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WO1995024405A1 - Imidazolidin-2-one, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Imidazolidin-2-one, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

Info

Publication number
WO1995024405A1
WO1995024405A1 PCT/EP1995/000726 EP9500726W WO9524405A1 WO 1995024405 A1 WO1995024405 A1 WO 1995024405A1 EP 9500726 W EP9500726 W EP 9500726W WO 9524405 A1 WO9524405 A1 WO 9524405A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
piperidinyl
group
imidazolidin
trans
general formula
Prior art date
Application number
PCT/EP1995/000726
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Himmelsbach
Helmut Pieper
Volkhard Austel
Günter Linz
Johannes Weisenberger
Brian Guth
Thomas Müller
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh
Publication of WO1995024405A1 publication Critical patent/WO1995024405A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to imidazolidin-2-ones of the general formula 0
  • R ⁇ _ is a 1,4-piperidinylene group substituted in the 1-position by a 4-pyridyl or 4-piperidinyl group,
  • R. 2 represents a 3-chloro-4- (2-carboxyethyl) phenyl or 3-chloro-4- [2- (alkoxycarbonyl) ethyl] phenyl group or R 3 represents a methyl group, also a 2 - (4-piperidinyl) ethyl group, R 2 is a 4- (2-carboxyethyl) phenyl or 4- [2- (alkoxycarbonyl) ethyl] phenyl group in which the phenyl nucleus can be substituted in the 3-position by a chlorine atom,
  • R3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R4 represents an aceryl, trifluoroacetyl, alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, alkyl or benzyl group, and
  • the alkyl and alkoxy parts mentioned in the definition of the above radicals can each contain 1 to 4 carbon atoms.
  • the new compounds can be produced, for example, by the following processes:
  • R ⁇ , R2 and R 3 with the proviso as initially defined that R2 contains an alkoxycarbonyl group, by means of hydrolysis, treatment with an acid or thermolysis in a compound of general formula I in which R 2 contains a carboxy group.
  • the hydrolysis is advantageously carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof, or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium Umhydroxid or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / - dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at Temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium Umhydroxid or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol
  • the radical to be converted in a compound of the formula II is, for example, the tert. Butyloxycarbonyl group
  • this group can also by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, if appropriate in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, Tetrahydrofuran or dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or also thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phospho
  • acetylimino, trifluoroacetylimino, alkoxycarbonylimino or benzyloxycarbonylimino group present in a compound of the general formula II can be converted into the corresponding imino group in the reactions described above.
  • Ri and R2 are as defined in the introduction, one of the radicals U ⁇ _ or U2 is a hydrogen atom and the other of the radicals U ⁇ _ or U2 is an ethyl group which is optionally substituted by a methyl group and which is additionally in the 2-position by a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, a hydroxy - or sulfonic acid ester group, e.g. B. is substituted by a chlorine, bromine or iodine atom, by a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group.
  • a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, a hydroxy - or sulfonic acid ester group, e.g. B. is substituted by a chlorine, bromine or iodine atom, by a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformami or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyldiisopropylamine or, if appropriate, in the presence of a dehydrating agent
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformami or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyldiisopropylamine or, if appropriate, in the presence of a dehydrating agent
  • a dehydrating agent By means of such as triphenylphosphine / azodicarboxylic acid diethyl ester at temperatures
  • R 1, R 2 and R 3 are defined with the proviso that one of the radicals R x or R2 has a hydrogen atom and the other of the radicals R x or R2 has the meanings mentioned at the outset for R ] _ or R2, with a compound of general formula
  • R a has the meanings mentioned for R x or R2 and
  • Z is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom, a hydroxy or sulfonic acid ester group, e.g. is a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group.
  • a halogen atom e.g. a chlorine, bromine or iodine atom
  • a hydroxy or sulfonic acid ester group e.g. is a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, preferably in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide solution, sodium hydride or potassium tert-butoxide or in the presence of a tertiary organic base such as N- Ethyl-diisopropyiamine or N-methyl-morpholine, which can simultaneously serve as a solvent, or if appropriate in the presence of a water-removing agent such as triphenylphosphine / azodicarboxylic acid diethyl ester at temperatures between -30 and 100 ° C., but preferably at temperatures between - 10 and 80 ° C, carried out.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or
  • R2 and R3 are as defined at the beginning and
  • R x ' has the meanings mentioned for R x and may also contain a 1,4-phenylene group instead of the cis or trans-1,4-cyclohexylene group mentioned at the beginning.
  • the catalytic hydrogenation is carried out with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, rhodium / platinum or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, Es- ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 80 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon, rhodium / platinum or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, Es- ethyl acetate or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • R2 and R3 are as defined above, with a compound of the general formula
  • R5 has the meanings mentioned for R4 or a
  • the reductive amination is advantageously carried out in a solvent such as methylene chloride, methanol, tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride at a pH of 6 to 7 and at room temperature and in the presence a dehydrating agent such as a molecular sieve or in the presence of a hydrogenation catalyst, for example with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar and at temperatures between -30 and 100 ° C., but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C, carried out.
  • a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride
  • a dehydrating agent such as a molecular sieve
  • a hydrogenation catalyst for example with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar and at temperatures between
  • R2 and R3 are as defined at the beginning, with a 4-halogenopyridine.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, tert-butanol or ethylene glycol dimethyl ether / tert-butanol in the presence of a base such as potassium carbonate, potassium tert-butylate, N-ethyl-diisopropylamine or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene is carried out at temperatures between 0 and 200 ° C., preferably at temperatures between 80 and 150 ° C.
  • a solvent such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, tert-butanol or ethylene glycol dimethyl ether / tert-butanol
  • a base such as potassium carbonate, potassium tert-butylate, N-ethyl-diisopropyl
  • any reactive groups present such as carboxy or imino groups
  • customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and comes as a protective residue for a carboxyl group
  • the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group are considered.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C., or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as methanol or tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their eis and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physical and chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization to separate them into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, with the racemic compound, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, the pure diastereomeric salts or de- The free antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or chinoic acid.
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) or (-) menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • suitable bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • a corresponding cyclic urea derivative is obtained by cyclizing a correspondingly substituted urea, which in turn is obtained by reacting a corresponding amine with a corresponding isocyanate, or by reacting a correspondingly substituted diamine with a carbonic acid derivative such as phosgene.
  • an optionally present carboxy group can be converted into an ester group.
  • the new imidazolidin-2-ones of the general formula I and their salts in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, have valuable properties.
  • the new compounds have valuable pharmacological properties, in addition to an anti-inflammatory and bone-depleting action, in particular antithrombotic, anti-aggregatory and anti-tumor or metastatic effects.
  • the free and bound ligand is separated by centrifugation and quantified by scintillation counting.
  • the inhibition of the 3 H-BIBU 52 binding by the test substance is determined from the measured values.
  • donor blood is drawn from an anti-cubital vein and anticoagulated with trisodium citrate (final concentration 13 mM).
  • the blood is centrifuged at 170 xg for 10 minutes and the supernatant platelet-rich plasma (PRP) is removed. The remaining blood is sharply centrifuged off again to obtain plasma.
  • the PRP is diluted 1:10 with autologous plasma. 750 ⁇ l are incubated with 50 ⁇ l physiological saline, 100 ⁇ l test substance solution, 50 ⁇ l 14 C-sucrose (3,700 Bq) and 50 ⁇ l 3 H-BIBU 52 (final concentration: 5 nM) at room temperature for 20 minutes.
  • BIBU 52 final concentration: 30 ⁇ M
  • the samples are centrifuged at 10,000 xg for 20 seconds and the supernatant is removed. 100 ⁇ l of this are measured to determine the free ligand.
  • the pellet is dissolved in 500 ul 0.2N NaOH, 450 ul are mixed with 2 ml scintillator and 25 ul 5N HCl and measured. The residual plasma remaining in the pellet is determined from the 14 C content, the bound ligand from the 3 H measurement. After subtracting the unspecific binding, the pellet activity is plotted against the concentration of the test substance and the concentration for a 50% inhibition of binding is determined.
  • Platelet aggregation is measured using the method of Born and Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in platelet-rich plasma from healthy subjects. In order to inhibit coagulation, sodium citrate 3.14% by volume 1:10 is added to the blood. Colla ⁇ en-induced aggregation
  • the course of the decrease in the optical density of the platelet suspension is measured and recorded photometrically after the addition of the aggregation-triggering substance.
  • the rate of aggregation is inferred from the angle of inclination of the density curve.
  • the point of the curve at which the greatest light transmittance is available is used to calculate the "optical density".
  • the amount of collagen is chosen to be as small as possible, but in such a way that an irreversible reaction curve results.
  • the commercial collagen from Hormonchemie, Kunststoff, is used.
  • the plasma is incubated with the substance at 37 ° C. for 10 minutes.
  • An EC50 is determined graphically from the measurement numbers obtained, which relates to a 50% change in the "optical density" in the sense of an inhibition of aggregation.
  • the new cyclic urea derivatives of the general formula I and their physiologically tolerable salts are suitable for combating or preventing diseases in which small or large cell Aggregates occur or Cell matrix interactions play a role, for example in combating or preventing venous and arterial thrombosis, cerebrovascular diseases, pulmonary embolism, myocardial infarction, arteriosclerosis, osteoporosis and the metastasis of tumors and the therapy of genetically determined or acquired disturbances in the interactions of cells with one another or with solid structures.
  • These are also suitable for accompanying therapy in thrombolysis with fibrinolytics or vascular interventions such as transluminal angioplasty or in the therapy of shock conditions, psoriasis, diabetes and inflammation.
  • the dose is between 0.1 ⁇ g and 30 mg / kg body weight, preferably 1 ⁇ g to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthesis inhibitors or combinations thereof, serotonin antagonists, receptor antagonists, alkyl nitrates such as glycerol trinitrate, phosphodiesterase inhibitors, prostacyclin and their analogs , Fibrinolytics such as tPA, prourokinase, urokinase, streptokinase, or anticoagulants such as heparin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K antagonists, hirudin, inhibitors of thrombin or other activated coagulation factors; together with one or more inert customary carriers and / or
  • the [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] isocyanate used as isocyanate is obtained by reacting the corresponding amine hydrochloride with phosgene. Melting point: 79-80 ° C
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • (5) is mixed into the rocked granules. Tablets are pressed from this mixture, biplan with facets on both sides and partial notch on one side. Tablet diameter: 12 mm.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Imidazolidin-2-one der allgemeinen Formel (I), in der R1 bis R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche u.a. wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Imidazolidin-2-one, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft Imidazolidin-2-one der allgemeinen For¬ mel 0
Figure imgf000003_0001
R3
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbeson¬ dere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche u. a. wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggrega- tionshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arznei¬ mittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Rτ_ eine in 1-Stellung durch eine 4-Pyridyl- oder 4-Piperidinyl- gruppe substituierte 1,4-Piperidinylengruppe,
eine in 1-Stellung durch eine 4-Piperidinylgruppe substituierte cis-1,4-Cyclohexylen- oder trans-l,4-Cyclohexylengruppe
oder, falls R.2 eine 3-Chlor-4- (2-carboxyethyl) -phenyl- oder 3- Chlor-4- [2- (alkoxycarbonyl)ethyl] -phenylgruppe oder R3 eine Me¬ thylgruppe darstellt, auch eine 2- (4-Piperidinyl)ethylgruppe, R2 eine 4- (2-Carboxyethyl)phenyl- oder 4- [2- (Alkoxycarbonyl) - ethyl] phenylgruppe, in denen der Phenylkern in 3-Stellung durch ein Chloratom substituiert sein kann,
eine 4-Carboxycyclohexyl- oder 4- (Alkoxycarbonyl) cyclohexyl- Gruppe und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
wobei jeweils das Stickstoff tom der bei der Definition des Restes R]_ erwähnten Piperidinylgruppe zusätzlich auch durch R4 substituiert sein kann, wobei
R4 eine Aceryl-, Trifluoracetyl- , Alkoxycarbonyl-, Benzyloxy- carbonyl-, Alkyl- oder Benzylgruppe darstellt, und
die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können.
Beispielsweise seien folgende erfindungsgemäße Verbindungen er¬ wähnt :
3- [4- (2-Carboxyethyl)phenyl] -1- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -4-me- thyl-imidazolidin-2-on,
3- [3-Chlor-4- (2-carboxyethyl) -phenyl] -1- [2- (4-piperidi- nyl) ethyl] -imidazolidin-2-on,
1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4- yl] -imidazolidin-2-on,
1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-pyridyl) -piperidin-4-yl] - imidazolidin-2-on, 1- [trans-4- (Methoxycarbonyl) -cyclohexyl] -3- [1- 4-pyri- dyl)piperidin-4-yl] -imidazolidin-2-on,
1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [trans-4- (4-pιperidinyl) -cy¬ clohexyl] -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (Methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [trans-4- (1-triflu- oracetyl-4-piperidinyl) cyclohexyl] -imidazolidin-2-on,
1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [cis-4- (4-piperidinyl) -cyclo¬ hexyl] -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (Methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- fcis-4- (1-trifluor- acetyl-4-piperidinyl) cyclohexyl] -imidazolidin-2-on,
1- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -3- [4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -phenyl] -4-methyl-imidazolidin-2-on,
3- [3-Chlor-4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -phenyl] -1- [2- (1- tert .butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -imidazolidin-2-on und
1- [trans-4- (Methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [1- (l-tert.butyloxy- carbonyl-4-piperidinyl) piperidin-4-yl] -imidazolidin-2-on und
deren Salze.
Als bevorzugte Verbindungen seien folgende Verbindungen ge¬ nannt:
(a) 3- [4- (2-Carboxyethyl) phenyl] -1- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -4- methyl-imidazolidin-2-on,
(b) 3- [3-Chlor-4- (2-carboxyethyl) -phenyl] -1- [2- (4-piperidi- nyl) ethyl] -imidazolidin-2-on, (c) 1- ( rans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [trans-4- (4-piperidinyl) - cyclohexyl] -imidazolidin-2-on,
(d) 1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [cis-4- (4-piperidinyl) -cy¬ clohexyl] -imidazolidin-2-on,
(e) 1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-piperidinyl) -piperi- din-4-yl] -imidazolidin-2-on und
(f) 1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-pyridyl) -piperidin-4- yl] -imidazolidin-2-on sowie
deren Salze.
Die neuen Verbindungen lassen sich beispielsweise nach folgen¬ den Verfahren herstellen:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^_ eine Carboxygruppe enthält:
Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel
O
/c\ , (II)
Figure imgf000006_0001
R3 in der
R^, R2 und R3 mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß R2 eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse, Behan¬ deln mit einer Säure oder Thermolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Carboxygruppe enthält.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig¬ säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Ge¬ mische oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri- umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit¬ tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopro- panoi, Methanol, Äthanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/- Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Bedeutet der umzuwandelnde Rest in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die tert . Butyloxycarbonylgruppe, so kann diese Gruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trif- luoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefel¬ säure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebe¬ nenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlo¬ rid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, in die Carboxygruppe übergeführt werden.
Eine in einer Verbindung der allgemeinen Formel II gegebenen¬ falls vorhandene Acetylimino- , - Trifluoracetylimino- , Alkoxy¬ carbonylimino- oder Benzyloxycarbonyliminogruppe kann bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen in die entsprechende Iminogruppe übergeführt werden.
b) Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
O c
/ \ , (III)
R- - N N - R_
1 I I ~ ü1 -2 in der
Ri und R2 wie eingangs definiert sind, einer der Reste Uι_ oder U2 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste Uι_ oder U2 eine gegebenenfalls durch eine Methyigruppe substituierte Ethylgruppe, die zusätzlich in 2- Stellung durch eine nukieophile Austrittsgruppe wie ein Halo¬ genatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, substituiert ist, darstellen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me¬ thylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethyl- formami oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumkarbonat, Kalium- tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenyl- phospin/Azodicarbonsäure-diethylester bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt .
c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
O
- (IV)
Figure imgf000008_0001
R3 in der
Ri , R2 und R3 mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Rx oder R2 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste Rx oder R2 die für R]_ oder R2 eingangs erwähnten Be¬ deutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Zx - Ra , (V) in der
Ra die für Rx oder R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxy- oder Sulfon- säureestergruppe, z.B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluol¬ sulfonyloxygruppe bedeutet .
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dime- thylsulfoxid oder Dimethylformamid vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbona , Natronlauge, Natriumhydrid oder Kalium-tert .butylat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropyiamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasser¬ entziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/Azodicarbonsäure- diethylester bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vor¬ zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
d) Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
0
/ C\ , (VI)
Figure imgf000009_0001
R3 in der
R2 und R3 wie eingangs definiert sind und
Rx ' die für Rx eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und zu¬ sätzlich anstelle der eingangs erwähnten eis- oder trans-1,4- Cyclohexylengruppe auch eine 1,4-Phenylengruppe enthalten kann.
Die katalytische Hydrierung erfolgt mit Wasserstoff in Gegen¬ wart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, Rhodium/Platin oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Es- sigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugs¬ weise jedoch von 3 bis 5 bar.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rx eine in 1-Stellung durch eine 4-Piperidinylgruppe substituierte 1, 4-Piperidinylengruppe darstellt, wobei das Stickstoffatom der 4-Piperidinylgruppe durch R4 substituiert sein kann:
Reduktive Aminierung einer Verbindung der allgemeinen Formel o
Figure imgf000010_0001
in der
R2 und R3 wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000010_0002
m αer
R5 die für R4 einangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder ein
Wasserstoffatom darstellt.
Die reduktive Aminierung wird in einem Lösungsmittel wie Methy¬ lenchlorid, Methanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines komplexem Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithium¬ borhydrid oder Natriumcyanborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6 bis 7 und bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie einem Molekularsieb oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasser¬ stoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoff- druck von 1 bis 5 bar und bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rx eine in 1-Stellung durch eine 4-Pyridylgruppe substi¬ tuierte 1, 4-Piperidinylengruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel o
Figure imgf000011_0001
in der
R2 und R3 wie eingangs definiert sind, mit einem 4-Halogen-py- ridin.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Di- methylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Ethylengly- coldimethylether, tert.Butanol oder Ethylenglykoldimethyl- ether/tert.Butanol in Gegewart einer Base wie Kaliumcarbonat, Kalium-tert .butylat, N-Ethyl-diisopropylamin oder 1,8-Diazabi- cyclo [5.4.0] undec-7-en bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C, durchge¬ führt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen¬ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy- oder Iminogrup- pen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl- , Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Te- trahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trif- luoracetyl-, Ethoxycarbonyl- , tert.Butoxycarbonyl- , Benzyloxy- carbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzyl- gruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wä߬ rigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essig¬ säure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhy¬ droxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar- bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla¬ dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ξssig- säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor¬ zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes er¬ folgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö- sungsittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether. Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperatu¬ ren zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methanol oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei¬ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlen¬ stoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch¬ chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in race- mischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren¬ nung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbeson¬ dere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzge- misches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Lös¬ lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder De- rivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch ak¬ tive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder DibenzoylWeinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäu¬ re, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chi¬ nasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) -oder (-) -Menthyioxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier¬ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel¬ säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or¬ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Ba¬ sen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy¬ droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht .
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele) .
In Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Band E4, von H. Hagemann, Georg Thieme Verlag, 1983, wird beispielsweise ab Seite 368 die Herstellung von entsprechenden cyclischen Harn¬ stoffVerbindungen beschrieben. Außerdem wird im gleichen Band ab Seite 355 beispielsweise auch die Herstellung von entspre¬ chenden gegebenenfalls als Ausgangsverbindungen benötigten of- fenkettigen HarnstoffVerbindungen beschrieben. So erhält man beispielsweise ein entsprechendes cyclisches Harnstoffderivat durch Cyclisierung eines entsprechend substi¬ tuierten Harnstoffs, welcher seinerseits durch Umsetzung eines entsprechenden Amins mit einem entsprechenden Isocyanat erhal¬ ten wird, oder durch Umsetzung eines entsprechend substituier¬ ten Diamins mit einem Kohlensäurederivat wie Phosgen.
In den so erhaltenen cyclischen Ausgangsverbindungen bzw. be¬ reits in den für ihre Herstellung erforderlichen Ausgangsver¬ bindungen kann
eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxygruppe und
eine gegebenenfalls vorhandene Carboxygruppe in eine Ester¬ gruppe übergeführt werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Imidazolidin-2- one der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere de¬ ren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder or¬ ganischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So weisen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigen¬ schaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochen¬ abbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiag- gregatorische und tumor- bzw. - metastasenhemmende Wirkungen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht :
1. Hemmung der Bindung von 3H-BIBU 52 an Humanthrombozyten:
Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit 3H-BIBU 52 [= (3S,5S) -5- [ (4 ' -Amidino-4-biphenylyl) oxy ethyl] - 3- [ (carboxyl)methyl] -2-pyrrolidinon[3-3H-4-biphenylyl] ] , das den literaturbekannten Liganden 125J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4, 214, 245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te¬ stenden Substanz inkubiert . Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der 3H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.
Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM) . Das Blut wird 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert und das überstehende plattchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest- blut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf abzentri- fugiert . Das PRP wird mit autologem Plasma 1:10 verdünnt. 750 μl werden mit 50 μl physiologischer Kochsalzlösung, 100 μl Testsubstanzlösung, 50 μl 14C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 μl 3H-BIBU 52 (Endkonzentra- tion: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Mi¬ nuten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird anstelle der Testsubstanz 5 μl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 μM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 x g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 μl hiervon wer¬ den zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 μl 0, 2N NaOH gelöst, 450 μl werden mit 2 ml Szin- tillator und 25 μl 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem 14C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der 3H-Messung. Nach Abzug der unspe¬ zifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentra¬ tion der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.
2. Antithrombotische Wirkung:
Methodik: Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170. 397 (1964)) in plättchenrei- chem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungs- hemmung wird das Blut mit Natriumeitrat 3 , 14 % im Volumenver¬ hältnis 1:10 versetzt. Collaσen-induzierte Aggregation
Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus- pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert . Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge¬ schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch- lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi- ty" .
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt . Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche¬ mie, München.
Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.
Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC50 bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:
Figure imgf000017_0001
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zeil-Zeil- bzw. Zeil-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen cyclischen Harnstoff- derivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch ver¬ träglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z.B. bei der Be¬ kämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Me- tastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen un¬ tereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 μg und 30 mg/kg Kör¬ pergewicht, vorzugsweise bei 1 μg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs- gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re- zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, -Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro- kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie He- parin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Anta- gonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren; zusammen mit einem oder mehre¬ ren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäu¬ re, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was¬ ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl- alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen¬ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern:
Beispiel I
N- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -N- (2-hy- droxy-1-propyl) -N' - [4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl]phenyl] -harn- stoff
Zu 4,7 g N- [2- (l-tert.Butyloxycyarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -N- (2-hydroxy-1-propyl) -amin [Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Toluol/ Dioxan/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 20:50:20:10) ; herge¬ stellt durch Umsetzung von l-tert .Butyloxycarbonyl-4- [2- (me- thansulfonyloxy) ethyl] -piperidin mit l-Amino-2-propanol in Ge¬ genwart von N-Ethyl-diisopropylamin] in 30 ml Dioxan werden 3 g 4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl]phenyl-isocyanat (hergestellt aus dem entsprechenden Amin durch Umsetzung mit Phosgen) gegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in Essigester gelöst und zweimal mit 2N Zitro¬ nensäure und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die orga¬ nische Phase wird eingeengt und durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (1:1) gereinigt. Ausbeute: 4,0 g (50 % der Theorie), Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Analog Beispiel I wird folgende Verbindung erhalten:
(1) N- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -N- (2, 2-dimethoxyethyl) -N' -
[trans-4- (methoxcarbonyl) cyclohexyl] -harnstoff
Das als Amin eingesetzte N- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -N- (2,2-di- methoxyethyl) -amin [Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/- Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 20:50:20:10)] wird durch Um¬ setzung von l-Benzyl-piperidin-4-on mit Aminoacetaldehyd-dime- thylacetal und anschließender Reduktion mit Natriumborhydrid erhalten. Das als Isocyanat eingesetzte [trans-4- (Methoxycar¬ bonyl) cyclohexyl] -isocyanat wird durch Umsetzung des entspre¬ chenden Amin-hydrochlorids mit Phosgen erhalten. Schmelzpunkt: 79-80°C
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Rp-is iel TT
l-tert .Butyloxycarbonyl-4- [2- (methansulfonyloxy) ethyl] -piperi- din
Eine Lösung von 1,3 g l-tert.Butyloxycarbonyl-4- (2-hydroxy- ethyl) -piperidin in 30 ml Methylenchlorid werden mit 710 mg Me¬ thansulfonylchlorid versetzt und im Eisbad abgekühlt, Dazu wer¬ den 640 mg Triethylamin langsam zugetropft. Nach 1 Stunde Rüh¬ ren wird mit Eiswasser versetzt, das Gemisch 15 Minuten gerührt und anschließend die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Diisopropylether und Petrolether gerührt, das Produkt abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und getrocknet .
Ausbeute: 1,37 g (80 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 81-84°C Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Beispiel III
1- [3-Chlor-4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -phenyl] -imidazoli- din-2-on
Zu 6,35 g N- (2-Chlorethyl) -N' - [3-chlor-4- [2- (methoxycarbon¬ yl) ethyl] -phenyl] -harnstoff in 25 ml Dimethylformamid werden bei 35°C 2,35 g Kalium-tert .butylat in 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 1,5 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Das Roh¬ produkt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Essigester (9:1) und Methylenchlorid/Methanol (98:2) gereinigt.
Ausbeute: 2,65 g (64 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 129-132°C Rf-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 9:1) Beispiel IV
N- (2-Chlorethyl) -N' - [3-chlor-4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -phe¬ nyl] -harnstoff
Zu 4,05 g 3- (4-Amino-2-chlor-phenyl)propionsäure-methylester [Schmelzpunkt: 52-54°C; hergestellt durch Hydrierung von 3- (4- Nitro-2-chlor-phenyl)propionsäure-methylester in Gegenwart von Palladium/Kohle in Essigester] in 50 ml Dioxan werden 1,9 ml 2- Chlorethyl-isocyanat zugetropft und 2 Stunden bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Reinigung umgesetzt. Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 98:2)
Beispiel V
1- [trans-4- (Methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- (4-piperidinyl) -imi¬ dazolidin-2-on-hydrochlorid
3,3 g 1- [trans-4- (Methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- (l-benzyl-4-pi- peridinyl) -3H-imidazol-2-on werden in einem Gemisch aus 60 ml Methanol und 3 ml methanolischer Salzsäure 12 Stunden bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi in Gegenwart von 0,5 g Palladium/Kohle hydriert . Es wird abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrührt, das Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 2,95 g (100 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 248-252°C
Rf-Wert: 0,65 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4) Bf» . spi el VT
1- [trans-4- (Methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- (l-benzyl-4-piperi- dinyl) -3H-imidazol-2-on
8,2 g N- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -N- (2, 2-dimethoxyethyl) -N' - [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -harnstoff werden in 35 ml Trifluoressigsäure 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Es wird eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Eiswasser versetzt und unter Rühren mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus ter .Butyl-methylether kristallisiert. Ausbeute: 2,7 g (35 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 142-145°C Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel VII
1- [trans-4- (Methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [4- (1-trifluoracetyl- 4-piperidinyl)phenyl] -3H-imidazol-2-on
Hergestellt durch Umsetzung von N- (2, 2-Diethoxyethyl) -4- (1- trifluoracetyl-4-piperidinyl) -anilin mit [trans-4- (Methoxycar¬ bonyl) cyclohexyl] -isocyanat in Toluol bei 100°C und anschlie¬ ßendem trockenen Erhitzen des Rohproduktes auf 125°C. Schmelzpunkt: 178-179°C Rf-Wert 0,36 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:3)
Beispiel VTTT
N- (2, 2-Diethoxyethyl) -4- (1-trifluoracetyl-4-piperidinyl) -a ilin
Hergestellt aus 1-Trifluoracetyl-4-phenyl-piperidin durch Ni¬ trierung, katalytischer Hydrierung und anschließender Umsetzung mit Bromacetaldehyd-diethylacetal in Gegenwart von N-Ethyl-di- isopropylamin. Rf-Wert: 0,90 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:3)
Beispiel 1
3- [4- (2-Carboxyethyl)phenyl] -1- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -4-me- thyl-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
690 mg 1- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -3- [4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl]phenyl] -4-methyl-imidazolidin-2-on werden mit 3N Salzsäure 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt . Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 380 mg (58 % der Theorie) ,
Rf-Wert: 0,61 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 3- [3-Chlor-4- (2-carboxyethyl) -phenyl] -1- [2- (4-piperidi- nyl) ethyl] -imidazolidin-2-on x 1,1 HCl x 0,7 H 0
Rf-Wert: 0,45 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/ 5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 52,75 H 6,64 N 9,71 Cl 17,21 Gef. : 52,92 6,70 9,63 16,93
(2) 1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-piperidinyl)pipe- ridin-4-yl] -imidazolidin-2-on-dihydrochlörid
Rf-Wert: 0,82 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(3) 1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-pyridyl) piperidin- 4-yl] -imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1- [trans-4- (Methoxycarbo¬ nyl) cyclohexyl] -3- [1- (4-pyridyl)piperidin-4-yl] -imidazolidin- 2-on [Rf-Wert: 0,42 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6:4) wird durch Umsetzung von 1- [trans-4- (Methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- (4-piperidinyl) -imi¬ dazolidin-2-on-hydrochlorid mit 4-Chlor-pyridin in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid bei 120°C erhalten. Rf-Wert: 0,56 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6:4)
(4) 1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [trans-4- (4-piperidinyl) - cyclohexyl] -imidazolidin-2-on x 1,1 HCl
Durchführung mit Eisessig/halbkonzentrierter Salzsäure; Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1- [trans-4--(Methoxycarbonyl) cyclo¬ hexyl] -3- [trans-4- (1-trifluoracetyl-4-piperidinyl) cyclohexyl] - imidazolidin-2-on [Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Essigester/Cyclo- hexan = 3:2)] wird durch Hydrierung von 1- [trans-4- (Methoxy¬ carbonyl) cyclohexyl] -3- [4- (1-trifluoracetyl-4-piperidinyl) - phenyl] -3H-imidazol-2-on in Gegenwart von Rhodium/Platin-Kata¬ lysator in Eisessig und anschließender Isomerentrennung durch Kieselgelchromatographie erhalten. Schmelzpunkt: 321-325°C
Ber. : C 60,39 H 8,71 N 10,06 Cl 9,34 Gef. : 60,02 8,79 9,89 9,18
(5) 1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [cis-4- (4-piperidinyl) -cy¬ clohexyl] -imidazolidin-2-on x 1,4 HCl
Durchführung mit Eisessig/halbkonzentrierter Salzsäure; das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1- [trans-4- (Methoxycarbonyl) cyclo¬ hexyl] -3- [cis-4- (1-trifluoracetyl-4-piperidinyl) cyclohexyl] - imidazolidin-2-on [Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Essigester/Cyclo- hexan = 3:2)] wird durch Hydrierung von 1- [trans-4- (Methoxycar¬ bonyl) cyclohexyl] -3- [4- (1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl] - 3H-imidazol-2-on in Gegenwart von Rhodium/Platin-Katalysator in Eisessig und anschließender Isomerentrennung durch Kiesel¬ gelChromatographie erhalten. Schmelzpunkt: 336-337°C
Ber. : C 58,85 H '8,56 N 9,80 Cl 11,58 Gef. : 58,62 8,59 9,66 11,37 Bei spi e l 2
1- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -3- [4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -phenyl] -4-methyl-imidazolidin-2-on
Zu 1 g N- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] - N- (2-hydroxy-1-propyl) -N' - [4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl]phenyl] - harnstoff und 550 mg Triphenylphospin in 15 ml Acetonitril werden 380 mg Azodicarbonsäure-diethylester in 2 ml Acetonitril zugetropft und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Essigester und Cyclohexan versetzt und abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt und durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essig¬ ester = 2:1 gereinigt. Ausbeute: 0,76 g (79 % der Theorie) , Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Beispiel ~
3- [3-Chlor-4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -phenyl] -1- [2- (1- tert.butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -imidazolidin-2-on
Zu 2,65 g 1- [3-Chlor-4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -phenyl] -imi- dazolidin-2-on in 50 ml Dimethylformamid werden 409 mg Natrium¬ hydrid (55%ig in Paraffinöl) gegeben und 30 Minuten bei Raum¬ temperatur gerührt. Dann werden 2,88 g l-tert.Butyloxycarbonyl- 4- [2- (methansulfonyloxy) ethyl] -piperidin zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird zwischen Es¬ sigester und verdünnter Zitronensäurelösung verteilt, die wä߬ rige Phase wird nochmals mit Essigester extrahiert und die ver¬ einigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet . Es wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essig¬ ester (6:4) gereinigt. Ausbeute: 3,14 g (68 % der Theorie) , Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 6:4) Beispiel 4
1- [trans-4- (Methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [1- (l-tert .butyloxy¬ carbonyl-4-piperidinyl)piperidin-4-yl] -imidazolidin-2-on
Zu einem Gemisch aus 700 mg 1- [trans-4- (Methoxycarbonyl) cyclo¬ hexyl] -3- (4-piperidinyl) -imidazolidin-2-on, 300 mg 1- tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on, 10 ml Methanol, 0,5 g Molekularsieb (4Ä) und 30 mg Eisessig werden 75 mg Natrium¬ cyanborhydrid gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur ge¬ rührt . Es wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt . Der Rück¬ stand wird mit Eiswasser und Essigester versetzt und mit Zitro¬ nensäurelösung angesäuert . Nachdem das Gemisch einige Minuten gerührt wurde, wurde mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch ge¬ stellt, gerührt und die organische Phase abgetrennt. Die orga¬ nische Phase wird mit wenig Kochsalzlösung gewaschen, getrock¬ net und eingeengt . Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) gereinigt .
Ausbeute: 0,1 g (20 % der Theorie) ,
Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . wäßri¬ ges Ammoniak = 90:10:2)
Trockenampulle mit 2, 5 mg Wirkstoff pro 1 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 2,5 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215,0 mg Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge¬ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 8
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 g
600,0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem get-rockneten Granulat wird (5) zuge¬ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispάe. 2.
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
160, 0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 10
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Imidazolidin-2-one der allgemeinen Formel
0
(I)
Figure imgf000030_0001
R3 in der
Rx eine in 1-Stellung durch eine 4-Pyridyl- oder 4-Piperidinyl¬ gruppe substituierte 1, 4-Piperidinylengruppe,
eine in 1-Stellung durch eine 4-Piperidinylgruppe substituierte cis-1, 4-Cyclohexylen- oder trans-1, 4-Cyclohexylengruppe
oder, falls R2 eine 3-Chlor-4- (2-carboxyethyl) -phenyl- oder 3- Chlor-4- [2- (alkoxycarbonyl) ethyl] -phenylgruppe oder R3 eine Me¬ thylgruppe darstellt, auch eine 2- (4-Piperidinyl) ethylgruppe,
R2 eine 4- (2-Carboxyethyl)phenyl- oder 4- [2- (Alkoxycarbonyl) - ethyl] phenylgruppe, in denen der Phenylkern in 3-Stellung durch ein Chloratom substituiert sein kann,
eine 4-Carboxycyclohexyl- oder 4- (Alkoxycarbonyl) cyclohexyl- Gruppe und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
wobei jeweils das Stickstoffatom der bei der Definition des Restes Rx erwähnten Piperidinylgruppe zusätzlich auch durch R4 substituiert sein kann, wobei
R4 eine Acetyl-, Trifluoracetyl- , Alkoxycarbonyl-, Benzyloxy- carbonyl-, Alkyl- oder Benzylgruppe darstellt, und die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An¬ spruch 1 :
3- [4- (2-Carboxyethyl)phenyl] -1- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -4-me- thyl-imidazolidin-2-on,
3- [3-Chlor-4- (2-carboxyethyl) -phenyl] -1- [2- (4-piperidi- nyl) ethyl] -imidazolidin-2-on,
1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4- yl] -imidazolidin-2-on,
1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-pyridyl) -piperidin-4-yl] ■ imidazolidin-2-o ,
1- [trans-4- (Methoxycarbonyl) -cyclohexyl] -3- [1- (4-pyri- dyl)piperidin-4-yl] -imidazolidin-2-on,
1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [trans-4- (4-piperidinyl) -cy¬ clohexyl] -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (Methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [trans-4- (1-triflu- oracetyl-4-piperidinyl) cyclohexyl] -imidazolidin-2-on,
1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [cis-4- (4-piperidinyl) -cyclo¬ hexyl] -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (Methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [cis-4- (1-trifluor- acetyl-4-piperidinyl) cyclohexyl] -imidazolidin-2-on, 1- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -3- [4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -phenyl] -4-methyl-imidazolidin-2-on,
3- [3-Chlor-4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -phenyl] -1- [2- (l-tert. - butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) ethyl] -imidazolidin-2-on und
1'- [trans-4- (Methoxycarbonyl) cyclohexyl] -3- [1- (l-tert .butyloxy¬ carbonyl-4-piperidinyl)piperidin-4-yl] -imidazolidin-2-on sowie
deren Salze.
3. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An¬ spruch 1 :
(a) 3- [4- (2-Carboxyethyl) phenyl] -1- [2- (4-piperidinyl) ethyl] -4- methyl-imidazolidin-2-on,
(b) 3- [3-Chlor-4- (2-carboxyethyl) -phenyl] -1- [2- (4-piperidi- nyl) ethyl] -imidazolidin-2-on,
(c) 1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [trans-4- (4-piperidinyl) - cyclohexyl] -imidazolidin-2-on,
(d) 1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [cis-4- (4-piperidinyl) -cy¬ clohexyl] -imidazolidin-2-on,
(e) 1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-piperidinyl) -piperi- din-4-yl] -imidazolidin-2-on und
(f) 1- (trans-4-Carboxycyclohexyl) -3- [1- (4-pyridyl) -piperidin-4- yl] -imidazolidin-2-on sowie
deren Salze.
4. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min¬ destens einem der Ansprüche 1 bis 3 mit anorganischen oder or¬ ganischen Säuren oder Basen.
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein physiologisch verträg¬ liches Salz gemäß Anspruch 4 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
6. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An¬ sprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinter¬ aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbin¬ dung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 in einen oder me rere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen For mel I gemäßo den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rx eine Carboxygruppe enthält, eine Verbindung der all¬ gemeinen Formel
O
Figure imgf000033_0001
R3 in der
R , R2 und R3 mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 3 de¬ finiert sind, daß R2 eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Thermolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Carboxy¬ gruppe enthält, umgewandelt wird oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
0
Figure imgf000034_0001
in der
Rx und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, einer der Reste Ux oder U2 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste Ux oder U2 eine gegebenenfalls durch eine
Methylgruppe substituierte Ethylgruppe, die zusätzlich in 2-
Stellung durch eine nukleophile Austrittsgruppe substituiert ist, darstellen, cyclisiert wird oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
0
/ \ , (IV)
Figure imgf000034_0002
R3 in der
Rx, R2 und R3 mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 3 de¬ finiert sind, daß einer der Reste Rx oder R2 ein Wasserstoff¬ atom und der andere der Reste -Rx oder R2 die für Rx oder R2 in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Zx - Ra , (V)
in der
Ra die für Rx oder R2 in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Be¬ deutungen besitzt und
Zx eine nukleophile Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
O
_, c
\ (VI)
- N N - R.
R3 in der
R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind und Rx ' die für Rx in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten Bedeutungen besitzt und zusätzlich anstelle der in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnten eis- oder trans-1, 4-Cyclohexylengruppe auch eine 1,4- Phenylengruppe enthalten kann, hydriert wird oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rx eine in 1-Stellung durch eine 4-Piperidinylgruppe substituierte 1,4-Piperidinylengruppe darstellt, wobei das Stickstoffatom der 4-Piperidinylgruppe durch R4 substituiert sein kann, eine Verbindung der allgemeinen Formel o
Figure imgf000035_0001
in der
R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000035_0002
in der
R5 die für R4 einangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder ein
Wasserstoffatom darstellt, reduktiv aminiert wird oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine in 1-Stellung durch eine 4-Pyridylgruppe substi¬ tuierte 1, 4-Piperidinylengruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel o
Figure imgf000036_0001
R3 in der
R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, mit einem 4-Halogen-pyridin umgesetzt wird und
erforderlichenfalls anschließend ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abge¬ spalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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