DE4431868A1

DE4431868A1 - Phenylenderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE4431868A1
Application number: DE19944431868
Authority: DE
Inventors: Helmut Dipl Chem Dr Pieper; Volkhard Prof Dipl Chem Austel; Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach; Guenter Dipl Chem Dr Linz; Brian Dr Guth; Johannes Dipl Che Weisenberger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1994-09-07
Filing date: 1994-09-07
Publication date: 1996-03-14

Description

Die Erfindung betrifft Phenylenderivate der allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mischen und deren Salzen, insbesondere deren physiologisch ver träglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R_a eine Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Piperazinogruppe,
A eine -CH=CH-CO-, -CH₂-CH₂-CO- oder -NR₁-CH₂-CO-Gruppe, wobei die Carbonylgruppe des Restes A jeweils mit dem Rest B ver knüpft ist und
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen darstellt,
B eine -NR₁-Cyclohexylen-, Piperidinylen- oder -NR₁-(CH₂)_n-Gruppe, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem Rest A verknüpft ist,
R₁ wie eingangs definiert ist und
n die Zahl 2 oder 3 darstellt, und
E eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 5 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_a eine 4-Piperidinyl- oder Piperazinogruppe,
A eine -CH=CH-CO-, -CH₂-CH₂-CO- oder -NR₁-CH₂-CO-Gruppe, wobei die Carbonylgruppe des Restes A jeweils mit dem Rest B ver knüpft ist und
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen darstellt,
B eine -NR₁-1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Piperidinylen- oder -NR₁- (CH₂)_n-Gruppe, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem Rest A verknüpft ist,
R₁ wie eingangs definiert ist und
n die Zahl 2 oder 3 darstellt, und
E eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_a eine 4-Piperidinyl- oder Piperazinogruppe,
A eine -CH=CH-CO-, -CH₂-CH₂-CO- oder -NR₁-CH₂-CO-Gruppe, wobei die Carbonylgruppe des Restes A jeweils mit dem Rest B ver knüpft ist und
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen darstellt,
B eine -NR₁-trans-1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Piperidinylen- oder -NR₁-(CH₂)_n-Gruppe, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem Rest A verknüpft ist,
R₁ wie eingangs definiert ist und
n die Zahl 2 oder 3 darstellt, und
E eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise fol gende erwähnt:

(a) 4-[4-[[trans-4-(4-Carboxy-cyclohexyl)]-aminocarbonyl- (trans-ethylen)]-phenyl]-piperidin,
(b) 4-[4-[2-[[trans-(4-Carboxy-cyclohexyl)]-aminocarbonyl]- ethyl]-phenyl]-piperidin und
(c) 4-[4-[[trans-(4-Carboxy-cyclohexyl)]-aminocarbonyl]-me thylamino-phenyl]-piperidin

sowie deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allge meinen Formel I beispielsweise nach folgenden Verfahren:

a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Piperazinogruppe darstellt und E wie eingangs definiert ist oder R_a wie eingangs definiert ist und E eine Carboxygruppe darstellt:

Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A und B wie eingangs definiert sind,
R_a′ und E′ die für R_a und E eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß R_a′ einen mittels Hydrolyse, Behan deln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe oder E′ eine mit tels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe oder
R_a′ einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe und E′ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeuten,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Pi peridinyl-, Piperazinyl- oder Piperazinogruppe darstellt und E wie eingangs definiert ist oder R_a wie eingangs definiert ist und E eine Carboxygruppe darstellt.

Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxylgrup pe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester, Iminoester, Ami dine oder Anhydride, oder die Nitrilgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mit tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carb oxylgruppe,
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydro genolyse in eine Carboxylgruppe,
Iminogruppen, die durch einen Schutzrest wie durch die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe substituiert sind, mittels Hydrolyse in eine Iminogruppe,
Iminogruppen, die durch einen Schutzrest wie durch die Benzyl oxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzyl gruppe substituiert sind, mittels Hydrogenolyse in eine Imino gruppe und
Iminogruppen, die durch einen Schutzrest wie die Allyloxycar bonylgruppe substituiert sind, in Gegenwart eines Katalysators wie Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(O) in eine freie Iminogruppe übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Es sigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemische oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lö sungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol, Was ser/Isopropanol, Methanol, Äthanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel II bei spielsweise R_a′ oder E′ eine tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluor essigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vor zugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebe nenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.

Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel II bei spielsweise R_a′ oder E′ eine Benzyloxycarbonylgruppe, so kann diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskata lysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäure äthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Tem peraturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine -CH₂-CH₂-CO-Gruppe darstellt:

Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, B und E wie eingangs definiert sind und
A′ eine -CH=CH-CO-Gruppe darstellt.

Die Hydrierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungs mittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Essigsäure, Essigester, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel, Platin, Platindioxid, Rhodium oder Palladium/Kohle gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperatu ren zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Koh lenstoffatomen oder eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insge samt 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, A und B wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₁ - R₂, (V)

in der
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen und
Z₁ eine Hydroxygruppe oder eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonsäureestergruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy- oder p-To luolsulfonyl-oxygruppe bedeuten.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie in einem entsprechenden Alkohol, z. B. in Methanol, Äthanol oder Cyclohexanol, in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Di methylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegen wart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Na tronlauge oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenen falls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels bei Tempe raturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Tempe raturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.

Bedeutet Z₁ eine Hydroxygruppe, so wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel V gege benenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Ge genwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethyl ester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Te tramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefel säure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortri chlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyc1ohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Di cyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, N,N′-Carbonyl diimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethyl aminopyridin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Tempe raturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Bedeutet Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe, so wird die Um setzung in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydro furan, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebe nenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Na trium- oder Kaliumjodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-di isopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegen wart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwi schen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Koh lenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 ste reogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Un terschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chroma tographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Dia stereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form an fallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren ge trennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salz gemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op tisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele und Ferri, Reaktionen der Organi schen Chemie, G. Thieme Verlag, Stuttgart).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Phenylenderivate der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder orga nischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So wei sen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungs hemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metasta senhemmende Wirkungen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³H-BIBU 52 an Humanthrombozyten

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon[3-³H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-42 14 245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te stenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest blut wird zur Gewinnung von Plasma noch einmal scharf abzentri fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750 µl werden mit 50 µl physiologischer Kochsalzlösung, 100 µl Testsubstanzlösung, 50 µl ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 µl ³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an stelle der Testsubstanz 5 µl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 µM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 × g zentri fugiert und der Überstand abgezogen. 100 µl hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 µl 0,2N NaOH gelöst, 450 µl werden mit 2 ml Szintillator und 25 µl 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verblie bene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspezifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.

2. Antithrombotische Wirkung Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1 : 10 versetzt.

Collagen-induzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical den sity".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormon chemie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Auf Grund ihrer Verträglichkeit und Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix-Wechselwirkungen eignen sich die neuen Phenylenderivate der allgemeinen Formel I und ihre physiolo gisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arte riellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Inter aktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Throm bolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie translu minaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzu ständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 µg und 30 mg/kg Kör pergewicht, vorzugsweise bei 1 µg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Antagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder ande rer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylen glykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthal tigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern:

Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel I 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[[trans-(4-methoxycarbonylcyclo hexyl)]-aminocarbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-piperidin a) 1-Acetyl-4-(4-brom-phenyl)-piperidin

Zu einer Lösung von 14 g 1-Acetyl-4-phenyl-piperidin in 180 ml Methylenchlorid gibt man unter Rühren und Kühlen auf -2 bis 0°C innerhalb von 5 Minuten 18,25 g Aluminiumchlorid. Man läßt wei tere 10 Minuten bei 0°C rühren und gibt anschließend innerhalb von 5 Minuten bei -5°C eine Lösung von 3,75 ml Brom in 30 ml Methylenchlorid zu. Man läßt weitere 5 Minuten bei 0°C rühren und gießt dann die Lösung auf Eis. Man extrahiert zweimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigte orga nische Phase über Natriumsulfat und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromato graphie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlo rid/Methanol = 40 : 1).
Ausbeute: 7,9 g (40,5% der Theorie) eines Harzes,
Massenspektrum: M⁺ = 281/283.

b) 4-[4-(1-Acetyl-piperidinyl)]-1-trans-zimtsäureethylester

Eine Mischung aus 7,8 g 1-Acetyl-4-(4-bromphenyl)-piperidin, 0,85 g Palladium(II)-acetat, 1,14 g Tri-o-tolylphosphin, 8,9 g Acrylsäureethylester und 14,1 g Triethylamin in 12 ml Dime thylformamid wird unter Rühren und unter Stickstoff während 48 Stunden auf 100°C erhitzt. Anschließend verdünnt man mit 200 ml Methylenchlorid und wäscht mehrfach mit Wasser. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel; Methylenchlorid/Methanol = 60 : 1).
Ausbeute: 5,6 g (66,6% der Theorie).

c) 4-[4-(1-Acetyl-piperidinyl)]-trans-zimtsäure

1,5 g des rohen 4-[-(1-Acetyl-piperidinyl)]-trans-zimtsäure ethylesters werden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren eine Lösung von 3,27 g Lithiumhy droxid in 100 ml Wasser, rührt weitere 3 Stunden bei Raumtem peratur und versetzt anschließend mit 5,1 g Ammoniumchlorid, wobei eine klare Lösung entsteht. Der pH-Wert der Lösung wird auf 4 eingestellt, wobei sich ein farbloser Niederschlag bil det, der abgesaugt und getrocknet wird.
Ausbeute: 1,9 g (38% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 273
trans-Olefin: ¹H-NMR(DMSO):
1H: 6,45-6,55 ppm (Dublett), J: 16 Hz
1H: 7,5-7,6 ppm (Dublett), J: 16 Hz

d) 4-(4-Piperidinyl)-trans-zimtsäure

Eine Suspension von 2,1 g 4-[4-(1-Acetyl-piperidinyl)-trans zimtsäure in 30 ml konz. Salzsäure und 30 ml Wasser wird wäh rend 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei sich eine klare Lösung bildet. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und erhält etwa 2 g eines harzigen Rückstandes.

e) 4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidinyl)]-trans-zimtsäure

2 g der harzigen rohen 4-(4-Piperidinyl)-trans-zimtsäure werden in 100 ml Dioxan/Wasser = 2 : 1 gelöst. Hierzu gibt man 12 ml 1N Natronlauge und anschließend 1,96 g Di-tert.-butyldicarbonat. Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur engt man unter Vakuum zur Trockne ein, füllt mit 100 ml Wasser auf und stellt mittels gesättigter Kaliumhydrogensulfat-Lösung einen pH-Wert von 2,5 ein. Man extrahiert mit Methylenchlorid und engt zur Trockne ein. Es verbleiben 1,2 g eines rohen Harzes.

f) 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[[4-[trans-(4-methoxycarbonyl cyclohexyl)]-aminocarbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-piperidin

Zu einer Lösung von 1,2 g der rohen 4-[4-(1-tert.Butyloxycar bonyl-piperidinyl)]-trans-zimtsäure in 30 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren 1,1 g Diphenylphosphinsäurechlorid bei einer Temperatur von -10°C. Man rührt anschließend weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur und gibt dann eine Lösung von 0,82 g 4-trans-Aminocyclohexancarbonsäuremethylester und 0,65 ml Triethylamin in 10 ml Dimethylformamid zu. Man hält die Temperatur weitere 2 Stunden bei -10°C, rührt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid ver teilt. Die Methylenchlorid-Phase wird mit gesättigter Natrium hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittels: Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1).
Ausbeute: 1,1 g (65% der Theorie) eines Öls.
trans-Olef in: ¹H-NMR(DMSO):
1H: 6,5-6,6 ppm (Dublett), J: 16 Hz
1H: 7,4-7,5 ppm (Dublett), J: 16 Hz

Beispiel II 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[[trans-(4-methoxycarbonyl-cyclo hexyl)]-aminocarbonyl-methyl-N-tert.butyloxycarbonylamino]-phenyl]-p-iperidin a) 4-(4-Nitro-phenyl)-1-trifluoracetyl-piperidin

Man löst 80 g 4-Phenyl-1-trifluoracetyl-piperidin in 400 ml Eisessig und 200 ml Acetanhydrid und gibt zu der so herge stellten Lösung unter Kühlung mit Eis/Wasser 1,6 g Natriumni trit. Unter Rühren und weiterer Kühlung tropft man 51,9 ml rau chende Salpetersäure zu. Bei dieser Zugabe muß die Temperatur des Reaktionsmediums unter +10°C gehalten werden. Nach beende ter Zugabe läßt man über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und gießt anschließend portionsweise auf 1000 ml Wasser, das 200 g Eis enthält. Mittels 8N Natronlauge wird innerhalb 4 1/2 Stun den ein pH von 8 eingestellt. Hierbei darf die Temperatur 20°C nicht übersteigen. Man extrahiert erschöpfend mit Methylenchlo rid, wäscht die vereinigten Methylenchlorid-Phasen mit 0,1N Natronlauge und anschließend mit Wasser, trocknet über Magne siumsulfat und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rück stand wird aus einer Mischung aus 1000 ml Cyclohexan und 120 ml Essigester kristallisiert.
Ausbeute: 109,4 g (58% der Theorie),
Schmelzpunkt: 100-102°C.

b) 4-(4-Amino-phenyl)-1-trifluoracetyl-piperidin

60,4 g 4-(4-Nitro-phenyl)-1-trifluoracetyl-piperidin werden in 700 ml Essigester mit 7 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Es wird filtriert und eingedampft.
Ausbeute: 54,4 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)

c) N-[4-[4-(1-Trifluormethyl-piperidinyl)]-phenyl]-glycin methylester

Zu einer Lösung von 5,4 g 4-(4-Amino-phenyl)-1-trifluoracetyl piperidin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man 3,3 g Bromessigsäuremethylester sowie 2,6 g N-Ethyl-diisopropylamin und erhitzt während 8 Stunden auf Rückflußtemperatur. An schließend engt man die Lösung unter Vakuum ein und reinigt den verbleibenden Rückstand mittels Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid mit 1% Methanol).
Ausbeute: 6,0 g (84,4% der Theorie), Öl,
R_f-Wert: 0,72 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5 : 0,5).

d) N-[4-(4-Piperidinyl)-phenyll-glycin-hydrochlorid

Eine Suspension von 3 g N-[4-[4-(1-Trifluoracetyl-piperi dinyl]-phenyl]-glycin-methylester in 20 ml konz. Salzsäure und 20 ml Wasser wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und an schließend während 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei eine klare Lösung resultiert. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der rohe ölige Rückstand wird ohne weitere Reini gung in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt.
Ausbeute: 2,6 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

e) N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[4-[4-(1-tert.butyloxycarbonyl) piperidinyli-phenyll-glycin

Zu einer Suspension von 2,6 g N-4-(4-Piperidinyl)-phenyl-gly cin-hydrochlorid und 2,6 g Triethylamin in 60 ml Dioxan und 30 ml Wasser tropft man bei -10°C und unter Rühren 4,3 ml Di tert.Butyldicarbonat. Nach beendeter Zugabe rührt man über Nacht bei Raumtemperatur weiter, engt anschließend die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwi schen Essigester und Wasser, wobei die wäßrige Phase mit ge sättigter Kaliumhydrogensulfat-Lösung auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt wird. Der Essigester-Extrakt wird über Na triumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 3,6 g (100% der Theorie) eines fast farblosen Festkörpers,
R_f-Wert: 0,62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1).

Die so erhaltene Verbindung wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt.

f) 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[[trans-(4-methoxycarbonyl cyclohexyl)]-aminocarbonyl-methyl-N-tert.butyloxycarbonyl aminol-phenyl]-piperidin

Eine Lösung von 2 g N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[4-[4-(1-tert. butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-phenyl]-glycin, 1,5 g 2-(1H-Ben zotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 0,62 g N-Hydroxybenzotiazol, 0,9 g trans-p-Aminocyclohexancar bonsäuremethylester und 1,2 g N-Ethyl-diisopropylamin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wird während 14 Stunden bei Raumtem peratur stehen gelassen. Anschließend versetzt man mit 0,5 mo larer Kaliumhydrogensulfat-Lösung und Methylenchlorid, trennt die Methylenchlorid-Phase ab und extrahiert noch zweimal mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid, das 3% Methanol enthält).
Ausbeute: 1,4 g (53% der Theorie),
Schmelzpunkt: 180-185°C,
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1 4-[4-[[trans-4-(4-Carboxy-cyclohexyl)]-aminocarbonyl-(trans ethylen)]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid

Eine Suspension von 220 mg 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4- [[trans-(4-methoxycarbonyl-cyclohexyl)]-aminocarbonyl-(trans ethylen)]-phenyl]-piperidinin 20 ml konz. Salzsäure und 20 ml Wasser wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierbei entsteht kurzfristig eine klare Lösung, aus der erneut ein Niederschlag ausfällt. Der verbleibende Rückstand wird aus Aceton kristallisiert.
Ausbeute: 150 mg (81,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 289-292°C (Zers.),
R_f-Wert: 0,42 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäs serige Kochsalzlösung = 6 : 4).
trans-Olefin; ¹H-NMR(DMSO):
1H: 6,5-6,6 ppm (Dublett), J: 16 Hz
1H: 7,35-7,45 ppm (Dublett), J: 16 Hz

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4-[4-[2-[[trans-(4-Carboxy-cyclohexyl)]-aminocarbonyl] ethyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-[4-[2-[[trans-(4-Methoxycarbonyl-cyclo hexyl)]-aminocarbonyl]-ethyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid und 3N Salzsäure.
Ausbeute: 110 mg (92,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 298-301°C (Zers.),
R_f-Wert: 0,5 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4).
(2) 4-[4-[[trans-(4-Carboxy-cyclohexyl)]-aminocarbonyl]-me thylamino-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-[4-[[trans-(4-Methoxycarbonyl-cyclohexyl)] aminocarbonyl-methylamino]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid und 3N Salzsäure.
Ausbeute: 400 mg (90,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 250-252°C (Zers.),
R_f-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/ Methanol/ Ammoniak = 4 : 1:0,2)
(3) 4-[4-[[4-Carboxymethyl-piperidino]-carbonyl-(trans-ethy len)]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[[4-methoxycar bonyl-methyl-piperidino]-carbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-pi peridin und 3N Salzsäure.
(4) 4-[4-[(2-Carboxy-ethyl)-aminocarbonyl-(trans-ethylen)]- phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[(2-Ethoxycar bonylethyl)-aminocarbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-piperidin und 3N Salzsäure.
(5) 4-[4-[(3-Carboxy-propyl)-aminocarbonyl-(trans-ethylen)]- phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[(3-Ethoxycar bonylpropyl)-aminocarbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-piperidin und 3N Salzsäure.
(6) 4-[4-[[trans-(4-Carboxy-cyclohexyl)]-methylaminocarbonyl- (trans-ethylen)]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-[4-[[trans-(4-Methoxycarbonylcyclohexyl)]-me thylaminocarbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-piperidin-trifluor acetat und 3N Salzsäure.
(7) 4-[4-[[trans-(4-Carboxy-cyclohexyl)]-aminocarbonyl- (trans-ethylen)]-phenyl]-piperazin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-[4-[[trans-(4-Methoxycarbonyl-cyclohexyl)]- aminocarbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-piperazin-trifluor acetat und 3N Salzsäure.
(8) 4-[4-[[4-Carboxymethyl-piperidino]-carbonyl-(trans- ethylen)]-phenyl]-piperazin-hydrochlorid
Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[[Methoxycarbo nylmethyl-piperidino]-carbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-pipe razin und 3N Salzsäure.
(9) 4-[4-[[(2-Carboxy-ethyl)-aminocarbonyl-(trans-ethylen)]- phenyl]-piperazin-hydrochlorid
Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[(2-Ethoxycar bonyl-ethyl)-aminocarbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-piperazin und 3N Salzsäure.
(10) 4-[4-[2-[[4-Carboxymethyl-piperidino]-carbonyl]-ethyl]- phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-[4-[2-[[4-Methoxycarbonyl-piperidino]-car bonyl]-ethyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid und 3N Salzsäure.
(11) 4-[4-[2-[[trans-(4-Carboxy-cyclohexyl)]aminocarbonyl]- ethyl]-phenyl]-piperazin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-[4-[2-[[trans-(4-Methoxycarbonyl-cyclo hexyl)]-aminocarbonyl]-ethyl]-phenyl]-piperazin-hydrochlorid und 3N Salzsäure.
(12) 4-[4-[[4-Carboxymethyl-piperidino]-carbonyl]-methyl amino]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-[4-[[4-Methoxycarbonylmethyl-piperidino]- carbonyl-methylamino]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid und 3N Salzsäure.
(13) 4-[4-[(2-Carboxy-ethyl)-aminocarbonyl-methylamino]- phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-[4-[(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-aminocarbonyl methylamino]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid und 3N Salzsäure.

Beispiel 2 4-[4-[[trans-(4-Methoxycarbonyl-cyclohexyl)]-aminocarbonyl- (trans-ethylen)]-phenyl]-piperidin-trifluoracetat

Eine Suspension von 220 mg 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4- [[trans-(4-methoxycarbonyl-cyclohexyl)]-aminocarbonyl-(trans- ethylen)]-phenyl]-piperidin in 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Trifluoressigsäure wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Man engt unter Va kuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Ether.
Ausbeute: 190 mg (83,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 222-225°C (Zers.),
R_f-Wert: 0,3 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4),
trans-Olefin: ¹H-NMR(DMSO):
1H: 6,5-6,6 ppm (Dublett), J: 16 Hz
1H: 7,3-7,4 ppm (Dublett), J: 16 Hz

Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4-[4-[[trans-(4-Methoxycarbonyl-cyclohexyl)]-aminocarbonyl methylamino]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[[trans-(4-meth oxycarbonyl-cyclohexyl)]-aminocarbonyl-methyl-N-tert.butyloxy carbonylamino]-phenyl]-piperidin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 1,0 g (91,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 253-255°C (Zers.),
R_f-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).
(2) 4-[4-[[4-Methoxycarbonylmethyl-piperidino]-carbonyl- (trans-ethylen)]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[[4-methoxy carbonylmethyl-piperidino]-carbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]- piperidin und Trifluoressigsäure.
(3) 4-[4-[(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-aminocarbonyl-(trans- ethylen)]-phenyl]-piperidin-trifluoracetat
Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[(2-Ethoxycar bonyl-ethyl)-aminocarbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-piperidin und Trifluoressigsäure.
(4) 4-[4-[(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-aminocarbonyl-(trans- ethylen)]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[(3-ethoxycar bonyl-propyl)-aminocarbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-piperidin und Trifluoressigsäure.
(5) 4-[4-[[trans-(4-Methoxycarbonyl-cyclohexyl)]-N-methyl aminocarbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-piperidin-trifluor acetat
Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl4-[4-[[trans-(4-meth oxycarbonyl-cyclohexyl)]-N-methylaminocarbonyl-(trans-ethy len)]-phenyl]-piperidin und Trifluoressigsäure.
(6) 4-[4-[[trans-(4-Methoxycarbonyl-cyclohexyl)]-aminocar bonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-piperazin-trifluoracetat
Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[[trans-(4-meth oxycarbonyl-cyclohexyl)]-aminocarbonyl-(trans-ethylen)]-phe nyl]-piperazin und Trifluoressigsäure.
(7) 4 [4-[[4-Methoxycarbonylmethyl-piperidino]-carbonyl- (trans-ethylen)]-phenyl]-piperazin-hydrochlorid
Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[[4-methoxycar bonylmethyl-piperidino]-carbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]- piperazin und Trifluoressigsäure.
(8) 4-[4-[(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-aminocarbonyl-(trans- ethylen)]-phenyl]-piperazin-hydrochlorid
Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[(2-ethoxycar bonyl-ethyl)-aminocarbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-piperazin und Trifluoressigsäure.
(9) 4-[4-[[4-Methoxycarbonylmethyl-piperidino]-carbonyl-me thylamino]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[[4-methoxycar bonylmethyl-piperidino]-carbonyl-methyl-N-tert.butyloxycarbo nylamino]-phenyl]-piperidin und Trifluoressigsäure.
(10) 4-[4-[(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-aminocarbonyl-methyl amino]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[4-[(2-ethoxycarbo nyl-ethyl)-aminocarbonyl-methyl-N-tert.butyloxycarbonylamino] phenyl]-piperidin und Trifluoressigsäure.

Beispiel 3 4-[4-[2-[[trans-(4-Methoxycarbonyl-cyclohexyl)]-aminocar bonyl]-ethyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid

120 mg 4-[4-[[trans-(4-Methoxycarbonyl-cyclohexyl)]-aminocar bonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-piperidin-trifluoracetat werden in 100 ml Methanol mit 50 mg Palladium auf Aktivkohle (10% Palladium) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi 4 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 80 mg (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: 172-175°C (Zers.),
R_f-Wert: 0,32 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4).

Analog werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4-[4-[2-[[4-Methoxycarbonylmethyl-piperidino]-carbonyl]- ethyl]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-[4-[[4-Methoxycarbonylmethyl-piperidino]- carbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid durch Hydrieren mit Palladium auf Aktivkohle (10% Palladium) als Ka talysator.
(2) 4-[4-[2-[[trans-(4-Methoxycarbonyl-cyclohexyl)]-aminocar bonyl]-ethyl]-phenyl]-piperazin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-[4-[[trans-(4-Methoxycarbonyl-cyclohexyl)] aminocarbonyl-(trans-ethylen)]-pheny]-piperazin-hydrochlorid durch Hydrieren mit Palladium auf Aktivkohle (10% Palladium) als Katalysator.

Beispiel 4 4-[4-[[trans-(4-Cyclohexyloxycarbonyl-cyclohexyl)]-aminocar bonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-piperidin-hydrochlorid

In eine Suspension von 1 g 4-[4-[[trans-(4-Carboxy-cyclo hexyl) ] aminocarbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-piperidin hydrochlorid in 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Cyclohexanol wird bei Raumtemperatur bis zur Sättigung Salzsäuregas einge leitet. Anschließend läßt man die so erhaltene klare Lösung eine Stunde lang stehen und erwärmt dann während 3 Stunden auf 40°C. Die Lösung wird anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Ether gewaschen.

Analog wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 4-[4-[[trans-(4-(2-Methyl-1-propyloxy)-carbonyl-cyclo hexyl)]-aminocarbonyl-(trans-ethylen)]-phenyl]-piperidin hydrochlorid.

Beispiel 5 Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml

Zusammensetzung
Wirkstoff\|2,5 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	1,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül lung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfer tigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 6 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung
Wirkstoff\|35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	2,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 7 Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2,0 mg
	215,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 8 Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
	600,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 9 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
	160,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 10 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
	430,0 mg

Herstellung

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

1. Phenylenderivate der allgemeinen Formel in der
R_a eine Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Piperazinogruppe,
A eine -CH=CH-CO-, -CH₂-CH₂-CO- oder -NR₁-CH₂-CO-Gruppe, wobei die Carbonylgruppe des Restes A jeweils mit dem Rest B ver knüpft ist und
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen darstellt,
B eine -NR1-Cyclohexylen-, Piperidinylen- oder -NR₁-(CH₂)_n-Gruppe, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem Rest A verknüpft ist,
R₁ wie eingangs definiert ist und
n die Zahl 2 oder 3 darstellt, und
E eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mischen und deren Salzen.

2. Phenylenderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a eine 4-Piperidinyl- oder Piperazinogruppe,
A eine -CH=CH-CO-, -CH₂-CH₂-CO- oder -NR₁-CH₂-CO-Gruppe, wobei die Carbonylgruppe des Restes A jeweils mit dem Rest B ver knüpft ist und
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen darstellt,
B eine -NR₁-1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Piperidinylen- oder -NR₁- (CH₂)_n-Gruppe, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem Rest A verknüpft ist,
R₁ wie eingangs definiert ist und
n die Zahl 2 oder 3 darstellt, und
E eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.

3. Phenylenderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a eine 4-Piperidinyl- oder Piperazinogruppe,
A eine -CH=CH-CO-, -CH₂-CH₂-CO- oder -NR₁-CH₂-CO-Gruppe, wobei die Carbonylgruppe des Restes A jeweils mit dem Rest B ver knüpft ist und
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen darstellt,
B eine -NR₁-trans-1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Piperidinylen- oder -NR₁-(CH₂)_n-Gruppe, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils mit dem Rest A verknüpft ist,
R₁ wie eingangs definiert ist und
n die Zahl 2 oder 3 darstellt, und
E eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.

4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An spruch 1:

sowie deren Salze.

5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min destens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträg liches Additionssalz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungs mitteln.

7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.

8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

9. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allge meinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, daß

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Piperazinogruppe darstellt und E wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert ist oder R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert ist und E eine Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind,
R_a′ und E′ die für R_a und E in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß R_a′ einen mittels Hy drolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe oder
E′ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführ bare Gruppe oder
R_a′ einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe und E′ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeuten,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Pi peridinyl-, Piperazinyl- oder Piperazinogruppe darstellt und E wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert ist oder R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert ist und E eine Carboxygruppe dar stellt, übergeführt wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine -CH₂-CH₂-CO-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a, B und E wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und
A′ eine -CH=CH-CO-Gruppe darstellt, hydriert wird oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Koh lenstoffatomen oder eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insge samt 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₁ - R₂, (V)in der
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen und
Z₁ eine Hydroxygruppe oder eine nukleophile Austrittsgruppe be deuten, umgesetzt wird und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.