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DE4327365A1 - Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten als Arzneimittel mit fibrinogensenkender Wirkung - Google Patents

Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten als Arzneimittel mit fibrinogensenkender Wirkung

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Publication number
DE4327365A1
DE4327365A1 DE4327365A DE4327365A DE4327365A1 DE 4327365 A1 DE4327365 A1 DE 4327365A1 DE 4327365 A DE4327365 A DE 4327365A DE 4327365 A DE4327365 A DE 4327365A DE 4327365 A1 DE4327365 A1 DE 4327365A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
hydroxy
alkyloxy
carbonyl
para position
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4327365A
Other languages
English (en)
Inventor
Ernst-Christian Dipl Che Witte
Karlheinz Dipl Chem Stegmeier
Liesel Dr Doerge
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Priority to DE4327365A priority Critical patent/DE4327365A1/de
Priority to AU76533/94A priority patent/AU7653394A/en
Priority to JP7506754A priority patent/JPH09501670A/ja
Priority to EP94926836A priority patent/EP0712388A1/de
Priority to PCT/EP1994/002709 priority patent/WO1995005358A1/de
Priority to CA002169187A priority patent/CA2169187A1/en
Publication of DE4327365A1 publication Critical patent/DE4327365A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln mit fibrinogensenkender Wirkung. Gegenstand der Erfindung sind außerdem neue Phenole und Phenolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthal­ ten.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Phenolen und Phenol­ derivaten der allgemeinen Formel I
zur Herstellung von Arzneimitteln mit fibrinogensenkender Wirkung,
in welcher
R Wasserstoff oder ein bis drei Substituenten bedeutet, die unabhängig voneinander aus der Reihe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, Cyano oder Trifluormethyl ausge­ wählt sind,
B eine unsubstituierte oder gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylgruppen in beliebiger Stellung substituierte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit bis zu sechs C-Atomen symbolisiert, wobei eines der gesättigten C-Atome ersetzt sein kann durch ein Sauerstoffatom oder durch eine der Gruppen <NH, <C=O oder <CH-OH, und zwei benachbarte gesättigte C-Atome auch gemeinsam durch eine Gruppe -CONH- oder -NHCO- ersetzt sein können, und
X in meta- oder para-Stellung zu B steht und folgende Gruppen bedeutet:
  • - eine Hydroxygruppe oder eine von dieser abgeleitete C₁-C₄-Alkylurethan- oder substituierte oder unsubsti­ tuierte Phenylurethangruppe,
  • - eine unverzweigte oder eine durch eine oder zwei Methylgruppen in beliebiger Stellung substituierte C₁-C₆-Alkyloxy-, omega-Hydroxy-C₂-C₆-alkyloxy-, omega-Halogen-C₂-C₆-alkyloxy oder omega-Cyano-C₁-C₆- alkyloxygruppe,
  • - eine von der omega-Hydroxy-C₂-C₆-alkyloxygruppe abgeleitete C₁-C₄-Alkylurethan-, substituierte oder unsubstituierte Phenylurethan-, Phosphorsäureester-, aliphatische Carbonsäureester- oder, gegebenenfalls substituierte, Benzoesäureestergruppierung,
  • - eine Aminocarbonly-C₁-C₆-alkyloxy- oder eine N- Hydroxy-aminocarbonyl-C₁-C₆-alkyloxygruppe
  • - Carboxymethoxy, 1-Carboxy-ethoxy, 1-Carboxy-propyloxy oder 3-Carboxy-propyloxy
  • - den Rest -O-C(CH₃)₂-CH₂-O-CO-(CH₂)₂-COOH
  • - den Benzoyloxyrest, der gegebenenfalls substituiert ist,
sowie deren Enantiomere, Diastereomere, Z- oder E-Isomere und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester.
R bedeutet ein bis drei Substituenten, die unabhängig voneinan­ der gleich oder verschieden sind und sich zum Substituenten B in beliebiger Stellung am Benzolring befinden. In der Defini­ tion von R bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei Chlor bevorzugt ist. C₁-C₄-Alkyl oder -Alkoxy beinhaltet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, wobei Methyl und Isopropyl bevorzugt sind.
Für B sind unverzweigte Alkylenketten mit 2-6 C-Atomen bevor­ zugt, wobei eines der gesättigten C-Atome ersetzt sein kann durch ein Sauerstoffatom oder durch eine der Gruppen -NH, <CO oder <CH-OH. Es können aber auch zwei benachbarte gesättigte C- Atome gemeinsam ersetzt sein durch eine Gruppe -CONH- bzw. -NHCO-. Für den Fall, daß ein C-Atom durch ein Sauerstoffatom ersetzt ist, steht das Sauerstoffatom bevorzugt in para-Stel­ lung zu dem Phenoxy-Sauerstoff der Gruppe X. Gleiches gilt für die bevorzugte Position einer einzelnen Carbonylgruppe <C=O bzw. für eine sek. Alkoholgruppe <CH-OH. Für den Fall jedoch, daß <C=O bzw. <CH-OH Teil einer Kette B aus drei Kohlenstoff­ atomen ist, stehen diese Gruppen bevorzugt in alpha-Stellung zu einem der beiden Benzolringe.
Keine Bevorzugungen gibt es für die Stellung von Amino- oder Carbonylamino-Gruppen. Unter den Verbindungen mit ungesättigter Gruppe B sind insbesondere die Gruppen -CO-CH=CH- und -CH=CH-CO- bevorzugt ("Chalkone").
Als Verbindungen, die als Bestandteil der Gruppe B neben einer Doppelbindung eine Carbonylaminogruppe tragen, sind die Zimt­ säureamide mit den Resten -CH=CH-CONH- und -NHCO-CH=CH- bevor­ zugt.
Der Substituent x steht in meta- oder para-Stellung zum Substi­ tuenten B. C₁-C₆-Alkyloxy für den Substituenten x bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkyloxykette, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy und n-Butyloxy.
Besonders bevorzugt sind folgende Alkoxy-Gruppen, die am endständigen C-Atom durch eine Hydroxy-, Halogen- oder Cyangruppe substituiert sind: a) omega-Hydroxy-C₂-C₆-alkyloxy, b) omega-Halogen-C₂-C₆-alkyloxy und c) omega-Cyano-C₁-C₆- alkyloxy oder/und an dem dem Ethersauerstoff benachbarten C- Atom eine oder zwei Methylgruppen tragen. Omega-Hydroxy-C₂-C₆- alkyloxy bedeutet vorzugsweise 2-Hydroxy-ethoxy, 4-Hydroxy­ butoxy, 3-Hydroxy-2-propoxy oder 3-Hydroxy-2-methyl-2-propoxy. Omega-Halogen-C₂-C₆-alkyloxy bedeutet bevorzugt omega-Chlor-C₂- C₆-alkyloxy, und hier insbesondere 2-Chlor-ethoxy- und 4-Chlor­ butoxy. Omega-Cyano-C₁-C₆-alkyloxy bedeutet bevorzugt Cyanmethyloxy- und 5-Cyano-pentyloxy.
Umfaßt die Gruppe X eine C₁-C₄-Alkylurethangruppe, so kann die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Methyl, Ethyl und t-Butylurethan. Der Phenylrest im Phenylurethan kann sowohl unsubsituiert als auch durch Halogen, vorzugsweise Chlor, in 3- oder 4-Stellung subsituiert sein.
Umfaßt der Substituent X einen Benzoesäureesterrest, so ist der Phenylrest gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert, vorzugsweise mit Halogen, Methoxy oder Methyl. Als aliphatische Carbonsäureesterreste kommen vorzugsweise die der Essigsäure, Propionsäure oder n- oder iso-Buttersäure in Frage. Bedeutet X den Benzoyloxyrest, so kann dieser gegebenenfalls in meta- oder para-Stellung substituiert sein, vorzugsweise durch Halogen.
Besonders bevorzugte Reste R sind 4- oder 3-Chlor, 4-Fluor, 4- oder 3-Trifluormethyl, 4-Methyl, 4-Methoxy, 4-Cyano, 2,4-di- Chlor und 2-Methoxy-5-Chlor.
Besonders bevorzugte Reste B sind -CONHCH₂CH2-, -CH=CH-CO-, -CO-CH=CH-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -CH₂NHCH₂-, <CHOH, -NHCO-, -CONH-, NHCOCH₂-, -CH₂NHCO-, Carbonyl, unverzweigtes C₁-C₆-Alkylen oder unverzweigtes C₂-C₅-Alkylencarbonyl, insbesondere Ethylencarbonyl, Trimethylencarbonyl und Pentamethylencarbonyl.
Bevorzugte Reste X stehen in para-Stellung zu B und sind Hydroxy, Carboxymethoxy, 1-Carboxy-ethoxy, 1-Carboxy-propyloxy, 3-Carboxy-propyloxy, 2-Hydroxy-ethoxy, 3-Hydroxy-propyl-2-oxy, 3-Hydroxy-2-methyl-propyl-2-oxy, Propyl-2-oxy und der Rest -O-C(CH₃)₂-CH₂-O-CO-(CH₂)₂-COOH.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R 4-Chlor, 4-Trifluormethyl oder 4-Cyano bedeutet, B <CHOH, -CONHCH₂CH₂-, Trimethylen, Trimethylen­ carbonyl oder Pentamethylencarbonyl ist, X in para-Stellung zu B steht und 1-Carboxy-ethoxy, Propyl-2-oxy, 3-Hydroxy-propyl-2- oxy oder den Rest -O-C(CH₃)₂-CH₂-O-CO- (CH₂)₂-COOH darstellt.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen R 4-Chlor bedeutet, X in para-Stellung zu B steht und 1-Carboxy-ethoxy bedeutet und B Trimethylen, Trimethylencarbonyl oder Pentamethylencarbonyl darstellt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch neue unter die Formel I fallende Phenole und Phenolderivate.
In der Literatur sind bereits unter die Formel I fallende Verbindungen beschrieben,
in denen
  • a) B die Gruppe -CONHCH₂CH₂- bedeutet, R das Chloratom in para-Stellung ist, X in para-Stellung die Hydroxygruppe, Carboxymethoxy, 1-Carboxy-propyloxy oder der p-Chlorbenzoyloxyrest ist,
  • b) R Wasserstoff und X in para-Stellung die Hydroxygruppe ist, während B die Gruppe -CONHCH₂CH₂- bedeutet,
  • c) R das Chloratom in para-Stellung ist, B die Trimethylengruppe bedeutet und X in para-Stellung die Hydroxygruppe darstellt,
  • d) X in para-Stellung der 1-Carboxy-ethoxy-Rest und R in para-Stellung das Chloratom ist, während B die Methylen-, Carbonyl- oder Aminomethylengruppe ist,
  • e) X in para-Stellung den 3-Hydroxy-propyl-2-oxy-rest bedeu­ tet, R in para-Stellung das Chloratom ist und B die Gruppe <CHOH bedeutet.
So wird die Verbindung mit R = H, B = -CONHCH₂CH₂- und X = 4-OH im Zusammenhang mit Phosphomonoesterase-Hemmung von Aso und Murakoshi in den Symposia on Enzyme Chem. 8, 64-65 (1953) (Jap.) genannt. Andere Arbeiten beschreiben ihre Verwendung als Ausgangsmaterial oder als Reaktionskomponente. Sie wird ebenso wie die Verbindung mit R = Cl, B = -CONHCH₂CH₂- und X = 4-OH z. B. in der DE-OS 21 49 070 als Vorstufe für die Herstellung lipidsenkender Substanzen beschrieben.
Die Verbindung mit R = 4-Cl, B = -CONHCH₂CH₂- und X = 4-OCH₂- COOH ist ebenfalls Gegenstand der DE-OS 21 49 070. Sie gehört zu einer Reihe sowohl die Serumlipide als auch die Cholesterin­ spiegel senkender Substanzen, die z. B. gegen Atherosclerosis wirksam sind.
Die Verbindung mit R = H, B = -(CH₂)₃- und X = 4-OH diente als Ausgangsmaterial für die Synthese lipidsenkender Verbindungen vom "Fibrat"-Typ (Kyushin Pharm. Co., Ltd., J. Med. Chem. 31, 1205-9 (1988)). Sie erwies sich als Hemmstoff für Pilzwachstum (Bultman et al., CA 89 : 85 632), als antimikrobielles Agens (Jurd et al., US 39 15 889, CA 84 : 39 706; Jurd et al., US 38 67 548, CA 83 : 23 435; Jurd et al., US 37 75 541, CA 81 : 22 227d; King et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1, 263-7 (1972); Jurd et al., J. Pharm. Sci. 60, 1753-5 (1971); als den Algenwuchs hemmende Substanz (Chan und Jurd, Experientia 29, 1196-7 (1973)), und als Sporostaticum (LeWis und Jurd, Spores 5, 384-9 (1972)).
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I hoch­ wirksame Substanzen sind, die die Fibrinogenkonzentration im Blut vermindern, was vor allem zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen wie der peripheren arteriellen Verschlußkrankheit, der coronaren Herzkrankheit und von cerebralen Durchblutungsstörungen von Bedeutung ist.
Die Auswertung epidemiologischer Studien machte deutlich, daß erhöhte Plasma-Fibrinogenspiegel beim Menschen mit einem deut­ lich erhöhten Risiko, an einer coronaren Herzkrankheit zu erkranken, verknüpft sind. Hohe Fibrinogenspiegel tragen auf verschiedenen Wegen zur Atherombildung bei: Durch Erhöhung der Plasmaviskosität, als Cofaktor bei der Plättchenaggregation, durch Beeinflussung der Fibrinmenge, die abgelagert wird, wenn die Koagulation initiiert wird. In der Arterienwand akkumulier­ tes Fibrinogen soll die Proliferation glatter Muskelzellen fördern (Naito et al, Atherosclerosis 83 (1990), 9) und die Einlagerung von LDL und anderen Lipiden beschleunigen (Smith, Eur. Heart J. 11 (1990), 72). Die wichtigsten rheologischen Faktoren der Mikrozirkulation sind die fibrinogenabhängigen Parameter Plasma-Viskosität und Erythrocyten-Aggregation. Hohe Konzentrationen von Fibrinogen (und anderen Proteinfraktionen) führen zu einer enormen Erhöhung der Plasmaviskosität und der Erythrocytenaggregation. Eine therapeutische Absenkung der Plasma-Fibrinogenspiegel bedeutet eine deutliche Verbesserung der Blutfließeigenschaften und damit eine Steigerung der Mikro­ zirkulation mit verbesserter Sauerstoffabgabe.
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine ausgeprägte fibri­ nogensenkende Wirkung, die der des als fibrinogensenkend be­ schriebenen Bezafibrats (Cook et al., TIPS Reviews 11 (1990), 450) überlegen ist.
Die Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nicht zu verwechseln mit der von "Fibrinogen-Antagonisten". Es han­ delt sich bei letzteren um Stoffe, die in der Lage sind, die Bindung von Fibrinogen an einen auf den Blutplättchen befindlichen GP IIb-IIIa-Rezeptor zu verhindern, während die Verbindungen der allgemeinen Formel I die Konzentration von Fibrinogen im Blut vermindern.
Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist an sich bekannt.
So stellt man z. B. die unter die allgemeine Formel I der vorliegenden Erfindung fallenden Phenole der allgemeinen Formel Ia her,
indem man ein Amin der allgemeinen Formel II
in Gegenwart säurebindender Agenzien mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
oder einem reaktiven Derivat derselben zur Umsetzung bringt. In den Formeln (I) und (III) hat R die oben genannte Bedeutung. Als reaktive Derivate eignen sich die Säurehalogenide, insbesondere die Säurechloride, oder auch Säureimidazolide. Als säurebindende Agenzien kommen z. B. Alkalihydroxide (Umsetzung unter Schotten-Baumann-Bedingungen) oder organische Basen wie Pyridin (s. z. B. DE-AS 21 49 070) oder Triethylamin in Frage.
Diese Phenole stellen wiederum auch Vorstufen für die unten die allgemeine Formel I fallenden Phenoxyalkylcarbonsäuren bzw. -ester mit B = -CONHCH₂CH₂- und X = Carboxymethoxy oder 1- Carboxy-ethoxy dar. Derartige Phenoxyalkylcarbonsäuren werden z. B. gemäß DE-AS 21 49 070 durch Umsetzen der Phenole (Ia) mit alpha-Halogenessigsäureestern bzw. alpha-Halogenpropionsäu­ reestern in inerten Lösungsmitteln wie Butanon-2 und in Gegenwart von Säureakzeptoren wie pulverisiertem Kaliumcarbonat hergestellt. Bevorzugt werden als Halogencarbonsäureester die Ethylester von Brom- oder Chlorcarbonsäuren eingesetzt. Die entstehenden Oxycarbonsäureester werden anschließend durch Erwärmen mit alkoholischer Alkalilauge zu den Carbonsäuren verseift.
Verbindungen der allgemeinen Formeln Ib₁ oder Ib₂
in denen R und X die oben genannte Bedeutung haben, erhält man durch Kondensation eines Acetophenons der allgemeinen Formel IVa bzw. IVb,
mit einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel Va bzw. Vb.
Die Kondensation erfolgt bevorzugt in wäßrig-alkalischem Milieu, z. B. in Gegenwart wäßriger Natronlauge. In einzelnen Fällen kann eine Kondensation auch bevorzugt in Gegenwart von Mineralsäure, z. B. wäßrig-alkoholischer Salzsäure, ablaufen.
Die Reduktion der Chalkone Ib₁ bzw. Ib₂ zu den erfindungsgemäßen Trimethylenverbindungen Id verläuft bevorzugt in zwei Stufen: Zunächst werden die Chalkone zu den Dihydrochaikonen der allgemeinen Formel Ic₁ bzw. Ic₂ reduziert,
was durch katalytische Hydrierung ersterer z. B. in Gegenwart von Edelmetallen oder in Gegenwart von Homogenkatalysatoren vom Triphenylphosphin/Rhodiumsalz-Typ bei Raumtemperatur und Normaldruck in einem Lösungsmittel wie z. B. THF., erfolgt.
Anschließende Reduktion der Dihydrochalkone unter den Bedingungen der WOLFF-KISHNER-Reduktion, d. h. durch Erhitzen mit Hydrazinhydrat in starkem Alkali, liefert die Trimethylenverbindungen der allgemeinen Formel Id
in der R und X die oben genannte Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel Ie
in der R und B die oben genannte Bedeutung haben, werden hergestellt, indem man ein Phenol der allgemeinen Formel If
in der Hitze mit 1,3-Dioxolan-2-on (Ethylencarbonat) umsetzt. Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel in Gegenwart von K₂CO₃. Die weitere Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ie mit Alkyl- oder Phenylisocyanaten führt zu Alkyl- oder Phenylurethanen der allgemeinen Formel Ig
in der R und B die oben genannte Bedeutung haben, Alk den C₁-C₄-Alkylrest und Phe unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl bedeutet.
Ebenso führt die weitere Umsetzung der Verbindungen der allge­ meinen Formel If mit Alkyl- oder Phenylisocyanaten unter übli­ chen Bedingungen zu Alkyl- oder Phenylurethanen der allgemeinen Formel Ih
in der R, B, Alk und Phe die oben genannte Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel Ii
in der R die oben genannte Bedeutung hat, n = 1 ist und R₁ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, werden hergestellt durch Friedel-Crafts-Acylierung eines Phenoxycarbonsäureesters der allgemeinen Formel VII
in der R₁ die oben genannte Bedeutung hat und R₂ C₁-C₄-Alkyl bedeutet, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VIII
in der R die oben genannte Bedeutung hat und n die Zahlen 1-6 bedeutet, in Gegenwart von Polyphosphorsäure als F.-C.- Katalysator. Der dabei erhaltene Ester wird anschließend verseift.
Verbindungen der allgemeinen Formel Ik,
in welcher R und X die oben angegebene Bedeutung haben, werden hergestellt, indem man ein Benzylamin der allgemeinen Formel IX
mit einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel X
zum Beispiel in Ethanol zur Schiff-Base reagieren läßt und letztere, ohne sie zu isolieren, bei Normaldruck in Gegenwart z. B. von Platindioxid zu Verbindung Ik hydriert.
Gewünschtenfalls können die hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn sie saurer oder basischer Natur sind, in physiologisch verträgliche Salze überführt werden, und im Falle von Carbonsäuren ist ihre Umwandlung in Ester mit physiologisch unbedenklichen Alkoholen möglich.
Zur Bildung von Salzen aus Carbonsäuren der allgemeinen Formel I eignen sich pharmakologisch verträgliche anorganische oder organische Basen wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Methylglukamin, Morpholin oder Ethanolamin. Zur Salzbildung an Basen der allgemeinen Formel I eignen sich als Säuren z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Weinsäure.
Für den Fall, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Carboxylfunktion enthalten, kommen als Ester dieser Carbonsäuren solche mit niederen einwertigen Alkoholen (wie z. B. Methanol oder Ethanol) oder mit mehrwertigen Alkoholen (wie z. B. Glycerin) in Frage. Es seien aber auch solche Alkohole eingeschlossen, die noch andere funktionelle Gruppen tragen, wie z. B. Ethanolamin.
Aus den erhaltenen Razematen der Verbindungen der allgemeinen Formel I können die reinen Enantiomeren durch Razematspaltung (über Salzbildung mit optisch aktiven Basen) hergestellt wer­ den. Zu reinen Enantiomeren kommt man auch, indem man in der Synthese jeweils optisch aktive Ausgangsstoffe einsetzt.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I mit geeigneten pharmazeutischen Trägersub­ stanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, z. B. in Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appli­ ziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren untoxische Salze) und hochmolekulare Polymere wie flüssiges Polyethyloxid zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellu­ lose, Talcum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fett­ säuren (wie Stearinsäure), tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschten­ falls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren wie Applikations­ weise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Üblicherweise werden die Verbindungen der Formel I in Mengen von 1,5 bis 15 mg, vorzugsweise 5-10 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf zwei Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation zwei Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 85 bis 200 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch nur noch pro Tag eine Tablette mit 100-1000 mg Wirkstoff gegeben werden muß.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Substituenten die folgenden Verbindungen der Formel I, die als Reinenantiomere, als Enantiomerengemische/Razemate, als E- oder Z-Isomere oder deren Gemische, sowie ggf. als Salze oder/und Ester vorliegen können:
Im Nachfolgenden werden beispielhaft experimentelle Verfah­ ren zur Darstellung neuer Verbindungen beschrieben:
Ausführungsbeispiele Beispiel 1 2-[4-[3-(4-Cyanophenyl)propyl]phenoxy]propionsäure a) 4′-Hydroxy-4-carboxy-chalcon
Zu einer Lösung aus 150 ml Wasser, 14.0 g (0.35 mol) Natriumhydroxid und 13.6 g (0.1 mol) 4-Hydroxyacetophenon unter Stickstoff gibt man 15.0 g (0.1 mol) 4-Carboxybenz­ aldehyd und läßt 36 Stdn. reagieren. Dann wird Wasser zugegeben, zweimal mit Essigester extrahiert und die wäßrige Phase mit verd. HCl auf pH 7 gebracht. Man saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht es mit Wasser. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Ethanol erhält man 22.0 g (82% d. Th.) Produkt mit dem Schmp.
283-284°C.
b) 4-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]benzoesäure
22.0 g (81 mol) des Chalkons werden in einem Gemisch aus 800 ml THF, 3.5 ml 70-proz. HClO₄ und 5 g 10-proz. Palla­ diumkohle zwei Std. bei 20°C und 40 mbar hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wird eingedampft. Ausb. 20.5 g (98% d. Th.), Schmp. 129-131°C (Toluol).
c) 4-[3-(4-Acetoxyphenyl)propyl]benzoesäure
20 g (78 mmol) der Hydroxyverbindung aus b) werden mit 40 ml (246 mmol) Acetanhydrid und 1.0 g Dimethylamino­ pyridin eine Std. lang bei 0°C gerührt. Dann setzt man bei 0°C 20 ml Ethanol zu, rührt 5 min und gibt dann 600 ml Wasser zu. Man extrahiert mit Ether, trocknet die Ether­ phase (Na₂SO₄) und dampft ein. Der Rückstand wird aus 66- proz. Ethanol umkristallisiert. Ausb. 12.0 g (51% d. Th.), Schmp. 134-136°C.
d) 4-[3-(4-Acetoxyphenyl)propyl]benzamid
Ein Gemisch aus 12.0 g (40 mmol) der nach c) hergestell­ ten Benzoesäure, 20 ml (0.27 mmol) Thionylchlorid und drei Tropfen DMF wird zwei Stdn. bei 60°C gerührt. Dann dampft man zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid und begast bei 0°C bis zur vollständigen Amidierung mit Ammoniak. Man dampft ein und wäscht mit kaltem Methylen­ chlorid. Ausb. 11.4 g (95.3% d. Th.), Schmp.: 104-106°C (Ethanol).
e) 4-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]benzamid
Man rührt ein Gemisch aus 11.4 g (38 mmol) der nach d) er­ haltenen Acetoxyverbindung, 45 ml 2N-NaOH (90 mmol) und 90 ml Ethanol 20 min lang bei 50°C, destilliert dann das Ethanol ab und verdünnt mit Wasser. Durch Ansäuern mit 2N-HCl wird das Phenol ausgefällt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Ausb. 9.1 g (93% d. Th.), Schmp. 174-175°C (Ethanol).
f) 2-[4-[3-(4-Aminocarbonyl-phenyl)propyl]phenoxy]propion-säuremethyles-ter
Ein Gemisch aus 7.0 g (27.5 mmol) des nach e) erhaltenen Phenols, 100 ml Butanon und 9.5 g (69 mmol) wasserfreiem, pulverisiertem K₂CO₃ wird 15 min lang bei 80°C gerührt, dann gibt man nach einander eine Spatelspitze Kaliumiodid und einige mg Kronenether Crown (18,6) sowie 5.0 g (30 mmol) 2-Brom-propionsäuremethylester zu und rührt 16 Std. bei 80°C. Dann wird warm abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Isohexan zur Kristalli­ sation gebracht. Man saugt ab und trocknet. Ausb. 9.2 g (98.3% d. Th.), Schmp. 102-103°C (Essigester).
g) 2-[4-[3-(4-Cyanophenyl)propyl]phenoxy]propionsäuremethylester
Man löst 9.0 g (2.9 mmol) des nach f) erhaltenen Carbon­ amids bei 140°C in 90 ml Toluol, gibt 7.0 g (5.6 mmol) Phosphorpentoxid zu und rührt nun 10 min bei 140°C. Nach dem Abkühlen dekantiert man das Toluol ab, behandelt das Ungelöste zweimal mit heißem Essigester und vereinigt die Essigester-Extrakte mit der Toluolphase. Die organische Lösung wird eingedampft, und es bleiben 7.2 g (85% d. Th.) Produkt in Form eines farblosen Öles zurück. Praktisch analysenrein.
h) Titelverbindung
Ein Gemisch aus 7.0 g (20 mmol) des nach g) hergestellten Esters, 20 ml 2N-NaOH und 40 ml Ethanol wird eine Stunde lang bei 50°C gerührt, dann destilliert man das Ethanol ab. Man verdünnt den Rückstand mit Wasser, schüttelt die wäßrige Phase zur Beseitigung von Neutralstoffen zweimal mit Ether aus und säuert sie schließlich mit verd. HCl an.
Die saure Lösung wird dreimal mit Ether extrahiert. Man trocknet den Ether (Na₂SO₄), dampft ein und chromato­ graphiert das zurückbleibende Rohprodukt mittels Kurzsäule an Kieselgel Nr. 60 und dem Laufmittel Methylenchlorid +1% Essigsäure. Ausb. 5.0 g (74.6% d. Th.) farbloses Öl.
Beispiel 2 [4-[3-(4-Chlorphenyl]propyl]phenol a) 4′-Hydroxy-4-chlor-chalkon
Man löst 13.6 g (0.1 mol) 4-Hydroxy-acetophenon in einer Lösung aus 10.0 g NaOH und 100 ml Wasser, gibt 14.1 g (0.1 mol) 4-Chlorbenzaldehyd zu und rührt nun unter Stick­ stoff 48 Std. bei Raumtemperatur. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit verd. HCl angesäuert und der ausfallende Niederschlag abgesaugt. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen (i. Vak. über KOH) Ausb. 23.8 g (92% d. Th.), Schmp. 187°C (Methanol).
b) Titelverbindung
Ein Gemisch aus 22.0 g (85 mmol) 4′-Hydroxy-4-chlor­ chalkon, 500 ml Methanol, 10 ml conc. HCl und 5 g 10-proz. Palladiumkohle wird bei Raumtemperatur und Normaldruck in einer Schüttelapparatur mit Wasserstoff bis zur beendeten Aufnahme begast. Dann saugt man den Katalysator ab, dampft i. Vak. ein und löst den Rückstand in Ether. Die Ether­ phase wird durch Ausschütteln mit gesätt. NaHCO₃-Lösung neutral gewaschen, dann trocknet man mit Na₂SO₄ und dampft ein. Es folgt eine Reinigung an einer RP-18-Mitteldruck- Chromatographiesäule mit dem Laufmittel Methanol:Wasser = 8 : 2 Vol.-Ausb. 14.2 g (68% d. Th.).
Beispiel 3 2-[4-[3-(4-Chlorphenyl)propyl]phenoxy]propionsäure a) 2-[4-[3-(4-Chlorphenyl)propyl]phenoxy]propionsäure-methylester
Wird aus 4-[3-(4-Chlorphenyl)propyl]phenol (s. o.) und 2-Brom-propionsäuremethylester in Analogie zu Beispiel 1f) dargestellt. Das Produkt wurde in ungereinigter Form (Öl, Ausb. nahe 100%) in die unter b) beschriebene Versei­ fung eingesetzt.
b) Titelverbindung
Das Gemisch aus 6.3 g (18.9 mmol) nach a) dargestelltem Ester, 60 ml Methanol und 30 ml 2N-NaOH wird 4 Stdn. bei 50°C gerührt, dann dampft man das Methanol i.Vak. ab und fällt mittels verd. HCl die Säure aus. Sie wird abge­ saugt, mit Wasser gewaschen und i. Vak. über KOH getrock­ net. Ausb. 5.3 g (88% d. Th.), Schmp. 81-82°C (Heptan).
Beispiel 4 2-[4-[2-(Benzoylamino)ethyl]phenoxy]ethanol
Eine Suspension aus 60 ml abs. Toluol, 8.0 g (33 mmol) 4-[2-(Benzoylamino)ethyl]phenol und 4.7 g pulv., trocknem K₂CO₃ wird 15 min bei 120°C gerührt, dann gibt man 5.8 g (66 mmol) Ethylencarbonat zu und hält weitere zwei Std. auf 120°C. Man verdünnt mit Aceton, saugt heiß ab, dampft das Filtrat i.Vak. ein und kristallisiert den Rückstand aus Ethanol um. Ausb. 4.6 g (49% d. Th.), Schmp. 135-136°C.
Beispiel 4a
In analoger Weise wird aus 3-[2-(Benzoylamino)ethyl]phenol und Ethylencarbonat dargestellt:
2-[3-[2-(Benzoylamino)ethyl]phenoxy]ethanol Ausb. 61% d. Th., farbloses Öl.
Beispiel 5 2-[4-[6-(4-Chlorphenyl]-1-oxo-hexyl]phenoxy]propionsäure a) -ethylester
Ein Gemisch aus 8.1 g (35.7 mmol) 6-(4-Chlorphenyl)hexan säure, 6.9 g (35.7 mmol) 2-Phenoxypropionsäure-ethylester und 50 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren 10 min lang auf 80°C gehalten und anschließend in Eiswasser einge­ rührt. Man extrahiert mit Ether, trocknet die Etherphase mit Na₂SO₄ und dampft anschließend ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Man filtriert über eine kurze Kieselgel-Säule und dampft ein. Ausb. 10.2 g (71% d. Th.), farbloses Öl.
b) Titelverbindung
Der Ester wird in Analogie zu Beispiel Ih) verseift und zum Schluß aus einem Cyclohexan-Toluol-Gemisch umkristal­ lisiert. Ausb. 87% d. Th., Schmp. 74-76°C.

Claims (13)

1. Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit fibrinogensenkender Wirkung,
in der
R Wasserstoff oder ein bis drei Substituenten bedeutet, die unabhängig voneinander aus der Reihe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, Cyano oder Tri­ fluormethyl ausgewählt sind,
B eine unsubstituierte oder gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylgruppen in beliebiger Stellung sub­ stituierte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit bis zu sechs C-Atomen symbolisiert, wobei eines der gesättigten C-Atome ersetzt sein kann durch ein Sauerstoffatom oder durch eine der Gruppen <NH, <C=O oder <CH-OH, und zwei benachbarte gesättigte C-Atome auch gemeinsam durch eine Gruppe -CONH- oder -NHCO- ersetzt sein können, und
X in meta- oder para-Stellung zu B steht und folgende Gruppen bedeutet:
  • - eine Hydroxygruppe oder eine von dieser abgelei­ tete C₁-C₄-Alkylurethan- oder substituierte oder unsubstituierte Phenylurethangruppe,
  • - eine unverzweigte oder eine durch eine oder zwei Methylgruppen in beliebiger Stellung substi­ tuierte C₁-C₆-Alkyloxy-, omega-Hydroxy-C₂-C₆- alkyloxy-, omega-Halogen-C₂-C₆-alkyloxy oder omega-Cyano-C₁-C₆-alkyloxygruppe,
  • - eine von der omega-HydroxyC₂-C₆-alkyloxygruppe abgeleitete C₁-C₄-Alkylurethan-, substituierte oder unsubstituierte Phenylurethan-, Phosphor­ säureester-, aliphatische Carbonsäureester­ oder, gegebenenfalls substituierte, Benzoesäureestergruppierung,
  • - eine Aminocarbonyl-C₁-C₆-alkyloxy oder eine N- Hydroxy-aminocarbonyl-C₁-C₆-alkyloxygruppe
  • - Carboxymethoxy, 1-Carboxy-ethoxy, 1-Carboxy­ propyloxy oder 3-Carboxy-propyloxy
  • - den Rest -O-C(CH₃)₂-CH₂-O-CO-(CH₂)₂-COOH
  • - den Benzoyloxyrest, der gegebenenfalls substituiert ist,
sowie deren Enantiomere, Diastereomere, Z- oder E-Isomere und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester.
2. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R in Bezug auf den Substituenten B 4- oder 3-Chlor, 4-Fluor, 4- oder 3-Trifluormethyl, 4-Methyl, 4-Methoxy, 4-Cyano, 2,4-di-Chlor oder 2-Methoxy-5-Chlor bedeutet.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest B die Grup­ pen -CONHCH₂CH₂-, -CH=CH-CO-, -CO-CH=CH-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -CH₂NHCH₂-, <CHOH, -NHCO-, -CONH-, -NHCOCH₂-, -CH₂NHCO-, Carbonyl, unverzweigtes C₁-C₆-Alkylen oder unverzweigtes C₂-C₅-Alkylencarbonyl, insbesondere Ethylencarbonyl, Trimethylencarbonyl und Pentamethylencarbonyl, bedeutet.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest X in para-Stellung zu B steht und Hydroxy, Carboxymethoxy, 1-Carboxy-ethoxy, 1-Carboxy-propyloxy, 3- Carboxy-propyloxy, 2-Hydroxy-ethoxy, 3-Hydroxy-propyl-2- oxy, 3-Hydroxy-2-methyl-propyl-2-oxy, Propyl-2-oxy und den Rest -O-C(CH₃)₂-CH₂-O-CO-(CH₂)₂-COOH bedeutet.
5. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R 4-Chlor, 4-Trifluormethyl oder 4-Cyano bedeutet, B <CHOH, -CONHCH₂CH₂-, Trimethylen, Trimethylencarbonyl oder Penta­ methylencarbonyl ist, X in para-Stellung zu B steht und 1-Carboxy-ethoxy, Propyl-2-oxy, 3-Hydroxy-propyl-2-oxy darstellt oder den Rest -O-C(CH₃)₂-CH₂-O-CO-(CH₂)₂-COOH darstellt.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R 4-Chlor bedeutet, X in para- Stellung zu B steht und der 1-Carboxy-ethoxy bedeutet und B Trimethylen, Trimethylencarbonyl oder Pentamethylen­ carbonyl darstellt.
7. Phenole und Phenolderivate der allgemeinen Formel I in der
R Wasserstoff oder ein bis drei Substituenten bedeutet, die unabhängig voneinander aus der Reihe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, Cyano oder Tri­ fluormethyl ausgewählt sind,
B eine unsubstituierte oder gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylgruppen in beliebiger Stellung sub­ stituierte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit bis zu sechs C-Atomen symbolisiert, wobei eines der gesättigten C-Atome ersetzt sein kann durch ein Sauerstoffatom oder durch eine der Gruppen <NH, <C=O oder <CH-OH, und zwei benachbarte gesättigte C-Atome auch gemeinsam durch eine Gruppe -CONH- oder -NHCO- ersetzt sein können, und
X in meta- oder para-Stellung zu B steht und folgende Gruppen bedeutet:
  • - eine Hydroxygruppe oder eine von dieser abgelei­ tete C₁-C₄-Alkylurethan- oder substituierte oder unsubstituierte Phenylurethangruppe,
  • - eine unverzweigte oder eine durch eine oder zwei Methylgruppen in beliebiger Stellung substi­ tuierte C₁-C₆-Alkyloxy-, omega-Hydroxy-C₂-C₆- alkyloxy-, omega-Halogen-C₂-C₆-alkyloxy oder omega-Cyano-C₁-C₆-alkyloxygruppe,
  • - eine von der omega-Hydroxy-C₂-C₆-alkyloxygruppe abgeleitete C₁-C₄-Alkylurethan-, substituierte oder unsubstituierte Phenylurethan-, Phosphor­ säureester-, aliphatische Carbonsäureester­ oder, gegebenenfalls substituierte, Benzoesäureestergruppierung,
  • - eine Aminocarbonyl-C₁-C₆-alkyloxy oder eine N- Hydroxy-aminocarbonyl-C₁-C₆-alkyloxygruppe
  • - Carboxymethoxy, 1-Carboxy-ethoxy, 1-Carboxy­ propyloxy oder 3-Carboxy-propyloxy
  • - den Rest -O-C(CH₃)₂-CH₂-O-CO-(CH2)₂-COOH
  • - den Benzoyloxyrest, der gegebenenfalls subsi­ tuiert ist,
mit Ausnahme der Verbindungen, in denen
  • a) B die Gruppe -CONHCH₂CH₂- bedeutet, R das Chlor­ atom in para-Stellung ist, X in para-Stellung die Hydroxygruppe, Carboxymethoxy, 1-Carboxy­ propyloxy oder der p-Chlorbenzoyloxyrest ist,
  • b) R Wasserstoff und X in para-Stellung die Hydroxygruppe ist, während B die Gruppe -CONHCH₂CH₂- bedeutet,
  • c) R das Chloratom in para-Stellung ist, B die Trimethylengruppe bedeutet und X in para- Stellung die Hydroxygruppe darstellt,
  • d) X in para-Stellung der 1-Carboxy-ethoxy-Rest und R in para-Stellung das Chloratom ist, während B die Methylen-, Carbonyl- oder Aminomethylen­ gruppe ist,
  • e) X in para-Stellung den 3-Hydroxy-propyl-2-oxy- rest bedeutet, R in para-Stellung das Chloratom ist und B die Gruppe <CHOH bedeutet,
sowie deren Enantiomere, Diastereomere, E- oder Z-Isomere und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester.
8. Arzneimittel enthaltend neben pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen mindestens ein Phenol oder Phenolderivat der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 7.
9. Verwendung von Phenolen oder Phenolderivaten der allgemei­ nen Formel I gemäß Anspruch 7 zur Herstellung von Arznei­ mitteln zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen.
10. Verwendung von Phenolen oder Phenolderivaten gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der peripheren arteriellen Verschlußkrankheit, der coronaren Herzkrankheit und von cerebralen Durchblutungsstörungen.
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