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DE68914917T2 - Tetracyclische Antidepressiva. - Google Patents

Tetracyclische Antidepressiva.

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Publication number
DE68914917T2
DE68914917T2 DE68914917T DE68914917T DE68914917T2 DE 68914917 T2 DE68914917 T2 DE 68914917T2 DE 68914917 T DE68914917 T DE 68914917T DE 68914917 T DE68914917 T DE 68914917T DE 68914917 T2 DE68914917 T2 DE 68914917T2
Authority
DE
Germany
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compounds
cis
general formula
oxepino
acid
Prior art date
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DE68914917T
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Inventor
Johannes Hubertus Wieringa
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Akzo Nobel NV
Original Assignee
Akzo Nobel NV
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Publication date
Application filed by Akzo Nobel NV filed Critical Akzo Nobel NV
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Publication of DE68914917D1 publication Critical patent/DE68914917D1/de
Publication of DE68914917T2 publication Critical patent/DE68914917T2/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf neue tetrazyklische Verbindungen der allgemeinen Formel I
  • und auch auf funktionelle Derivate davon, in welcher Formel R¹ einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten darstellen, welche H, OH, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4; Alkoxy bedeuten;
  • R² einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten mit derselben Bedeutung wie R¹ darstellt;
  • R³ und R&sup4; zwei Substituenten darstellen, die sich in cis- Konfiguration befinden und von denen der eine H und der andere OH ist;
  • R&sup5; H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;
  • X O oder S bedeutet;
  • n Null oder 1 ist.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung weisen eine interessante anti-depressive Wirkung auf, überraschenderweise ohne neuroleptische oder sedative Eigenschaften zu zeigen.
  • In dieser Beziehung unterscheiden sich diese neuen Verbindungen von bekannten verwandten Verbindungen, wie sie z.B. im Britischen Patent 1,567,862 beschrieben sind, und sie sind auch sehr nützlich zur Bekämpfung depressiver Zustände, ohne dass der Patient durch sedative Nebenwirkungen behindert wird. Ferner können die Verbindungen der Erfindung zur Bekämpfung von Angstzuständen, wie Agoraphobie, verwendet werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher R¹, R², R&sup5; und n dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen:
  • und die funktionellen Derivate davon werden als einige der aktivsten Verbindungen betrachtet. Die Verbindungen III und IV und ihre funktionellen Derivate können besonders hervorgehoben werden.
  • In der Definition von Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet C&sub1;-C&sub4;-Alkyl gesättigte Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, genauer gesagt, Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl und tert.- Butyl. C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy bedeutet Alkoxysubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in welcher die Alkylgruppe die obige Bedeutung aufweist.
  • Unter funktionellen Derivaten von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind folgende zu verstehen:
  • - Stickoxide;
  • - pharmazeutisch annehmbare Salze;
  • - O-Acyl (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-ester;
  • - quaternäre Ammoniumderivate.
  • O-Acyl (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-ester sind Ester, die von gesättigten und ungesättigten aliphatischen Karbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind, wie Essigsäure, Propionsäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Stearinsäure, Linolensäure und dergleichen.
  • Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten Säureadditionssalze, welche von pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren abgeleitet sind. Uebliche Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salieylsäure, Benzoesäure und dergleichen.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in einer Weise hergestellt werden, wie sie für analoge Verbindungen üblich ist.
  • Eine geeignete Synthese für Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R³ OH ist und R&sup4; H ist, umfasst die Kondensationsreaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel V
  • oder eines Salzes davon, in welcher Formel R¹, R², R&sup5;, n und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Formaldehyd oder einer Formaldehydquelle, wie Paraformaldehyd, in einern geeigneten Lösungsmittel.
  • Die Reaktion wird bei der Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt, doch sind niedrigere Temperaturen bis hinab zu Zimmertemperatur sehr gut möglich. Die Reaktion wird beschleunigt durch den Zusatz eines Katalysators, als welcher u.a. Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Salzsäure und Schwefelsäure verwendet werden. Die Reaktion kann direkt oder über ein intermediäres Iminiumsalz erfolgen.
  • Die Ausgangsstoffe V sind in der Literatur beschrieben.
  • Ein anderes Herstellungsverfahren, mit welchem Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, in welcher R³ H ist und R&sup4; OH ist, geht von Verbindungen der allgemeinen Formel VI
  • aus, in welcher R¹, R², R&sup5;, X und n die oben gegebene Bedeutung aufweisen, welche durch Reduktion in Verbindungen der allgemeinen Formel I (R³ ist H; R&sup4; ist OH) umgewandelt werden können. Geeignete Reduktionsmittel sind alle Reagentien, welche für die Reduktion von Amidbindungen eingesetzt werden können, z.B. Metallhydride wie LiAlH&sub4;, LiAlH&sub4;-AlCl&sub3;- Gemische und NaBH&sub4; in geeigneten Lösungsmitteln, wie Aether oder Tetrahydrofuran, sowie Aethanol im Fall von NaBH&sub4;.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VI können ihrerseits durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel VII
  • hergestellt werden, in welcher R¹, R², R&sup5;, X und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen. Verbindungen der Formel VII sind bekannt, z.B. aus dem zuvor genannten Britischen Patent 1,567,862.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R&sup5; H ist, können zu Verbindungen der Formel I, in welcher R&sup5; C&sub1;-C&sub4;- Alkyl ist, umgewandelt werden. Eine Umwandlung dieser Art wird erhalten durch Alkylierung des Ausgangsmaterials (des zyklischen Amins), z.B. durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid oder durch eine reduktive Alkylierung einer Schiff'schen Base.
  • Die oben beschriebenen Herstellungsverfahren ergeben im allgemeinen Gemische der cis- und trans-Verbindungen, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche unter den Schutzbereich der Erfindung fallen, und Verbindungen, in welchen die Gruppen R³ und R&sup4; in trans-Stellung zueinander stehen. Die letzteren Verbindungen fallen nicht unter den Schutzbereich der Erfindung und müssen entfernt werden, z.B. durch Kristallisation oder Chromatographie.
  • Die Verbindungen der Formel I werden üblicherweise als Racemat erhalten. Falls erwünscht, kann dieses Racemat auf übliche Weise in seine Enantiomeren aufgeteilt werden mit Hilfe einer optisch aktiven Säure. Beide Entantiomere wie auch Gemische davon werden als Teil der Erfindung betrachtet. Durch Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien ist es auch möglich, eines der Enantiomeren zu erhalten.
  • Die Stickoxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten durch Oxidation der freien Base I mit Hilfe von Wasserstoffperoxid oder einer Persäure.
  • Die quaternären Ammoniumderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten durch Umsetzung der Amine der Formel I mit geeigneten Reagentien, wie Methyliodid, Aethylbromid und dergleichen, in einer dem Fachmann bekannten Art.
  • Die O-Acylester der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten, indem man diese Verbindungen mit einer Säure, einem Säurechlorid oder aktiven Ester der Säure in geeigneten Lösungsmitteln und, wenn nötig katalysiert durch Mineralsäuren oder organischen Säuren, wie p-Tolulosufonsäure, reagieren lässt. Veresterungsverfahren dieser Art sind in der organischen Chemie allgemein bekannt.
  • Dies Ester weisen oft eine bessere Resorption auf, sodass die biologische Verfügbarkeit erhöht ist. In diesem Zusammenhang sind die höheren Ester von besonderer Bedeutung infolge ihrer günstigen lipophilen Eigenschaften.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung können zu pharmazeutischen Präparaten für enterale oder parenterale Verabreichung verarbeitet werden durch Vermischen mit geeigneten Hilfsstoffen. Mögliche Formen der Verabreichung sind oral, lokal und parenteral, z.B. in Form einer Tablette, einer Pille, eines Pulvers, einer Kapsel, einer Lösung, einer Emulsion, einer Suspension, einer Paste, eines Sprays oder eines Zäpfchens. Die orale Verabreichungsform wird im allgemeinen für ambulante Patienten bevorzugt; für Patienten im Krankenhaus wird zusätzlich die Verabreichung durch Injektion viel verwendet.
  • Die tägliche Dosierung beträgt vorzugsweise 0,01-20 mg pro Kilo Körpergewicht. Zur Verabreichung an Menschen wird eine Dosierung von 10 bis 700 mg pro Tag, insbesondere 25-500 mg pro Tag bevorzugt.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Illustrierung der Erfindung.
    • Beispiel 1 cis-1,2,3,4,4a,13b-Hexahydro-2,10-dimethyldibenz [2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pyridin-4a-ol
  • 59 g 1-N-dimethyl-dibenz[b,f]oxepin-5-äthanamin wurden in 200 ml 96%igem Aethanol unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Unter Rühren wurden 2 l 2 N HCl zugesetzt, gefolgt von 880 ml einer 37%igen Formaldehydlösung. Dieses Gemisch wurde während 40 Stunden bei 50ºC gerührt. Nach dem Kühlen auf 20ºC wurde die wässrige Schicht entfernt und der ausgefällte Feststoff wurde in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Die wässrige Schicht wurde mit 2 x 800 ml Aether extrahiert und die vereinten organischen Lösungen mit 2 x 650 ml 1 N HCl gewaschen. Die sauren Extrakte wurden gesammelt und mit 25%igem wässrigem Ammoniak auf pH 10 gebracht. Nach 10 Minuten Rühren wurden 2 l Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde während weiteren 10 Minuten gerührt, worauf die Schichten getrennt wurden und die wässrige Schicht mit 2 x 600 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Dieser Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu 700 ml eingeengt. Nach Kühlen auf 20ºC wurde das Gemisch während 5 Stunden gerührt, worauf die ausgefällten Kristalle gesammelt und mit Methylenchlorid gewaschen wurden. Die Mutterlauge wurde auf 200 ml konzentriert und während 2 Stunden bei 15ºC gerührt. Die zweite Kristallportion wurde gesammelt und mit kaltem Methylenchlorid gewaschen. Die Gesamtausbeute betrug 70 g (63%).
  • Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid wurde Material von genügender Reinheit erhalten. Smp. 129ºC.
    • Beispiel 2
  • Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise zu der in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt:
  • cis-1,2,3,4,4a,13b-Hexahydro-2-methyldibenz[2,3:6,7] oxepino[4,5-c]pyridin-4a-ol.Smp. 168ºC.
  • cis-1,2,3,4,4a,13b-Hexahydro-10-methyldibenz[2,3:6.7] oxepino[4,5-c]pyridin-4a-ol.Smp. 185ºC.
  • cis-12-Chlor-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-2-methyldibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyridin-4a-ol (Z)-2-butendioat (1:1).Smp. 206ºC.
  • cis-11-Chlor-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-2-methyldibenz [2,3:6.7]oxepino[4,5-c]pyridin-4a-ol (Z)-2-butendioat (1:1).Smp. 194ºC.
  • cis-8-Chlor-1,2, 3,4,4a,13b-hexahydro-2-methyldibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyridin-4a-ol (Z)-2-butendioat (1:1).Smp. 181ºC.
  • cis-2,3,3a,12b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-1H-dibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-3a-ol (Z)-2-butendioat (1:1).Smp. 163ºC.
    • Beispiel 3 cis-2,3,3a-12b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-1H-dibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-3a-ol (Z)-2-butendioat (1:1).
  • a) Eine lösung von 46 g eines cis-trans-Gemisches von 2,3,3a,12b-Tetrahydro-2,9-dimethyl-1H-dibenz[2,3:6,7] oxepino[4,5-c)pyrrol-1-on in 1 l eines 4:1 (Vol./Vol.)- Gemisches von DMSO (Dimethylsulfoxid) und t-Butanol wurde in ein 3-l-Reaktionsgefäss eingefüllt. Die Lösung wurde mit Sauerstoff gesättigt, indem Sauerstoff während 1 Stunde eingeleitet wurde. Die Lösung wurde unter Einleitung von Sauerstoff auf 10ºC gekühlt und mit 13,5 g Natriummethoxid portionenweise versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und nach 30 Minuten wurde geprüft, ob die Reaktion vollständig erfolgte. Falls notwendig, wurde wiederum Sauerstoff während 2 Stunden eingeleitet. Der Inhalt des Reaktionsgefässes wurde in 4 l Wasser gegossen und das Gemisch mit verdünnter HCl angesäuert. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und dieser Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, verdampft und in 100 ml Aethylacetat aufgenommen. Der Rückstand löste sich vollständig nach Erwärmen. Das cis-Isomer kristallisierte sodann aus, und die Mutterlauge wurde über Siliziumoxid mit Aethylacetat chromatographiert. Dies ergab eine zweite Portion des cis-Isomers. Die Gesamtausbeute betrug 25,5 g.
  • b) Eine Suspension von 11 g LiAlH&sub4; in 800 ml Aether wurde in einem 5-Liter-Reaktionsgefäss zubereitet. Eine Lösung von 22 g AlCl&sub3; in 800 ml Aether wurde sodann unter Kühlen zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde auf etwa 5ºC gekühlt, worauf das in der vorgehenden Stufe erhaltene cis-2,3,3a,12b-Tetrahydro-12b-hydroxy-2,9-dimethyl-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-on (25,5 g), gelöst in 650 ml THF (Tetrahydrofuran) tropfenweise im Laufe einer Stunde zugesetzt wurde. Die Temperatur wurde während dieses Zusatzes bei 5ºC gehalten. Nach diesem Zusatz wurde das Gemisch während einer weiteren Stunde gerührt, TLC wurde angewandt, um zu prüfen, ob die Reaktion vollständig war, und das Reaktionsgemisch wurde durch langsamen Zusatz von 150 ml 1N NaOH zersetzt. Das Gemisch wurde während einer weiteren Stunde gerührt, worauf die organischen Salze abfiltriert und mit Methylenchlorid gründlich gewaschen wurden. Die vereinten Filtrate wurden verdampft und der Rückstand wurde in Toluol/Aethanol (8:1, Vol./Vol.) aufgenommen und mit diesem Lösungsmittelgemisch über Siliziumoxid chromatographiert.
  • Durch Umkristallisieren aus einem Toluol/Hexan-Gemisch wurde ein reines Produkt erhalten, welches mit 6,1 g Maleinsäure vermischt wurde. 20,6 g (65%) des reinen Endproduktes, Smp. 163ºC, wurden durch Kristallisieren aus Aethylacetat erhalten.
    • Beispiel 4
  • Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise zu der in Beispiel 3 beschriebenen hergestellt:
  • cis-1,2,3,4,4a,13b-Hexahydro-2-methyldibenz[2,3:6,7] oxepino[4,5-c]pyridin-13b-ol.Smp. 162ºC.
  • cis-11-Chlor-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-2-methyldibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyridin-13b-ol-hydrochlorid.Smp. 242ºC.
  • cis-6-Chlor-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-2-methyldibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyridin-13b-ol.Smp. 134ºC.
  • cis-1,2,3,4,4a,13b-Hexahydro-2,10-dimethyldibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyridin-13b-ol (Z)-2-butendioat (1:1).Smp. 174ºC.
  • cis-1,2,3,4,4a,13b-Hexahydro-2-methyldibenzo[2,3:6,7] thiepino[4,5-c]pyridin-13b-ol-hydrochlorid.Smp. 229ºC.
  • cis-2,3,3a,12b-Tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2,3:6,7] oxepino[4,5-c]pyrrol-3a-ol (E)-2-butendioat (1:1).Smp. 178ºC.
  • cis-5-Chlor-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-3a-ol (Z)-2-butendioat (1:1).Smp. 191ºC.
  • cis-6-Chlor-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-3a-ol-hydrochlorid.Smp. 201ºC.
  • cis-2,3,3a,12b-Tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz[2,3:6,7] thiepino[4,5-c]pyrrol-3a-ol-hydrochlorid.
  • cis-2,3,3a,12b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-1H-dibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-3a-ol (Z)-2-butendioat (1:1).Smp. 163ºC.
    • Beispiel 5 cis-1,2,3,4,4a,13b-Hexahydro-2,10-dimethyldibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyridin-13b-ol (Z)-2-butendioat (1:1).
  • a) Eine Lösung von 8,6 g cis-1,2,3,4,4a,13b-Hexahydro-13b- hydroxy-2,10-dimethyldibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c] pyridin-1-on in 550 ml THF wurde in ein 1-Liter-Reaktionsgefäss verbracht. 6 g LiAlH&sub4; wurden unter Rühren zugesetzt, und nach 1,5 Stunden wurde das Gemisch durch Zusatz von 24 ml Wasser zersetzt. Das Gemisch wurde während 1 Stunde gerührt und die Salze wurden abfiltriert und mit THF gewaschen. Nach Verdampfen der vereinten THF-Lösungen wurde die Masse in 200 ml Aether aufgenommen und die feste Substanz (eine dimere Verbindung) abgenutscht.
  • b) Die feste Substanz wurde in 200 ml Aethanol (96%) suspendiert, und HCl-Gas wurde während 10 Minuten eingeleitet. Das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur verbracht, wobei die feste Substanz langsam in Lösung ging. Die Lösung wurde während weiteren 15 Minuten gerührt, worauf das Gemisch unter Vakuum zur Trockene verdampft wurde, wobei das rohe quaternäre Iminiumsalz erhalten wurde.
  • c) 1 g des quaternären Iminumsalzes wurde so gut als möglich in 25 ml absolutem Aethanol unter Erhitzen gelöst. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und mit 1,5 g NaBH&sub4; versetzt. Nach Beendigung der exothermen Reaktion wurde das Gemisch während weiteren 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. 15 ml Methanol wurden sodann zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde während 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Der Gemisch wurde zur Trockene verdampft und der Rückstand in 100 ml Toluol aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. Das Maleat wurde wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, Smp. 174ºC.
    • Beispiel 6
  • Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise zu der in Beispiel 5 beschriebenen hergestellt:
  • cis-2,3,3a,12b-Tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz[2,3:6,7] oxepino[4,5-c]pyrrol-3a-ol (E)-2-butendioat (1:1).Smp. 178ºC.
  • cis-5-Chlor-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-3a-ol (Z)-2-butendioat (1:1).Smp. 191ºC.
    • Beispiel 7
  • Enantiomere Trennung von razemischem cis-2,3,3a,12b-Tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol- 3a-ol.
  • 150 g razemisches cis-2,3,3a,12b-Tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-3a-ol, wurden in 3 l 96%igem Aethanol gelöst, worauf 106 g (-) Dibenzoylweinsäure [(-)DBT] zugesetzt wurden. Nach 5 Tagen wurden die Kristalle abgenutscht. Die Mutterlauge wurde wiederum mit (-) DBT kristallisiert, und dies wurde noch zweimal wiederholt. Die gesammelten Kristalle wurden mit 33%iger NaOH und Methylenchlorid freigewaschen, worauf die Kristalle aus Aethylacetat umkristallisiert wurden. Die Mutterlauge wurde wiederum aus (-) DBT kristallisiert, die Kristalle frei gemacht und aus Aethylacetat und anschliessend aus Hexan umkristallisiert. Dies ergab 4,8 g (-)-cis-2,3,3a,12b-Tetrahydro-2-methyl-1H-benz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-3a- ol: [α]20D = -103º (c = 0,5, CH&sub2;Cl&sub2;), Smp. 113,5ºC.
  • Die gesammelten Mutterlaugen sowie nicht-verarbeitetes kristallines Material wurden frei gemacht und dann in derselben Weise wie oben beschrieben, mit (+)-Dibenzolylweinsäure behandelt. 6,5 g (+)-cis-2,3,3a,12b-Tetrahydro-2-methyl-1H- benz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-3a-ol wurden erhalten: [α]20D = +101º (c = 0,5, CH&sub2;Cl&sub2;), Smp. 114ºC.
    • Beispiel 8 cis-1,2,3,4,4a,13b-Hexahydro-2,10-dimethyldibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyridin-4a-ol-acetat (Ester)
  • Unter Rühren wurden 2,05 g Triäthylamin zu 5 g der Verbindung aus Beispiel 1 in 50 ml trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff zugesetzt. 1,32 ml Acetylchlorid in 5 ml trockenem Dimethylformamid wurden sodann zugesetzt, wobei die Temperatur auf 35ºC anstieg. Die Suspension wurde während weiteren 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf die Reaktion durch Zusatz einer Extra-Menge von 0,2 ml Acetylchlorid und 0,2 ml Triäthylamin zur Vollendung gebracht wurde. Nach Rühren während weiteren 4 Stunden wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Aether extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und verdampft. Das rohe Produkt wurde aus Aethanol umkristallisiert, worauf eine zweite Portion der Substanz aus der Mutterlauge erhalten wurde nach Säulenchromatographie über Siliziumoxid (Toluol-Aethanol 9:1). Die gesammelten Fraktionen wurden aus Aethanol umkristallisiert, worauf 2,15 g cis-1,2,3,4,4a-Hexahydro-2,10-dimethylbenz[2,3:6,7]oxepino [4,5-c]pyridin-4a-ol-acetat (Ester) erhalten wurden. Smp. 160ºC.
    • Beispiel 9
  • Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise zu der in Beispiel 8 beschriebenen hergestellt:
  • cis-1,2,3,4,4a,13b-Hexahydro-2-methyldibenz[2,3:6,7] oxepino[4,5-c]pyridin-4a-ol-acetat (Ester). Smp. 128ºC.
  • cis-1,2,3,4,4a-13b-Hexahydro-2,10-dimethyldibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyridin-4a-ol-hexadecanoat (Ester). Smp. 68ºC.
  • cis-6-Chlor-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-3a-ol-acetat (Ester). Smp. 151ºC.
  • cis-2,3,3a,12b-Tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2,3:6,7] oxepino[4,5-c]pyrrol-3a-ol-acetat (Ester). Smp. 123ºC.
    • Beispiel 10 cis-1,2,3,4,4a,13b-Hexahydro-4a-hydroxy-2,2,10-trimethyldibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyridinium-iodid
  • 5,0 g (17 mMol) der Verbindung aus Beispiel 1 wurden in einem Gemisch von 200 ml Toluol, 100 ml Aether und 50 ml Methanol gelöst. Unter Rühren wurden 50 ml Methyliodid bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach 24 Stunden hatten sich Kristalle gebildet. Die Mutterlauge wurde abfiltriert und die Kristalle gesammelt. Dies ergab 6,75 g (91%) des quaternären Iodids. Smp > 260ºC (Zersetzung).
    • Beispiel 11 (α,4aα,13bα)-1,2,3,4,4a,13b-Hexahydro-2,10-dimethyl-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyridin-4a-ol-N-oxid
  • 8,43 g (28,6 mMol) der Verbindung aus Beispiel 1 wurden in 300 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung von 10 g m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Methylenchlorid wurde sodann im Laufe von 2 Stunden zugesetzt. Nach 2,5 Stunden war die Reaktion vollendet. Der Ueberschuss an Oxidationsmittel wurde durch langsame Zugabe von gesättigter Natriumsulfitlösung (100 ml) zerstört. Dann wurden 200 ml 2 N Natriumhydroxidlösung zugesetzt und die Lösung zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in heissem Aethanol so gut wie möglich gelöst. Die verbleibenden Salze wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde wiederum zur Trockene eingeengt. Nun wurde der Rückstand mit einem Ueberschuss an Methylenchlorid am Rückfluss erhitzt und wieder abgenutscht. Die Methylenchloridschicht wurde zur Trockene verdampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert, was 6,75 g (76%) an feinen Kristallen ergab. Smp. 213ºC.

Claims (7)

1. Tetrazyklische Verbindungen der allgemeinen Formel I
in welcher
R¹ einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten darstellen, die H, OH, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy bedeuten;
R² einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten mit derselben Bedeutung wie R¹ darstellen;
R³ und R&sup4; zwei Substituenten sind, die dich in der cis-Konfiguration befinden und von denen der eine H und der andere OH ist;
R&sup5; Oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;
X O oder S darstellt;
n Null oder 1 ist; und als funktionelle Derivate Stickoxide, pharmazeutisch annehmbare Salze, O-Acyl (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)ester oder quaternäre Ammoniumderivate davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, der allgemeinen Formel II
in welcher R¹, R², R&sup5; und n dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, und auch deren funktionelle Derivate.
3. Verbindung nach Anspruch 1, der Formel III
und auch deren funktionelle Derivate.
4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IV
und auch deren funktionelle Derivate.
5. Verbindung nach einem der Anspruche 1 bis 4 zur Verwendung in der Therapie.
6. Verfahren für die Synthese der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel V
oder ein Salz davon, in welcher Formel R¹, R², R&sup5;, n und X die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung aufweisen, mit Formaldehyd oder einer Formaldehydquelle kondensiert wird oder dass eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
in welcher R¹, R², R&sup5;, n und X die zuvor angegebene Bedeutung aufweisen, reduziert wird, worauf die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Stickoxid, ein pharmazeutisch annehmbaren Salz, einen O-Acyl (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-ester oder ein quaternäres Ammoniumderivat umgewandelt wird.
7. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass der wirksame Bestandteil auf einer oder mehreren Substanzen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 besteht.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0726265B1 (de) * 1995-02-08 2001-07-25 Novartis AG Antineurodegenerativ wirksame 10-Aminoaliphatyl-dibenz- b,f oxepine
WO1999032108A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Akzo Nobel N.V. Org-5222 in the treatment of depression
HRP20020305A8 (en) 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020440B1 (en) 2002-05-21 2008-02-29 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 1-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020452A2 (en) 2002-05-23 2004-02-29 Pliva D D 1,2-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof
HRP20030956A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU
JP5245428B2 (ja) * 2007-07-06 2013-07-24 住友化学株式会社 トランス−ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法およびその中間体
US20090233959A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation Beloxepin and analogs for the treatment of pain
US20090233957A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use
US20090233958A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation (+)-beloxepin and methods for its synthesis and use
CN102007139A (zh) * 2008-02-19 2011-04-06 阿得罗公司 用于治疗疼痛的贝洛塞平、its对映体及其类似物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4271177A (en) * 1976-05-24 1981-06-02 Akzona Incorporated 2,3,3a,12b-Tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]thiepino[4,5-c]pyrroles and pharmaceutical use thereof
NL7605526A (nl) * 1976-05-24 1977-11-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische derivaten.
US4154836A (en) * 1976-05-24 1979-05-15 Akzona Incorporated Tension reducing 1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenz[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridines
US4271179A (en) * 1976-05-24 1981-06-02 Akzona Incorporated 1,2,3,3a,8,12b-Hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-C]pyrroles and pharmaceutical use thereof
WO1988000049A1 (en) * 1986-06-26 1988-01-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Antiarrhythmic agent

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