DE4102793A1 - Verfahren und vorrichtung zur dosierung von pulvern fuer die inhalation - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Dosierung geringer Mengen feinteiliger Pulver.

Geringe Mengen feinteiliger, vorzugsweise mikronisierter Pulver werden vor allem zu therapeutischen Zwecken angewendet, hauptsächlich in Form von Aerosolen für die inhalative Behandlung von Atemwegserkrankungen wie Asthma.

Pulver dieser Art werden in Mengen, die meist deutlich unter 50 mg liegen, mit der Atemluft der Lunge des Patienten zugeführt. Dabei hat sich herausgestellt, daß die Wirkstoffteilchen, damit sie tief in die Lunge gelangen, eine Größe unter 10 µm haben sollten. Das schließt allerdings die Verwendung auch etwas gröberer Teilchen in den Zubereitungen, vor allem für etwaige Hilfsstoffe, nicht aus. Werden Teilchen unterschiedlicher Größe verwendet, so ist ein deutlicher Größenunterschied gegebenenfalls sogar erwünscht oder doch nicht störend; vgl. DE-OS 17 92 207.

Für die Applikation feiner Pulver ohne Zuhilfenahme von Treibgasen in der Atemwegstherapie wurden vor allem zwei Methoden entwickelt.

Die eine verwendet Hartgelatinekapseln, die jeweils eine Wirkstoffdosis und gegebenenfalls zusätzlich Hilfsstoffe enthalten, die andere entnimmt mittels einer Meßkammer eine bestimmte Pulvermenge aus einem Vorratsbehälter und mischt sie der Atemluft zu. Geräte für beide Methoden sind in größerer Zahl beschrieben worden, vgl. beispielsweise DE-OS 23 46 914; EP-OS 1 66 294.

Die Erfindung bietet nun einen neuen Weg für die Applikation feiner Pulver. Bei ihr verbinden sich Einfachheit der Herstellung wirkstoffbeladener Träger vorteilhaft mit Dosiergenauigkeit und der Möglichkeit, auf einfache Weise ein für die Inhalation geeignetes Aerosol zu erzeugen.

Erfindungsgemäß wird ein velours- oder samtartiges Material mit dem zu dosierenden Pulver beladen und die gewünschte Menge des Pulvers, im allgemeinen nach mechanischer Lockerung, mit einem Gasstrahl, vorzugsweise einem Luftstrahl geeigneter Stärke vom Träger heruntergeblasen. Bei der inhalativen Anwendung des Pulvers wird das aufgewirbelte Pulver der Atemluft beigemischt, gewünschtenfalls unter Zwischenschaltung eines Inhalationsgefäßes, wie es z. B. in dem deutschen Gebrauchsmuster 89 08 273 beschrieben ist.

Der Träger besteht aus einem im wesentlichen ebenen Material, auf dem dünne Fasern angeordnet sind. Das Material, das die Fasern trägt, ist vorzugsweise ein Gewebe; bei den Fasern kann es sich um natürliches oder synthetisches Material handeln, etwa um Baumwolle, Wolle, Seide, Viskose, Perlon, Nylon, Polyacryl.

Die Fasern haben eine Länge bis etwa 3 mm, vorzugsweise bis etwa 2 mm. Sie sollen nicht zu stark verfilzt sein, damit das aufgetragene Pulver, das im wesentlichen zwischen die Fasern eingelagert wird, relativ leicht wieder herausgeblasen werden kann. Die untere Grenze der Faserlänge liegt bei etwa 0,5 mm. Generell ist die Faserlänge so zu wählen, daß das aufgetragene Pulver in der gewünschten Menge pro Flächeneinheit untergebracht werden kann.

Dementsprechend ist für relativ große Pulvermengen pro Flächeneinheit ein Trägermaterial mit längeren Fasern zweckmäßig, während bei sehr kleinen Pulvermengen pro Flächeneinheit auch kürzere Fasern brauchbar oder sogar vorteilhaft sind.

Die Zahl der Fasern pro Flächeneinheit kann stark variiert werden. Verschiedene handelsübliche Träger haben sich als gut geeignet erwiesen (Samt, Nicki). Diese Produkte liefern auch Anhaltspunkte für die geeignete Faserdichte bei anderen Trägern. Auch die Faserstärke kann innerhalb weiter Grenzen gewählt werden. Im allgemeinen werden Fasern mit einem Durchmesser von 0,002 bis 0,05, vorzugsweise 0,004 bis 0,03 mm verwendet. Der eigentliche samtartige Träger kann auch mit einer steifen Schicht verbunden, z. B. verklebt werden. Auch die Unterlegung mit einer saugfähigen Schicht kommt in Betracht.

Der Träger kann dementsprechend biegsam oder starr und z. B. rechteckig oder kreisförmig sein. Bevorzugt hat der Träger die Form eines Bandes.

Das Pulver wird in Form einer Suspension auf den Träger aufgebracht. Bei Arzneimitteln für die Inhalation ist die Wirkstoffdosis in der Regel so gering, daß die in einem Tropfen Suspension enthaltene Menge des Wirkstoffs ausreicht. Man bringt dann jeweils einen Tropfen der Suspension im gewünschten Abstand von dem nächsten Tropfen auf. Der Abstand wird so gewählt, daß der Pulverfleck, der nach dem Verdampfen des Suspendierungsmittels zurückbleibt, deutlich von dem benachbarten Fleck abgegrenzt ist. Ziel ist es, bei der Überführung des Wirkstoffpulvers in den Strom der Atemluft jeweils nur genau die mit einem Tropfen aufgebrachte Pulvermenge vom Träger zu trennen.

Die Beladung des Trägers mit einer genau dosierten Pulvermenge auf einer kleinen Fläche ist mit Hilfe einer Suspension besonders gut zu bewerkstelligen.

Als Suspendierungsmittel dienen flüssige organische Verbindungen, in denen das aufzutragende Pulver schwer löslich ist und die sich möglichst gut entfernen lassen.

Solche Suspendierungsmittel, die in Abhängigkeit von den Löslichkeitseigenschaften des zu suspendierenden Stoffs bzw. Stoffgemischs ausgewählt werden, sind beispielsweise Dichlormethan, Essigester, 1,1,1-Trichlorethan oder Benzin (z. B. die Fraktion 60/95 oder 80/110). In der Regel werden der Suspension Suspendierhilfsstoffe zugesetzt, z. B. Lecithin. Der Feststoffgehalt in der Suspension beträgt meist zwischen 3 und 30 Gewichtsprozent, bevorzugt 5 bis 25 Gewichtsprozent; die Menge an Suspendierhilfsstoffe bewegt sich zwischen etwa 0,5 und 3 Gewichtsprozent, bezogen auf den Feststoff.

Der Träger und Suspension sollte so beschaffen sein, daß die Partikel des Pulvers an der Stelle zurückbleiben, wo der Tropfen in den Träger eindringt, während das Suspendierungsmittel sich weiter verteilt und dann verdampft. Die Verdampfung kann durch Druckverminderung und/oder Wärme gefördert werden.

Das Material aus dem eingetrockneten Suspensionstropfen läßt sich im allgemeinen nicht ohne weiteres durch einen Luftstoß freisetzen und dispergieren. Werden aber die Fasern des Trägers bewegt, z. B. durch Darüberstreichen mit einer Kante, so werden die Verbindungen der Pulverpartikel wieder aufgebrochen und das Pulver wird "aktiviert". Die Einzelpartikel, die nach dem Aktivieren mit nur geringen Haftkräften aneinander oder an den Fasern des Trägers haften, können dann mit einem Luftstoß von geringer Stärke freigesetzt und zu einem hohen Anteil lungengängig dispergiert werden.

Statt das gelockerte Pulver durch einen Luftstrahl aus dem Träger herauszulösen, kann man es auch, unmittelbar bevor bzw. während der Strom der Atemluft am Träger vorbeigeleitet wird, durch Darüberstreifen mit einer Kante oder durch Ausbürsten lockern und in die eingeatmete Luft überführen.

Die Aufbringung eines Suspensionstropfens hat gegenüber der Aufbringung von trockenem Pulver außer der hohen Dosiergenauigkeit noch den Vorteil, daß das Pulver durch das Verkrusten zunächst gegen Freisetzung durch Beschleunigungen (Schlag, Vibrationen) geschützt ist. Die Aktivierung durch Streifen an einer Kante sollte dann erst unmittelbar vor der Freisetzung zur Inhalation erfolgen.

Eine Apparatur zum Auftragen der Suspensionstropfen gemäß der Erfindung ist in Fig. 1 schematisch dargestellt. Die Suspension 1 befindet sich zunächst im Vorratsgefäß 2. Von dort fließt sie durch die Leitung 3 zu einem Magnetventil 4 und an den Ventilflächen vorbei durch die Leitung 5 in das Vorratsgefäß 6. Der Kolben 7 verschließt in Ruhestellung die Eintrittsöffnung der Leitung 8, aus der die Suspension auf den Träger 11 aufgebracht wird. Seitlich kann die Suspension am Kolben vorbei von der Leitung 3 zur Leitung 5 fließen. Wenn der Kolben durch einen Elektromagneten zurückgezogen wird, gibt er die Öffnung frei, so daß die Suspension auf den Träger 11 gelangen kann. Die Suspension aus dem Gefäß 6 wird mit der Pumpe 9 in das Vorratsgefäß 2 gepumpt. Damit die Suspension im Vorratsgefäß 2 stets gleiches Niveau hat, befindet sich zwischen diesen beiden Vorratsgefäßen eine Verbindungsleitung 10, durch die Suspension vom Vorratsgefäß 2 ins Vorratsgefäß 6 fließen kannn, wenn der Flüssigkeitsspiegel die Eintrittsöffnung dieser Verbindungsleitung übersteigt. Der Querschnitt der Leitungen 3 und 10 ist so klein gewählt, daß der Volumenstrom der durch die beiden Leitungen abfließenden Suspension geringer ist, als der Volumenstrom, den die Pumpe 9 fördert. In den Vorratsgefäßen 2 und 6 befinden sich Rührer, die die Partikel ständig in Schwebe halten. Zur gleichmäßigen Dosierung wird das Magnetventil 4 von einem elektronischen Taktgeber gesteuert. Einzelheiten des Ventils sind in Fig. 2 dargestellt.

Mit einer solchen Apparatur wurde z. B. eine 10%ige Suspension von mikronisiertem Fenoterol in Essigester mit 2% Lecithin bezogen auf den Feststoff dosiert. Die Dosis pro Tropfen bzw. Fleck auf dem Träger betrug 1,07 mg mit einem Variationskoeffizienten von 2,9%.

Beispiel

Eine Suspension von mikronisiertem Fenoterol (Anteil an Fenoterol: (10 Gewichtsprozent) in Dichlormethan unter Zusatz von (0,1 Gewichtsprozent) Lecithin wurde auf Samt mit einer Faserlänge von 1,2 mm über Grundgewebe tropfenweise im Abstand von ca. 10 mm aufgetragen und getrocknet. Das Pulver wurde dann durch Darüberstreifen mit einer Kante aktiviert und mit einem leichten Druckluftstoß aus dem Träger herausgeblasen. Der inhalierbare Anteil der ausgebrachten Partikel (Partikeldurchmesser < 5,8 µm) lag bei 41,4%.

Für die Dispergierung (das Herausblasen) des Pulvers genügt eine relativ geringe Gasmenge, z. B. 10 cm³ Luft, die durch eine Düse von 0,5 mm Durchmesser gedrückt wird.

Der zum Dispergieren benötigte Gastrahl kann auf verschiedene Weise erzeugt werden, etwa mittels eines mit einer Düse versehenen Zylinders, aus dem Luft durch einen federbetriebenen Kolben herausgedrückt wird, oder mittels üblicher, zur Druckerzeugung verwendbarer kleiner CO₂-Behälter. Statt des Zylinders mit Kolben kann auch ein Faltenbalg verwendet werden.

Ein einfaches Gerät, in dem erfindungsgemäß beladene Träger angewendet werden können, ist in den Fig. 3 und 4 schematisch dargestellt. Hauptbestandteile sind zwei Spulen, von denen die eine das beladene, die andere das verbrauchte Band aufnimmt. Das Band wird über eine Platte (Tisch) geführt, wobei es an einer Kante zur Aktivierung des Pulvers vorbeigeführt wird. Hier trifft der Gas- bzw. Luftstrahl auf das Band und reißt das Pulver mit. Der Strahl wird im allgemeinen zu einem Zeitpunkt ausgelöst, wo die Atemluft durch das Mundrohr strömt. Zweckmäßig ist es, den Gas- bzw. Luftstrahl durch die Atemluft auszulösen, um dadurch die Dispergierung des Pulvers mit dem Inhalationsvorgang zu koordinieren.

In Fig. 3 ist ein Inhalationsgerät von vorn dargestellt. Das Trägerband 12 mit dem Pulver, das in einzelnen Flecken in regelmäßigem Abstand auf das Band aufgebracht ist, wird von der Spule 13 abgewickelt und, nach Entleerung, auf Spule 14 aufgewickelt. Durch einen in üblicher Weise konstruierten Transportmechanismus wird das Band jeweils bei Betätigung des Geräts um soviel weitergespult, daß ein neuer Fleck auf den Tisch 15 gelangt. Der Tisch 15 befindet sich in einem Mundrohr 16, durch das der Patient einatmet. Der Schlitz, durch den das Trägerband 12 in das Mundrohr hineingeführt wird, ist etwas enger als das Trägerband 12 dick ist. Dabei ist die obere Begrenzung des Schlitzes als Kante zur Aktivierung des Pulvers ausgebildet. Aus einem Zylinder 17, in dem sich ein unter Federdruck stehender Kolben mit dem Handgriff 18 befindet, wird durch eine Düse Luft auf den Pulverfleck getrieben. Die Feder, die den Kolben in Richtung auf den Tisch 15 drückt, wird durch Zug an dem Handgriff 18 gespannt. Mittels einer Arretiervorrichtung 19, die durch Drücken auf den Knopf 20 gelöst werden kann, wird der Dispergierungsschritt vorbereitet. Während des Einatmens durch das Mundrohr 16 drückt der Patient auf den Knopf 20 und erreicht damit, daß der Kolben die im Zylinder enthaltene Luftmenge durch die Düse auf den Pulverfleck treibt, so daß das Pulver in der Atemluft dispergiert wird.

Fig. 4 zeigt schematisch das Gerät von der Seite, wobei das Mundrohr 16 im Schnitt zu sehen ist. Die Düse 21 lenkt den Luftstrom aus dem Zylinder 17 auf den Pulverfleck.

Die Spulen mit dem Träger sind hier in einer Kassette, ähnlich den bei Kassettenrekordern üblichen, enthalten. Ihr Transport wird vorteilhaft mit der Bewegung des Handgriffs 18 gekoppelt, und zwar in der Weise, daß bei jedem Spannen des Kolbens das Trägerband so weiterbewegt wird, daß der nächste Fleck auf den Tisch 15 gelangt.

Statt des Zylinders mit Feder kann - wie erwähnt - z. B. zur Erzeugung eines Gasstroms auch ein Faltenbalg oder eine CO₂-Patrone üblicher Art verwendet werden, die bei jeder Anwendung des Geräts einige cm³ CO₂ abgibt. Das CO₂ wird dann gleichfalls durch eine Düse auf die mit Pulver beschichtete Trägerfläche gelenkt. Das Gasvolumen, das zur Dispergierung einer für therapeutische Zwecke erforderlichen Pulvermenge benötigt wird, beträgt in der Regel 5-20 cm³ (unter Normalbedingungen).

Claims (9)

1. Pulverbeladener Träger, dadurch gekennzeichnet, daß er aus einem im wesentlichen flachen Material besteht, auf dem Fasern samt- oder veloursartig angeordnet sind und das Pulver zwischen den Fasern eingelagert ist, wobei die mit Pulver beladenen Teilflächen durch Zwischenräume voneinander getrennt sind.

2. Pulverbeladener Träger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Faserlänge 0,5 bis 3 mm beträgt.

3. Pulverbeladener Träger nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die die Fasern tragende Schicht flexibel ist.

4. Pulverbeladener Träger nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die die Fasern tragende Schicht starr ist.

5. Pulverbeladener Träger nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen beladenen Teilflächen des Trägers jeweils eine Einzeldosis eines Arzneistoffs enthalten.

6. Pulverbeladener Träger nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger auf der pulverbeladenen Seite oder beidseitig mit einer Schutzfolie versehen ist.

7. Verfahren zur Herstellung eines Trägers nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Pulver auf den samt- oder veloursartigen Träger in Form einer kleinen Menge einer Suspension aufgetragen und das Suspendierungsmittel verdampft wird.

8. Verfahren zur Dosierung von Pulvern für die Inhalation, dadurch gekennzeichnet, daß Einzeldosen des Pulvers auf einen Träger nach Anspruch 1 bis 6 in Form einer Suspension aufgetragen, nach dem Trocknen aktiviert, mit Hilfe eines Gasstrahls vom Träger geblasen und in der Atemluft dispergiert werden.

9. Verfahren zur Dosierung von Pulvern für die Inhalation, dadurch gekennzeichnet, daß eine Einzeldosis des Pulvers mittels einer Bürste oder durch Vorbeistreifen an einer Kante vom Träger gelöst und in der vorbeigeleiteten Atemluft ohne zusätzliche Einwirkung eines Gasstrahls dispergiert wird.