DE4102793A1 - Medication powder-dosing carrier - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Dosierung geringer Mengen feinteiliger Pulver.The invention relates to a device and a Process for dosing small amounts of fine particles Powder.
Geringe Mengen feinteiliger, vorzugsweise mikronisierter Pulver werden vor allem zu therapeutischen Zwecken angewendet, hauptsächlich in Form von Aerosolen für die inhalative Behandlung von Atemwegserkrankungen wie Asthma.Small amounts of fine particles, preferably Micronized powders are mainly used used for therapeutic purposes, mainly in Form of aerosols for the inhalation treatment of Respiratory diseases like asthma.
Pulver dieser Art werden in Mengen, die meist deutlich unter 50 mg liegen, mit der Atemluft der Lunge des Patienten zugeführt. Dabei hat sich herausgestellt, daß die Wirkstoffteilchen, damit sie tief in die Lunge gelangen, eine Größe unter 10 µm haben sollten. Das schließt allerdings die Verwendung auch etwas gröberer Teilchen in den Zubereitungen, vor allem für etwaige Hilfsstoffe, nicht aus. Werden Teilchen unterschiedlicher Größe verwendet, so ist ein deutlicher Größenunterschied gegebenenfalls sogar erwünscht oder doch nicht störend; vgl. DE-OS 17 92 207.Powders of this type are in quantities that are mostly clear less than 50 mg with the air of the lungs of the Fed to patients. It turned out that the drug particles so they go deep into the lungs should be less than 10 µm in size. The however, the use also closes a little more roughly Particles in the preparations, especially for any Excipients, not from. Become particles used different sizes, so is a clear difference in size if necessary desired or not disturbing; see. DE-OS 17 92 207.
Für die Applikation feiner Pulver ohne Zuhilfenahme von Treibgasen in der Atemwegstherapie wurden vor allem zwei Methoden entwickelt.For the application of fine powders without the aid of Above all, propellants in respiratory therapy have been used developed two methods.
Die eine verwendet Hartgelatinekapseln, die jeweils eine Wirkstoffdosis und gegebenenfalls zusätzlich Hilfsstoffe enthalten, die andere entnimmt mittels einer Meßkammer eine bestimmte Pulvermenge aus einem Vorratsbehälter und mischt sie der Atemluft zu. Geräte für beide Methoden sind in größerer Zahl beschrieben worden, vgl. beispielsweise DE-OS 23 46 914; EP-OS 1 66 294.One uses hard gelatin capsules, each a dose of active ingredient and, if necessary, additionally Contain auxiliaries that others take by means of a certain amount of powder from a measuring chamber Storage container and mixes it into the breathing air. equipment for both methods are described in large numbers been, cf. for example DE-OS 23 46 914; EP-OS 1 66 294.
Die Erfindung bietet nun einen neuen Weg für die Applikation feiner Pulver. Bei ihr verbinden sich Einfachheit der Herstellung wirkstoffbeladener Träger vorteilhaft mit Dosiergenauigkeit und der Möglichkeit, auf einfache Weise ein für die Inhalation geeignetes Aerosol zu erzeugen.The invention now offers a new way for Application of fine powder. With her connect Simplicity of manufacture of carriers loaded with active substance advantageous with dosing accuracy and the possibility easily suitable for inhalation To produce aerosol.
Erfindungsgemäß wird ein velours- oder samtartiges Material mit dem zu dosierenden Pulver beladen und die gewünschte Menge des Pulvers, im allgemeinen nach mechanischer Lockerung, mit einem Gasstrahl, vorzugsweise einem Luftstrahl geeigneter Stärke vom Träger heruntergeblasen. Bei der inhalativen Anwendung des Pulvers wird das aufgewirbelte Pulver der Atemluft beigemischt, gewünschtenfalls unter Zwischenschaltung eines Inhalationsgefäßes, wie es z. B. in dem deutschen Gebrauchsmuster 89 08 273 beschrieben ist.According to the invention, a velor or velvet-like Load the material with the powder to be dosed and the desired amount of powder, generally after mechanical loosening, with a gas jet, preferably an air jet of suitable strength from Carrier blown down. When inhaled of the powder becomes the whirled up powder of the breathing air added, if necessary with interposition an inhalation vessel, as z. B. in the German Utility model 89 08 273 is described.
Der Träger besteht aus einem im wesentlichen ebenen Material, auf dem dünne Fasern angeordnet sind. Das Material, das die Fasern trägt, ist vorzugsweise ein Gewebe; bei den Fasern kann es sich um natürliches oder synthetisches Material handeln, etwa um Baumwolle, Wolle, Seide, Viskose, Perlon, Nylon, Polyacryl.The carrier consists of a substantially flat Material on which thin fibers are arranged. The Material that carries the fibers is preferably a Tissue; the fibers can be natural or trade synthetic material, such as cotton, Wool, silk, viscose, perlon, nylon, polyacrylic.
Die Fasern haben eine Länge bis etwa 3 mm, vorzugsweise bis etwa 2 mm. Sie sollen nicht zu stark verfilzt sein, damit das aufgetragene Pulver, das im wesentlichen zwischen die Fasern eingelagert wird, relativ leicht wieder herausgeblasen werden kann. Die untere Grenze der Faserlänge liegt bei etwa 0,5 mm. Generell ist die Faserlänge so zu wählen, daß das aufgetragene Pulver in der gewünschten Menge pro Flächeneinheit untergebracht werden kann.The fibers have a length of up to about 3 mm, preferably up to about 2 mm. They shouldn't be too matted, hence the powder applied, which is essentially is embedded between the fibers, relatively easily can be blown out again. The lower limit the fiber length is about 0.5 mm. Generally that is Choose fiber length so that the powder applied in the desired amount per unit area can be.
Dementsprechend ist für relativ große Pulvermengen pro Flächeneinheit ein Trägermaterial mit längeren Fasern zweckmäßig, während bei sehr kleinen Pulvermengen pro Flächeneinheit auch kürzere Fasern brauchbar oder sogar vorteilhaft sind.Accordingly, for relatively large amounts of powder Area unit is a carrier material with longer fibers expedient, while with very small amounts of powder per Area unit also shorter fibers usable or even are advantageous.
Die Zahl der Fasern pro Flächeneinheit kann stark variiert werden. Verschiedene handelsübliche Träger haben sich als gut geeignet erwiesen (Samt, Nicki). Diese Produkte liefern auch Anhaltspunkte für die geeignete Faserdichte bei anderen Trägern. Auch die Faserstärke kann innerhalb weiter Grenzen gewählt werden. Im allgemeinen werden Fasern mit einem Durchmesser von 0,002 bis 0,05, vorzugsweise 0,004 bis 0,03 mm verwendet. Der eigentliche samtartige Träger kann auch mit einer steifen Schicht verbunden, z. B. verklebt werden. Auch die Unterlegung mit einer saugfähigen Schicht kommt in Betracht.The number of fibers per unit area can be strong can be varied. Various commercially available carriers have proven to be well suited (velvet, nicki). These products also provide clues for the suitable fiber density for other carriers. Also the Fiber strength can be chosen within wide limits will. Generally fibers with a Diameter from 0.002 to 0.05, preferably 0.004 to 0.03 mm used. The actual velvety carrier can also be connected to a rigid layer, e.g. B. be glued. The backing with a absorbent layer comes into consideration.
Der Träger kann dementsprechend biegsam oder starr und z. B. rechteckig oder kreisförmig sein. Bevorzugt hat der Träger die Form eines Bandes.The carrier can accordingly be flexible or rigid and e.g. B. be rectangular or circular. Has preferred the carrier in the form of a ribbon.
Das Pulver wird in Form einer Suspension auf den Träger aufgebracht. Bei Arzneimitteln für die Inhalation ist die Wirkstoffdosis in der Regel so gering, daß die in einem Tropfen Suspension enthaltene Menge des Wirkstoffs ausreicht. Man bringt dann jeweils einen Tropfen der Suspension im gewünschten Abstand von dem nächsten Tropfen auf. Der Abstand wird so gewählt, daß der Pulverfleck, der nach dem Verdampfen des Suspendierungsmittels zurückbleibt, deutlich von dem benachbarten Fleck abgegrenzt ist. Ziel ist es, bei der Überführung des Wirkstoffpulvers in den Strom der Atemluft jeweils nur genau die mit einem Tropfen aufgebrachte Pulvermenge vom Träger zu trennen.The powder is in the form of a suspension on the carrier upset. In the case of medicines for inhalation the dose of active ingredient is usually so low that the in amount of a drop of suspension Active ingredient is sufficient. Then you bring one each Drop the suspension at the desired distance from that next drop on. The distance is chosen so that the powder stain, which after the evaporation of the Suspending agent remains, clearly from that neighboring stain is delimited. The goal is at Conversion of the active ingredient powder into the stream of Breathing air only with a drop to separate the amount of powder applied from the carrier.
Die Beladung des Trägers mit einer genau dosierten Pulvermenge auf einer kleinen Fläche ist mit Hilfe einer Suspension besonders gut zu bewerkstelligen.The loading of the carrier with a precisely dosed Powder amount on a small area is with the help a suspension to do particularly well.
Als Suspendierungsmittel dienen flüssige organische Verbindungen, in denen das aufzutragende Pulver schwer löslich ist und die sich möglichst gut entfernen lassen.Liquid organic are used as suspending agents Compounds in which the powder to be applied is difficult is soluble and can be removed as well as possible.
Solche Suspendierungsmittel, die in Abhängigkeit von den Löslichkeitseigenschaften des zu suspendierenden Stoffs bzw. Stoffgemischs ausgewählt werden, sind beispielsweise Dichlormethan, Essigester, 1,1,1-Trichlorethan oder Benzin (z. B. die Fraktion 60/95 oder 80/110). In der Regel werden der Suspension Suspendierhilfsstoffe zugesetzt, z. B. Lecithin. Der Feststoffgehalt in der Suspension beträgt meist zwischen 3 und 30 Gewichtsprozent, bevorzugt 5 bis 25 Gewichtsprozent; die Menge an Suspendierhilfsstoffe bewegt sich zwischen etwa 0,5 und 3 Gewichtsprozent, bezogen auf den Feststoff.Such suspending agents depending on the solubility properties of the suspension Substance or mixture of substances are selected for example dichloromethane, ethyl acetate, 1,1,1-trichloroethane or gasoline (e.g. the fraction 60/95 or 80/110). Usually the suspension Suspending aids added, e.g. B. lecithin. The Solids content in the suspension is usually between 3 and 30 percent by weight, preferably 5 to 25 Weight percent; the amount of suspending agents ranges between about 0.5 and 3 percent by weight, based on the solid.
Der Träger und Suspension sollte so beschaffen sein, daß die Partikel des Pulvers an der Stelle zurückbleiben, wo der Tropfen in den Träger eindringt, während das Suspendierungsmittel sich weiter verteilt und dann verdampft. Die Verdampfung kann durch Druckverminderung und/oder Wärme gefördert werden.The carrier and suspension should be such that the powder particles in place remain where the drop penetrates the carrier, while the suspending agent continues to spread and then evaporated. The evaporation can go through Pressure reduction and / or heat are promoted.
Das Material aus dem eingetrockneten Suspensionstropfen läßt sich im allgemeinen nicht ohne weiteres durch einen Luftstoß freisetzen und dispergieren. Werden aber die Fasern des Trägers bewegt, z. B. durch Darüberstreichen mit einer Kante, so werden die Verbindungen der Pulverpartikel wieder aufgebrochen und das Pulver wird "aktiviert". Die Einzelpartikel, die nach dem Aktivieren mit nur geringen Haftkräften aneinander oder an den Fasern des Trägers haften, können dann mit einem Luftstoß von geringer Stärke freigesetzt und zu einem hohen Anteil lungengängig dispergiert werden.The material from the dried drop of suspension is generally not easy to do release and disperse an air blast. But will moving the fibers of the carrier, e.g. B. by Brush over with an edge, so the Connections of the powder particles broken up again the powder is "activated". The single particles that after activation with only low adhesive forces stick to each other or to the fibers of the carrier, can then blow with a small amount of air released and to a large extent respirable be dispersed.
Statt das gelockerte Pulver durch einen Luftstrahl aus dem Träger herauszulösen, kann man es auch, unmittelbar bevor bzw. während der Strom der Atemluft am Träger vorbeigeleitet wird, durch Darüberstreifen mit einer Kante oder durch Ausbürsten lockern und in die eingeatmete Luft überführen.Instead of the loosened powder by an air jet To detach the wearer, it can also be done immediately before or during the flow of breathable air to the wearer is passed by by sliding over it with a Loosen the edge or by brushing and into the Transfer inhaled air.
Die Aufbringung eines Suspensionstropfens hat gegenüber der Aufbringung von trockenem Pulver außer der hohen Dosiergenauigkeit noch den Vorteil, daß das Pulver durch das Verkrusten zunächst gegen Freisetzung durch Beschleunigungen (Schlag, Vibrationen) geschützt ist. Die Aktivierung durch Streifen an einer Kante sollte dann erst unmittelbar vor der Freisetzung zur Inhalation erfolgen.The application of a drop of suspension has opposite the application of dry powder besides the high one Dosing still has the advantage that the powder by crusting first against release Accelerations (shock, vibrations) is protected. Activation by stripes on one edge should then only immediately before the release Inhalation done.
Eine Apparatur zum Auftragen der Suspensionstropfen gemäß der Erfindung ist in Fig. 1 schematisch dargestellt. Die Suspension 1 befindet sich zunächst im Vorratsgefäß 2. Von dort fließt sie durch die Leitung 3 zu einem Magnetventil 4 und an den Ventilflächen vorbei durch die Leitung 5 in das Vorratsgefäß 6. Der Kolben 7 verschließt in Ruhestellung die Eintrittsöffnung der Leitung 8, aus der die Suspension auf den Träger 11 aufgebracht wird. Seitlich kann die Suspension am Kolben vorbei von der Leitung 3 zur Leitung 5 fließen. Wenn der Kolben durch einen Elektromagneten zurückgezogen wird, gibt er die Öffnung frei, so daß die Suspension auf den Träger 11 gelangen kann. Die Suspension aus dem Gefäß 6 wird mit der Pumpe 9 in das Vorratsgefäß 2 gepumpt. Damit die Suspension im Vorratsgefäß 2 stets gleiches Niveau hat, befindet sich zwischen diesen beiden Vorratsgefäßen eine Verbindungsleitung 10, durch die Suspension vom Vorratsgefäß 2 ins Vorratsgefäß 6 fließen kannn, wenn der Flüssigkeitsspiegel die Eintrittsöffnung dieser Verbindungsleitung übersteigt. Der Querschnitt der Leitungen 3 und 10 ist so klein gewählt, daß der Volumenstrom der durch die beiden Leitungen abfließenden Suspension geringer ist, als der Volumenstrom, den die Pumpe 9 fördert. In den Vorratsgefäßen 2 und 6 befinden sich Rührer, die die Partikel ständig in Schwebe halten. Zur gleichmäßigen Dosierung wird das Magnetventil 4 von einem elektronischen Taktgeber gesteuert. Einzelheiten des Ventils sind in Fig. 2 dargestellt.An apparatus for applying the suspension drops according to the invention is shown schematically in FIG. 1. The suspension 1 is initially in the storage vessel 2 . From there it flows through line 3 to a solenoid valve 4 and past the valve surfaces through line 5 into storage vessel 6 . In the rest position, the piston 7 closes the inlet opening of the line 8 , from which the suspension is applied to the carrier 11 . The suspension can flow laterally past the piston from line 3 to line 5 . When the piston is pulled back by an electromagnet, it opens the opening so that the suspension can reach the carrier 11 . The suspension from the vessel 6 is pumped into the reservoir 2 by the pump 9 . So that the suspension in the storage vessel 2 always has the same level, there is a connecting line 10 between these two storage vessels, through which the suspension can flow from the storage vessel 2 into the storage vessel 6 when the liquid level exceeds the inlet opening of this connecting line. The cross-section of the lines 3 and 10 is chosen so small that the volume flow of the suspension flowing through the two lines is less than the volume flow that the pump 9 conveys. In the storage vessels 2 and 6 there are stirrers that keep the particles in suspension. For uniform metering, the solenoid valve 4 is controlled by an electronic clock. Details of the valve are shown in Fig. 2.
Mit einer solchen Apparatur wurde z. B. eine 10%ige Suspension von mikronisiertem Fenoterol in Essigester mit 2% Lecithin bezogen auf den Feststoff dosiert. Die Dosis pro Tropfen bzw. Fleck auf dem Träger betrug 1,07 mg mit einem Variationskoeffizienten von 2,9%. With such an apparatus z. B. a 10% Suspension of micronized fenoterol in ethyl acetate dosed with 2% lecithin based on the solid. The Dose per drop or spot on the carrier was 1.07 mg with a coefficient of variation of 2.9%.
Eine Suspension von mikronisiertem Fenoterol (Anteil an Fenoterol: (10 Gewichtsprozent) in Dichlormethan unter Zusatz von (0,1 Gewichtsprozent) Lecithin wurde auf Samt mit einer Faserlänge von 1,2 mm über Grundgewebe tropfenweise im Abstand von ca. 10 mm aufgetragen und getrocknet. Das Pulver wurde dann durch Darüberstreifen mit einer Kante aktiviert und mit einem leichten Druckluftstoß aus dem Träger herausgeblasen. Der inhalierbare Anteil der ausgebrachten Partikel (Partikeldurchmesser < 5,8 µm) lag bei 41,4%.A suspension of micronized fenoterol (percentage of Fenoterol: (10% by weight) in dichloromethane Addition of (0.1 weight percent) lecithin was on Velvet with a fiber length of 1.2 mm over the base fabric applied drop by drop at a distance of approx. 10 mm and dried. The powder was then streaked over activated with an edge and with a slight Blast of compressed air blown out of the carrier. The inhalable fraction of the particles released (Particle diameter <5.8 µm) was 41.4%.
Für die Dispergierung (das Herausblasen) des Pulvers genügt eine relativ geringe Gasmenge, z. B. 10 cm3 Luft, die durch eine Düse von 0,5 mm Durchmesser gedrückt wird.A relatively small amount of gas is sufficient for dispersing (blowing out) the powder, e.g. B. 10 cm 3 of air which is pressed through a nozzle of 0.5 mm in diameter.
Der zum Dispergieren benötigte Gastrahl kann auf verschiedene Weise erzeugt werden, etwa mittels eines mit einer Düse versehenen Zylinders, aus dem Luft durch einen federbetriebenen Kolben herausgedrückt wird, oder mittels üblicher, zur Druckerzeugung verwendbarer kleiner CO2-Behälter. Statt des Zylinders mit Kolben kann auch ein Faltenbalg verwendet werden.The gas jet required for dispersion can be generated in various ways, for example by means of a cylinder provided with a nozzle, from which air is pressed out by a spring-operated piston, or by means of conventional small CO 2 containers which can be used to generate pressure. Instead of the cylinder with piston, a bellows can also be used.
Ein einfaches Gerät, in dem erfindungsgemäß beladene Träger angewendet werden können, ist in den Fig. 3 und 4 schematisch dargestellt. Hauptbestandteile sind zwei Spulen, von denen die eine das beladene, die andere das verbrauchte Band aufnimmt. Das Band wird über eine Platte (Tisch) geführt, wobei es an einer Kante zur Aktivierung des Pulvers vorbeigeführt wird. Hier trifft der Gas- bzw. Luftstrahl auf das Band und reißt das Pulver mit. Der Strahl wird im allgemeinen zu einem Zeitpunkt ausgelöst, wo die Atemluft durch das Mundrohr strömt. Zweckmäßig ist es, den Gas- bzw. Luftstrahl durch die Atemluft auszulösen, um dadurch die Dispergierung des Pulvers mit dem Inhalationsvorgang zu koordinieren.A simple device in which carriers loaded according to the invention can be used is shown schematically in FIGS. 3 and 4. The main components are two spools, one of which takes up the loaded tape and the other the used tape. The belt is passed over a plate (table), passing an edge to activate the powder. Here the gas or air jet hits the belt and carries the powder with it. The jet is generally triggered at a point in time when the breathing air flows through the mouth tube. It is expedient to trigger the gas or air jet through the breathing air in order to coordinate the dispersion of the powder with the inhalation process.
In Fig. 3 ist ein Inhalationsgerät von vorn dargestellt. Das Trägerband 12 mit dem Pulver, das in einzelnen Flecken in regelmäßigem Abstand auf das Band aufgebracht ist, wird von der Spule 13 abgewickelt und, nach Entleerung, auf Spule 14 aufgewickelt. Durch einen in üblicher Weise konstruierten Transportmechanismus wird das Band jeweils bei Betätigung des Geräts um soviel weitergespult, daß ein neuer Fleck auf den Tisch 15 gelangt. Der Tisch 15 befindet sich in einem Mundrohr 16, durch das der Patient einatmet. Der Schlitz, durch den das Trägerband 12 in das Mundrohr hineingeführt wird, ist etwas enger als das Trägerband 12 dick ist. Dabei ist die obere Begrenzung des Schlitzes als Kante zur Aktivierung des Pulvers ausgebildet. Aus einem Zylinder 17, in dem sich ein unter Federdruck stehender Kolben mit dem Handgriff 18 befindet, wird durch eine Düse Luft auf den Pulverfleck getrieben. Die Feder, die den Kolben in Richtung auf den Tisch 15 drückt, wird durch Zug an dem Handgriff 18 gespannt. Mittels einer Arretiervorrichtung 19, die durch Drücken auf den Knopf 20 gelöst werden kann, wird der Dispergierungsschritt vorbereitet. Während des Einatmens durch das Mundrohr 16 drückt der Patient auf den Knopf 20 und erreicht damit, daß der Kolben die im Zylinder enthaltene Luftmenge durch die Düse auf den Pulverfleck treibt, so daß das Pulver in der Atemluft dispergiert wird. In FIG. 3, an inhalation device is shown from the front. The carrier tape 12 with the powder, which is applied to the tape at regular intervals in individual spots, is unwound from the spool 13 and, after emptying, wound onto spool 14 . By means of a transport mechanism constructed in the usual way, the tape is rewound by so much each time the device is actuated that a new spot reaches the table 15 . The table 15 is located in a mouth tube 16 through which the patient inhales. The slot through which the carrier tape 12 is inserted into the leadpipe is slightly narrower than the carrier tape 12 is thick. The upper limit of the slot is designed as an edge for activating the powder. Air is driven from a cylinder 17 , in which a piston with the handle 18 is under spring pressure, onto the powder stain through a nozzle. The spring, which presses the piston in the direction of the table 15 , is tensioned by pulling on the handle 18 . The dispersing step is prepared by means of a locking device 19 , which can be released by pressing the button 20 . During inhalation through the mouth tube 16 , the patient presses the button 20 and thereby causes the piston to drive the amount of air contained in the cylinder through the nozzle onto the powder spot, so that the powder is dispersed in the breathing air.
Fig. 4 zeigt schematisch das Gerät von der Seite, wobei das Mundrohr 16 im Schnitt zu sehen ist. Die Düse 21 lenkt den Luftstrom aus dem Zylinder 17 auf den Pulverfleck. Fig. 4 shows schematically the device from the side, the mouth tube 16 can be seen in section. The nozzle 21 directs the air flow from the cylinder 17 onto the powder stain.
Die Spulen mit dem Träger sind hier in einer Kassette, ähnlich den bei Kassettenrekordern üblichen, enthalten. Ihr Transport wird vorteilhaft mit der Bewegung des Handgriffs 18 gekoppelt, und zwar in der Weise, daß bei jedem Spannen des Kolbens das Trägerband so weiterbewegt wird, daß der nächste Fleck auf den Tisch 15 gelangt.The spools with the carrier are contained in a cassette, similar to the ones used for cassette recorders. Your transport is advantageously coupled with the movement of the handle 18 , in such a way that each time the piston is tensioned, the carrier tape is moved so that the next stain reaches the table 15 .
Statt des Zylinders mit Feder kann - wie erwähnt - z. B. zur Erzeugung eines Gasstroms auch ein Faltenbalg oder eine CO2-Patrone üblicher Art verwendet werden, die bei jeder Anwendung des Geräts einige cm3 CO2 abgibt. Das CO2 wird dann gleichfalls durch eine Düse auf die mit Pulver beschichtete Trägerfläche gelenkt. Das Gasvolumen, das zur Dispergierung einer für therapeutische Zwecke erforderlichen Pulvermenge benötigt wird, beträgt in der Regel 5-20 cm3 (unter Normalbedingungen).Instead of the cylinder with spring - as mentioned - z. B. to generate a gas stream, a bellows or a CO 2 cartridge of the usual type can be used, which emits a few cm 3 CO 2 each time the device is used. The CO 2 is then also directed through a nozzle onto the powder-coated carrier surface. The volume of gas required to disperse a quantity of powder required for therapeutic purposes is generally 5-20 cm 3 (under normal conditions).
Claims (9)
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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8181 | Inventor (new situation) |
Free format text: HOCHRAINER, DIETER, DR., 6530 BINGEN, DE KNECHT, ADOLF, DR., 6500 MAINZ, DE ZIERENBERG, BERND, DIPL.-CHEM. DR., 6530 BINGEN, DE POSS, GERHARD, DIPL.-METEOR., 6905 SCHRIESHEIM, DE WITTEKIND, JUERGEN, DIPL.-ING., 6000 FRANKFURT, DE |
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