DE60116319T2

DE60116319T2 - Inhalatoren

Info

Publication number: DE60116319T2
Application number: DE60116319T
Authority: DE
Inventors: Stephen William Redgrave EASON; Quentin John Waterbeach HARMER; Neil Matthew SARKAR
Original assignee: Vectura Delivery Devices Ltd
Current assignee: Vectura Delivery Devices Ltd
Priority date: 2000-07-21
Filing date: 2001-07-20
Publication date: 2006-08-31
Anticipated expiration: 2021-07-21
Also published as: US20030172926A1; WO2002007805A3; EP1301231A2; US6948496B2; ES2256293T3; EP1301231B1; ATE314110T1; WO2002007805A2; GB0018030D0; AU2001289710A1; GB2364919A; DE60116319D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Inhalatoren, und insbesondere Inhalatoren für die Zufuhr eines Arzneimittels zur Lunge, insbesondere eines pulverförmigen Arzneimittels.
In jüngster Zeit hat das Interesse an der systemischen Zufuhr von pharmazeutisch aktiven Arzneimitteln über die Lunge zugenommen. Eine solche Zufuhrmethode ist für den Patienten im allgemeinen attraktiver als Methoden wie zum Beispiel eine Injektion, da sie keine Nadel benötigt und diskret in der Öffentlichkeit durchgeführt werden kann.
Im Fall von Arzneimitteln in flüssiger Form kann die Bereitstellung eines inhalierbaren Aerosols des Arzneimittels mittels eines Verneblers oder dergleichen erzielt werden. Eine bekannte Vorrichtung für die Erzeugung eines flüssigen Aerosols in einem Vernebler ist ein sogenannter "Zyklon". Der Zyklon umfaßt eine zylindrische Kammer mit einem axialen Auslaß und einem tangentialen Einlaß.
Bei einem Medikament in Partikelform ist die Bereitstellung eines inhalierbaren Aerosols schwieriger als bei einer Flüssigkeit, da es erforderlich ist, eine große reproduzierbare Dosis von feinen Partikeln zu erzielen. Damit die Partikel des Arzneimittels die Lunge erreichen und somit in den Blutstrom absorbiert werden, müssen die Partikel einen effektiven Durchmesser im Bereich von ungefähr 1 bis 5 Mikron haben. Wenn die Partikel größer als 5 Mikron sind, können sie durch den inhalierten Luftstrom nicht tief in die Lunge hineintransportiert werden, da sie mit großer Wahrscheinlichkeit vor Erreichen der tiefen Lunge in den Atemwegen gefangen werden. Beispielsweise ist es unwahrscheinlich, dass Partikel in der Größenordnung von 10 Mikron weiter als bis zur Trachea gelangen, und Partikel in der Größenordnung von 50 Mikron neigen dazu, sich an der Hinterseite des Rachens abzulagern, wenn sie inhaliert werden. Wenn ferner die Partikel einen effektiven Durchmesser von weniger als 1 Mikron haben, können die Partikel nicht in der Lunge absorbiert werden, da sie hinreichend klein sind, um mit dem ausgeatmeten Luftstrom aus der Lunge ausgestoßen zu werden.
Man wird somit erkennen, dass es wichtig ist, dass das pulverförmige Arzneimittel mit einem genau kontrollierten Bereich von Partikelgrößen zugeführt wird, damit es wirksam in der Lunge absorbiert wird.
Es ist bekannt, das pulverförmige Arzneimittel mit einem Exzipienten zu mischen (einer inerten Substanz wie z.B. Laktose, die mit dem Arzneimittel kombiniert wird, um eine geeignete Dosierform zu erreichen), und zwar mit verhältnismäßig großer Partikelgröße, beispielsweise 50 bis 100 Mikron, um die Handhabungseigenschaften des Arzneimittels zu verbessern. Das Arzneimittel haftet elektrostatisch an der Oberfläche des Exzipienten. In einigen Fällen agglomerieren die Arzneimittel-Partikel und bilden Partikel mit einem größeren effektiven Durchmesser. In jedem Fall ist es erforderlich, die Arzneimittel-Partikel vom Exzipienten und voneinander zu separieren, um ein inhalierbares Aerosol bereitzustellen, welches das Arzneimittel für die Absorption durch die Lunge zuführen wird.
Die Partikel können separiert werden, indem man Scherkräfte zwischen den Partikeln erzeugt, beispielsweise durch Bereitstellen eines wesentlichen Geschwindigkeitsgradienten über die Partikel. Dies kann beispielsweise erfolgen, indem man das Pulver mit hoher Geschwindigkeit durch eine enge Düse drückt, oder das Pulver in einen turbulenten Luftstrom einführt.
Bei herkömmlichen Meßdosisinhalatoren (MDIs) beträgt die emittierte Dosis (die Arzneimittelmenge, die in die Atemwege des Patienten eintritt) üblicherweise ungefähr 80 bis 90% der vom Inhalator ausgestoßenen Dosis. Die atembare Dosis (die Arzneimittelmenge, die die Lunge erreicht) kann nur ungefähr 50% der emittierten Dosis betragen. Jedoch kann die Variation in der atembaren Dosis bekannter Inhalatoren plus/minus 20 bis 30% betragen. Eine solche Variation kann im Fall von Asthma-Arzneimitteln und dergleichen akzeptabel sein, doch wenn das Medikament ein stärkeres Arzneimittel ist wie z.B. Insulin, Wachstumshormon oder Morphin, ist dieser Betrag der Variabilität bei der Dosierung inakzeptabel. Zudem stellt die verhältnismäßig geringe atembare Dosis eine beträchtliche Verschwendung eines möglicherweise teueren Arzneimittels dar. Ferner können Nebenwirkungen auftreten, wenn derjenige Teil der emittierten Dosis, der nicht eingeatmet wird, verschluckt wird.
Somit ist es für die systemische Zufuhr von Arzneimitteln mittels Inhalation wichtig, dass eine reproduzierbare Dosis von feinen Partikeln erzeugt werden kann.
Die Verwendung sogenannter "Spacer" bei der Herstellung des Aerosols aus einem Meßdosisinhalator ist bekannt. Der Spacer paßt auf das Mundstück des Inhalators und umfaßt eine Kammer, in die die Arzneimitteldosis durch den Inhalator ausgestoßen wird. Der Patient kann dann die Dosis durch ein entsprechendes Mundstück auf dem Spacer aus dem Spacer inhalieren.
Großvolumige Spacer werden eingesetzt, wenn der Patient aufgrund eines Koordinationsmangels nicht in der Lage ist, gleichzeitig zu inhalieren und den Meßdosisinhalator zu betätigen. Kleinvolumige Spacer werden eingesetzt, um große Partikel einzufangen, die an der Rückseite des Rachens haften würden und unerwünschte Nebeneffekte auslösen können.
Solche Spacer halten ein vom Inhalator ausgestoßenes, sich schnell bewegendes Aerosol fest, und halten es, bis es durch den Benutzer inhaliert werden kann. Allerdings wird ein Teil der Partikel im Aerosol an den Wänden des Spacers festgehalten werden, was es schwierig macht, zuverlässig die Arzneimitteldosis vorherzusagen, die der Benutzer inhaliert. Ferner macht die größere Abmessung des Spacers den Inhalator störender und weniger diskret.
Die vorliegende Erfindung versucht zumindest in ihren bevorzugten Ausführungsformen, einen Inhalator für die zuverlässige Erzeugung eines inhalierbaren Aerosols aus einem pulverförmigen Arzneimittel mit einer effektiven Partikelgröße bereitzustellen, die hinreichend klein ist, damit das Arzneimittel zu den Lungen eines Patienten zugeführt und darin absorbiert wird.
Aus der EP-A-0940154 ist die Bereitstellung eines Inhalators zur Erzeugung eines inhalierbaren Aerosols aus einem pulverförmigen Arzneimittel bekannt, wobei der Inhalator eine Vernebelungsvorrichtung mit einer Austrittsöffnung umfaßt und dazu ausgelegt ist, im Gebrauch ein Aerosol eines pulverförmigen Arzneimittels in einem zirkulierenden Luftstrom zurückzuhalten, und ein Abgabemittel umfaßt, das dazu ausgelegt ist, die Abgabe des Aerosols durch die Auslaßöffnung zu kontrollieren.
Ein erfindungsgemäßer Inhalator ist dadurch gekennzeichnet, dass die Vernebelungsvorrichtung einen Einlaß und einen Auslaß aufweist, und Luft mittels einer Pumpe aus dem Auslaß an den Einlaß in einem Rückführungskreis zirkuliert wird.
Gemäß der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Aerosol aus pulverförmigen Arzneimittel und Luft in der Vernebelungsvorrichtung zurückgehalten, was die Partikel des Arzneimittels deagglomeriert, um ein Aerosol von hinreichend kleinen Partikeln für die Zufuhr des Arzneimittels zur Lunge bereitzustellen. Das Aerosol kann in der Vernebelungsvorrichtung zirkulieren, bis es vom Benutzer benötigt wird, zu welchem Zeitpunkt das Abgabemittel den Austritt des Aerosols aus der Vernebelungsvorrichtung kontrolliert, so dass es vom Benutzer inhaliert werden kann.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Inhalators kann das Aerosol in einem sich schnell bewegenden zirkulierenden Luftstrom in der Vernebelungsvorrichtung erzeugt werden, um ausreichende Scherkräfte für den erforderlichen Grad der Deagglomeration des pulverförmigen Arzneimittels bereitzustellen. Jedoch kann die Rate, mit der das Aerosol von der Vernebelungsvorrichtung abgegeben wird, durch das Abgabemittel unabhängig von der Geschwindigkeit des zirkulierenden Luftstroms kontrolliert werden.
Somit kann mit dem erfindungsgemäßen Inhalator ein sich langsam bewegendes Aerosol zur Inhalation durch den Benutzer erzeugt werden. Ferner kann das durch die Vernebelungsvorrichtung zurückgehaltene Aerosol über mehrere Atemzüge hinweg vom Benutzer inhaliert werden, da es nicht erforderlich ist, dass das gesamte Aerosol in einem einzigen Zug abgegeben wird. Dies kann für den Benutzer viel einfacher sein als zu versuchen, die Gesamtheit eines sich schnell bewegenden Aerosols auf einmal zu inhalieren. Ferner kann die Abgaberate des Aerosols vorsichtig kontrolliert werden, so dass die Arzneimittel-Partikel in dem sich langsam bewegenden Aerosol mit kleinerer Wahrscheinlichkeit an den Wänden des Inhalator-Mundstücks abgelagert als vom Benutzer inhaliert werden.
Das Abgabemittel kann auf jede geeignete Weise arbeiten. Beispielsweise kann das Abgabemittel eine elektrische Vorrichtung umfassen, die dazu ausgelegt ist, das Aerosol elektrostatisch aus der Vernebelungsvorrichtung auszustoßen. Alternativ kann das Abgabemittel dazu ausgelegt sein, das Aerosol mechanisch aus der Vernebelungsvorrichtung auszustoßen. Beispielsweise kann das Aerosol einer Zentrifugalkraft in der Vernebelungsvorrichtung unterworfen werden, und das Abgabemittel kann dazu ausgelegt sein, die Auslaßöffnung derart zu öffnen, dass das Aerosol aufgrund seines eigenen Impulses ausgestoßen wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Abgabemittel dazu ausgelegt, ein Druckdifferential über die Austrittsöffnung hinweg bereitzustellen.
Das Abgabemittel kann eine Abdeckung, Verschluß oder Ventil für die Auslaßöffnung umfassen, der/das geöffnet wird, um das Aerosol abzugeben. In diesem Fall kann das Innere der Vernebelungsvorrichtung sich bei einem höheren Druck als dem Atmosphärendruck befinden, wenn die Auslaßöffnung geöffnet wird. Das Innere der Vernebelungsvorrichtung kann auf einem höheren als dem Atmosphärendruck gehalten werden.
In einer bevorzugten Anordnung ist die Auslaßöffnung bei Gebrauch zur Atmosphäre hin offen. In diesem Fall kontrolliert das Abgabemittel ein Druckdifferential über die Auslaßöffnung hinweg, um das Aerosol zurückzuhalten oder abzugeben. Dies hat den Vorteil, dass die Abgabe des Aerosols ausschließlich durch Druck ohne jeglichen mechanischen Verschluß der Auslaßöffnung kontrolliert werden kann, so dass weniger bewegliche Teile im Inhalator sind. Außerdem kann die Abgabemenge des Aerosols variiert werden.
Um das Aerosol in der Vernebelungsvorrichtung zurückzuhalten kann der Druck innerhalb der Vernebelungsvorrichtung ungefähr gleich jenem auf der Seite der Austrittsöffnung von der Vernebelungsvorrichtung entfernt gehalten werden. Dies kann erreicht werden, wenn die Auslaßöffnung zur Atmosphäre hin offen ist, indem man sicherstellt, dass kein Nettostrom von Luft in die Vernebelungsvorrichtung hinein erfolgt. Der Rückführungskreis ist geschlossen, während das Aerosol in der Vernebelungsvorrichtung zurückgehalten wird, was sicherstellt, dass der Strom in den Einlaß hinein gleich dem Strom aus dem Auslaß heraus ist, so dass kein Nettostrom in die Vernebelungsvorrichtung hinein auftritt.
Um das Aerosol abzugeben kann das Abgabemittel dazu ausgelegt sein, den Druck in der Vernebelungsvorrichtung zu erhöhen. In diesem Fall wird der Druck in der Vernebelungsvorrichtung größer als jener auf der anderen Seite der Auslaßöffnung, und das Aerosol wird aus der Vernebelungsvorrichtung herausgedrückt. Der Druck in der Vernebelungsvorrichtung kann erhöht werden, indem man das Volumen der Vernebelungsvorrichtung verringert, beispielsweise mit Hilfe eines Kolbens oder einer Blase, oder durch Verformung einer oder mehrerer Wände der Vorrichtung. Alternativ kann das Abgabemittel dazu ausgelegt sein, den Luftstrom in die Vernebelungsvorrichtung hinein zu erhöhen. Beispielsweise kann eine Einlaßöffnung in der Vernebelungsvorrichtung oder im Rückführungskreis geöffnet werden, um das Zuströmen von Luft in die Vernebelungsvorrichtung zu ermöglichen.
In einer alternativen Anordnung kann das Abgabemittel dazu ausgelegt sein, den Druck an der Seite der Auslaßöffnung von der Vernebelungsvorrichtung entfernt zu reduzieren, um das Aerosol abzugeben. Beispielsweise kann das Aerosol mit Hilfe eines Kolbens, einer Blase, einer Pumpe oder dergleichen aus der Vernebelungsvorrichtung in eine weitere Kammer hineingezogen werden. In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform umfaßt das Abgabemittel ein Mundstück, und die Inhalation durch einen Benutzer am Mundstück reduziert den Druck auf der Seite der Austrittsöffnung von der Vernebelungsvorrichtung entfernt, um das Aerosol abzugeben. In diesem Fall wird das Druckdifferential über die Austrittsöffnung hinweg durch das Einatmen des Benutzers erzeugt, so dass die Abgabe des Aerosols exakt mit der Inhalation zusammenfällt.
Die Vernebelungsvorrichtung kann jede geeignete Vorrichtung umfassen, die dazu ausgelegt ist, das pulverförmige Arzneimittel zu deagglomerieren und ein Aerosol daraus zu bilden. In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Vernebelungsvorrichtung einen Zyklon mit einem tangentialen Einlaß und einem axialen Auslaß. In diesem Fall rotiert das Arzneimittel-Aerosol im Zyklon, bis das Aerosol abgegeben wird.
Im allgemeinen ist der Zyklon als ein im wesentlichen zylindrischer Hohlraum gestaltet, der mit einem tangentialen Einlaß und einem axialen Auslaß versehen ist. Der Durchmesser des Zyklons kann zwischen ungefähr 2 und 15 mm liegen, vorzugsweise zwischen 3 und 10 mm, am bevorzugtesten ungefähr 6 mm. Die Höhe der Zyklonkammer kann zwischen 1 und 10 mm liegen, vorzugsweise zwischen 2 und 7 mm, bevorzugt ungefähr 3 mm. Der Auslaß des Zyklons kann in das Innere des Zyklons vorstehen. Dies verringert die Wahrscheinlichkeit, dass Partikel des zirkulierenden Arzneimittels durch den Auslaß aus dem Zyklon entweichen.
Es ist erwünscht, dass der Zyklon so viel Scherung wie möglich innerhalb des Luftstroms erzeugt. Bei kleinen Radien nahe der Achse des Zyklons erhöhen die hohen Winkelgeschwindigkeiten die effektive Viskosität der Luft und können bewirken, dass ein entlang der Achse liegender zentraler zylindrischer Bereich wie ein starrer Körper rotiert, innerhalb dessen die Scherkräfte minimal sind. Somit ist der Zyklon gemäß einer bevorzugten Anordnung mit einem axialen Element versehen, um das Arzneimittel zu den Wänden des Zyklons hin zu richten. Auf diese Weise kann das Aerosol nicht in die sehr zentrale Zone des Zyklons hineingelangen, wo die Scherkräfte minimal sind. Alternativ oder zusätzlich kann der Auslaß des Zyklons ringförmig sein, um den Luftstrom weg vom zentralen axialen Bereich des Zyklons zu begünstigen.
Die Austrittsöffnung kann einfach als eine Öffnung in der Vernebelungsvorrichtung gebildet sein. Die Vernebelungsvorrichtung kann eine Mehrzahl von Austrittsöffnungen umfassen. Die Austrittsöffnung(en) kann/können eine Mehrzahl von Öffnungen umfassen. Mehrere Anschlüsse oder Öffnungen haben den Vorteil, dass die Gesamtfläche der Austrittsöffnung(en) maximiert werden kann, ohne den Luftstrom innerhalb der Vernebelungsvorrichtung übermäßig zu stören.
Wo die Vernebelungsvorrichtung eine Rotationsachse des Aerosols aufweist, ist die Plazierung der Austrittsöffnung(en) vorzugsweise von der Achse beabstandet. Dies gewährleistet, dass das vollständig vernebelte Aerosol aus der Austrittsöffnung(en) ausgestoßen wird. Ferner ist/sind die Austrittsöffnung(en) vorzugsweise gegenüber dem Luftauslaß der Vernebelungsvorrichtung angeordnet. In diesem Fall wird die Konstruktion des Inhalators vereinfacht, und die Möglichkeit wird verringert, dass das Arzneimittel unbeabsichtigterweise während der Vernebelung aus der Austrittsöffnung ausgestoßen wird.
Der Inhalator kann eine Arzneimitteldosiervorrichtung umfassen, die dazu ausgelegt ist, eine Dosis des pulverförmigen Arzneimittels in den zirkulierenden Luftstrom abzugeben. Das pulverförmige Arzneimittel kann im Luftstrom zur Vernebelungsvorrichtung mitgerissen werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Arzneimitteldosiervorrichtung eine Kammer, die dazu ausgelegt ist, eine Kapsel eines Arzneimittels aufzunehmen, und eine Durchstechvorrichtung, die eine Nadel umfaßt, die dazu ausgelegt ist, zur Bildung einer Eingangsöffnung und einer Ausgangsöffnung darin vollkommen durch die Kapsel zu passieren, so dass bei Gebrauch ein Luftstrom zum Mitreißen des Arzneimittels durch die Kapsel passieren kann. Bei einer derartigen Anordnung bildet die Kapsel eine Leitung für den Luftstrom, so dass das Arzneimittel direkt von der Kapsel in den Luftstrom mitgerissen werden kann.
Einige Ausführungsformen der Erfindung werden nun rein beispielhaft und mit Bezug zu den beigefügten Zeichnungen beschrieben werden, in denen:
1 eine schematische Gestaltung eines Inhalators gemäß einer ersten Ausführungsform der Erfindung zeigt;
2 eine Draufsicht einer Vernebelungsvorrichtung der Ausführungsform von 1 ist;
3 die Ergebnisse eines mehrstufigen Flüssig-Impinger-Tests der Ausführungsform von 1 zeigt;
4 eine schematische Gestaltung eines Inhalators gemäß einer zweiten Ausführungsform der Erfindung zeigt; und
5 eine schematische Gestaltung eines Inhalators gemäß einer dritten Ausführungsform der Erfindung zeigt.
In den verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung sind entsprechenden Komponenten entsprechende Bezugszeichen gegeben worden. In der zweiten und dritten Ausführungsform der Erfindung sind Komponenten, die nicht speziell beschrieben werden, vorhergehend in Bezug zu der ersten Ausführungsform beschrieben worden.
1 zeigt schematisch eine Prototyp-Testanlage für einen Inhalator gemäß einer Ausführungsform der Erfindung. Die Testanlage vernebelt ein Arzneimittel in trockener Pulverform, um es für eine Inhalation verfügbar zu machen. Ein besonderes Merkmal des Geräts ist die Fähigkeit, in kontrollierter Weise eine sich langsam bewegende Pulveraerosolwolke zu erzeugen.
Wie in 1 gezeigt umfaßt das Gerät einer ersten Ausführungsform der Erfindung eine Vernebelungsvorrichtung in der Form einer Zyklonkammer 1 mit einer Arzneimittel-Austrittsöffnung (oder Düse) 2, einem tangentialen Lufteinlaß 3 und einem axialen Luftauslaß 4. Der Zyklon 1 hat die Form einer zylindrischen Kammer mit einem Innendurchmesser von ungefähr 4 mm und einer Innenhöhe von ungefähr 3 mm. Die Austrittsöffnung 2, der Einlaß 3 und der Auslaß 4 haben jeweils einen Innendurchmesser von 0,3 mm.
2 ist eine Draufsicht auf den Zyklon 1, die zeigt, dass der Einlaß 3 im wesentlichen tangential zur Wand des Zyklons 1 ist, und dass der Auslaß 4 konzentrisch mit der Achse des Zyklons 1 ist. Die Austrittsöffnung 2 befindet sich an der dem axialen Einlaß 4 entgegengesetzten Seite des Zyklons 1 und ist von der Achse des Zyklons 1 versetzt. Die Länge der Austrittsöffnung 2 ist so kurz wie möglich, um die Möglichkeit der Ablagerung des Arzneimittels an den Wänden der Austrittsöffnung zu reduzieren. In der gezeigten Ausführungsform ist der Zyklon 1 aus Akryl hergestellt, obwohl ein breiter Bereich von alternativen Materialien möglich ist.
Das in 1 gezeigte Gerät umfaßt ferner eine Pumpe 5, die dazu ausgelegt ist, Luft vom Auslaß 4 des Zyklons 1 über eine Leitung 6 zum Einlaß 3 zu zirkulieren. In der gezeigten Ausführungsform ist die Pumpe 5 eine Sensidyne "Dual head C" Mikroluftpumpe, die erhältlich ist bei Sensidyne Inc. in Clearwater, Florida, USA, und von einer (nicht gezeigten) 12V-Stromversorgung angetrieben wird. Die Pumpe 5 gehört zu demjenigen Typ, der Sog und Überdruck durch jeweilige Einlaß- und Auslaßöffnungen erzeugt.
Zwischen dem Zyklonauslaß 4 und der Pumpe 5 ist ein Lufteinlaßanschluß 7 vorgesehen, der normalerweise mittels eines Ventils 8 geschlossen ist. Wenn das Ventil 8 geschlossen ist, ist das gesamte System nur an der Austrittsöffnung 2 der Bodenfläche der Zyklonkammer 1 zur Atmosphäre hin geöffnet. Da keine weiteren Belüftungen zur Atmosphäre hin existieren, gibt es keinen Nettostrom durch die Austrittsöffnung 2, wenn die Pumpe 5 bei einer konstanten Rate läuft. Ferner ist der Druck in der Zyklonkammer 1 im Bereich der Austrittsöffnung 2 der Atmosphärendruck, wenn man annimmt, dass das System an freier Luft arbeitet, da kein Strom durch die und somit kein Druckdifferential über die Austrittsöffnung 2 existiert. Auf diese Weise kann man sich das System als selbstbalanciert vorstellen, da unabhängig von den Eigenschaften der Pumpe 5 und dem Druckabfall in den verschiedenen Komponenten, beispielsweise der Kapselkammer 9 und dem Zykloneinlaß 3, der Druck in der Zyklonkammer 1 Atmosphärendruck ist, wobei kein Strom durch die Austrittsöffnung 2 auftritt.
Wenn das Ventil 8 geöffnet wird, ändert sich die selbstbalancierende Eigenschaft des Systems. Luft wird durch den offenen Lufteinlaßanschluß 7, wo der Druck unter Atmosphärendruck ist, in das System gesaugt, und ein entsprechendes Luftvolumen wird aus der Austrittsöffnung 2 der Zyklonkammer 1 ausgeblasen. Der Lufteinlaßanschluß 7 und das zugeordnete Ventil 8 bieten somit ein Mittel zum kontrollieren der Abgabe von Luft (und des Aerosols) aus der Zyklonkammer 1.
Wenn der Lufteinlaßanschluß 7 stromabwärts der Pumpe 5 angeordnet wäre, wo der Druck über Atmosphärendruck ist, würde Luft aus dem Lufteinlaßanschluß 7 ausgeblasen werden, wenn das Ventil 8 geöffnet wird, und ein entsprechendes Luftvolumen würde durch die Austrittsöffnung 2 in der Zyklonkammer 1 eingezogen werden.
Wie in 1 gezeigt umfaßt das Gerät eine Arzneimitteldosiervorrichtung in der Form einer Kapselkammer 9, die eine hohle Nadel 10 zum Durchstechen einer Kapsel 11 mit pulverförmigen Arzneimittel aufnimmt. Die Kapsel 11 ist typischen eine eine herkömmliche Gelatinekapsel, beispielsweise eine Shionogi Qualicap, erhältlich bei Shionogi & Co. Ltd in Osaka, Japan, die zwischen 3 und 5 Milligramm pulverförmigen Arzneimittels enthält. Die Kapselkammer 9 ist zwischen der Pumpe 5 und dem Einlaß 3 des Zyklons 1 positioniert. Der Luftstrom aus der Pumpe 5 wird durch das Innere der hohlen Nadel 10 in die Kapselkammer 9 und von der Kapselkammer 9 zum Einlaß 3 des Zyklons 1 gelenkt. Die Nadel 10 ist ausreichend lang, damit sie beim Einsetzen in die Kapselkammer 9 geradewegs durch die darin befindliche Kapsel 11 passiert, hierbei beide Enden der Kapsel 11 durchsticht, und den Luftstrom von der Pumpe 5 direkt mit dem Einlaß 3 des Zyklons 1 verbindet und einen Bypaß für das Innere der Kapselkammer 9 bildet.
Beim Betrieb des Prototyp-Inhalators von 1 wird zunächst eine Arzneimittelkapsel 11 in der Kapselkammer 9 positioniert, wobei die Nadel 10 aus der Kapselkammer 9 zurückgezogen ist. Die Kapsel 11 wird dann durchstochen, indem man die Nadel 10 geradewegs durch beide Enden der Kapsel 11 drückt, so dass sie von demjenigen Ende der Kapselkammer 9, welches der Zyklonkammer 1 am nächsten liegt, in den Einlaß 3 des Zyklons 1 vorsteht.
Wenn das Ventil 8 geschlossen ist, wird die Zirkulationspumpe 5 eingeschaltet, um Luft durch den tangentialen Einlaß 3 in die Zyklonkammer 1 zu blasen, und Luft aus dem axialen Auslaß 4 zu saugen. Der Luftstrom wird durch die Innenoberfläche der Zyklonkammer 1 in einen annähernd schraubenförmigen Weg vom Einlaß 3 zum Auslaß 4 gelenkt. Die Strömungsrate durch den Zyklon 1 liegt im Bereich von 2 bis 4 Litern pro Minute, wenn man die Sensidyne "Dual head C" Mikroluftpumpe verwendet. Eine Computersimulation der Strömung in der Zyklonkammer 1 zeigt, dass eine solche Strömungsrate einen Wirbelstrom von ungefähr 150.000 rpm innerhalb der Zyklonkammer 1 erzeugt.
Das pulverförmige Arzneimittel wird in die Zyklonkammer 1 eingebracht, indem man die Nadel 10 durch die Kapsel 11 zurückzieht, so dass der Luftstrom vom offenen Ende der Nadel 10 das pulverförmige Arzneimittel durch die Kapsel 11 und aus dem Loch herausbläst, welches durch die Nadel 10 in dem Ende der Kapsel 11 nahe dem Einlaß 3 des Zyklons 1 verursacht wurde. Das Zurückziehen der Nadel 10 erzeugt einen Luftstrom in der Kapsel 11, der dazu führt, dass das Arzneimittel mitgerissen und in die Zyklonkammer 1 gespült wird. Das Ventil 8 bleibt geschlossen, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel im Zyklon 1 verbleibt.
Die schnelle Rotation der Luft und des mitgerissenen Arzneimittels im Zyklon 1 hat zwei Effekte. Zunächst führt eine Kombination der Hochscherströmung und des Auftreffens auf die Wände des Zyklons 1 dazu, dass das Arzneimittel deagglomeriert wird, d.h. jegliche Klumpen von Partikeln werden zerbrochen, so dass das Arzneimittelpulver fein verteilt wird. Ferner wirkt die Zentrifugalkraft, die von den zirkulierenden Partikeln erfahren wird, gegen den Luftstrom aus dem Auslaß 4 des Zyklons 1 heraus, um zu verhindern, dass die Partikel durch den Luftstrom aus dem Zyklon 1 herausgezogen werden. Auf diese Weise wird ein Aerosol aus fein verteilten Partikeln des Arzneimittels im Zyklon 1 gebildet und festgehalten.
Wenn es erforderlich wird, das Aerosol abzugeben, wird das Ventil 8 geöffnet, so dass die Mischung aus Partikeln und Luft gezwungen wird, durch die Austrittsöffnung 2 zu strömen. Dies führt zu einer sich langsam bewegenden Aerosolwolke, die inhaliert werden kann, beispielsweise durch ein (nicht gezeigtes) Mundstück. Das Aerosol ist ideal für die Inhalation, da es sowohl fein verteilt ist als auch sich langsam bewegt. Diese zwei Faktoren erhöhen beträchtlich den Anteil des Arzneimittels, der entweder zu den kleinen Atemwegen der Lunge oder zu den Alviolen gebracht wird.
3 zeigt die Ergebnisse, die bei Verwendung eines Astra Draco Vielstufen(4/5)-Flüssig-Impingers (MLI) erhalten werden, der bei Draco Läkemedel AB in Lund, Schweden erhältlich ist, um die Prozentsätze der emittierten Dosis des Arzneimittels abzuschätzen, von denen man erwarten würde, dass sie sukzessiv tieferliegende Stufen der Lunge erreichen. Ein Vielstufen-Flüssig-Impinger wird üblicherweise eingesetzt, um das Verhalten von Inhalatorvorrichtungen abzuschätzen. Das bei den Tests verwendete Arzneimitttel war Natriumchromoglykat.
Die Ergebnisse in 3 zeigen, dass annähernd 85% des emittierten Arzneimittels entweder zu Stufe 3, Stufe 4 oder dem finalen Filter des MLI-Geräts zugeführt werden. Dies zeigt an, dass diese Partikel mit hoher Wahrscheinlichkeit in der Praxis zu den unteren Atemwegen und Alviolen der Lunge eines Patienten zugeführt werden.
Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Inhalators liegt darin, dass der Prozeß der Deagglomeration unabhängig vom Prozeß des Ausstoßes in die Atemströmung ist. Die meisten Pulverinhalatoren deagglomerieren das Arzneimittel als Teil des Ausstoßprozesses, was bedeutet, dass die Ausstoßrate durch die Strömungsrate bestimmt wird, die für eine wirksame Deagglomeration erforderlich ist. Der Grad der Kontrolle über das Timing und die Geschwindigkeit des Arzneimittel-Aerosols ist daher bei solchen bekannten Vorrichtungen sehr begrenzt.
4 zeigt eine schematische Gestaltung eines Inhalators gemäß einer zweiten Ausführungsform der Erfindung. Diese Ausführungsform unterscheidet sich von der Ausführungsform der 1 dahingehend, dass die Lufteinlaßöffnung 7 oben an der Zyklonkammer 1 vorgesehen ist, und kein Ventil 8 existiert.
Gemäß der zweiten Ausführungsform der Erfindung erzeugt die Inhalation durch den Patienten den erforderlichen Druckabfall für die Abgabe des Arzneimittel-Aerosols. Die Austrittsöffnung 2 ist direkt an ein Mundstück 12 angeschlossen, so dass eine Inhalation durch das Mundstück 12 das Arzneimittel in den Atemstrom zieht. Die Lufteinlaßöffnung 7 ist symmetrisch zur Austrittsöffnung 2 angeordnet und erlaubt einen Strom von Luft in den Zyklon 1, um die Luft zu ersetzen, die inhaliert worden ist.
5 zeigt eine schematische Anordnung eines Inhalators gemäß einer dritten Ausführungsform der Erfindung. Diese Ausführungsform unterscheidet sich von der vorhergehenden Ausführungsform dahingehend, dass keine Lufteinlaßöffnung vorgesehen ist. In dieser Ausführungsform verschließt das normalerweise geschlossene Ventil 8 die Austrittsöffnung 2, um das Aerosol im Zyklon 1 festzuhalten. Der Inhalator wird mit einem ständigen leichten Überdruck im Zyklon 1 betrieben, und das mechanisch betätigte Ventil 8 wird verwendet, um das vernebelte Arzneimittel im Zyklon bis zum gewünschten Abgabemoment zu halten.
Weitere Abwandlungen der beschriebenen Ausführungsformen liegen ebenfalls innerhalb des Bereichs der Erfindung. Beispielsweise können, obwohl eine kontinuierliche elektrische Pumpe beschrieben worden ist, Alternativen wie z.B. federbetriebene Kolbenpumpen oder Luftpumpen verwendet werden, die Eduktoren verwenden. Ferner kann die beschriebene Arzneimittel-Dosiervorrichtung ersetzt werden, beispielsweise durch eine Mehrfachdosis-Kartusche oder ein Pulverreservoirsystem. Ebenso kann der Punkt verändert werden, an dem das Arzneimittel in das Zirkulationssystem eingebracht wird. Beispielsweise kann das Arzneimittel direkt in die Zyklonkammer anstatt in den Zykloneinlaß eingebracht werden.
Obwohl das Arzneimittel-Aerosol hier als ein Aerosol eines pulverförmigen Arzneimittels in Luft beschrieben ist, kann das Arzneimittel je nach Erfordernissen auch in jedem anderen Gas oder Gasgemisch dispergiert werden. Ferner erstreckt sich die Erfindung, obwohl die Erfindung im Rahmen von Geräten beschrieben worden ist, auch auf ein Verfahren zur Erzeugung eines inhalierbaren Aerosols eines pulverförmigen Arzneimittels und/oder ein Verfahren zur Arzneimitteldosierung, wie hierin beschrieben.
Zusammengefaßt umfaßt ein Inhalator zur Herstellung eines inhalierbaren Aerosols aus einem pulverförmigen Arzneimittel einen Zyklon mit einem tangentialen Lufteinlaß und einem axialen Luftauslaß. Der Zyklon vernebelt und hält ein Aerosol aus pulverförmigem Arzneimittel in einem Luftstrom, der zwischen dem Einlaß und dem Auslaß zirkuliert. Der Zyklon hat eine Austrittsöffnung, die zur Atmosphäre hin offen ist. Wenn das Aerosol inhaliert werden soll, wird der Druck im Zyklon erhöht, indem man den Luftstrom zum Einlaß erhöht, was dazu führt, dass das Aerosol durch die Austrittsöffnung abgegeben wird. Der Inhalator weist den Vorteil auf, dass die Abgaberate des Aerosols unabhängig von der Rate des Luftstroms kontrolliert werden kann, die zum Vernebeln des Arzneimittels benötigt wird.

Claims

Inhalator zur Herstellung eines inhalierbaren Aerosols aus einem pulverförmigen Arzneimittel, wobei der Inhalator eine Vernebelungsvorrichtung (1) mit einer Austrittsöffnung (2) umfasst und dergestalt angeordnet ist, um – bei Gebrauch – ein Aerosol aus einem pulverförmigen Arzneimittel in einem zirkulierenden Luftstrom zurückzuhalten und ein Abgabemittel (7, 8), das zur Kontrolle der Abgabe des Aerosols durch die Austrittsöffnung (2) angeordnet ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Vernebelungsvorrichtung (1) einen Einlass (3) und einen Auslass (4) aufweist und Luft mittels einer Pumpe (5) aus dem Auslass (4) an den Einlass (3) in einem Rückführungskreis zirkuliert werden kann.
Inhalator nach Anspruch 1, worin – bei Gebrauch – der zirkulierende Luftstrom einen umlaufenden Luftstrom in der Vernebelungsvorrichtung (1) einschließt.
Inhalator nach Anspruch 1 oder 2, worin das Abgabemittel (7, 8) zur Bereitstellung eines Druckdifferenzials über die Austrittsöffnung (2) hinweg angeordnet ist.
Inhalator nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin der Rückführungskreis bei Gebrauch geschlossen ist, während das Aerosol in der Vernebelungsvorrichtung (1) zurückgehalten wird.
Inhalator nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Abgabemittel (7, 8) zur Erhöhung des Drucks in der Vernebelungsvorrichtung (1) angeordnet ist.
Inhalator nach Anspruch 5, worin das Abgabemittel (7, 8) zur Verstärkung des Luftstroms in die Vernebelungsvorrichtung (1) angeordnet ist.
Inhalator nach einem der Ansprüche 3 bis 6, worin das Abgabemittel (7, 8) zur Reduktion des Drucks auf der Seite der Austrittsöffnung (2) von der Vernebelungsvorrichtung (1) entfernt angeordnet ist.
Inhalator nach Anspruch 7, worin das Abgabemittel (7, 8) ein Mundstück umfasst und – bei Gebrauch – die Inhalation durch einen Anwender am Mundstück den Druck auf der Seite der Austrittsöffnung (2) von der Vernebelungsvorrichtung (1) entfernt reduziert.
Inhalator nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin – bei Gebrauch – die Austrittsöffnung (2) zur Atmosphäre hin offen ist.
Inhalator nach einem der Ansprüche 2 bis 9, worin die Vernebelungsvorrichtung (1) einen Zyklon mit einem tangentialen Einlass und einem axialen Auslass umfasst.
Inhalator nach einem der Ansprüche 1 bis 10, der weiter eine Arzneimitteldosiervorrichtung umfasst, die zur Freigabe einer Dosis des pulverförmigen Arzneimittels in den zirkulierenden Luftstrom angeordnet ist, wobei die genannte Arzneimitteldosiervorrichtung Folgendes umfasst: eine Kammer (9), die zur Aufnahme einer Kapsel mit einem Arzneimittel angeordnet ist, und eine Durchstechvorrichtung, die eine Nadel (10) umfasst, die dergestalt angeordnet ist, um zur Bildung einer Eingangsöffnung und einer Ausgangsöffnung darin, vollkommen durch die Kapsel zu passieren, so dass – bei Gebrauch – ein Luftstrom zum Mitreißen des Arzneimittels durch die Kapsel passieren kann.
Inhalator nach Anspruch 11, worin die Nadel (10) hohl ist und zur Bildung eines Kanals für den Luftstrom angeordnet ist.
Inhalator nach Anspruch 12, worin die Nadel (10) zur Bildung eines temporären Bypasses für den Luftstrom zwischen der Eingangsöffnung und der Ausgangsöffnung angeordnet ist.
Inhalator nach Anspruch 12 bis 13, worin die Nadel (10) zur Zuleitung des Luftstroms an die Kapsel angeordnet ist.
Inhalator nach einem der Ansprüche 11 bis 14, worin – bei Gebrauch – das Herausziehen der Nadel (10) aus der Kapsel die Mitreißrate des Arzneimittels im Luftstrom kontrolliert.
Inhalator nach einem der Ansprüche 11 bis 15, worin – bei Gebrauch – das Arzneimittel in einem Luftstrom aus der Nadel (10) mitgerissen wird.