten die Quantifizierung anxiolytischer Aktivität. Im ersten Test zeigen Sedativa keine Aktivität, während Sedativa in dem Vogel-Konflikt-Test auch positive Ergebnisse erzielen.

Sedative Aktivität

Sedative Wirkungen können durch die Verlängerung der Zeit des durch Barbiturat induzierten Schlafens gemessen werden. In diesem Test wird Tieren IP die Testverbindung oder Kontrollsubstanz injiziert, und 15 oder 30 min später werden IP 50 mg/kg Pentobarbitalnatrium injiziert. Die Tiere werden dann in eine kleine Plexiglaskammer in einen Verhaltenstestraum gebracht, und die Unentwickeltheit zu schlafen und die Schlafdauer werden manuell aufgezeichnet. Das Schlafeintreten wird als vorkommend definiert, wenn das Tier die Fähigkeit verliert, sich selbst aufzurichten, wenn es auf seiner Seite plaziert wird (S. Irwin, Psychopharmacologia [1968], 13, Seiten 222 bis 257). Die Schlafdauer wird als das zwischen Verlust und Wiedergewinnung des Aufrichtungsreflexes auftretende Intervall definiert.

Hypnotische Aktivität

Hypnotische Aktivität kann durch einfache Bestimmung der Dosierungen der Testsubstanzen (verabreicht durch IP-Injektion) in genügendem Umfang, um einen Verlust des Aufrichtungsreflexes (siehe oben) und einen offensichtlichen Verlust an Bewußtsein und Reaktionsfähigkeit zu bewirken, bewertet. Dies wird betrachtet, um das "Einleiten von Schlaf' zu repräsentieren, und ist von einer sedativen Wirkung, bei welcher die Versuchstiere nur in ihrem Verhalten verlangsamt oder schwer beweglich gemacht werden, aber den Aufrichtungsreflex in einigem Umfang sowie etwas Ansprechbarkeit behalten, klar unterscheidbar.

Merkmale von Isovaleramid

Die Wirkung von Isovaleramid in den Versuchen für verschiedene CNS-Wirkungen, kombiniert mit fehlender Toxizität machen es zu einem idealen milden Anxiolyten und bei höheren Dosierungen zu einem milden Sedativum. Beispielsweise ist Isovaleramid bei der Behandlung von Personen, die an Symptomen von Streß und milden Angstzuständen einschließlich Spannung, Rastlosigkeit, Nervosität, Unfähigkeit sich zu konzentrieren, Reizbarkeit, Überaggressivität und Insomnie leiden, brauchbar. Andere Bedingungen und therapeutische Anordnungen, die Nutzen aus den anxiolytischen Wirkungen von Isovaleramid ziehen, einschließlich der Behandlung der Symptome des Aufhörens zu rauchen, Behandlung von Alkoholismus und Mißbrauch anderer Substanzen, prämenstruales Syndrom, menstruale Beschwerden und Hypererregbarkeit bei Kindern.
Fig. 1 zeigt die Strukturen verschiedener bekannter Verbindungen, die strukturell mit Isovaleramid verwandt sind. Isovaleramid wurde ursprünglich durch die vorliegenden Erfinder aus Extrakten (d. h. Ammoniumchloridtinkturen) der unter der Erde befindlichen Teile von Valeriana officinales L. (üblicher Name: Valerian) hergestellt. Extrakte dieser Pflanze und nahe verwandter Arten wurden historisch als Sedativa und Mittel gegen Spasmen verwendet. Wie jedoch oben aufgezeigt wurde, hätte das, was bisher über Valerianextrakte gesagt wurde und etwa die in Fig. 1 gezeigten Verbindungen nicht vorschlagen, das Isolvaramid als solches ein wirksames Mittel sei oder die Verbindung Eigenschaften besitze, die sie für die Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung empfehlen, die eine anxiolytische Wirkung ohne Induzierung übermäßiger Sedierung erzeugt, oder mit einer höheren Dosierung des aktiven Mittels, die das Schlafen bei einem Patienten, der eine solche Behandlung braucht, erleichtert.
Für eine Formulierung des Typs für über den Ladentisch ist ein oraler Weg der Verabreichung bevorzugt und kann über feste orale Dosierungsformen, wie darmfest beschichtete Tabletten, gewöhnliche Tabletten, Gelkapseln oder andere Kapseln oder über flüssige Dosierungsformen, wie Sirupe oder Elixiere, erreicht werden. Die gezeigte Dosierung von Isovaleramid als ein Anxiolytikum liegt in der Größenordnung von 100 bis 1000 mg je Erwachsenen, vorzugsweise 100 bis 500 je 60 bis 70 kg eines Erwachsenen. Diese Mengen sind etwa 1,5 bis 20 mg/kg, vorzugsweise etwa 1,5 bis 10 mg/kg. Feste orale Dosierungseinheiten enthalten allgemein etwa 100 bis 250 mg je Tablette oder Kapsel, die typischerweise in einer Menge von 1 bis 2 zu einem Zeitpunkt maximal 4mal je Tag eingenommen würde. Flüssige Zubereitungen können auch mit aktiven Bestandteilszusammensetzungen verwendet werden, um 1 bis 2 Teelöffel je Dosis vorzusehen. Weiterhin können entsprechende pediatrische dosierungsverminderte kaubare und flüssige orale Dosierungsformen entwickelt werden. Diese Verbindung kann auch Nahrungsmitteln und Getränken in der Form von Tropfen (mit einem Tropfer aus einem "Konzentrat") für orale Verabreichung zugesetzt werden. Außerdem kann Isovaleramid auch in Kaugummi eingearbeitet werden.
Der aktive Bestandteil von Isovaleramid kann auch durch Injektion oder andere systemische Wege, wie transdermale oder transmukosale Verabreichung zugeführt werden, wie beispielsweise nasal, bukkal oder rektal oder über Suppositorien. Orale Verabreichung ist viel bequemer und daher bevorzugt.
Es ist weiterhin verständlich, daß Isovaleramid in Kombination mit anderen pharmazeutisch aktiven Bestandteilen eingesetzt werden kann.
Für die Verwendung als ein mildes Sedativum zur Erleichterung des Schlafes liegt die Dosierung in der Größenordnung von 500 bis 1000 mg je typischen Erwachsenen oder etwa 10 bis 20 mg/kg, allgemein 15 bis 30 min. bevor eine Erleichterung des Schlafes erwünscht ist. Orale Dosierungen können in entsprechend höheren Konzentrationen formuliert werden, oder es kann eine größere Anzahl von Kapseln oder Tabletten eingenommen werden. In diesem Fall kann auch das Isovaleramid einfach Nahrungsmitteln oder Getränken zugesetzt werden, die vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Personen, die an Schlaflosigkeit leiden, werden Vorteil aus diesen milden sedativen Wirkungen ziehen.
Zusätzlich zur Verwendung von Isovaleramid als ein mildes anxiolytisches oder mildes sedatives Mittel für Menschen kann Isovaleramid auch als ein mildes Anxiolytikum oder mildes Sedativum für Haustiere oder domestizierte Tiere, bei denen Erregung unerwünscht ist, wie beispielsweise, aber nicht ausschließlich bei Katzen, Hunden, Vögeln, Pferden, Rindern, Nerzen, Geflügel und Fischen, brauchbar sein. In solchen Fällen kann das Isovaleramid durch Injektion oder auf anderen systemischen Wegen, wie transdermale oder transmukosale Verabreichung (beispielsweise rektale Verabreichung über Suppositorien) oder oral durch Zugabe zu Nahrungsmitteln oder Trinkwasser verabreicht werden. Die gezeigte Dosierung von Isovaleramid je Kilogramm Körpergewicht solcher Tiere liegt bei etwa 0,15 bis 20 mg/kg, vorzugsweise bei etwa 0,25 bis 10 mg/kg je nach der Art des Tieres und dem Verabreichungsweg. Die gezeigte Dosierung von Isovaleramid je Kilogramm Körpergewicht als ein mildes Sedativum für die Tiere ist im Bereich von etwa 1,25 bis 20 mg/kg je nach der Tierart und dem Verabreichungsweg.
Die vorliegende Erfindung betrachtet somit verschiedene pharmazeutische Zusammensetzungen, die Isovaleramid als aktiven Bestandteil enthalten, die für orale, parenterale, transdermale, intranasale, bukkale oder rektale Verabreichung geeignet sind. Obwohl Isovaleramid als ein gelegentliches Nebenprodukt in bestimmten pharmazeutischen Formulierungen vorliegen kann, die außerhalb des Gedankens der vorliegenden Erfindung liegen, besteht das gemeinsame Merkmal der beanspruchten Zubereitungen darin, daß Isovaleramid in einer standardisierten Menge vorliegt. Das heißt, die beanspruchten Zusammensetzungen enthalten eine vorbestimmte Menge an Isovaleramid, um die Bestimmung der Menge einer speziellen Zubereitung zu ermöglichen, die erforderlich ist, um die hier beschriebenen Isovaleramiddosierungen zu erreichen.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern.

Beispiel 1

In vito-Vergleich der Zytotoxizität von Isovaleramid und Valepotriatverbindungen

Die Valepotriatverbindungen Valtrat, Didrovaltrat und Acevaltrat wurden mit Isovaleramid hinsichtlich ihrer Wirkungen auf verschiedene Mensch- und Mäusetumorzellinien verglichen. Die Zellen bei Log-Phasenwachstum wurden mit verschiedenen Konzentrationen von Testsubstanzen während 48 h behandelt. Die Wachstumsraten wurden dann durch direktes Auszählen der Zellzahlen oder Proteinbestimmung ermittelt. EC&sub5;&sub0; ist die wirksame Konzentration einer Testsubstanz, die Zellwachstum um 50% hemmt.
Die Ergebnisse für Isovaleramid im Vergleich mit den Valepotriatverbindungen sind in Tabelle 1 gezeigt. Wie klar gezeigt ist, hat Isovaleramid keine Zytotoxizität der Konzentrationen, die weit über jenen liegen, bei denen die Valepotriatverbindungen hochgiftig sind. So wird klar demonstiert, daß Valepotriate zytotoxische Verbindungen sind (in der Größenordnung Valtrat > Didrovaltrat > Acevaltrat), während Isovaleramid nicht zytotoxisch ist. Tabelle 1 EC&sub5;&sub0; (ug/ml)

Beispiel 2

Vergleichswirkungen von Isovaleramid auf das Zentralnervensystem Anxiolytische Aktivität

Isovaleramid und fünf andere Verbindungen wurden hinsichtlich der anxiolytischen Aktivität im Vogel-Konflikt-Test geprüft. Fig. 2 zeigt die anxiolytischen Indizes dieser Testverbindungen bei verschiedenen Dosierungen, welche sich von Daten herleiteten, die in dem Vogel- Konflikt-Test (anxiolytisch) unter Verwendung männlicher Ratten erhalten wurden. Der "anxiolytische Index" ist als das Verhältnis der Anzahl von bestraften Leckungen durch Testtiere zu jenen von Kontrolltieren während einer Vierminutenperiode definiert. Ein anxiolytischer Index größer als 1 zeigt anxiolytische ("Beruhigungsmittel") Aktivität. In der Praxis wird unterstellt, daß signifikante "Beruhigungsmittel"-Aktivität beobachtet wird, wenn der anxiolytische Index größer als 1,5 ist. Ein anxiolytischer Index geringer als 1,0 zeigt anxiogene (CNS-stimulierende) Aktivität. Anxiogene Verbindungen zeigen ihre Wirkungen auf Versuchstiere als einen gesteigerten Zustand von Wachsamkeit, gekennzeichnet durch eine Steigerung der Spannung, Furcht, Schreckreflexe usw.
Männlichen Sprague-Dawley-Ratten (250 bis 300 g) wurden während 24 h vor dem Test von Wasser ferngehalten. Die Tiere ließ man während einer Periode von 5 min in der Versuchskammer trinken, bevor sie die Testsubstanzen in den angegebenen Dosierungen bekamen. 30 min später wurden die Tiere zu der Kammer zurückgeführt, und man ließ sie 1 min ohne Bestrafung trinken. Für die restlichen 4 min wurde ein Schock an den Trinkstutzen angelegt, und die Anzahl der bestraften Leckungen wurde aufgezeichnet. Vier oder fünf Tiere wurden in ihrer Gruppe getestet.
Der Ratte IP in einer Menge von 500 bis 1000 mg/kg injiziertes Isovaleramid zeigte eine ungefähr dreifache Steigerung der Anzahl von bestraften Leckungen gegenüber den Kontrolltieren, was demonstriert, daß es klar anxiolytisch ("Beruhigungsmittel") bei diesen Dosierungswerten ist (Fig. 2) ("Valium" [Diazepam], das in therapeutisch wirksamen Dosierungen injiziert wird, ergibt eine 10fache Steigerung der Anzahl von Leckungen). n-Butyramid, ein niedrigeres Homologes von Isovaleramid (siehe Fig. 1) und Sucrose, die als eine Kontrollprobe geprüft wurden, zeigten keine signifikante anxiolytische Aktivität bei vergleichbaren Dosierungen, während n- Valeramid, ein Strukturisomeres von Isovaleramid, und Valnoctamid, ein höheres Homologes von Isovaleramid (beide in Fig. 1) eine signifikante "Beruhigungsmittel"-Aktivität bei niedrigeren Dosierungen (250 bzw. 50 mg/kg) zeigte. Diese Ergebnisse bestätigen die stärkeren hypnotischen Eigenschaften und Tendenzen von n-Valeramid und Valnoctamid im Vergleich zu lsovaleramid. N,N-Diethylisovaleramid, das einfache N,N-Diethylderivat von Isovaleramid (Fig. 1) hat zwar sedative Eigenschaften, zeigte aber in der Tat CNS-stimulierende (erregende) Aktivität bei 50 mg/kg (Fig. 2) und war ein potentes Krampfmittel bei den Ratten bei 250 mg/kg (in Fig. 2 nicht gezeigte Daten). So ist Isovaleramid die eine Verbindung aus dieser Gruppe von Testsubstanzen, die den besten Abgleich pharmakologisch erwünschter Eigentümlichkeiten für ein mildes "Beruhigungsmittel" (anxiolytisch) hat.

Sedative Aktivität

Sedative Aktivität durch eine Testsubstanz kann direkt bei Versuchstieren durch eine Abnahme der spontanen lokomotorischen Aktivität, wie beispielsweise bei offenen Feldbeobachtungsexperimenten ermittelt werden. In solchen Experimenten wird Versuchstieren die Testsubstanz (gewöhnlich durch IP-Injektion) verabreicht, und nach einer geeigneten Wartezeit (gewöhnlich 5 bis 30 min) werden sie in eine offene Feldtestkammer gegeben, die aus einer transparenten Kunststoffkiste mit einem auf dem Boden aufgezeichneten klar sichtbaren Gitter besteht. Die Anzahl von Bewegungen über die Bodengitter wird dann während einer bestimmten Zeitperiode (gewöhnlich 1 bis 3 h) ausgezählt und im wesentlichen mit der Anzahl verglichen, die man bei ähnlich behandelten Kochsalzkontrollproben erhält. Die Anzahl von Überquerungen des Gitters, die ausgezählt wird, ergibt eine direkte Messung der allgemeinen Aktivität (gemessen als spontane lokomotorische Aktivität) eines jeden fraglichen Versuchstieres. Die sedative Aktivität kann als ein Prozentsatz des Kontrollwertes spontaner lokomotorischer Aktivität, gemessen durch Gitterüberquerungen je Zeiteinheit, ausgedrückt werden.
Direkte Beobachtungsexperimente zeigten, daß naive Beobachter leicht mit Isovalelramid behandelte Mäuse (mit einer Dosierung von 250 mg/kg IP) identifizieren und gegenüber mit Salz behandelten Kontrolltieren auf der Basis allgemeiner Aktivitätswerte allein selbst ohne Auszählung der Gitterüberquerungen unterscheiden konnten (sehr scharfsinnige Beobachter konnten auch Testtiere gegenüber Kontrolltieren bei einer Dosis von 100 mg/kg IP unterscheiden). Bei höheren Dosierungen, beispielsweise bei 500 und 1000 mg/kg IP, waren die beobachteten sedativen Wirkungen viel ausgeprägter bei den Versuchstieren (männliche Mäuse), die zunehmend stärker sediert wurden, je höhere Dosierungen angewendet wurden. Bei 1000 mg/kg IP waren die mit Isovaleramid behandelten Tiere klar ortsgebunden, wobei ihr Fell sehr glatt und glänzend war.
Allgemeine sedative Wirkungen können auch elektronisch durch Aufzeichnung von durch Arzneimittel induzierte Abnahmen der spontanen lokomotorischen Aktivität bei behandelten Versuchstieren gemessen werden, wie in Fig. 3 gezeigt. Die Daten in Fig. 3 zeigt klar, daß Valnoctamid, das höhere Homologe von Isovaleramid, etwa 10mal so stark wie Isovaleramid als ein starkes sedativ-hypnotisches Mittel wirkt. Valnoctamid war für männliche Ratten in einer Dosierung von 250 mg/kg IP hypnotisch, während bei der gleichen Dosis Isovaleramid die lokomotorische Aktivität auf einen Wert senkte, der mit jenem vergleichbar ist, der durch Valnoctamid bei 25 mg/kg IP induziert wird. Ähnlich ist die Abnahme der lokomotorischen Aktivität, die durch Isovaleramid bei 500 mg/kg IP induziert wird, vergleichbar mit jener, die durch Valnoctamid bei 50 mg/kg IP induziert wird. So zeigt Isovaleramid nur etwa 1/10 der Stärke (und in diesem Fall unerwünscht) sedativ-hypnotischer Eigenschaften, die von Valnoctamid bei relativ niedrigen Dosierungen gezeigt werden, und ist daher besser als jenes als ein mildes "Beruhigungsmittel".
Die CNS-sedative Aktivität einer Arzneimittelsubstanz kann auch durch eine Verlängerung der Schlafzeit von pentobarbitalinduziertem Schlafen demonstriert werden. Bei diesen Versuchen werden Versuchstiere, die eine hypnotische Dosis eines Barbiturates verabreicht erhielten (in diesem Fall Pentobarbitalnatrium, 50 mg/kg IP) eine längere Zeitdauer als Kontrolltiere (kochsalzbehandelte Tiere) schlafen, wenn ein Mittel mit sedativen Eigenschaften verabreicht wird. In unseren Experimenten konnte eine sedative Wirkung von Isovaleramid ermittelt und bei Dosiswerten von 30 bis 500 mg/kg IP quantifiziert werden, die männlichen Swiss- Webster-Mäusen (30 bis 45 g) 30 min vor der Verabreichung des Pentobarbitals mit 50 mg/kg IP (siehe Fig. 4) verabreicht wurden. So konnten signifikante sedative Effekte auf das CNS der Versuchstiere, wie durch eine signifikante Verlängerung der durch Pentabarbital induzierten Schlafzeit gezeigt ist, für mit Isovaleramid behandelte Mäuse im Oosisbereich von 100 bis 500 mg/kg IP (siehe Fig. 4) demonstriert werden.

Schwache hypnotische Aktivität und Stärke

Die hypnotische Aktivität von Isovaleramid wurde mit jener von Valnoctamid, dem obenerwähnten höheren Homologen von Isovaleramid, durch Bestimmung der Dosierungen (verabreicht auf dem Weg durch IP-Injektion) ermittelt, die ausreicht, einen Verlust des Aufrichtungsreflexes und einen offensichtlichen Verlust von Wachheit und Reaktionsvermögen ("Schlafeinleitung") zu induzieren. Obwohl Valnoctamid hypnotisch (induzierter Schlaf) bei Dosierungen von 250 mg/kg IP bei männlichen Ratten war, war Isovaleramid bei männlichen Mäusen selbst bei 1000 mg/kg IP nicht hypnotisch. Bei der nahezu toxischen Dosis von 2000 mg/kg IP bei männlichen Mäusen jedoch zeigte Isovaleramid hypnotische Aktivität. So ist Valnoctamid ein viel stärkeres Hypnotikum als das schwach aktive Isovaleramid, welches Hypnose nur in sehr großen Dosierungen produziert, die toxische Dosiswerte erreichen (d. h. mehr als 1 g/kg).

Fehlende CNS-Stimulierung und Krampfaktivitäten und andere akute toxische Wirkungen

Das Potential für CNS-Stimulierung und krampferzeugende Eigenschaften wurde für N,N-Diethylisovaleramid geprüft (welches in der Literatur als sedatives Mittel dargestellt wird) und für Isovaleramid durch Verabreichung geeigneter Dosierungen der Testsubstanzen IP an Nager (männliche Mäuse und Ratten) geprüft. Obwohl für N,N-Diethylisovaleramid beansprucht wird, daß es sedative Eigenschaften hat, zeigte es in der Tat starke CNS-Stimulierung und krampferzeugende Eigenschaften in Dosierungen von 250 mg/kl IP bei männlichen Mäusen und Ratten, bei 500 mg/kg IP verursachte bei männlichen Mäusen N,N. Diethylisovaleramid Tod nach krampfartigen Anfällen. Andererseits zeigte Isovaleramid selbst absolut keine CNS- Stimulierung oder Krampfeigenschaften bei irgendeiner Dosis, die im Bereich von 10 bis 4000 mg/kg IP bei männlichen Mäusen geprüft wurde. Bei der höchsten Dosis von Isovaleramid, die getestet wurde (4000 mg/kg IP) traten einige Todesfälle unter den Versuchstieren (männliche Mäuse) nach mehrtägigem Schlafen offensichtlich aufgrund von Atmungsunterdrückung auf. Diese Dosierung war noch unter dem LD&sub5;&sub0;-Wert von Isovaleramid, da mehr als die Hälfte der Versuchstiere nach dem Schlafen während mehrerer Tage überlebte. Weiteres Testen von Isovaleramid bei noch höheren Dosierungen war durch seine Löslichkeitsgrenze und die folglich erforderlichen großen Injektionsvolumina ausgeschlossen.

Claims

1. Verwendung von Isovaleramid bei der Herstellung eines Mittels zur Verwendung in einem Verfahren zur Erzeugung einer anxiolytischen Wirkung in einem Lebewesen bei Bedarf einer solchen Behandlung, wobei die Isovaleramidmenge, die verabreicht wird, wirksam ist, den Angstzustand ohne Einleitung eines hypnoseähnlichen Zustandes zu vermindern.

2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die wirksame Menge im Bereich von 1,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht liegt.

3. Verwendung nach Anspruch 2, bei der die wirksame Menge im Bereich von 1,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht liegt.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der das Lebewesen ein Mensch ist und die anxiolytische Wirkung zur Behandlung von mildem Angstzustand, der Symptome einer Unterbrechung des Rauchens, von Alkoholismus und der Abhängigkeit von anderen Substanzen, von prämenstruellem Syndrom, menstruellen Beschwerden und Hypererregbarkeit bei Kindern brauchbar ist.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der das Lebewesen ein Haustier oder domestiziertes Tier ist und die anxiolytische Wirkung brauchbar ist, wo Erregung unerwünscht ist.

6. Verwendung von Isovaleramid bei der Herstellung eines Mittels zur Verwendung bei einem Verfahren zur Schlaferleichterung eines Lebewesens bei Bedarf einer solchen Behandlung, wobei die Isovaleramidmenge, die dem Lebewesen verabreicht wird, wirksam ist, Schlaf ohne Einleitung eines hypnoseartigen Zustandes zu erleichtern.

7. Verwendung nach Anspruch 6, bei der die wirksame Menge im Bereich von 10 bis 20 mg/kg Körpergewicht liegt.

8. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, bei der das Lebewesen ein Mensch, ein Haustier oder domestiziertes Tier ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Isovaleramid in der Form einer Einheitsdosis in einer Menge, die geeignet ist, 1,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht Isovaleramid zu liefern, in eine feste orale Dosierungsform, eine flüssige Dosierungsform, eine transdermale Dosierungsform, eine injizierbare Dosierungsform oder eine transmukosale Dosierungsform eingearbeitet umfaßt.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei der die Isovaleramidmenge Anxiolyse ohne Einleitung eines hypnoseartigen Zustandes hervorrufen kann.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei der die Isovaleramidmenge Schlaf ohne Einleitung eines hypnoseartigen Zustandes hervorrufen kann.

12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, in welcher die transmukosale Dosierungsform unter nasalen, buccalen und rektalen Formen ausgewählt ist.

13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, bei der die orale Dosierungsform unter beschichteten Darmtabletten, Tabletten, Gelkapseln, Kapseln und Kaugummi ausgewählt wird.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder einem der Ansprüche 12 und 13 bei Abhängigkeit von Anspruch 10 mit einem Gehalt von 100 bis weniger als 1000 mg Isovaleramid.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder einem der Ansprüche 12 und 13 bei Abhängigkeit von Anspruch 10 mit einem Gehalt von 100 bis 500 mg Isovaleramid.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder einem der Ansprüche 12 und 13 in Abhängigkeit von Anspruch 11 mit einem Gehalt von 500 bis weniger als 1000 mg Isovaleramid.

17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9 bis 11 in der Form von Tabletten oder Kapseln mit einem Gehalt von 100 bis 250 mg Isovaleramid je Tablette oder Kapsel.