DE4424975A1

DE4424975A1 - 2-Piperidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE4424975A1
Application number: DE19944424975
Authority: DE
Inventors: Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach; Klaus Dipl Chem Dr Wagner; Volkhard Prof Dipl Chem Austel; Helmut Dipl Chem Dr Pieper; Johannes Dipl Che Weisenberger; Brian Dr Guth; Elke Dipl Biol Seewaldt-Becker
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1994-07-15
Filing date: 1994-07-15
Publication date: 1996-01-18
Also published as: WO1996002504A1

Description

Unter den Schutzumfang der EP-A-0,483,667 fallen u. a. bereits 2-Piperidinone der allgemeinen Formel

in der
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen
R_b ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Koh lenstoffatomen und
R_c eine Cyanogruppe, eine Aminomethylgruppe oder eine gegebe nenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Amidinogruppe bedeuten, obwohl in dieser keine derartige Verbindung mit physikalischen Daten beschrieben wird.

Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel

in der
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffato men oder eine R₄-CO-O-(HCR₅)-Gruppe und
R₃ eine Cyanogruppe, eine Aminomethylgruppe, eine gegebenen falls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Amidinogruppe oder eine R₆-CO- O-(HCR₇)-O-CO-NH-C(=NH)-Gruppe bedeuten, wobei
R₄ eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Koh lenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phen oxygruppe, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₆ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phe nylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen im Alkylteil und
R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, überraschend günstige pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die 2-Piperi dinone der obigen allgemeinen Formel I, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorga nischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I mit Ausnahme von
(4R,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-methoxycar bonyl-2-piperidinon und
(4R,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl)-4-carboxy- 2-piperidinon,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit Ausnahme von
(4R,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-methoxycar bonyl-2-piperidinon und
(4R,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-carboxy- 2-piperidinon, diejenigen, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffato men oder eine R₄-CO-O-(HCR₅)-Gruppe und
R₃ eine Cyanogruppe, eine Aminomethylgruppe, eine gegebenen falls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Amidinogruppe oder eine R₆-CO- O-(HCR₇)-O-CO-NH-C(=NH)-Gruppe bedeuten, wobei

R₄ eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Koh lenstoffatomen oder eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Koh lenstoffatomen,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₆ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,

deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit Ausnahme von
(4R,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl)-4-methoxycar bonyl-2-piperidinon und
(4R,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-carboxy- 2-piperidinon, diejenigen, in denen

R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Koh lenstoffatomen und
R₃ eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit ins gesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen substituierte Amidinogruppe bedeuten,

Die neuen Verbindungen lassen sich beispielsweise nach folgen den Verfahren herstellen:

a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine Amidinogruppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind und
R₃′ eine Z₁-C(=NH)-Gruppe darstellt, in der
Z₁ eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit NH₃ oder mit dessen Salzen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetra hydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, mit Ammoni ak oder mit einem entsprechenden Salz wie beispielsweise dem Ammoniumcarbonat, -acetat oder -chlorid durchgeführt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispiels weise durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Iso propanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salz säure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise je doch bei Temperaturen zwischen 0 und 30°C, oder eines entspre chenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alky lierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Al kyl- oder Aralkylhalogenid oder durch Umsetzung eines entspre chenden Nitrils mit einem Alkoholat wie Natriummethylat in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugs weise jedoch in dem entsprechenden Alkohol. Bei den Umsetzungen mit einem Alkohol kann gleichzeitig eine vorhandene Estergruppe umgeestert werden.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ und R₃ wie eingangs definiert sind und R₂ ein Wasser stoffatom darstellt:
Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁ und R₃ wie eingangs definiert sind und B eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführ bare Gruppe darstellt.

Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxylgruppe wie deren Ester, Thioester, Trimethylsilylester oder Orthoester mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe, Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe und Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart ei ner Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi sche oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natrium hydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropa nol, Methanol, Äthanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Di oxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tempe raturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Bedeutet B in einer Verbindung der Formel III beispielsweise die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert.Butylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.

Bedeutet B in einer Verbindung der Formel III beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R₂ eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁ und R₃ wie eingangs definiert sind, mit einem Alkohol der allgemeinen FormelHO-R₂′ (V),oder mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₁-R₂′′ (VI),in denen
R₂′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
R₂′′ eine R₄-CO-O-CHR₅-Gruppe, wobei R₄ und R₅ wie eingangs definiert sind,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclo alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und
Z₁ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.

Mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem entsprechenden Alkohol, gegebenenfalls in Ge genwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines was serentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisen säureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salz säure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbo diimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol-oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Tri phenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Gegen wart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperatu ren zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI wird die Umset zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe schleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine durch eine R₆-CO-O-(CHR₇)-O-CO-Gruppe oder eine durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlen stoffatomen substituierte Amidinogruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₂-CO-R₈ (VIII),in der
R₈ eine R₆-CO-O-(CHR₇)-O-Gruppe, wobei R₆ und R₇ wie eingangs definiert sind,
oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z₂ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Aryloxygruppe, z. B. eine p-Nitro phenoxygruppe, bedeuten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Essigester, Dioxan oder Dimethylformamid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat oder Natronlauge oder in Gegen wart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, Pyridin oder N-Methylmorpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebe nenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine Aminomethylgruppe darstellt:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind.

Die Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungs mittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegen wart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. von Wasser stoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Koh le, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.

f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh lenstoffatomen und R₃ eine Cyanogruppe darstellen:
O-Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₂′′′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, anschließende Hydrolyse und Cyclisierung einer so erhaltenen Verbindung.

Die O-Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel wie einem Schwefelsäureester, Sulfonsäureester oder Chlorameisensäure ester, vorzugsweise jedoch mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Trimethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Toluol oder Essig ester bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwen deten Lösungsmittel, durchgeführt, wobei, falls die R₂′′′O-CO- Gruppe eine tert.Butoxycarbonylgruppe darstellt, diese gleich zeitig in eine Carboxygruppe übergeführt werden kann.

Die anschließende Hydrolyse erfolgt in Gegenwart von Wasser zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor zugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, und die anschließende Cyclisierung gegebenenfalls in Gegenwart eines für die Knüpfung von Amidbindungen üblichen wasserentzie henden Mittels wie 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,2,2-tetrame thyluronium-tetrafluorborat oder N,N-Dicyclocarbodiimid/Hy droxybenztriazol in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril und gegebenenfalls in Gegen wart einer Base wie Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Tempera turen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen For mel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels üblicher Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, übergeführt werden.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-, Imino- oder Amidinogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutz gruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder ab gespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Te trahydropyranylgruppe,
als Schutzrest für eine Amidinogruppe die Benzyloxycarbonyl gruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zu sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essig säure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Ge genwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhy droxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes er folgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylre stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperatu ren zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Metha nol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphos phin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Te trahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgruppen akzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lö sungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegen wart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperatu ren zwischen 20 und 70°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu ren zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlen stoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 ste reogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unter schiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chroma tographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Dia stereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form an fallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren ge trennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren nung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbeson dere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemi sches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslich keiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Deriva ten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch ak tive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäu re, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chi nasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Ba sen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kali umhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe beispielsweise EP-A-0,4S3,667).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen 2-Piperidinone der allgemeinen Formel 1 und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder orga nischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So wei sen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₃ eine basische Gruppe oder eine gegebenenfalls in vivo in eine basische Gruppe überführbare Gruppe, z. B. eine Methoxycar bonylamidinogruppe, darstellt und die R₂O-CO-Gruppe eine Carbo xygruppe oder eine gegebenenfalls in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, z. B. eine Methoxycarbonylgruppe, dar stellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³H-BIBU 52 an Humanthrombozyten

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon [3-³H-4-biphenylyl], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4,214,245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te stenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest blut wird zur Gewinnung von Plasma noch einmal scharf abzentri fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750 µl werden mit 50 µl physiologischer Kochsalzlösung, 100 µl Testsubstanzlösung, 50 µl ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 µl ³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an stelle der Testsubstanz 5 µl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 µM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 × g zentri fugiert und der Überstand abgezogen. 100 µl hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 µl 0,2N NaOH gelöst, 450 µl werden mit 2 ml Szintillator und 25 µl 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der gebundene Li gand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspezifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Testsub stanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.

2. Antithrombotische Wirkung Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1 : 10 versetzt.

Collagen-induzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi ty".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche mie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach intravenöser Gabe von 30 mg/kg der Verbin dung des Beispiels 3 an der Maus keines der 3 getesteten Tiere verstarb.

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen 2-Piperidinone der all gemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen klei nere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixin teraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebro vasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbe ner Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Be gleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäß interventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 µg und 30 mg/kg Kör pergewicht, vorzugsweise bei 1 µg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Rezep tor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombi nationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Al kylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Pro stacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouroki nase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Hepa rin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Antago nisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer akti vierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern:

Beispiel 1 (4S,6S)-6-[(4′-Cyano-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-(methoxycar bonyl)-2-piperidinon

Zu 60,5 g (3S,5S)-5-[(4′-Cyano-4-biphenylyl)oxymethyl]-3- [(tert.butyloxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon werden 22 g Tri methyloxonium-tetrafluorborat und dann 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Anschließend wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum ge trocknet. Der so erhaltene Feststoff wird mit 120 ml Wasser und 500 ml Essigester versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Pha sen getrocknet und eingeengt. Nach Versetzen des Rückstands mit 350 ml Dimethylformamid werden 37,3 g 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und nach 2 Minuten 33,3 ml Triethylamin in 30 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 4 1/2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird auf 1,7 l Wasser gegeben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit 1 l Was ser gewaschen und dann in Methylenchlorid aufgenommen. Die or ganische Phase wird vom restlichen Wasser abgetrennt, getrock net und eingeengt. Der Rückstand wird aus 600 ml Methanol um kristallisiert und das Produkt zur weiteren Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Essigester (2 : 3) chromato graphiert.

Ausbeute: 23,2 g (47% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-166°C.

Beispiel 2 (4S,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-(methoxycar bonyl)-2-piperidinon-p-toluolsulfonat × 0,5 H₂O

55 ml Methanol werden bei 0 bis 5°C mit Salzsäuregas gesättigt. Zu dieser Lösung werden 23,5 g (4S,6S)-6-[(4′-Cyano-4-biphenyl yl)oxymethyl]-4-(methoxycarbonyl)-2-piperidinon gegeben. An schließend werden zu der so erhaltenen Mischung nochmals 15 ml Methanol gegeben, welche dann nochmals mit Salzsäuregas ge sättigt wird. Der Ansatz wird dann 18 Stunden im Eisbad ge rührt, auf -20 bis -30°C abgekühlt und anschließend mit 400 ml Methanol versetzt. Bei -10 bis -30°C werden 115 ml konz. wäßri ges Ammoniak zugetropft und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand zwischen 750 ml Wasser und 200 ml Essigester verteilt. Die Essigester-Phase wird abgetrennt und die Wasser phase noch zweimal mit je 150 ml Essigester und dann mit 100 ml Petrolether extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum etwas eingeengt und dann bei 45°C unter Rühren mit einer Lösung von 19,6 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat in IN Natronlauge, die einen pH von 8 aufweist, versetzt. Es wird unter Rühren auf 20°C ab gekühlt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 31,5 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: 276°C
Ber.:
C 59;77; H 5,73; N 7,47; S 5,70;
Gef.:
C 60,14; H 5,77; N 7,65; S 5,75.

Analog kann folgende Verbindung erhalten werden:
(1) (4S,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl)-4-(methoxy carbonyl)-1-methyl-2-piperidinon-p-toluolsulfonat.

Beispiel 3 (4S,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-carboxy- 2-piperidinon × 0,5 H₂O

15 g (4S,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-(methoxy carbonyl)-2-piperidinon-p-toluolsulfonat × 0,5 H₂O werden 21 Stunden bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus 75 ml konz. Salzsäure, 75 ml Wasser und 75 ml Eisessig gerührt. Es wird mit 400 ml Eis/Wasser-Gemisch versetzt, der Niederschlag wird abge saugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in 400 ml Wasser suspendiert und bei 70°C mit 1N Natronlauge auf einem pH von 9,3 eingestellt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, ab gesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 6,8 g (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: 299-300°C
Ber.:
C 63,82; H 5,89; N 11,16;
Gef.:
C 63,78; H 5,99; N 11,32.

Analog kann folgende Verbindung erhalten werden:
(1) (4S,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl)-4-carboxy- 1-methyl-2-piperidinon.

Beispiel 4 (4S,6S)-6-[(4′-Methoxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 4-(methoxycarbonyl)-2-piperidinon

Zu 15 g (4S,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 4-(methoxycarbonyl)-2-piperidinon-p-toluolsulfonat × 0,5 H₂O in einem Gemisch aus 100 ml Aceton und 350 ml Wasser werden 10,4 g Kaliumcarbonat in 150 ml Wasser zugegeben und das Gemisch bei ca. 16°C mit 2,7 ml Chlorameisensäure-methylester versetzt. Es wird noch mit 20 ml Aceton nachgespült und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen von etwa 700 ml Ace ton im Vakuum werden 400 ml Wasser zugegeben, der Nieder schlag abgesaugt und getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlo rid/Methanol (19 : 1) gereinigt.

Ausbeute: 9,4 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 193-194°C
Ber.:
C 62,85; H 5,73; N 9,56;
Gef.:
C 62,51; H 5,86; N 9,54.

Analog können folgende Verbindungen erhalten werden:
(1) (4S,6S)-6-[(4′-Benzyloxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxyme thyl]-4-(methoxycarbonyl)-2-piperidinon
(2) (4S,6S)-6-[(4′-Ethoxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxyme thyl]-4-(methoxycarbonyl)-2-piperidinon
(3) (4S,6S)-6-[(4′-Methoxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxyme thyl]-4-(methoxycarbonyl)-1-methyl-2-piperidinon.

Beispiel 5 (4S,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-(isobutyloxy carbonyl) 2-piperidinon-hydrochlorid

Herstellung aus (4S,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenyl)oxymethyl]- 4-carboxy-2-piperidinon und Isobutanol durch Behandlung mit Salzsäuregas.

Analog kann folgende Verbindung erhalten werden:
(1) (4S,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-(cyclo hexyloxycarbonyl)-2-piperidinon-hydrochlorid.

Beispiel 6 (4S,6S)-6-[(4′-Acetoxymethyloxycarbonylamidino-4-biphenylyl)- oxymethyl]-4-(methoxycarbonyl)-2-piperidinon

Herstellung aus (4S,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenyl)oxymethyl]- 4-(methoxycarbonyl)-2-piperidinon durch Umsetzung mit Kohlen säure-acetoxymethyl-(4-nitrophenyl)-ester in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin.

Analog kann folgende Verbindung erhalten werden:
(1) (4S,6S)-6-[[4′-(1-Acetoxyethyl)oxycarbonylamidino-4-biphe nylyl]oxymethyl]-4-(methoxycarbonyl)-2-piperidinon.

Beispiel 7 (4S,6S)-6-[(4′-Benzyloxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxyme thyl]-4-carboxy-2-piperidinon

Herstellung aus (4S,6S)-6-[(4′-Benzyloxycarbonylamidino-4-bi phenylyl)oxymethyl]-4-(methoxycarbonyl)-2-piperidinon durch Um setzung mit Natronlauge.

Analog kann folgende Verbindung erhalten werden:
(1) (4S,6S)-6-[(4′-Ethoxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxy methyl]-4-carboxy-2-piperidinon.

Beispiel 8 (4S,6S)-6-[(4′-Benzyloxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxyme thyl)-4-[[1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]oxycarbonyl]- 2-piperidinon

Herstellung aus (4S,6S)-6-[(4′-Benzyloxycarbonylamidino-4-bi phenylyl)oxymethyl]-4-carboxy-2-piperidinon durch Umsetzung mit Kohlensäure-(1-chlorethyl)-cyclohexylester in Gegenwart von Ka liumcarbonat und Natriumjodid.

Analog können folgende Verbindungen erhalten werden:
(1) (4S,6S)-6-[(4′-Ethoxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxyme thyl]-4-(pivaloyloxymethyloxycarbonyl)-2-piperidinon
(2) (4S,6S)-6-[(4′-Ethoxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxyme thyl)-4-[1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl]oxycarbonyl]-2-piperidinon.

Beispiel 9 (4S,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-[[1-(cyclohe xyloxycarbonyloxy]ethyl]oxycarbonyl]-2-piperidinon-hydrochlorid

Herstellung aus (4S,6S)-6-[(4′-Benzyloxycarbonylamidino-4-bi phenylyl)oxymethyl]-4-[[1-(cyclohexyloxycarbonyloxy]ethyl]oxy carbonyl)-2-piperidinon durch katalytische Hydrierung in Gegen wart von Palladium auf Kohle und Salzsäure.

Beispiel 10 (4S,6S)-6-[(4′Cyano-4-biphenylyl)oxymethyl)-4-(methoxycarbo nyl)-1-methyl-2-piperidinon

Herstellung aus (45,65)-6-[(4′Cyano-4-biphenylyl)oxymethyl)- 4-(methoxycarbonyl)-2-piperidinon durch Umsetzung mit Natrium hydrid und Methyljodid.

Beispiel 11 Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml

Zusammensetzung
Wirkstoff\|2,5 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	1,0 ml

Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül lung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfer tigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 12 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung
Wirkstoff\|35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	2,0 ml

Herstellung:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül lung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Was ser für Injektionszwecke.

Beispiel 13 Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2,0 mg
	215,0 mg

Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 14 Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
	600,0 mg

Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 15 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
	160,0 mg

Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 16 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
	430,0 mg

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

1. 2-Piperidinone der allgemeinen Formel in der
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffato men oder eine R₄-CO-O-(HCR₅)-Gruppe und
R₃ eine Cyanogruppe, eine Aminomethylgruppe, eine gegebenen falls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Amidinogruppe oder eine R₆-CO- O-(HCR₇)-O-CO-NH-C(=NH)-Gruppe bedeuten, wobei

R₄ eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Koh lenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phen oxygruppe, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₆ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phe nylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen im Alkylteil und
R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,

deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.

2. 2-Piperidinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 mit Ausnahme von
(4R,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl)-4-methoxycar bonyl-2-piperidinon und
(4R,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-carboxy- 2-piperidinon,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.

3. 2-Piperidinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffato men oder eine R₄-CO-O-(HCR₅)-Gruppe und
R₃ eine Cyanogruppe, eine Aminomethylgruppe, eine gegebenen falls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Amidinogruppe oder eine R₆-CO- O-(HCR₇)-O-CO-NH-C(=NH)-Gruppe bedeuten, wobei

deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze,
mit Ausnahme von
(4R,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-methoxycar bonyl-2-piperidinon und
(4R,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-carboxy- 2-piperidinon.

4. 2-Piperidinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Koh lenstoffatomen und
R₃ eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit ins gesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen substituierte Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze,
mit Ausnahme von
(4R,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-methoxycar bonyl-2-piperidinon und
(4R,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-carboxy- 2-piperidinon.

5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I:
(4S,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-(methoxycar bonyl)-2-piperidinon,
(4S,6S)-6-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-4-carboxy- 2-piperidinon und
(4S,6S)-6-[(4′-Methoxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 4-(methoxycarbonyl)-2-piperidinon
sowie deren Salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit tel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der 2-Piperidinone der allgemei nen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeich net, daß

a) zur Herstellung von Verbindungender allgemeinen Formel I, in der R₃ eine Amidinogrupppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R₃′ eine Z₁-C(=NH)-Gruppe darstellt, in der
Z₁ eine Alkoxy-, Alkylthio-, Aralkoxy- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit NH₃ oder mit dessen Salzen umgesetzt wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R₂ ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der all gemeinen Formel in der
R₁ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und B eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführ bare Gruppe darstellt, mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine entspre chende Carboxyverbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt wird oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R₂ in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist, eine Verbin dung der allgemeinen Formel in der
R₁ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einem Alkohol der allgemeinen FormelHO-R₂′ (V),oder mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₁-R₂′′ (VI),in denen
R₂′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine
Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
R₂′′ eine R₄-CO-O-CHR₅-Gruppe, wobei R₄ und R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclo alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und
Z₁ eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine durch eine R₆-CO-O-(CHR₇)-O-CO-Gruppe oder eine durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlen stoffatomen substituierte Amidinogruppe darstellt, eine Ver bindung der allgemeinen Formel in der
R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₂-CO-R₈ (VIII),in der
R₈ eine R₆-CO-O-(CHR₇)-O-Gruppe, wobei R₆ und R₇ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z₂ eine Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ eine Aminomethylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, redu ziert wird oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh lenstoffatomen und R₃ eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbin dung der allgemeinen Formel in der
R₂′′′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, O-alkyliert und anschließend eine so erhaltene Verbindung hy drolysiert und cyclisiert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allge meinen Formel I, in der R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen darstellt, übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.