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DE60035613T2 - Topische,kosmetische und pharmazeutische Mittel,enthaltend spezifische alkoxylierte Diester der Fumarsäure - Google Patents

Topische,kosmetische und pharmazeutische Mittel,enthaltend spezifische alkoxylierte Diester der Fumarsäure Download PDF

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DE60035613T2
DE60035613T2 DE60035613T DE60035613T DE60035613T2 DE 60035613 T2 DE60035613 T2 DE 60035613T2 DE 60035613 T DE60035613 T DE 60035613T DE 60035613 T DE60035613 T DE 60035613T DE 60035613 T2 DE60035613 T2 DE 60035613T2
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Germany
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skin
fumarate
fumaric acid
epidermal
derivative
Prior art date
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DE60035613D1 (de
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Hideyo Odawara-shi UCHIWA
Sachiyo Odawara-shi HIROTSU
Akinori Odawara-shi HARATAKE
Takeshi Minamiasigara-shi IKEMOTO
Junichi Odawara-shi MATSUI
Shunsuke Odawara-shi YAMAZAKI
Masaki Odawara-shi YOSHIDA
Motoi Odawara-shi HAYASE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kao Corp
Original Assignee
Kao Corp
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf äußerliche Mittel für die Haut, zum Beispiel Kosmetika und Medikamente. Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein die epidermale Permeabilitätssperrfunktion verstärkendes Mittel, das die epidermale Permeabilitätssperrfunktion gegen Umwelteinflüsse, zum Beispiel Sonnenbrand, verstärkt und eine geschädigte Funktion der epidermalen Permeabilitätssperre, zum Beispiel trockene Haut, rasch bessert, um die Haut in einem dermatologisch und kosmetologisch gesunden Zustand zu halten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf einen Amphiregulin-Expressionsinhibitor und einen epidermalen Hyperproliferationsinhibitor, welche zur Therapie, Prävention und Untersuchung verschiedener Erkrankungen, welche eine exzessive Amphiregulin-Expression und trockene Haut involvieren, einsetzbar sind.
  • Darüberhinaus betrifft die vorliegende Erfindung ein Verbesserungsmittel für gealterte Haut, das eine metabolische Störung und eine metabolische Verdünnung der Haut durch Alterung verhindert und bei der Behandlung von Altersflecken wirksam ist. Darüberhinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Mittel, das zusammen mit Retinoesäure oder einem Derivat davon verwendet wird, um Nebenwirkungen, zum Beispiel trockene Haut, verursacht durch Retinoesäure oder ein Derivat davon, zu verhindern.
  • Beschreibung des Standes der Technik
  • Alle Organismen, einschließlich des Menschen, werden durch ihre äußere Umgebung beeinflusst. Höhere Tiere, zum Beispiel Säuger, haben jedoch ein Organ, das den Umwelteinfluss auf andere wichtige Organe und Systeme zum Leben minimiert. Das Organ ist die Haut, die als ihre wichtigste Funktion eine epidermale Permeabilitätssperrfunktion hat, um zu verhindern, dass fremde Substanzen in den Körper eindringen, und um eine übermäßige Verdampfung von Feuchtigkeit aus dem Inneren des Körpers zu verhindern. Die epidermale Permeabilitätssperrfunktion kann zeitweise durch Krankheiten oder Exposition gegenüber organischen Lösungsmitteln, Surfactants bzw. oberflächenaktive Mittel oder UV-Strahlen, welche die inneren Umgebungen der Haut stören, unterbrochen bzw. gestört werden. Wenn dieser Zustand anhält, kann die Gefahr entstehen, dass pathologische Bakterien und gefährliche chemische Substanzen durch die Haut in das Innere des Körpers eindringen. Dementsprechend ist es notwendig, die epidermale Permeabilitätssperrfunktion schnell wiederherzustellen. Im Zustand der Unterbrechung bzw. Störung der epidermalen Permeabilitätssperrfunktion wird die Epidermis außerdem trocken und ihre Oberfläche wird mit Hautschuppen bedeckt, was zu einem kosmetologisch unerwünschten Aussehen führt.
  • Die epidermale Permeabilitätssperrfunktion wird durch Keratinozytenumsatz und Keratinisierung nahe dem Stratum corneum gebildet und aufrecht erhalten. Wenn die epidermale Permeabilitätssperrfunktion unterbrochen wird, tritt eine Hyperproliferation von Keratinozyten auf, und es wird angenommen, dass eine kontinuierliche Hyperproliferation den normalen Keratinozytenumsatz und die Keratinisierung vermindert, was die Wiederherstellung der Sperrfunktion verzögert.
  • Psoriasis ist eine Erkrankung mit unbekannten Ursachen und sie ist von einer Hyperproliferation von Keratinozyten und einer Keratinisierungsinsuffizienz begleitet. Für ihre Behandlung werden im Allgemeinen Steroide und Cyclosporin A, Immunsuppressiva, verabreicht. Allerdings wird darauf hingewiesen, dass diese Arzneimittel für eine routinemäßige oder tägliche Anwendung gefährlich sind. Daher wird ein Arzneimittel gewünscht, das die epidermale Hyperproliferation sicherer reduziert und normalisiert. In ähnlicher Weise besteht ein Bedarf für ein sicheres und wirksames äußerliches Mittel für dermatologische Erkrankungen, zum Beispiel atopische Dermati tis, verbunden mit einer Unterbrechung der epidermalen Permeabilitätssperrfunktion.
  • Das Aussehen der Haut wird in großem Umfang durch die gesamte metabolische Fähigkeit der Haut und ihre Zustände bzw. Bedingungen beeinflusst. Wenn beispielsweise die epidermale Permeabilitätssperrfunktion unterbrochen ist, wird die Hautoberfläche trocken und mit Schuppen bedeckt, was ein unerwünschter Zustand ist. Durch Hypometabolismus bei der Alterung führen eine Veränderung im Hauttonus, verursacht durch Verdünnung der Epidermis, Stumpfheit, Altersflecken und Falten zu einem Verlust der Schönheit beim Aussehen.
  • Das Aussehen einer schönen Haut wird durch aktiven Keratinozytenumsatz und normale Keratinisierung nahe dem Stratum corneum aufrecht erhalten. Wenn der Keratinozytenumsatz gesenkt wird, kann die Keratinisierung nicht glatt ablaufen, was in trockener Haut resultiert. Ein verringerter Umsatz in Folge der Alterung resultiert in Stumpfheit der Haut oder Altersflecken, verursacht durch akkumuliertes Melanin. Es wird davon ausgegangen, dass der epidermale Umsatz von der zellulären Mitoserate in der Basalschicht abhängt, und eine verringerte Mitoserate, die altersbedingt ist, resultiert in einer dünneren Epidermis und auch Falten.
  • Es wird angenommen, dass der Keratinozytenumsatz durch die Expression von epidermalen Wachstumsfaktoren, zum Beispiel Amphiregulin, Heparin-bindender, EGF-artiger Wachstumsfaktor (HB-EGF) und TGF-α kontrolliert wird. Es wird angenommen, dass insbesondere HB-EGF, der nahe der Basalschicht exprimiert wird, der Faktor ist, der am meisten dazu beiträgt, und daher wird der epidermale Umsatz durch Induzieren der HB-EGF-Expression hochreguliert (Journal of Investigative Dermatology (1998), Bd. 111, S. 715 bis 721).
  • Von Retinoesäure ist bekannt, dass sie ein sehr wirksames äußerliches Mittel ist, und es ist auch bekannt, dass sie eine HB-EGF-Expression induziert. Andererseits hat Retinoesäure Nebenwirkungen, zum Beispiel trockene Haut und temporäre Dunkelfärbung, sodass, wenn sie als topisches Hautmittel verwendet wird, Ärzte die Patienten sorgfältig überwachen müssen. Daher wünschen Patienten, die Routineprävention und Behandlungen benötigen, die Entwicklung von sicheren Arzneimitteln und einem Mittel zur Verhinderung solcher Nebenwirkungen.
  • Es ist bekannt, dass die Expression von Amphiregulin nicht in der Haut auftritt, die einen normalen Umsatz zeigt, sondern dass diese auf die Epidermis beschränkt ist, die eine Hyperproliferation oder Proliferation bei kultivierten Keratinozyten aufweist. Folglich wird angenommen, dass die epidermale Hyperproliferation spezifisch und wirksam inhibiert werden kann und dementsprechend Funktionen der Haut normalisiert werden können, indem die Expression von Amphiregulin inhibiert wird. Die Expression von Amphiregulin ist nicht nur bei der Hyperproliferation der Haut, sonder nach einem Bericht auch im Entwicklungsprozess von Hautkrebs involviert. Allerdings ist noch keine Substanz bekannt, die spezifisch die Expression von Amphiregulin inhibiert. Daher ist die Entwicklung eines Arzneimittels, das die Expression von Amphiregulin inhibiert, auch zu Zwecken des Forschungsfortschritts stark erwünscht.
  • Die Erfinder haben gefunden, dass Dimethylfumarat und Diethylfumarat zur Verbesserung der epidermalen Permeabilitätssperrfunktion wirksam sind (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 12-178116/2000 ). Außerdem ist bekannt, dass Fumarsäure und Fumarsäureester eine Sebumsekretion fördernde Funktion haben (offengelegte japanische Patentanmeldung 4-18017/1992 ), und Fumarsäureester werden oral für die Behandlung von Psoriasis verabreicht (British Journal of Dermatology 1998:138:456-460, 1999:141:424-429). Allerdings ist auch bekannt, dass, wenn sie äußerlich verwendet werden, eine um eine Verletzung liegende Hautirritation, maskuläre Papelexantheme („mascular papular rashes") und urtikariale Reaktionen verursacht werden und es die Gefahr der Verursachung ei ner Sensibilisierungs- und Kontakturticaria gibt (Dermatology 1994:188:126-130).
  • Offenbarung der Erfindung
  • Der Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines die epidermale Sperrfunktion verstärkenden Mittels und einer Zusammensetzung zur äußerlichen Aufbringung auf die Haut, welche sicher sind, die Unterbrechung der epidermalen Permeabilitätssperrfunktion schnell verbessern und ausgezeichnete Wirkungen bei der Aufrechterhaltung der Haut in einem kosmetologisch gesunden Zustand haben; die Bereitstellung eines die HB-EGF-Expression induzierenden Mittels, um den epidermalen Umsatz zu beschleunigen; eines Amphiregulinexpressionsinhibitors, um die epidermale Hyperproliferation zu verringern; eines Mittels, das zusammen mit Retinoesäure oder einem Derivat davon verwendet wird, um trockene Haut zu verhindern, die durch Retinoesäure oder ein Derivat davon verursacht wird; und eines Verbesserungsmittels für gealterte Haut, das einen Hypometabolismus und eine Verdünnung der Haut, die altersbedingt sind, verbessert.
  • Zur Lösung der oben genannten Aufgaben haben die Erfinder ernsthaft die Wirkungen und die Sicherheit verschiedener Arten von Fumarsäurediesterderivaten auf die Haut untersucht und festgestellt, dass die Fumarsäurediesterderivate, die durch die folgende allgemeine Formel (1) dargestellt werden, für die Haut sicher sind (d.h. keine Sensibilisierung zeigen) und ausgezeichnete die epidermale Permeabilitätssperrfunktion verstärkende Funktion haben. Die Erfinder haben festgestellt, dass eine Zusammensetzung für die äußerliche Anwendung auf der Haut, die dieses Derivat enthält, ausgezeichnete Wirkungen bei der Verbesserung der epidermalen Permeabilitätssperrfunktion; bei der Aufrechterhaltung der Haut in einem dermatologisch und kosmetologisch gesunden Zustand; bei der Induzierung der Expression von HB-EGF; bei der Inhibierung der Expression von Amphiregulin; bei der Verhinderung einer Haut verdünnung durch Alterung und bei der Verhinderung von trockener Haut, die durch Retinoesäure verursacht wird, haben.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein die epidermale Permeabilitätssperrfunktion erhöhendes Mittel, einen Amhiregulinexpressionsinhibitor, einen epidermalen Hyperproliferationsinhibitor, ein Mittel zum Induzieren der Expression eines Heparin-bindenden epidermalen Wachstumsfaktor-ähnlichen Wachstumsfaktors (HB-EGF), ein Verbesserungsmittel für gealterte Haut, ein Mittel, das zusammen mit Retinoesäure oder einem Derivat davon zu verwenden ist, ein Mittel zur Verhinderung von trockener Haut, die durch Retinoesäure verursacht wird, und eine Zusammensetzung für die äußerliche Anwendung auf der Haut bereit, die alle Fumarsäurediesterderivate umfassen, welche durch die folgende allgemeine Formel (1) ausgedrückt werden:
    Figure 00060001
    worin R1 eine C1-4-Alkylengruppe darstellt; R2 und R3 jeweils eine lineare oder verzweigtkettige C1-8-Alkylgruppe darstellen und n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung für die äußerliche Anwendung auf der Haut bereit, umfassend die vorstehend genannten Fumarsäurediesterderivate und Retinoesäure oder ein Derivat davon.
  • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend detailliert beschrieben werden.
  • Beispiele für die Fumarsäurediesterderivate, die durch die vorstehend angegebene allgemeine Formel (1) ausgedrückt werden, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, umfassen Bis (diethylenglykolmonoethylether) fumarat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (2):
    Figure 00070001
    zum Beispiel Bis (triethylenglykolmonoethylether) fumarat,
    Bis (diethylenglykolmonomethylether) fumarat,
    Bis (triethylenglykolmonomethylether) fumarat,
    Bis (diethylenglykolmonobutylether) fumarat und
    Bis (dipropylenglykolmonoethylether)fumarat. Diese Substanzen sind alle bekannt. Solche mit n = 2 oder 3 sind unter dem Gesichtspunkt des lipophil-hydrophilen Gleichgewichts besonders erwünscht.
  • Die Fumarsäurediesterderivate, die durch die oben genannte allgemeine Formel (1) ausgedrückt werden und die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden, das zum Beispiel in der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. 9-255622/1987 beschrieben ist.
  • In der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (1) zur Darstellung der Fumarsäurediesterderivate, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können die C1-4-Alkylengruppen, R1, identisch oder voneinander verschieden sein. Wenn unterschiedliche Arten der Alkylengruppen zusammen vorliegen, zum Beispiel C2H4 und C3H8, können sie statistisch gebunden sein oder blockweise vorliegen. Die linearen oder verweigtkettigen C1-8-Alkylgruppen für R2 und R3 können identisch oder voneinander verschieden sein.
  • Eine bevorzugte Menge des Fumarsäurediesterderivats, die in die Zusammensetzung für die äußerliche Anwendung auf der Haut einzumischen ist, liegt im Bereich von 0,001 bis 15,0 Masse-% (im Folgenden einfach als „%" ausgedrückt) und bevorzugter von 0,1 bis 10,0 %, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung für die äußerliche Anwendung auf der Haut. Wenn die Menge weniger als 0,001 % ist, können die angestrebten Wirkungen der vorliegenden Erfindung nicht in ausreichender Weise erzielt werden. Wenn andererseits die Menge 15,0 % übersteigt, gibt es keine proportionale Zunahme bei den Wirkungen, was manchmal nicht wünschenswert sein kann.
  • Herkömmliche Grundlagen zur äußerlichen Anwendung und andere pharmazeutische aktive Komponenten können dem erfindungsgemäßen Mittel zur Verstärkung der epidermalen Permeabilitätssperrfunktion, dem Amphiregulinexpressionsinhibitor, dem epidermalen Hyperproliferationsinhibitor, dem Mittel zum Induzieren der Expression eines heparinbindenden epidermalen Wachstumsfaktor-ähnlichen Wachstumsfaktors (HB-EGF), dem Mittel zur Verbesserung gealterter Haut, dem Mittel, das zusammen mit Retinoesäure oder einem Derivat davon zu verwenden ist, und dem Mittel zur Verhinderung von trockener Haut, die durch Retinoesäure oder ein Derivat davon bewirkt wurde, zugesetzt werden. Die Grundlagen zur äußerlichen Anwendung umfassen ölige Grundlagen, Wasser-in-Öl- und Öl-in-Wasser-Emulsions-Grundlagen und solche auf Wasserbasis. Nichtbeschränkende Beispiele für die Ölgrundlagen sind Pflanzenöle, Tieröle, synthetische Öle, Fettsäuren und natürliche oder synthetische Glyceride. Als die pharmazeutischen Komponenten können geeigneterweise, wenn es gewünscht wird, zum Beispiel analgetische und antiinflammatorische Mittel, bakterizide Sterilisationsmittel, Astringentien, Haut-Emollientien, Hormone und Vitamine, verwendet werden. Außerdem können die folgenden Verbindungen in beliebigen Kombinationen eingemischt werden: Feuchthaitemittel, Absorptionsmittel für UV-Strahlen, Alkohole, Gelatbildner, pH-Modifizierungsmittel, Antiseptika, Verdickungsmittel, Pigmente, Parfüms und Pflanzenextrakte.
  • Die Fumarsäurediesterderivate, die durch die allgemeine Formel (1) ausgedrückt werden, sind in Wasser löslich, sodass sie in vorteilhafter Weise formuliert werden können.
  • Das Mittel, das zusammen mit Retinoesäure oder einem Derivat davon in der vorliegenden Erfindung zu verwenden ist, kann äußerlich, oral oder durch Injektion verabreicht werden, wenn Retinoesäure oder ihr Derivat verabreich wird. Eine äußerliche Verabreichung ist wünschenswert. In einer Zusammensetzung für die äußerliche Anwendung auf die Haut als eine der Verabreichungsformen können die Fumarsäurediesterderivate, die durch die oben angegebene allgemeine Formel (1) dargestellt werden, zusammen mit Retinoesäure oder einem Derivat derselben formuliert werden.
  • Ein Retinoesäurederivat, das eine physiologische Aktivität hat, die äquivalent der von Retinoesäure ist, kann neben Retinoesäure verwendet werden.
  • Wenn Retinoesäure oder ein Derivat derselben zusammen mit den Fumarsäurediesterderivaten verwendet wird, die durch die oben angegebene allgemeine Formel (1) dargestellt werden, so ist die Menge an Retinoesäure oder Derivat derselben, die zu verwenden ist, nicht besonders beschränkt, allerdings liegt eine bevorzugte Menge im Bereich von 0,001 bis 1 Massen-% und bevorzugter von 0,01 bis 0,5 Massen-%.
  • Darüberhinaus können die vorstehend genannten Mittel oder Arzneimittel bzw. Wirkstoffe in übliche Kosmetika und Bademitteln sowie in Hautpflegekosmetika eingearbeitet werden. Sie können in einer beliebigen Dosierungsform sein, zum Beispiel Lotionen, Milchlotionen, Cremes, Packungen, Pulver und Granulat. Sie können auf einen beliebigen Teil der menschlichen Haut, einschließlich der Kopfhaut, angewendet werden. Wenn sie auf die Kopfhaut angewendet werden, werden Antischuppenwirkungen und haarstärkende Wirkungen erwartet.
  • Die Zusammensetzungen für die äußerliche Anwendung auf der Haut, wie sie oben beschrieben wurden, umfassen Medikamente für Erkrankungen, zum Beispiel Psoriasis und atopische Derma titis, Quasi-Arzneimittel bzw. Quasi-Wirkstoffe und Kosmetika. Die Kosmetika umfassen allgemeine Kosmetika, zum Beispiel Hautpflegekosmetika, Makeup-Kosmetika, kosmetische Grundlagen und Haarpflegekosmetika wie auch Bademittel, unter welchen die Hautpflegekosmetika am wünschenswertesten sind, da sie den vollen Vorteil der vorliegenden Erfindung nutzen. Sie können in einer beliebigen Dosierungsform vorliegen, zum Beispiel als Lotionen, Milchlotionen, Cremes, Packungen, Pulver, Granulat, Gele und Salben.
  • Zusätzlich zu den oben genannten Substanzen können Vehikel, oberflächenaktive Mittel und Antioxidantien, die in Medikamenten, Quasi-Medikamenten oder Kosmetika verwendet werden können, in die erfindungsgemäßen Arzneimittel bzw. Wirkstoffe oder die Zusammensetzungen für die äußerliche Anwendung auf der Haut in einer solchen Menge eingemischt sein, dass der Zweck der vorliegenden Erfindung erreicht wird.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Tests, Beispiele und Vergleichsbeispiele erläutert.
  • Test 1 (Test auf Verbesserung der epidermalen Permeabilitätssperrfunktion)
  • Eine Wirkung zur Verbesserung der epidermalen Permeabilitätssperrfunktion durch Anwendung der Mittel auf die Haut, deren epidermale Permeabilitätssperrfunktion gestört bzw. unterbrochen wurde, wurde durch das folgende Testverfahren evaluiert.
  • 1. Verwendete Versuchtiere
  • Männliche haarlose Mäuse (Hos: Hr-1), die zu Beginn des Tests 10 Wochen alt waren, wurden mit je 5 Mäusen pro Gruppe verwendet.
  • 2. Messung des epidermalen Permeabilitätssperrzustands.
  • 2-1. Messvorrichtung und -bedingungen
  • Der transepidermale Wasserverlust (TEWL) wurde wie folgt unter Verwendung einer kontinuierlichen Perspirationsmessvorrichtung, Hydrograph AMU-100 (von K & S Co., Ltd.), gemessen. Eine 1 cm2-Kapsel wurde eng an der Haut befestigt und Stickstoffgas wurde mit einer Rate von 300 ml/Min in die Kapsel eingeführt. Die Wasserdampfmenge in dem Stickstoffgas wurde gemessen, bevor das Gas in die Kapsel geleitet wurde und nachdem es aus der Kapsel wiedergewonnen worden war. Aus der Differenz zwischen den Mengen wurde die Wassermenge in mg, die auf einer Fläche von 1 cm2 der Haut pro Minute verdampft war, TEWL, errechnet.
  • 2-2. Proben und experimentelles Verfahren
  • Die Proben wurden hergestellt, indem die in Tabelle 1 unten angegebenen Verbindungen, z.B. Bis (diethylenglykolmonoethylether) fumarat, mit einer wässrigen 50%igen Ethanollösung (Grundlage) vermischt wurden. Zu Beginn des Tests wurde zunächst der TEWL-Wert der dorsalen Haut der haarlosen Maus gemessen. Anschließend wurden 0,05 ml jeder Probe auf einen Bereich mit näherungsweise 2,5 cm Durchmesser auf der dorsalen Haut der haarlosen Maus einmal täglich von Montag bis Freitag (vor Anwendung) aufgetragen. Am dritten Tag nach dem letzten Tag der Voranwendung wurde die Haut dann einmal mit ultravioletter B-Strahlung (UVB) mit einer Dosis von 0,15 J/cm2 bestrahlt. Jede Probe wurde unverzüglich nach der UVB-Bestrahlung bis zum dritten Tag ab der Bestrahlung mit der selben Menge und der selben Häufigkeit wie in der Voranwendung behandelt. Der TEWL wurde am dritten Tag und vierten Tag nach der Bestrahlung gemessen. Die TEWL-Änderungsraten (= TEWL-Wert am dritten oder vierten Tag nach der Bestrahlung/TEWL-Wert zu Beginn des Tests) wurden errechnet; diese zeigen die Veränderungen beim TEWL-Wert bezüglich des anfänglichen TEWL-Werts infolge der Exposition gegenüber UVB, und die Mittelwerte davon wurden mit der Kontrollgruppe und jeder Probengruppe verglichen.
  • 2-3. Ein Verfahren zur Beurteilung der Wirkungen
  • Der TEWL ändert sich mit dem Grad der Unterbrechung bzw. Störung der epidermalen Permeabilitätssperrfunktion. Ein höherer Wert der TEWL-Änderungsrate impliziert einen höheren Grad der Unterbrechung bzw. Störung der epidermalen Permeabilitätssperrfunktion. Im Fall der Anwendung der Grundlage allein war die Unterbrechung bzw. Störung der epidermalen Permeabilitätssperrfunktion durch UVB ähnlich der im Fall einer Nicht-Anwendung. Daher wurde eine Gruppe, die eine niedrigere TEWL-Anderungsrate als die Kontrollgruppe, bei der die Grundlage allein angewendet worden war und die somit den natürlichen Zustand der Unterbrechung bzw. Störung der epidermalen Permeabilitätssperrfunktion zeigte, zeigte, als einer Verbesserung der epidermalen Permeabilitätssperrfunktion zugänglich beurteilt.
  • Die TEWL-Anderungsrate bei den haarlosen Mäusen nach der Anwendung der Proben sind wie in Tabelle 1 gezeigt. (Tabelle 1)
    Verbindungen Konzentrationen, % TEWL-Änderungsrate
    3. Tag 4. Tag
    Bis(diethylenglykolmonoethylether)fumarat 1 3,25 24,9
    - 0 7,98 7,27
    Diphenylethylfumarat 1 7,82 6,57
    Dimethylfumarat 1 3,24 2,50
    Mittelwerte
  • Wie aus den Resultaten dieses Tests zu ersehen ist, reduziert Bis(diethylenglykolmonoethylether)fumarat, das ein Fumarsäurediesterderivat gemäß der vorliegenden Erfindung ist, die Störung bei der epidermalen Permeabilitätssperrfunktion durch UVB deutlich und verbessert die epidermale Permeabilitätssperrfunktion im Vergleich zu der Grundlage alleine und Diphenylethylfumarat; seine Verbesserungswirkungen auf die epidermale Permeabilitätssperrfunktion sind ebenso groß wie die von Dimethylfumarat, welches ein Sensibilisierungspotential besitzt.
  • Als nächstes wurde ein ähnlicher Test unter Verwendung von Bis (diethylenglykolmonoethylether) fumarat in verschiedenen Konzentrationen durchgeführt, wie es in Tabelle 2 unten beschrieben ist. (Tabelle 2)
    Verbindungen Konzentrationen,% TEWL-Änderungsrate
    3. Tag 4. Tag
    Bis (diethylenglykolmonoethylether)fumarat 0,001 7,01 7,31
    dito 0,01 6,46 6,84
    dito 0,1 3,79 5,21
    dito 1 3,62 4,33
    - 0 8,56 8,11
    Mittelwerte
  • Test 2 [Sicherheitstest (auch Sensibilisierung)]
  • Die Sicherheit (Sensibilisierung) wurde durch einen Maximierungstest evaluiert. Ein Bereich von 4 × 6 cm2 der Haut an der Scapula eines Meerschweinchens vom Hartley-Stamm (weiblich) mit einem Gewicht von 350 bis 400 g wurde rasiert und es wurden intradermale Injektionen aus je 3 Injektionen in zwei Linien nach dem folgenden Verfahren gegeben:
    • (1) Jeweils 0,05 ml Freunds' vollständiges Adjuvants (im Folgenden einfach FCA genannt) wurden intradermal an jeden Punkt auf der rechten und der linken Seite injiziert;
    • (2) Je 0,05 ml einer 3-prozentigen Fumarsäurediesterderivatlösung in Ethanol als Testprobe wurden intradermal jeweils an andere Punkte in der rechten Seite und der linken Seite injiziert;
    • (3) Zu einer 6-prozentigen Fumarsäurediesterderivatlösung in FCA als Testprobe wurde dieselbe Menge an sterilisiertem Was ser gegeben und die resultierende emulgierte Lösung wurde intradermal in einer Menge von 0,05 ml an Stellen auf der rechten Seite und der linken Seite injiziert.
  • Eine Woche nach den oben beschriebenen Verfahren wurde die Haut an den selben Stellen rasiert und es wurde 10% Natriumlaurylsulfat in Vaseline aufgetragen, um eine leichte Entzündung zu verursachen. 24 Stunden nach der Auftragung wurden 0,2 ml einer 3-prozentigen Fumarsäurediesterderivatlösung in Ethanol als Testprobe, die auf ein Gazestück aufgetragen worden waren, fest für 48 Stunden auf die selben Stellen als Pflaster aufgebracht. Am 21. Tag nach der intradermalen Injektion wurde der Abdomenbereich rasiert, darauf wurde eine Lösung eines Fumarsäurediesterderivats in Ethanol als Testprobe, die auf ein Gazestück aufgetragen worden war, für 24 Stunden als fest anliegendes Pflaster angewendet. Die Symptome der Haut wurden nach 48 Stunden nach den folgenden Kriterien visuell untersucht.
    Symptome Bewertung
    Keine Reaktion 0
    Verstreute milde Röte 1
    Moderate und diffuse Röte 2
    Intensive Röte und Schwellung 3
  • 2. Testresultate
  • Die Resultate des Sensibilisierungstests mit verschiedenen Fumarsäurediesterderivaten nach 48 Stunden sind unten angegeben. Wie aus den Testresultaten zu ersehen ist, wurde bestätigt, dass Bis(diethylenglykolmonoethylether)fumarat, das ein Fumarsäurediester der vorliegenden Erfindung ist, kein Sensibilisierungspotential hat. Allerdings wurde festgestellt, dass Bis(ethylenglykolmonomethylether)fumarat, das die allgemeine Formel (1) mit n = 1 hat, Sensibilisierungspotential hat, wie es bei Diethylfumarat der Fall ist.
    Testproben Positivität
    Diethylfumarat 90%
    Bis (ethylenglykolmonomethylether) fumarat 90%
    Bis (diethylenglykolmonoethylether) fumarat 0%
  • Test 3 (Test auf Verbesserung humaner trockener Haut)
  • Eine Hautlotion mit der unten beschriebenen Zusammensetzung wurde durch das unten beschriebene Formulierungsverfahren hergestellt. Die Probenlotion wurde an der Innenseite eines Oberarms von 10 gesunden Personen (männlich, 25 bis 52 Jahre alt) auf die Haut aufgetragen und bezüglich der Verbesserung von humaner trockener Haut getestet (Test auf Wiederherstellung der epidermalen Permeabilitätssperrfunktion). Als Kontrolle wurde eine Lotion mit der selben Zusammensetzung, außer Bis (diethylenglykolmonoethylether) fumarat, verwendet.
    Hautlotion-Zusammensetzung Menge, %
    Komponente (A)
    Olivenöl 10,0
    Isopropylmyristat 1,0
    Polyoxyethylen (15)-nonylphenylether 0,5
    Propylenglykol 1,0
    Glycerin 2,0
    Komponente (B)
    Methylparaben 0,1
    Ethanol 7,0
    Bis (diethylenglykolmonoethylether) fumarat 1,0
    gereinigtes Wasser Rest
  • Herstellungsverfahren
  • Die Komponenten (A) und (B) wurden getrennt einheitlich gelöst und wurden dann unter Rühren zum Dispergieren kombiniert. Das Gemisch wurde in einen Behälter gefüllt. Die Inhalte wurden vor jeder Verwendung geschüttelt, um eine einheitliche Dispersion zu erreichen.
  • Jede Probe wurde einmal am Tag nach dem Baden in einer Menge von 0,1 ml auf die Teststelle (2 cm × 2 cm für jede Probe) aufgetragen, was für 2 Monate fortgesetzt wurde (61 Tage). Am 62. Tag ab Beginn der Anwendung wurde die Hautoberfläche mit Aceton abgewischt, um einen TEWL-Wert von 0,15 mg/cm2/Min zu erreichen, was einen induzierten Zustand trockener Haut anzeigt. Anschließend wurde die Probe erneut in der gleichen Weise wie oben beschrieben angewendet bzw. aufgetragen. Zusammen mit der Untersuchung, wie stark die epidermale Permeabilitätssperrfunktion wiederhergestellt wird, wurden auch der Hautoberflächenstatus und das Vorliegen von Nebenwirkungen, zum Beispiel Exantheme und Juckreiz, untersucht.
  • Die Hautlotion mit der vorstehend angegebenen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zeigte im Vergleich zur Kontrolle deutlich eine Verbesserungswirkung für trockene Haut. Darüberhinaus wurden keine Hautabnormalitäten, zum Beispiel Exantheme und Trockenheit, beobachtet.
  • Testbeispiel 4 (Test der Messung der HB-EGF-Expressionsrate)
  • Die HB-EGF-Expressionsraten wurden durch die folgenden Testverfahren untersucht, in denen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf Keratinocyten angewendet wurden.
  • 1. Im Test verwendete Keratinocyten
  • Kultivierte Keratinocyten von humaner Epidermis, die von Kurabo Corporation im Handel sind, wurden verwendet.
  • 2. Messung der HB-EGF-Expression in den Keratinocyten
  • (1) Experimentelles Verfahren
  • Eine Keratinocytensuspension wurde mit einem MCDB153-Kulturmedium, ergänzt mit BPE (Rinderhypophysenextrakt), Insulin, Ethanolamin, Phosphoethanolamin und Hydrokortison als Wachstumspromotoren auf eine Konzentration von 400 × 104 Einheiten/ml eingestellt. Vier Milliliter der Zellsuspension wurden auf eine 60 mm-Platte (von Falcon Corporation) inokuliert. Unter einer Atmosphäre von 95% (V/V) Luft und 5% (V/V) Kohlendioxidgas wurde ein Konfluenzzustand durch statische Kultur bei 37°C für 3 Tage, während das Kulturmedium jeden zweiten Tag erneuert wurde, erreicht.
  • Nach Entfernung des Kulturmediumsüberstands durch Absaugen wurde das Kulturmedium durch ein MCDB153-Kulturmedium (enthält Insulin) ersetzt, welchem Dimethylfumarat in einer Endkonzentration von 50 μmol/l oder Bis(diethylenglykolmonoethylether)fumarat mit 300 μmol/l zugesetzt worden war. Diese Platte wurde einer statischen Kultur bei 37°C für 24 Stunden unter einer Atmosphäre unterworfen, die aus 95% (V/V) Luft und 5% (V/V) Kohlendioxidgas bestand. Unter Verwendung eines QIAGENTM-RNA-Kits wurde die gesamte mRNA extrahiert. Die Menge an HB-EGF-mRNA und G3PDH-mRNA pro Gesamt-mRNA wurde jeweils durch Northern-Blotting bestimmt. Die Menge jeder mRNA pro Gesamtmenge in Abwesenheit des Fumarats wurde als Kontrolle gemessen. Die mRNA-Menge in Gegenwart des Fumarats wurde in %, bezogen auf die der Kontrolle, ausgedrückt.
  • (2) Resultate
  • Die relativen Mengen an mRNA für HB-EGF und G3PDH in Gegenwart jeder Probe sind unten gezeigt.
    zugesetzte Verbindungen Menge an mRNA,%, bezogen auf die Kontrolle
    HB-EGF G3PDH
    Bis (diethylenglykolmonoethylether)fumarat 380% 98%
    Dimethylfumarat 470% 105%
  • Wie aus den oben angegebenen Resultaten zu ersehen ist, induzierte Bis (diethylenglykolmonoethylether) fumarat die Expression von HB-EGF ebenso stark wie Dimethylfumarat, welches Sensibilisierungspotential hat.
  • Testbeispiel 5 (Test auf Fähigkeit, die Verringerung bei der Epidermisdicke zu inhibieren)
  • Das folgende Testverfahren wurde verwendet, um eine Inhibierung der Reduktion in der Epidermisdicke zu untersuchen, wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung auf gealterte Haut aufgetragen bzw. angewendet wurde.
  • 1. Im Test verwendete Versuchstiere
  • Die verwendeten Versuchstiere umfassten 2 Gruppen gealterter haarloser Mäuse, die zu Beginn des Tests 33 Wochen alt waren, mit je 5 Mäusen pro Gruppe und eine Gruppe von 5 haarlosen Mäusen, die zu Beginn des Tests 9 Wochen alt waren.
  • 2. Messung der Epidermisdicke
  • (1) Proben und das experimentelle Verfahren
  • Eine Probe wurde hergestellt, indem Bis (diethylenglykolmonoethylether) fumarat zu einer 50%igen wässrigen Ethanollösung (Grundlage) in einer Konzentration von 0,5% gegeben wurde. Diese Probe wurde in einer Menge von 0,05 ml auf die dorsale Haut von haarlosen Mäusen (in einem Durchmesser von etwa 2,5 cm) einmal am Tag für aufeinanderfolgende 5 Tage pro Woche, gefolgt von einem zweitägigen Intervall, aufgetragen. Dieser Plan wurde für 4 Wochen wiederholt. Anschließend wurde ein Teil der Haut als Probe entnommen und es wurde ein gefrorener Schnitt hergestellt. Die Dicke der Epidermis wurde durch mikroskopische Betrachtung gemessen. Die Mittelwerte für die Epidermisdicken bei haarlosen Mäusen nach der Auftragung des Fumarats sind unten angegeben.
    Verbindung (zugesetzte Menge) Mittelwerte für die Epidermisdicke, μm
    (33 Wochen alte haarlose Mäuse)
    Bis(diethylenglykolmonoethylether) fumarat (0,5%) 20,96
    Unbehandelt 17,24
    (9 Wochen alte haarlose Mäuse)
    Unbehandelt 28,88
  • Die Resultate dieses Tests geben an, dass eine altersbedingte Verdünnung der Epidermis durch den Zusatz von Bis(diethylenglykolmonoethylether)fumarat im Vergleich zu der Nicht-Behandlung klar inhibiert wurde.
  • Testbeispiel 6 (Test auf Inhibierung der Expression von Amphiregulin)
  • Die Expressionsmenge von Amphiregulin in den Keratinocyten wurde durch das folgende Testverfahren bestimmt.
  • 1. Im Test verwendete Keratinocyten
  • Kultivierte Keratinocyten aus humaner Epidermis (von Kurabo Corporation) wurden verwendet.
  • 2. Messung der Amphiregulin-Expression in den Keratinocyten
  • (1) Experimentelles Verfahren
  • Eine Keratinocytensuspension wurde in einem MCDB153-Kulturmedium, supplementiert mit BPE (Rinderhypophysenextrakt), Insulin, Ethanolamin, Phosphoethanolamin und Hydrokortison als Wachstumspromotoren, auf eine Konzentration von 150 × 104 Einheiten/ml eingestellt. Vier Milliliter der Zellsuspension wurden auf eine 60 mm-Platte (von Falcon Corporation) inokuliert. Unter einer Atmosphäre von 95% (V/V) Luft und 5% (V/V) Kohlendioxidgas wurde ein Konfluenzzustand durch statische Kultur bei 37°C für einen Tag erreicht.
  • Nach Entfernung des Kulturmediumsüberstands durch Absaugen wurde das Kulturmedium durch ein MCDB153-Kulturmedium (enthält Insulin) ersetzt, dem Bis (diethylenglykolmonoethylether) fumarat in einer Endkonzentration von 300 μmol/l oder Dimethylfumarat mit 70 μmol/l zugesetzt worden war, ersetzt. Diese Platte wurde einer statischen Kultur bei 37°C für 24 Stunden unter einer Atmosphäre, die aus 95% (V/V) Luft und 5% (V/V) Kohlendioxidgas bestand, unterzogen. Unter Verwendung eines QIAGENTM-RNA-Kits wurde die gesamte mRNA extrahiert. Es wurde jede Menge an Amphiregulin und G3PDH-mRNA bezogen auf die gesamte mRNA durch Northern-Blotting bestimmt. Die Menge jeder mRNA bezo gen auf die Gesamtmenge in Abwesenheit von Fumarat wurde als Kontrolle gemessen. Die Menge an mRNA in Gegenwart des Fumarats wurde in %, bezogen auf die der Kontrolle, ausgedrückt.
  • (2) Resultate
  • Die relativen Mengen an Amphiregulin-mRNA und G3PDH-mRNA in Gegenwart jeder Probe sind wie unten gezeigt.
    zugesetzte Mittel Menge an mRNA, %, bezogen auf die Kontrolle
    Amphiregulin G3PDH
    Beispiel 1 Bis(diethylenglykolmonoethylether)fumarat 8% 102%
    Vergleichsbeispiel 1 Dimethylfumarat 39% 98%
  • Es wurde festgestellt, dass das Fumarsäurediesterderivat der vorliegenden Erfindung die Amphiregulin-Expression ebenso stark wie Dimethylfumarat inhibiert welches Sensibilisierungspotential hat. Da kein Unterschied in der Menge an G3PDH-mRNA zwischen der Kontrolle und Beispiel 1 bestand, wurde festgestellt, dass die Inhibierungswirkung für eine mRNA-Expression durch das Fumaratdiesterderivat für Amphiregulin spezifisch ist.
  • Testbeispiel 7 (Test auf Inhibierung der Amphiregulin-Expression bei Verwendung mit Retinoesäure)
  • Die Menge der Amphiregulin-Expression in Gegenwart von Retinoesäure in den Keratinocyten wurde durch das folgende Verfahren bestimmt.
  • 1. In dem vorliegenden Test verwendete Keratinocyten
  • Es wurden kultivierte Keratinocyten aus humaner Epidermis (von Kurabo Corporation) verwendet.
  • 2. Messung der Amphiregulin-Expression in den Keratinocyten
  • (1) Experimentelles Verfahren
  • Keratinocytensuspensionen wurden in einem MCDB153-Kulturmedium, supplementiert mit BPE (Rinderhypophysenextrakt), Insulin, Ethanolamin, Phosphoethanolamin und Hydrokortison als Wachstumspromotoren, auf eine Konzentration von 400 × 104 Einheiten/ml eingestellt. Vier Milliliter der Zellsuspension wurden auf eine 60 mm-Platte (von Falcon Corporation) inokuliert. Unter einer Atmosphäre von 95% (V/V) Luft und 5% (V/V) Kohlendioxidgas wurde durch statische Kultur bei 37°C für drei Tag ein Konfluenzzustand erreicht, wobei die Kultur jeden zweiten Tag erneuert wurde.
  • Nach Entfernung des Kulturmediumüberstands durch Absaugen wurde das Kulturmedium mit einem MCDB153-Kulturmedium (das Insulin enthielt), dem Bis (diethylenglykolmonoethylether) fumarat in einer Endkonzentration von 300 μmol/l oder Dimethylfumarat mit 70 μmol/l und gegebenenfalls Retinoesäure mit 1 μmol/l zugesetzt worden war, ersetzt. Diese Platte wurde einer statischen Kultur bei 37°C für 24 Stunden unter einer Atmosphäre, die aus 95% (V/V) Luft und 5% (V/V) Kohlendioxidgas bestand, unterworfen. Unter Verwendung eines QIAGENTM-RNA-Kits wurde die gesamte mRNA extrahiert. Durch Northern-Blotting wurde jede Menge an Amphiregulin-mRNA und G3PDH-mRNA bezogen auf die gesamte mRNA bestimmt. Die Menge jeder mRNA, bezogen auf die Gesamtmenge in Abwesenheit des Fumarats, wurde als Kontrolle gemessen. Die mRNA-Menge in Gegenwart des Fumarats wurde in %, bezogen auf die der Kontrolle, ausgedrückt.
  • (2) Resultate
  • Die relativen Mengen an Amphiregulin-mRNA und G3PDH-mRNA nach Zugabe jeder Probe sind wie unten gezeigt.
    zugesetzte Mittel Menge an mRNA, bezogen auf die Kontrolle
    Amphiregulin G3PDH
    Beispiel 2 Bis(diethylenglykolmonoethylether)fumarat + Retinoesäure 70% 102%
    Vergleichsbeispiel 2 Dimethylfumarat + Retinoesäure 120% 98%
    Vergleichsbeispiel 3 Retinoesäure allein 300% 105%
  • Wie bei Vergleichsbeispiel 3 zu sehen ist, wurde Amphiregulin durch die Zugabe von Retinoesäure stark induziert, und es wird davon ausgegangen, dass das induzierte Amphiregulin eng in die Bildung von trockener Haut, verursacht durch Retinoesäure, involviert ist. Beispiel 2 zeigt, dass die Fumarsäurediesterderivate der vorliegenden Erfindung die Expression von Amphiregulin, induziert durch den Zusatz von Retinoesäure, stärker inhibieren als Dimethylfumarat, das Sensibilisierungspotential hat. Da die Menge an mRNA für G3PDH als die Kontrolle in Beispiel 2 mit denen in den Vergleichsbeispielen innerhalb einer Versuchsfehlergrenze übereinstimmte, wurde festgestellt, dass die Funktion des Fumarsäurediesterderivats zur Inhibierung der Expression von mRNA für Amphiregulin spezifisch ist.
  • Testbeispiel 8 (Test auf Inhibierung trockener Haut)
  • Die Wirkung der Inhibierung trockener Haut wurde durch das folgende Testverfahren untersucht, indem das vorliegende Fumarat auf die trockene Haut aufgetragen wurde, welche durch Retinoesäure induziert worden war.
  • 1. In dem Test verwendete Versuchstiere
  • Haarlose Mäuse mit einem Alter von 10 Wochen zu Beginn des Tests wurden mit 5 Mäusen pro Gruppe verwendet.
  • 2. Messung von TEWL
  • Eine Probe wurde hergestellt, indem Dimethylfumarat oder Bis(diethylenglykolmonoethylether)fumarat zu einer 50%igen wässrigen Ethanollösung (Grundlage) in einer Konzentration von 0,5% gegeben wurde. Diese Probe wurde in einer Menge von 0,05 ml auf die dorsale Haut von haarlosen Mäusen (in einem Durchmesser von etwa 2,5 cm) einmal am Tag für 5 aufeinander folgende Tage aufgetragen (Voranwendung). Anschließend wurden 0,05 ml einer 0,05%igen Retinoesäurelösung in 50%iger wässriger Ethanollösung einmal am Tag für 4 Tage aufgetragen. Während dieser 4 Tage wurde Retinoesäure am Morgen aufgetragen und einige Stunden später am Nachmittag wurde die Probe aufgetragen. Die TEWL-Werte wurden mit einem Hydrograph AMU-100 (von K & S Corp.) nach Beendigung der Auftragung gemessen. In Vergleichsbeispiel 5 wurde eine Kontrollprobe, die die Grundlage allein enthielt, anstelle der Probe verwendet. In Vergleichsbeispiel 6 wurde die Grundlage immer aufgetragen. Die TEWL-Werte nach der Auftragung der Proben sind wie unten gezeigt.
    Gruppe Komponenten Mittelwert für TEWL, mg/cm2/Min
    Beispiel 3 Bis(diethylenglykolmonoethylether)fumarat 0,055
    Vergleichsbeispiel 4 Dimethylfumarat 0,063
    Vergleichsbeispiel 5 Retinoesäure und kein Fumarat 0,110
    Vergleichsbeispiel 6 immer nur die Grundlage 0,012
  • Wie oben zu ersehen ist, wurde eine Zunahme beim TEWL in Folge der Anwendung von Retinoesäure in Vergleichsbeispiel 5 im Vergleich zu Vergleichsbeispiel 6, in dem die Grundlage allein aufgetragen wurde, beobachtet. In Beispiel 3 wurde wegen des Zusatzes des Fumarsäurediesterderivats der vorliegenden Erfindung offensichtlich eine kleinere Zunahme beim TEWL als in Vergleichsbeispiel 5 beobachtet, was eine Verbesserung von trockener Haut, die durch Retinoesäure induziert wurde, anzeigt. Der TEWL-Wert in Beispiel 3 war fast gleich wie der in Vergleichsbeispiel 4, wo Dimethylfumarat mit Sensibilisierungspotential verwendet wurde.
  • Testbeispiel 9 (Test auf Verringerung einer UV-induzierten epidermalen Hyperproliferation)
  • Die Inhibierung der epidermalen Hyperproliferation wurde durch das folgende Testverfahren untersucht, indem das vorliegende Fumarat auf die Haut aufgetragen wurde, bei der eine epidermale Hyperproliferation durch UV-Bestrahlung induziert worden war.
  • 1. In diesem Beispiel verwendete Versuchstiere
  • Es wurden haarlose Mäuse mit einem Alter von 10 Wochen zu Beginn des Tests verwendet, und zwar 5 Mäuse pro Gruppe.
  • 2. Messung der Epidermisdicke
  • (1) Proben und experimentelles Verfahren
  • Proben wurden hergestellt, indem Dimethylfumarat oder Bis (diethylenglykolmonoethylether) fumarat zu einer 50%igen wässrigen Ethanollösung (Grundlage) in einer Konzentration von 0,5% gegeben wurde. Zunächst wurde diese Probe in einer Menge von 0,05 ml auf die dorsale Haut der haarlosen Mäuse (in einem Durchmesser von etwa 2,5 cm) einmal am Tag und 5 mal pro Woche über 4 Wochen aufgetragen (Voranwendung). Anschließend wurde die Haut am dritten Tag nach der letzten Auftragung einmal mit UVB-Strahlen in eine Dosis von 0,15 J/cm2 bestrahlt. Die Tiere wurden am 4. Tag nach der Bestrahlung getötet und es wurden Hautschnitte erstellt. Aus dem Schnitt wurden Hautschnittproben durch HE-Färbung hergestellt. Die hergestellten Proben wurden unter Verwendung eines Lichtmikroskops fotografiert. In den mikroskopischen Fotografien wurde die Dicke der Epidermis gemessen. Unter Verwendung der Epidermisdicke zu Beginn des Tests als Standard wurden die Mittelwerte zwischen der Kontrollgruppe und den behandelten Gruppen verglichen.
  • Die Mittelwerte für die Dicke der Epidermis nach der Auftragung jeder Probe sind wie unten gezeigt.
    Mittel (zugegebene Menge) Dicke der Epidermis (μm)
    Bis(diethylenglykolmonoethylether)fumarat (0,5%) 61,6
    Dimethylfumarat (0,5%) 40,4
    50%ige wässrige Ethanollösung(Grundlage) 103,9
    keine Auftragung 127,2
  • Resultate der Tests zeigen, dass der Zusatz von Fumarsäurediesterderivaten die epidermale Hyperproliferation inhibierte, wie es in der verringerten epidermalen Verdickung durch UVB verglichen mit der Gruppe, die mit der Grundlage alleine behandelt worden war, oder der Gruppe ohne Auftragung gezeigt wird.
  • Anwendungsbeispiel 1 (Hautcreme)
  • Eine Hautcreme wurde durch Einmischen des Fumarsäurediesterderivats entsprechend der folgenden Zusammensetzung hergestellt. (1) Zusammensetzung
    Ingredienzien Mischverhältnis (Massen-%)
    (Komponente A)
    • Bienenwachs 2,0
    • Stearinsäure 5,0
    • Stearylalkohol 5,0
    • Hydriertes Lanolin 2,0
    • Squalen 20,0
    • Sorbitanmonostearat 3,0
    • Polyoxyethylen (20)-Sorbitanmonostearat 3,0
    • Propylenglykol 5,0
    (Komponente B)
    • Methylparaben 0,2
    • Gereinigtes Wasser Rest bis zu insgesamt 100
    (Komponente C)
    • Bis (diethylenglykolmonoethylether)fumarat 10,0
  • (2) Herstellungsverfahren
  • Bis (diethylenglykolmonoethylether)fumarat als Komponente C wurde zu Komponente B gegeben. Nach getrenntem Lösen der Komponenten A und B durch Erwärmen auf 80°C wurden beide Komponenten kombiniert und dann unter Rühren auf 30°C abgekühlt, um eine Hautcreme herzustellen.
  • Anwendungsbeispiel 2 (Hautlotion)
  • Eine Hautlotion wurde durch Einmischen des Fumarsäurediesterderivats entsprechend der folgenden Zusammensetzung hergestellt. (1) Zusammensetzung
    Ingredienzien Mischverhältnis (Massen-%)
    (Komponente A)
    • Olivenöl 10,0
    • Isopropylmyristat 1,0
    • Polyoxyethylen (6)-Nonylphenylether 0,5
    • Propylenglykol 1,0
    • Glycerin 2,0
    (Komponente B)
    • Methylparaben 0,1
    • Ethanol 7,0
    • Gereinigtes Wasser Rest bis zu insgesamt 100
    (Komponente C)
    • Bis(diethylenglykolmonoethylether)fumarat 0,0001
  • (2) Herstellungsverfahren
  • Bis (diethylenglykolmonoethylether) fumarat als Komponente C wurde zu Komponente B gegeben. Nach homogenen Auflösen der Komponenten A und B wurden die Komponenten A und B unter Rühren vermischt und dispergiert, um eine Lotion herzustellen.
  • Die hergestellte Lotion wurde in einen Behälter gegossen. Der Inhalt wurde vor einer Verwendung geschüttelt, um eine gleichmäßige bzw. einheitliche Dispersion zu erreichen.
  • Anwendungsbeispiel 3 (Badezusatz)
  • Nach einem üblichen Verfahren wurde ein Badezusatz mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
    Ingredienzien Mischverhältnis (Massen-%)
    • Bis(diethylenglykolmonoethylether)fumarat 1,0
    • Natriumhydrogencarbonat Rest
    • Natriumcarbonat 20,0
    • Natriumsulfat 15,0
    • Natriumchlorid 7,5
    • Siliciumdioxid 0,5
    • 1,3-Butylenglykol 1,0
    • Harnstoff 1,0
    • Tangextrakt 1,0
    • Färbemittel geeignete Menge
    • Dextrin geeignete Menge
    • Duftstoff geeignete Menge
  • Anwendungsbeispiel 4 (Hautcreme)
  • Eine Hautcreme wurde unter Einmischen von Fumarsäurediesterderivat und Retinoesäure entsprechend der folgenden Zusammensetzung hergestellt. (1) Zusammensetzung
    Ingredienzien Mischverhältnis (Massen-%)
    (Komponente A)
    • Bienenwachs 2,0
    • Stearinsäure 5,0
    • Stearylalkohol 5,0
    • Hydriertes Lanolin 2,0
    • Squalen 20,0
    • Sorbitanmonostearat 3,0
    • Polyoxyethylen (20)-Sorbitanmonostearat 3,0
    • Propylenglykol 5,0
    (Komponente B)
    • Methylparaben 0,2
    • Gereinigtes Wasser Rest bis zu insgesamt 100
    (Komponente C)
    • Bis (diethylenglykolmonoethylether) fumarat 10,0
    • Retinoesäure 1,0
  • (2) Herstellungsverfahren
  • Bis (diethylenglykolmonoethylether) fumarat und Retinoesäure als Komponente C wurden zu Komponente B gegeben. Nach getrenntem Auflösen der Komponenten A und B durch Erwärmen auf 80°C wurden beide Komponenten kombiniert und unter Rühren auf 30°C abgekühlt, wodurch eine Hautcreme hergestellt wurde.
  • Anwendungsbeispiel 5 (Hautlotion)
  • Durch Einmischen des Fumarsäurediesterderivats und der Retinoesäure wurde eine Hautlotion nach der folgenden Zusammensetzung hergestellt. (1) Zusammensetzung einer Hautlotion
    Ingredienzien Mischverhältnis (Massen-%)
    (Komponente A)
    • Olivenöl 10,0
    • Isopropylmyristat 1,0
    • Polyoxyethylen (6)-Nonylphenylether 0,5
    • Propylenglykol 1,0
    • Glycerin 2,0
    (Komponente B)
    • Methylparaben 0,1
    • Ethanol 7,0
    • Gereinigtes Wasser Rest bis zu insgesamt 100
    (Komponente C)
    • Bis(diethylenglykolmonoethylether)fumarat 0,0001
    • Retinoesäure 1,0
  • (2) Herstellungsverfahren
  • Bis (diethylenglykolmonoethylether) fumarat und Retinoesäure als Komponente C wurden zu Komponente B gegeben. Nach homogenem Auflösen der Komponenten A und B wurden die Komponenten A und B vermischt und unter Rühren dispergiert, um eine Lotion herzustellen. Die hergestellte Lotion wurde in einen Behälter gefüllt. Die Inhalte wurden vor der Verwendung geschüttelt, um eine einheitliche Dispersion zu erhalten.
  • Anwendungsbeispiel 6 (Hautlotion)
  • Eine Hautlotion wurde durch Einmischen des Fumarsäurediesterderivats und der Retinoesäure entsprechend der folgenden Zusammensetzung hergestellt. (1) Zusammensetzung einer Hautlotion
    Ingredienzien Mischverhältnis (Massen-%)
    (Komponente A)
    • Olivenöl 10,0
    • Retinylacetat 0,02
    • Isopropylmyristat 1,0
    • Polyoxyethylen (6)-Nonylphenylether 0,5
    • Propylenglykol 1,0
    • Glycerin 2,0
    (Komponente B)
    • Methylparaben 0,1
    • Ethanol 7,0
    • Gereinigtes Wasser Rest zu insgesamt 100
    (Komponente C)
    • Bis (diethylenglykolmonoethylether)fumarat 3,0
    • Retinoesäure 1,0
  • (2) Herstellungsverfahren
  • Bis (diethylenglykolmonoethylether)fumarat und Retinoesäure als Komponente C wurden zu Komponente B gegeben. Nach homogenem Auflösen der Komponenten A und B wurden die Komponenten A und B unter Rühren gemischt und dispergiert, wodurch eine Lotion hergestellt wurde. Die hergestellte Lotion wurde in einen Behälter gefüllt. Die Inhalte wurden vor der Verwendung geschüttelt, um eine einheitliche Dispersion zu erhalten.
  • Anwendungsbeispiele 7 bis 9 (Hautcreme)
  • Eine Hautcreme wurde in einem herkömmlichen Verfahren entsprechend der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
    Ingredienzien Mischverhältnis (Massen-%)
    Anwendungsbeispiel 7 Anwendungsbeispiel 8 Anwendungsbeispiel 9
    • Bis(diethylenglykolmonoethylether)fumarat 0,1 0,1 0,1
    • Stearinsäure 1 1 -
    • Isostearinsäure - - 1
    • Glycerinmonostearat 2 2 2
    • Behenylalkohol 2 2 2
    • Gebleichtes Bienenwachs 1 1
    • Cetylmyristat 1 1 1
    • Sorbitansesquioleat 1 1 1
    N-Stearoylphytosphyngosin 0,1 0,1 0,1
    • Hydriertes Lecithin 0,1 0,1 0,1
    • Pflanzensqualan 5 5 5
    • Retinylpalmitat 0,05
    • Octyldodecylmyristat 5 5 5
    • Phellodendron-Rindenextrakt 0,1 1 0,1
    • Pyracantha fortuneana-Extrakt 0,1 0,3 -
    • Wasserlöslicher Glycyrrhiza-Extrakt - - 0,1
    • 1,3-Butylenglykol 5 10 5
    • Konzentriertes Glycerin 5 5 5
    • Parahydroxybenzoatester 0,2 0,2 0,2
    • N-Acetylglucosaminoligomer 0,1 0,1 0,1
    • Magnesiumascorbylphosphat 0,1 0,1 0,1
    • Natriumascorbylphosphat 0,1 0,1 0,1
    • Gamma-Aminobuttersäure 0,1 0,1 0,1
    • Natrium-N-stearoylglutamat 0,2 0,2 0,2
    • Alkyl-modifiziertes Carboxyvinylpolymer*1 0,05 0,05 0,05
    • Nicotinamid 0,1 0,1 0,1
    • Sarcosin 0,1 0,1 0,1
    • Gereinigtes Wasser Rest Rest Rest
    • *1: PEMULENTM TR-1, von BF. Goodrich Company
  • Anwendungsbeispiele 10 und 11 (Lotion)
  • Lotionen wurden in herkömmlicher Weise nach der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
    Ingredienzien Mischverhältnis (Massen-%)
    Anwendungsbeispiel 10 Anwendungs beispiel 11
    • Bis(diethylenglykolmonoethylether) fumarat 0,1 0,1
    • Phellodendron-Rindenextrakt 0,1 0,3
    • Hibiskus-Extrakt 0,2 0,5
    • Milchsäurebakterienfermentationslösung 0,1 0,1
    • 1,3-Butylenglykol 5 5
    • Dipropylenglykol - 5
    • Raffinose 1 1
    • Ethanol - 1
    • Phenoxyethanol 0,2 0,2
    • Pektin - 0,05
    • Xanthangummi - 0,1
    • Natriumcitrat 0,05 0,05
    • Schachtelhalmextrakt 0,1 0,1
    • Diisopropylamindichloracetat 0,2 0,2
    • Gamma-Amino-beta-hydroxybuttersäure 0,2 0,2
    • Natriumhyaluronat 0,001 0,001
    • Dikaliumglycyrrhizinat 0,2 0,2
    • Naematoloma sublateritum-Extrakt 0,05 0,05
    • Descarboxycarnosin-Hydrochlorid 0,05 0,05
    • Duftstoff 0,02 0,02
    • Gereinigtes Wasser Rest Rest
  • Anwendungsbeispiele 12 bis 14 (Gel)
  • Gele wurden in einem herkömmlichen Verfahren entsprechend der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
    Ingredienzien Mischverhältnis (Massen-%)
    Anwendungsbeispiel 12 Anwendungs- beispiel 13 Anwendungs beispiel 14
    • Bis(diethylenglykolmonoethylether)furamat 0,1 0,1 0,1
    • Decamethylcyclopentasiloxan 10 10 10
    • Isostearylisostearat 1
    • Olivenöl - 1
    • Macadamianussöl - 1
    • Eukalyptusöl 0,1 - 0,1
    • Hexyldecanol 1 0,1
    • DL-alpha-Tocopherylnicotinat - 0,1 -
    • Retinol 0,1
    • Polyoxyethylen (60)-hydriertes Caströl 2 2 2
    • Sphärisches Silikonpulver*2 1 1 5
    • Phellodendron-Rindenextrakt 0,1 1 0,1
    • Wasserlösliches Chlorophyll 0,02 0,02 0,02
    • Salviaextrakt - 0,3 0,1
    • 1,3-Butylenglykol 5 10 5
    • Sorbitlösung 3 3 3
    • Polyethylenglykol 4000 1 1 1
    • Carboxyvinylpolymer 0,2 0,2 0,2
    • Glycoceramid*3 0,1 0,1 0,1
    • Parahydroxybenzoatester 0,2 0,2 0,2
    • Mevalonolacton 0,5 0,5 0,5
    • Edetinsäuresalz 0,02 0,02 0,02
    • Kaliumhydroxid 0,05 0,05 0,05
    • Gereinigtes Wasser Rest Rest Rest
    • *2 TospearlTM von GE Toshiba Silicone Corp.
    • *3 BioceramideTM von Kibun Food Chemical Corp.
  • Anwendungsbeispiele 15 bis 17 (Lipophile Creme)
  • Lipophile Cremes wurden in herkömmlicher Weise nach der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
    Ingredienzien Mischverhältnis (Massen-%)
    Anwendungs beispiel 15 Anwendungs- beispiel 16 Anwendungs beispiel 17
    • Bis(diethylenglykolmonoethylether)fumarat 0,1 0,1 0,1
    Comodifiziertes Silikon*4 2 2 2
    • Polyoxyethylenmodifizierte Silikondispersion*5 - 2 -
    • Squalan - 10
    • Decamethylcyclopentasiloxan 15 20 10
    • Retinol 0,05 0,05 0,05
    • Methylpolysiloxan 5 2 3
    • Cholesteryl-langkettige verzweigte Fettsäureester*6 - 3
    • Silikonelastomerdispersion*7 5 2
    • Phellodendron-Rindenextrakt 1 1 1
    • Glycyrrhizaextrakt 0,1 0,1 0,1
    • Wasserlösliches Chlorophyll 0,02 0,02 0,02
    • Natriumchlorid 1 1 1
    • Dipropylenglykol 5 5 5
    • Konzentriertes Glycerin 5 5 5
    • Raffinose 1 1 1
    • Parahydroxybenzoatester 0,3 0,3 0,3
    • N-Methyl-L-serin 0,5 0,5 0,5
    • Gereinigtes Wasser Rest Rest Rest
    • *4: ABILTM EM 90 von Goldschmidt AG.
    • *5: Silicone BY22-008 von Toray Dow Corning Silicone Co.
    • *6: YOFCO CLE-NH von Nippon Seika Corporation Co.
    • *7: TrefilTM von Toray Dow Corning Silicone Co.
  • Anwendungsbeispiele 18 bis 20 (Sonnenschutzmittel)
  • Sonnenschutzmittel wurden in herkömmlicher Weise nach der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
    Ingredienzien Mischverhältnis (Massen-%)
    Anwendungsbeispiel 19 Anwendungs-beispiel 20 Anwendungsbeispiel 21
    • Bis(diethylenglykol-monoethylether)fumarat 0,1 0,1 0,1
    • Dioctylether 22 15 10
    • Comodifiziertes Silikon*4 2 2 2
    Glyceryltri-2-ethylhexanoat - - 5
    • Hydriertes Öl - - 0,1
    • Methylphenylpolysiloxan - 3
    • Macadamianussfettsäurephytosterylester - - 2
    • 2-Ethylhexyl-4-methoxycinnamat - - 7
    • Titanoxid 5 - 4
    • Zinkoxid 5 - 4
    • Phellodendron-Rindenextrakt 1 1 1
    • Magnesiumchlorid 1 1 1
    • 1,3-Butylenglykol 5 5 5
    • Phenoxyethanol 0,3 0,3 0,3
    • Hibiskus-Extrakt 1 1 1
    • Alloe-Extrakt 0,1 0,1 0,1
    • Hefe-Extrakt*8 1 1 1
    • Gereinigtes Wasser Rest Rest Rest
    • *4: ABILTM EM 90 von Goldschmidt AG.
    • *8: DISMUTINTM von Pentapharm AG.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Mittel zur Verstärkung der epidermalen Sperrfunktion und eine Zusammensetzung für die äußerliche Anwendung auf der Haut bereit, die sehr sicher sind, die Störung der epidermalen Permeabilitätssperrfunktion rasch verbessern und ausgezeichnete Wirkungen auf die Aufrechterhaltung der Haut in einem kosmetologisch gesunden Zustand haben. Die Erfindung stellt ferner ein Mittel zur Induzierung der HB-EGF-Expression zur Verstärkung des epidermalen Umsatzes; einen Inhibitor der Amphiregulin-Expression zur Verringerung der epidermalen Hyperproliferation; ein Mittel, das zusammen mit Retinoesäure oder einem Derivat davon verwendet werden soll, um trockene Haut zu verhindern, welche durch Retinoesäure oder ein Derivat davon verursacht wird; und ein Mittel zur Verbesserung gealterter Haut, das die metabolische Störung und die Hautverdünnung, die durch Alterung bedingt sind, verbessert, bereit.

Claims (6)

  1. Zusammensetzung für die äußerliche Anwendung auf der Haut, umfassend ein Fumarsäurediesterderivat der allgemeinen Formel R2O- (R1O)n-CO-CH=CH-CO-(OR1)n-OR3, worin R1 eine C1-4-Alkylengruppe ist, R2 und R3 jeweils eine lineare oder verzweigtkettige C1-8-Alkylgruppe sind und n eine ganze Zahl von 2-5 ist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eine kosmetische Zusammensetzung ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die des Weiteren Retinoesäure oder ein Derivat davon umfasst.
  4. Fumarsäurediesterderivat der allgemeinen Formel R2O- (R1O)n-CO-CH=CH-CO-(OR1)n-OR3, worin R1 eine C1-4-Alkylengruppe ist, R2 und R3 jeweils eine lineare oder verzweigtkettige C1-8-Alkylgruppe sind und n eine ganze Zahl von 2-5 ist, zur Verwendung in einem therapeutischen Verfahren zur äußerlichen Hautbehandlung.
  5. Verwendung eines Fumarsäurediesterderivats der allgemeinen Formel R2O-(R1O)n-CO-CH=CH-CO-(OR1)n-OR3, worin R1 eine C1-4-Alkylengruppe ist, R2 und R3 jeweils eine lineare oder verzweigtkettige C1-8-Alkylgruppe sind und n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, zur Herstellung einer Zusammensetzung für die äußerliche Anwendung auf der Haut, um eine Wirkung zu erzielen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verstärkung der epidermalen Permeabilitätssperrfunktion, Inhibieren der Amphiregulin-Expression, Inhibieren der exzessiven epiderma len Proliferation, Induzieren der Expression eines Heparinbindenden epidermalen Wachstumsfaktor ähnlichen Wachstumsfaktors (HB-EGF), Verbessern gealterter Haut und Vermeiden trockener Haut, bewirkt durch Retinoesäure oder ein Derivat davon.
  6. Nicht-therapeutische Verwendung eines Fumarsäurediesterderivats der allgemeinen Formel R2O-(R1O)n-CO-CH=CH-CO-(OR1)n-OR3, worin R1 eine C1-4-Alkylengruppe ist, R2 und R3 jeweils eine lineare oder verzweigtkettige C1-8-Alkylgruppe sind und n eine ganze Zahl von 2-5 ist, in einem Verfahren zur äußerlichen Hautbehandlung.
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