DE3872560T2

DE3872560T2 - Eine antacide zusammensetzung.

Info

Publication number: DE3872560T2
Application number: DE8888105545T
Authority: DE
Inventors: Jorgen Foldager; Kim Kjornaes; Helle Toftkjaer
Original assignee: Ferrosan International ApS
Current assignee: Ferrosan International ApS
Priority date: 1987-04-08
Filing date: 1988-04-07
Publication date: 1993-02-11
Anticipated expiration: 2008-04-08
Also published as: US5068109A; JPH02502908A; CA1319106C; NO176467B; EP0286085A1; DE3872560D1; AU1625388A; NO885447L; NO885447D0; AU614962B2; GR3005891T3; ATE77953T1; DK179687D0; ES2033977T3; EP0286085B1; WO1988007862A1; JP2710375B2; NO176467C

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine antacide Zusamensetzung mit Aufschwimm-Eigenschaften und ein Verfahren zur Behandlung oder linderung von dyspeptischen Störungen im oberen Magen-Darm-Trakt.
Dyspepsie im Oberbauch ist für eine Reihe von Krankheiten wie Geschwüren, Gallenstörungen, Pankreatitis und gastroösophagalen Reflux symptomatisch. Jedoch können die Symptome (Sodbrennen, Regurgitation und Schmerzen im Oberbauch), die oft mit solchen Zuständen in Verbindung gebracht werden, auch auftreten, ohne daß sie anscheinend auf irgendeine spezifische klinische, durch Röntgen- oder Endoskopieanalyse beobachtete Störung zurückgeführt werden können.
Die Symptome, zumindest ab und zu sogar unter ansonsten gesunden Individuen, sind also sehr verbreitet. Es wird geschätzt, daß ungefähr 50 bis 60 % der erwachsenen Bevölkerung in den Vereinigten Staaten unter der einen oder anderen Form von akuten Schmerzen im oberen Verdauungstrakt leiden. Der kurzfristige oder andauernde Gebrauch von Antaciden ist daher weitverbreitet.
Die antacide Wirkung der meisten derzeit im Gebrauch befindlichen antaciden Zusammensetzungen liegt in ihrer Fähigkeit begründet, Magensäuren zu neutralisieren, was zu einem erhöhten pH des Mageninhalts führt. Die säureneutralisierende Wirkung von derartigen konventionellen Antaciden ist in vivo bekanntermaßen kurz, was zwei Hauptgründen zugeschrieben werden kann: der normalen Magenentleerungsrate, die dazu führt, daß die Zusammensetzung in den Darmtrakt übergeführt wird bevor ihre säureneutralisierende und puffernde Kapazität erschöpft ist und "Säurerückprall" oder verstärkte Säuresekretion durch erhöhten Ausstoß von Gastrin aus den pH-empfindlichen, sogenannten G-Zellen des Antrums. Dabei tritt die erhöhte Produktion von Gastrin bei einem pH des Mageninhalts von ungefähr 4 - 5 oder mehr auf. Aus diesen Gründen wird der Säuregrad des Mageninhalts gewöhnlich seinen Normalwert 1 - 2 Stunden nach Einnahme des Antacids erreicht haben, so daß eine Behandlung erforderlich sein kann, die die Einnahme wiederholter Dosen beinhaltet. Insbesondere für die Langzeit-Behandlung von gastrischen Voraussetzungen wie Geschwüren eher als für die kurzfristige Linderung von Dyspepsie.
Die derzeit eingesetzten Antacide enthalten gewöhnlich ein oder mehrere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- Salze, Aluminiumsalze, oder, weniger gebräuchlich, Wismutsalze als säureneutralisierende Mittel. Die gebräuchlichsten eingesetzten Mineralsalze sind Natriumbikarbonat, Kalziumcarbonat, Aluminiumsalze oder Magnesiumsalze.
Natriumbicarbonat ist als leistungsstarkes, effizientes und schnellwirkendes Antacid bekannt, das jedoch nur eine kurzfristige Wirkung zeigt. Es ist ein systemisches Antacid, das für langdauernde Anwendung oder in großen Dosen nicht empfohlen wird, weil die systemische Absorption des Natriumions in großen Mengen zu Alkalose führen kann, die durch erhöhten Gehalt an Kohlendioxid und erhöhten Plasma-pH charakterisiert ist. Die Alkalose-Symptome schliessen Kopfschmerzen, geistige Verwirrung und Anorexie ein.
Kalziumkarbonat, ein nicht systemisches Magenantacid, ist dafür bekannt, daß es die schnelle, langdauernde und effiziente Neutralisation von Magensäure bewirkt. Es ist aber, in erster linie wegen seines "Säurerückprall"- Effekts , als Antacid nicht empfehlenswert. Untersuchungen haben gezeigt, daß sowohl bei gesunden Individuen und insbesondere bei Magengeschwürpatienten (50-75%), die orale Anwendung einer isotonischen Kalziumchlorid-Lösung zu erhöhter Magensäuresekretion führt. In einer anderen Untersuchung wurde gefunden, daß freies Kalzium im Magen Gastrin freisetzt, das seinerseits, wie oben beschrieben, die Bildung von Magensäure einleitet. Neben dem Säurerückstoß kann es Hypercalcämie und Verstopfung hervorrufen.
Die am verbreitetsten eingesetzten Aluminiumsalze sind das Hydroxid, Karbonat oder Phosphat, hauptsächlich das Hydroxid. Die säureneutralisierende Wirkung ist geringer als die anderer konventioneller Antacide und es kann Verstopfung hervorrufen. Aluminiumsalze werden daher oft mit Magnesiumsalzen kombiniert, wie etwa mit dem Oxid, Hydroxid, Karbonat und Trisilicat, die eine höhere säureneutralisierende Kapazität haben als die Aluminiumsalze, aber auch Diarrhoe hervorrufen können. In Kombinationspräparaten sind die beiden Bestandteile so ausbalanciert, daß die Wirkung jedes der beiden auf die Verdauungsfunktion ausgeschaltet ist. Eine Kombination von Aluminium- und Magnesiumhydroxidgelen ist in vielen kommerziellen Antaciden enthalten. Aluminium wurde vor kurzem verdächtigt, zur präsenilen Demens (Alzheimersche Krankheit) beizutragen; deswegen sollte seine Anwendung als Antacid vielleicht nicht gefördert werden.
US-A 2,836,540 offenbart eine pharmazeutische Antacid-Zusammensetzung, die eine Mischung von Alkalimetall-Alginaten, ein Erdalkalimetall-Karbonat, Aluminiumhydroxid, Magnesium-Trisilicat und Hafer-Protein enthält. Die Zusammensetzung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie nach der oralen Einnahme die Magenschleimhaut und das Geschwür überzieht und ist nicht dazu gedacht, ösophagalen Reflux zu verhindern.
US-A-4,315,918 bezieht sich auf eine Trockenpulver-Zusammensetzung. Die Formulierung enthält ein Gummi, wie Guar- oder Johannisbrotgummi, Gelatine-Hydrolysat und eine alkalische Substanz wie etwa Kalziumhydroxid oder Natriumglycinat. Vor der oralen Einnahme wird das Pulver mit Wasser in den ursprünglichen Zustand gebracht. Wenn die Formulierung nach dem Einnehmen den Magen erreicht, wird die alkalische Substanz durch den sauren Magensaft neutralisiert und dann das Gel aus z.B. Guar-Gummi gebildet. Keine der alkalischen Substanzen, die nach Gayst et al. benutzt werden, sind in der lage, das Gel zum Schäumen zu bringen.
Stanciu et al. haben in Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Jasi 1985, 89 (2), 233-236 die Behandlung von gastroösophagalem Reflux mit zwei Zusammensetzungen in Form von Suspensionen beschrieben. Eine Suspension enthält Natriumhydrogenkarbonat, Aluminiumhydroxid, Magnesiumoxid und Natriumalginat; die andere enthält die gleichen Bestandteile, aber Natriumalginat wird durch Pektin ersetzt. Die Publikation enthält die Annahme, daß das Alginat mit dem Natriumhydrogenkarbonat nach dem Einnehmen im Mund reagiert und eine viskose lösung bildet. Diese Lösung wird dann sowohl im unteren als auch im oberen Teil des Magens vorhanden sein.
Die Anwendung der verschiedenen, oben diskutierten Alkalisalze ist somit mit zahlreichen Nachteilen in der Form einer Reihe von mehr oder minder schweren negativen Effekten verbanden. Diese negativen Effekte sind bei einer Langzeitbehandlung, die eine hohe Antaciddosis beinhaltet, von grösserer Bedeutung. Andere Behandlungsansätze, die in erster linie die Verminderung der Säuresekretion zum Ziel hatten, wurden in den letzten Jahren in Angriff genommen. Mittel, die für eine Verminderung der Säuresekretion im Magen verantwortlich sind, enthalten anticholinerge Substanzen und H&sub2;-Rezeptor-Antagonisten. Solche Mittel leiden jedoch unter dem schwerwiegenden Nachteil ernster Negativeffekte in größeren Dosen ebenso wie durch ihre Verschreibungspflicht (die deshalb nachteilig ist, weil Antacide häufig zur kurzfristigen Linderung von dyspeptischen Symptomen benutzt werden, so daß verläßliche und sichere Antacid-Präparate vorzugsweise als Produkte erhältlich sein sollten, die "über den Ladentisch" verkauft werden.
Es ist allgemein anerkannt, daß die Effizienz eines Antacids anhand der folgenden Parameter bestimmt werden sollte: am Ausmaß der Säureneutralisations-Kapazität, der Latenzzeit bevor die Säureneutralisation einsetzt, das heißt, bevor der pH auf 3 erhöht ist, dem höchsten gemessenen pH und der Dauer der Zeitspanne, während der der pH im Bereich 3-5 liegt (es ist wünschenswert, daß diese Zeitspanne so lang wie möglich dauert). Obwohl die meisten der oben genannten Antacide eine hohe Bewertung zeigen, wenn sie in vitro anhand dieser Parameter getestet werden, ist ihre Leistung in vivo wegen des oben beschriebenen Säurerückstoßes und des Magenentleerungseffektes weniger überzeugend.
Daher besteht ein Bedürfnis für eine Antacid-Zusammensetzung, die die oben erwähnten erwünschten Eigenschaften der hohen säureneutralisierenden Kapazität und der langdauernden Wirkung zeigt, ohne dem Säurerückstoßeffekt unterworfen zu sein, der vielen der bekannten Antacide gemeinsam ist und die, wenn überhaupt, wenige ungünstige Wirkungen zeigt.
Dementsprechend bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine antacide Zusammensetzung, enthaltend:
a) ein Pektin oder ein Salz davon, welches fähig ist, ein fest zusammenhängendes Gel bei einem sauren pH zu bilden,
b) ein oder mehrere säureneutralisierende Mittel, welche fähig sind, in der durch die Substanz a) bei einem sauren pH gebildeten Gelstruktur eingeschlossen zu werden, wobei mindestens eines dieser Mittel das Gel bei Berührung mit einer Säure zum Schäumen bringt und
c) eine Substanz, welche fähig ist als Puffer zu wirken und welche fähig ist, in der durch die Substanz a) bei saurem pH gebildeten Gelstruktur eingeschlossen zu werden, wobei das Präparat flossbildende Eigenschaften in einer gastrischen Umgebung aufweist.
Im vorliegenden Zusammenhang sollte der Begriff "flossbildende Eigenschaften" so verstanden werden, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung in der gastrischen Umgebung ein hochviskoses, zusammenhängendes Gel bildet, das oben auf dem Mageninhalt schwimmt, weil es eine geringere Massendichte als die Magenflüssigkeit hat. Somit wirkt das erfindungsgemäße Produkt als Sperre zwischen der Speiseröhre und der Magenflüssigkeit und verhindert so, daß der saure Mageninhalt in die Speiseröhre zurückfließt. Ein weiterer Vorteil der flossbildenden Wirkung besteht darin, daß die Acidität der Magenflüssigkeit nach der Einnahme nicht auf einen so kritischen Wert abgesenkt wird, daß am Antrum ein pH-Grad erreicht wird, der zur Freisetzung von Gastrin aus den pH-sensitiven G-Zellen führt, was wiederum erhöhte Säuresekretion hervorrufen würde. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzng liegt darin, daß das säureneutralisierende Mittel oder die säureneutralisierenden Mittel (b) in der Gelstruktur der Substanz a) eingeschlossen sind und daher nicht mit der gleich grossen Geschwindigkeit aus dem Magen eintleert werden, wie das bei konventionellen antaciden Zusammensetzungen beobachtet wurde, wobei das säureneutralisierende Mittel so schnell aus dem Magen entfernt wird, daß die säureneutralisierende Wirkung nicht voll ausgenutzt wird. Daneben trägt der Puffer, der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten ist, dazu bei, die säureneutralisierende Wirkung zu verlängern.
Antacide Zusammensetzung, die ein gelbildendes Mittel und ein säureneutralisierendes Mittel enthalten, sind bekannt (siehe N. Washington et al., Int. J. Pharm. 27, 1985, pp. 279-286 und N. Washington et al., Int. J. Pharm. 28, 1986, pp. 139-143). Das gelbildende Mittel in diesen bekannten Zusammensetzungen ist Alginsäure und sie enthalten darüberhinaus Natriumbikarbonat und üblicherweise dazu wenigstens ein anderes säureneutralisierendes Mittel. Wenn es eingenommen wird, bildet das Natriumalginat ein schäumendes Alginatgel, das das oder die säureneutralisierende(n) Mittel enthält. Dieses Gel schwimmt oben auf dem Mageninhalt und verhindert das Rückfließen von gastrischer Flüssigkeit in die Speiseröhe. Zusammensetzungen diese Typs enthalten jedoch nach bisherigen Einschätzungen zu geringe Mengen von säureneutralisierenden Mitteln, um Magensäure wirksam puffern zu können und im Gegensatz zum Produkt gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten sie keinen Puffer, der in der Gelstruktur eingeschlossen ist, die sich bei Kontakt mit der sauren Magenflüssigkeit bildet. In einem in vitro Experiment wurde gefunden, daß die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung gegenüber einem kommerziellen Alginsäure enthaltenden Antacid hinsichtlich der säureneutralisierenden Kapazität (siehe Beispiel 5) überlegen ist. Es gibt auch einige Hinweise auf unzureichende Flossbildung durch diese bekannten Antacide (Knight et al., J. Nucl. Med. 20, 1979, pp. 1023-1028).
Neben der Gelbildung bei saurem pH sollte die Substanz a) bevorzugt auch eine sein, die bei Auflösung einen viskoden Schleim bildet, zum Beispiel dann, wenn sie als Ergebnis des Kauens im Mund aufgelöst wird, wobei der Schleim die Schleimhäute von Speiseröhre und Magen überzieht und diese dabei vor den entzündungsverursachenden Wirkungen gastrischer Säuren schützt. Der Schleim, der durch die Substanz a) gebildet wird, sollte bevorzugt eine niedrige Viskosität aufweisen, weil höherviskose Substanzen dazu neigen, ziemlich stark an den Zähnen zu haften und im Mund eine Trokkenheit hervorzurufen, die der Zusammensetzung ein unangenehmes Gefühl im Mund verleiht. Für die vorliegenden Zwecke ist es vorteilhaft, gelbildende Substanzen a) zu benutzen, die aus natürlichen oder synthetischen Polysacchariden und eiweißartigen Substanzen ausgewählt sind. Geeignete Polysaccharide, die in der Zusammensetzung angewendet werden können, sind aus Pektin, Alginsäure, Karrageen ausgewählt oder ein Zellulose-Derivat wie Carboxy-Methyl- Zellulose (insbesondere Natriumcarboxymethyl-Zellulose).
Zur Zeit ist Pektin ein besonders bevorzugtes Polysaccharid, weil es neben günstigen oben definierten gelbildenden und schleimhautüberziehenden Eigenschaften gallensäure- und lipidbindende Eigenschaften hat. Weil von Gallensäuren angenommen wird, daß sie das Auftreten von gastroösophagalen Erkrankungen (Gastritis) und Geschwüren beeinflussen, werden pektinhaltige erfindungsgemäße Zusammensetzungen als besonders nützliche Anwendungsform der vorliegenden Erfindung angesehen. Besonders nützliche Pektine für den vorliegenden Zweck sind nieder-methoxylierte Pektine und amidierte Pektine. Unter nieder-methoxyliertem Pektin wird Pektin mit einem Methoxylierungsgrad von nicht mehr als 15 % verstanden. Pektine mit einem Methoxylierungsgrad von nicht mehr als 10 % sind bevorzugt, nicht mehr als 5 % sind besonders bevorzugt. Salze von solchen nieder-methoxylierten Pektinen können ebenfalls eingesetzt werden, wie Alkalimetall-Salze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze.
Die Puffersubstanz c), die in der durch Substanz a) gebildeten Gelstruktur eingeschlossen ist, verändert die Gel-Charakteristika insofern, als daß sie in der Gelstruktur dispergiert ist, z.B. durch Agglomeration im Gel in einer sauren Umgebung, d.h. an der Oberfläche des Gels. Es ist bevorzugt, eine Puffersubstanz c) einzusetzen, die neben den oben angegebenen Eigenschaften auch in der Lage ist, dem von der Substanz a) gebildeten Gel eine größere Steifheit bei einem sauren pH zu verleihen, so daß es unter gastrischen Bedingungen weniger schnell zerfällt. Wenn, zum Beispiel, ein Polysaccharid als gelbildende Substanz a) benutzt wird, werden die Polysaccharid-Ketten kolloidale Teilchen der Puffersubstanz c) einschließen und, außer an der Geloberfläche, deren Agglomeration oder Koagulation verhindern. Ohne daß die Begrenzung auf irgendeine Theorie beabsichtigt ist, wird angenommen, daß die stärkere Gelstruktur durch Einschluß der kolloidalen Teilchen der Puffersubstanz c) durch die Polysaccharidketten hervorgerufen wird. Die Polysaccharid-Moleküle werden dadurch enger zusammengepreßt, weil die Anwesenheit der kolloidalen Partikel Raum beansprucht, der andernfalls von den Polysaccharidketten selbst eingenommen würde (das sogenannte "excluded volumes" Phänomen).
Sustanzen, bei denen es sich erwiesen hat, daß sie ausgezeichnete gel-verbessernde Eigenschaften und Puffer- Eigenschaften zeigen, sind in erster Linie eiweißartige Substanzen. Der Begriff "eiweißartige Substanzen" wird so verstanden, daß er Substanzen bedeutet, die aus Proteinen, Peptiden oder Aminosäuren bestehen oder sie enthalten. Beispiele von geeigneten Substanzen sind Casein oder ein Caseinat, wie etwa Natrium-, Kalium- oder Ammoniumcaseinat, Milchpulver, Gelatine, ein pflanzliches Protein, wie etwa ein Isolat aus Sojaprotein oder eine Aminosäure (wie Glycin) oder ein Salz davon.
Die zur Zeit am meisten bevorzugten Puffersubstanzen c) sind Casein, Caseinate und Milchpulver (das natürlich entweder eine oder beide dieser Substanzen enthält), weil Milchproteine dafür bekannt sind, daß sie eine hohe Pufferkapazität besitzen, die eine längere Dauer der antaciden Wirkung des säureneutralisierenden Mittels bewirkt. Darüberhinaus bilden Milchproteine kolloidale Partikel in der Gelstruktur von Substanz a) unter gastrischen Bedingungen, wobei wie oben beschrieben, das Gel zum Zerfall gebracht wird. Milchpulver wurde schon früher als eigenständiges Antacid benutzt, aber sein wohltuender Effekt in einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die auch ein gelbildendes Mittel und säureneutralisierendes Mittel enthält, ist bislang nicht erkannt worden. Wenn Casein als Puffersubstanz c) eingesetzt wird, ist es gewöhnlich ein mit Säure, zum Beispiel Salzsäure oder Milchsäure, ausgefälltes Casein oder Labcasein.
Wenn das Gel aus sich selbst heraus hinreichend steif ist, ist es gewöhnlich nicht nötig, seine Eigenschaften weiter zu verbessern. In diesen Fällen kann ein Puffer in erster linie nach seiner Pufferkapazität ausgewählt werden. Eine Klasse vorteilhafter Puffer, die angewendet werden kann, wenn gelverbessernde Eigenschaften nicht besonders benötigt werden, sind die Phosphate, weil ihre Pufferkapazität bei ungefähr pH 5 eine günstige Höhe hat. Beispiele für nützliche Phosphate sind Natrium-, Kalzium-, Magnesium-, Ammonium-, Aluminium- oder Kaliumphosphat.
Wenigstens eins der säureneutralisierenden Mittel, das als Substanz b) in die erfindungsgemäße Zusammensetzung eingebracht wird, ist eine Substanz, die bei Reaktion mit Säure das Schäumen des Gels bewirkt, das aus Substanz a) gebildet wurde, und zwar durch die Bildung von Gasblasen, die dann in dem Gel gefangen werden.
Substanzen, die fähig sind, Gele aufzuschäumen, wenn sie mit Säuren zusammengebracht werden, können aus einigen der säureneutralisierenden Mittel ausgewählt werden, die in konventionellen antaciden Zusammensetzungen verwendet werden, z.B. pharmazeutisch unbedenkliche Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Aluminium-, Ammonium- oder Wismutsalze. Das Alkalimetall oder Erdalkalimetall kann aus Natrium, Kalium, Magnesium und Kalzium ausgewählt werden. Alkalisalze, die die vorteilhaftesten Schäumeigenschaften haben, sind das Karbonat, Bikarbonat oder Subkarbonat, weil diese mit Säure zu Kohlendioxid reagieren.
Es wurde gefunden, daß eine vorteilhafte Kombination von säureneutralisierenden Mitteln in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung aus Kaliumbikarbonat und Magnesiumsubkarbonat besteht, weil Kaliumbikarbonat mit Magensäure unmittelbar Kohlendioxid zum Aufschäumen des Gels bildet, während das Magnesiumsubkarbonat langsamer reagiert, so daß der Anteil davon, der nicht sofort beim Einnehmen der Zusammensetzung im geschäumten Gel ausgenutzt wird, in dem geschäumten Gel festgehalten wird und unter Bildung von Kohlendioxid langsam daraus freigesezt wird, wodurch es ebenfalls zum kontinuierlichen Aufschwimmen des Gels beiträgt.
Die oben angegebenen säureneutralisierenden Mittel können mit einem oder mehreren anderen säureneutralisierenden Mittel(n) kombiniert werden, zum Beispiel Oxiden oder Hydroxiden eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls wie Natrium, Kalium, Magnesium und Kalzium, oder von Aluminium. Diese werden nicht zum Schäumen des Gels beitragen, sondern in der Gelstruktur festgehalten und langsam freigesetzt, so daß sie nicht aus dem Magen entleert werden, bevor ihre säureneutralisierende Kapazität erschöpft ist, was, wie oben erklärt, ein Nachteil konventioneller Antacide ist.
Die erfindungsgemäße antacide Zusammensetzung kann als Flüssigsuspension der Bestandteile in einer Flüssigkeit formuliert werden, die als Lösungsmittel für Substanz a) wirkt,kein Gelieren von Substanz a) verursacht und mit dem säureneutralisierenden Mittel oder, entsprechend, mit einem der anderen Bestandteile nicht reagiert. Eine typische Formulierung für eine flüssige erfindungsgemäße Zusammensetzung wird unten in Beispiel 4 offenbart. Es wird jedoch bevorzugt, die Zusammensetzung als kaubare Tablette zusammen mit den üblichen Tablettierungs-Bindemitteln und -Streckmitteln zu formulieren. Eine derartige Tablette muß vor dem Schlucken sorgfältig gekaut werden, damit vor Eintritt in das Verdauungssystem die Auflösung der Substanz a) erreicht wird, weil sie andernfalls nicht gut genug verteilt ist, um über dem Mageninhalt das erforderliche Gel zu bilden. In einer alternativen Ausführungsform kann die Zusammensetzung als Brausetablette zusammen mit konventionellen Bindemitteln formuliert werden. Die Tablette ist so ausgelegt, daß sie vor dem Einnehmen in einerFlüssigkeit zerfällt.
Die Menge jeden Bestandteils in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. So kann a) in einer Menge von 1 bis zu 50 Gew.% pro Einheitsdosis der Zusammensetzung vorhanden sein und Substanz c) kann in einer Menge von 1 bis zu 50 Gew.% vorhanden sein. Um einen günstigen Eigenschattsausgleich zu erreichen, sollten Substanz a) und Substanz c) in im wesentlichen gleichen Mengen zugegen sein. Das säureneutralisierende Agens b) kann in einer Menge von 1 bis zu 30 Gew.% pro Einheitsdosis der Zusammensetzung vorhanden sein und ist bevorzugt in einer Menge von wenigstens 5 meq Base pro Einheitsdosis der Zusammensetzung zugegen, damit für angemessene Säureneutralisierung gesorgt ist.
Die Zusammensetzung ge.äß der vorliegenden Erfindung kann für alle medizinischen Zwecke verwendet werden, die die Anwendung von Antaciden beinhaltet, um dyspeptische Störungen im oberen Magen-Darmtrakt zu behandeln oder zu lindern. Diese Erkrankungen schließen gastroösophagalen Reflux, Gastritis, Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre, Pyrosis und ösophagitis ein.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß dann, wenn ein nieder-methoxyliertes Pektin als Substanz a) benutzt wird, es unnötig sein kann, eine Puffersubstanz c) in die Zusammensetzung einzubeziehen, wobei es jedoch weiter möglich bleibt, eine zufriedenstellende Säureneutralisations-Kapazität zu erreichen. Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt auf eine antacide Zusammensetzung, enthaltend
a) ein nieder-methoxyliertes Pektin mit einem Methoxylierungsgrad von weniger als 15 % oder ein Salz davon, welches fähig ist, bei saurem pH ein zusammenhängendes Gel zu bilden.
b) ein oder mehrere säureneutralisierende Mittel, welche fähig sind, in der durch die Substanz a) bei einem sauren pH gebildeten Gelstruktur eingeschlossen zu werden, wobei mindestens eines dieser Mittel das Gel bei Berührung mit einer Säure zum Schäumen bringt, und
c) gegebenenfalls eine Substanz, welche fähig ist, als Puffer zu wirken, und welche fähig ist, in der durch die Substanz a) gebildeten Gelstruktur eingeschlossen zu werden,
wobei das Präparat flossbildende Eigenschaften in einer gastrischen Umgebung aufweist.
Das Salz des nieder-methoxylierten Pektins ist z.B. ein Alkalimetall Salz,wie etwa ein Natrium- oder Kaliumsalz.
Das nieder-methoxylierte Pektin (oder Pektat) zur Verwendung in dieser Zusammensetzung hat bevorzugt einen Methoxylierungsgrad von weniger als 10 %, insbesondere weniger oder gleich 5 %.
Diese Zusammensetzung kann daneben die oben erwähnten Eigenschaften zeigen und für die oben erwähnten Indikationen eingesetzt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

BEISPIEL 1

Eine erfindungsgemäße kaubare Tablette wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Bestandteil Menge in Gew.% Pektin * Säurecasein Kaliumbikarbonat Magnesiumsubkarbonat Sorbit Milchpulver Pfefferminzöl Aspartam Magnesiumstearat Destillierte Mono- und Diglyceride *nieder-methoxyliertes Pektin mit einem Methoxylierungsgrad von 0-5 % (wurde in allen Beispielen benutzt).
und zwar in an sich bekannter Weise durch Mischen der Bestandteile und Pressen der Mischung zu Tabletten. Jede Tablette enthielt 5 meq Base und wog ungefähr 1274 mg.

BEISPIEL 2

Eine erfindungsgemäße kaubare Tablette wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Bestandteil Menge in Gew.% Pektin Casein Kaliumbikarbonat Magnesiumsubcarbonat Sorbit Destillierte Mono- und Diglyceride Magnesiumstearat Siliciumdioxid Geschmacksstoffe Süßmittel
und zwar in an sich bekannter Weise durch Mischen der Bestandteile und Pressen der Mischung zu Tabletten. Jede Tablette enthielt 5 meq Base und wog 1275 mg.

BEISPIEL 3

Gemäß der Erfindung wurde eine kaubare Tablette aus den folgenden Bestandteile hergestellt: Bestandteil Menge in Gew.% Pektin Casein Kaliumbikarbonat Magnesiumsubkarbonat Glycin Sorbit Laktose Milchpulve Mono-, Di- und Triglyceride Magnesiumstearat Siliziumdioxid Süßtmittel Geschmacksstoffe
und zwar in an sich bekannter Weise durch Mischen der Bestandteile und Pressen der Mischung zu Tabletten. Jede Tablette wog ungefähr 1275 mg.

BEISPIEL 4

Eine erfindungsgemäße flüssige Zusammensetzung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Bestandteil Menge Pektin Casein Magnesiumsubkarbonat Kaliumbikarbonat Geschmacksstoffe Süßmittel Wasser
und zwar in an sich bekannter Weise durch Mischen der Bestandteile. Diese Mischung kann vor der Benutzung in geeignete Behälter gefüllt werden.

BEISPIEL 5

Erfindungsgemäße Zusammensetzungen (entsprechend Beispiel 1) wurden gemäß der folgenden Methode in vitro in simulierter Magenflüssigkeit getestet:
100 ml einer Mischung von simulierter Magenflüssigkeit (USP XX) und destilliertem Wasser (4:6), pH ungefähr 1,3, wurden auf einen Magnetrührer (FRAMO M22/1) gebracht, der mit 500 u/min arbeitete. Sobald der pH sich stabilisiert hatte (ungefähr 1,25),wurde die zu testende Probe des Antacids zugegeben.
Eine Minute nach Zugabe der Probe,wurde mittels einer ISMATEC mini-S 840 Pumpe mit einem ENE 09-Rohr kontinuierlich simulierte Magenflüssigkeit, pH 1,2 (bei einer Geschwindigkeit von ungefähr 2 ml/min, entsprechend ungefähr 10 mmol/Stunde), zugegeben. Der pH wurde durch ein PHM 84 pH- Meter (Radiometer, Dänemark) gemessen, der mit einem BBC, SE 120 Recorder verbunden war.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wurde hinsichtlich der folgenden Parameter getestet: Dauer der Latenzzeit bevor ein pH von ≥ 3 erreicht wird (dieser pH wurde als der pH festgesetzt, bei dem die antacide Wirkung auftritt), der höchste aufgezeichnete pH, Schwankungen im pH-Bereich von 3 - 5 und die Dauer der Zeitspanne, bevor die Reaktionsmischung einen pH von 2 erreichte, bei welchem pH der Versuch abgebrochen wurde. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wurde hinsichtlich dieser Parameter mit zwei konventionellen Antaciden verglichen: 1) Kaliumbikarbonat und Magnesiumkarbonat und 2) Gaviscon (eine Kombination von Alginsäure,Natriumbikarbonat und Aluminiumhydroxid, hergestellt von Ferring, Schweden). Die Ergebnisse gehen aus Tabelle 1 hervor. TABELLE 1 Latenzzeit pH ≥ 3 (Sekunden) Maximal-pH Dauer von pH 3 - 5 (Minuten) Dauer der Zeitspanne bevor pH = 2 erreicht ist (Minuten) Mischung von 340 mg Kaliumbikarbonat und 277 mg Magnesiumbikarbonat erfindungsgemäße Zusammensetzung Gaviscon , 3000 mg 1) Weil der pH den Wert 3 nicht erreichte, konnte die Dauer der antaciden Wirkung nicht aufgezeichnet werden.
Aus der Tabelle geht hervor, daß der höchste pH (4,88) für die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung aufgezeichnet wurde. Die Pufferkapazität war ebenfalls für die Zusammensetzung nach der Erfindung am ausgeprägtesten, pH- Werte von mehr als 2 wurden 55 Minuten lang aufgezeichnet. Auf der Basis dieser Ergebnisse ergibt sich die Schlußfolgerung, daß im Vergleich zu jeweils einer Mischung von alkalischen Salzen und Gaviscon das erfindungsgemässe Produkt die höchste säureneutralisierende Pufferkapazität aufweist, wenn die Bestimmung mittels dieser in vitro Methode durchgeführt wurde.

BEISPIEL 6

Erfindungsgemäße Zusammensetzungen wurden ferner hinsichtlich der Wirkung der Zugabe unterschiedlicher Mengen der aktiven Bestandteile a), b) und c) getestet und zwar hinsichtlich des maximal erreichten pH und der Dauer der säureneutralisierenden Wirkung. Das Testverfahren für diese Parameter/Variablen war ähnlich dem in Beispiel 5 beschriebenen, nämlich das in vitro Verfahren unter Verwendung simulierter Magenflüssigkeit.
Die Auswirkung von Casein auf den Maximal-pH und die Dauer der säureneutralisierenden Wirkung geht aus der unten angegebenen Tabelle 2 hervor. 184 mg KHCO&sub3; + 480 mg MgCO&sub3;wurden als Base benutzt, entsprechend 10 meq Base. TABELLE 2 10 meq Base (ohne Casein) Maximal-pH Wirkungsdauer bis pH 2,5
Die Auswirkung von Pektin auf den Maximal-pH und die Dauer der antaciden Wirkung geht aus der unten angegebenen Tabelle 3 hervor. TABELLE 3 Basenmenge keine Zugabe von Pektin + 546 mg Pektin Maximal-pH Wirkungsdauer bis pH 2,5
Die Auswirkung des Verhältnisses zwischen Casein und Pektin auf den Maximal-pH, die Dauer der antaciden Wirkung u die Schaumbildung gehen aus der unten angegebenen Tabelle 4 hervor. Bei jedem Experiment wurde die gleiche Basenmenge, 10 meq (343 mg KHCO&sub3; + 283 mg MgCO&sub3; ) verwendet. TABELLE 4 Versuch Nr. Pektin Casein Maximal-pH Schaumbildung Wirkungsdauer bis pH 2,5
Aus den Tabellen 2 - 4 geht hervor, daß die Casein- Menge in der Zusammensetzung die Dauer der säureneutralisierenden Wirkung, ausgedrückt durch die Zeitspanne bevor ein pH von 2,5 erreicht wird, beeinflußt, so daß eine größere Caseinmenge zu einer längeren Wirkungsdauer führt, während im Gegensatz dazu, eine größere Pektinmenge zu einem geringeren Maximal-pH und einer kürzeren Dauer der säureneutralisierenden Wirkung führt. Die Pektinmenge beeinflußt jedoch auch den erreichten Schäumungsgrad, so daß beim Formulieren der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ein Gleichgewicht zwischen der in die Zusammensetzung eingebrachten Caseinmenge und der Pektinmenge erreicht werden muß.

BEISPIEL 7

Eine erfindungsgemäße kaubare Tablette wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Alginat Casein Alginsäure* Kaliumbikarbonat Magnesiumbikarbonat Glycin Molkenpulver 15 Xylit Mono-, Di-, Triglyceride Magnesiumstearat Silikondioxid Saccharrin Zitronensäure Aroma * Bezogen von Grinsted Products, Dänemark (VLVA Probe I; Katalog Nr. 2001814)
und zwar in an sich bekannter Weise durch Mischen der Bestandteile und Pressen der Mischung zu Tabletten. Jede Tablette wog ungefähr 1275 mg.
Diese Zusammensetzung wurde, wie in den Beispielen 5 und 6 beschrieben, getestet und mit der Zusammensetzung nach Beispiel 3 verglichen. Die Ergebnisse gehen aus der unten angegebenen Tabelle 5 hervor. TABELLE 5 Alginsäure Pektin Maximal-pH Zeitspanne bevor pH = 2 erreicht wurde (Minuten) Schaumbildung 30 min. 1 Tablette 2 Tabletten
Aus Tabelle 5 geht hervor, daß Alginsäure weniger Schaumbildung des Gels verursacht als Pektin.

BEISPIEL 8

Erfindungsgemäße kaubare Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Protein Kalziumcaseinat kein Casein Säurecasein Pektin Kalziumcaseinat Säure Sojaprotein Kaliumbikarbonat Magnesiumkarbonat Tabletten-Bindemittel, Geschmacksstoffe und Süßmittel 1 Tablette Schaumbildung
und zwar in an sich bekannter Weise durch Mischen der Bestandtei le und Pressen der Mischung zu Tabletten.
Die Substanzen wurden im wesentlichen, wie in den Beispielen 5 und 6 beschrieben, auf den Grad der Schaumbildung getestet. Die Ergebnisse sind oben gezeigt. Aus der Tabelle geht hervor, daß Sojaprotein sich im Vergleich zu Säurecasein gleich vorteilhaft in bezug auf die Schaumbildung erweis

BEISPIEL 9

Klinischer Test der erfindungsgemäßen Zusammensetzung

Die Zusammensetzung nach Beispiel 1 wurde auf ihre therapeutische Wirkung, mögliche Schadwirkungen und Akzeptanz zum Vergleich mit konventionellen Antaciden (Balancid [aus Aluminiumhydroxid und Magnesiumkarbonat zusammengesetzt ] , Novalucid [aus Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Magnesiumkarbonat zusammengesetzt.], link [ aus Aluminiumhydroxid und Magnesiumkarbonat zusammengesetzt] und Titralac [Zusammengesetzt aus Kalziumkarbonat] ) getestet.
Die Studie wurde an der ambulanten Klinik der medizinischen Abteilung für Gastro-Enterologie, Ulleval-Hospital, Oslo, Norwegen von Februar bis Mai 1986 durchgeführt. 20 Patienten (12 männliche und 8 weibliche Patienten im Alter zwischen 23 und 64 Jahren), die an dyspeptischen Symptomen im Oberbauch litten und deren Zustimmung nach Information eingeholt worden war, wurden in die Studie einbezogen. Das mittlere Alter lag bei 40 Jahren. 15 der Patienten benutzten zu der Zeit, als sie in die Studie aufgenommen wurden,Balancid . Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie an einem gastroskopisch verifizierten peptischen Geschwür, erosiven prepylorischen Veränderungen, schwerer Gastritis oder anderen organischen gastrointestinalen Störungen litten, die die Anwesenheit der Symptome erklären konnten oder wenn sie Arzneimittel benutzten, die bekanntermaßen den Magen-Darm-Trakt beeinflussen. Somit wurden allen Patienten, die in die Studie einbezogen waren, als an nicht-geschwüriger Dyspepsie (NUD) leidend diagnostiziert.
Die Patienten besuchten die Klinik zweimal; bei Beginn des Tests und nach zwei Wochen Behandlung. Drei der Patienten kamen nicht zur zweiten Beratung, was zugängliche therapeutische Ergebnisse von 17 Patienten übrig ließ. Während der Testzeit füllten die Patienten täglich ein Dosier-Formular aus und hielten die erfahrenen Nebenwirkungen und ungünstige Effekte fest. Während der Testzeit wurde die Zusammensetzung nach Beispiel 1 nach Bedarf genommen; jedoch nicht mehr als zwei Tabletten auf einmal. 13 der Patienten nahmen die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung während der gesamten Zeit bei einer mittleren Einnahme von 52 Tabletten (innerhalb eines Bereichs von 19-100). Vier der Patienten hörten vorzeitig auf, die erfindungsgemäße Zusammensetzung zu nehmen: Patient Nr. 3 nach 7 Tagen, weil er wie zuvor auch Balancid nehmen mußte und daher keinen Grund sah, die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung fortzusetzen; Patient Nr. 5 nach 8 Tagen, weil er symptomfrei war; Nr. 11, weil das Einnehmen zwei er Dosen am ersten Tag zu übelkeit und Erbrechen geführt hatte; und Nr. 18 nach 9 Tagen, weil er mit schwerem Erbrechen und Entwässerungserscheinungen (diagnostiziert als schwere Gastritis, nicht verursacht durch die Einnahme der erfindungsgemäßen Zusammensetzung) hospitalisiert wurde.
Eine endgültige Gesamtbewertung der erfindungsgemässen Zusammensetzung wurde von 17 Patienten erhalten; 11 der Patienten waren mit der Testbehandlung zufrieden, 3 hielten sie für gleichwertig zur vorherigen Behandlung, während 3 unzufrieden waren (2 der Patienten wegen nicht hinreichender Wirkung und einer wegen Übelkeit/Erbrechen). Die Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hinsichtlich verschiedener registrierter Symptome nach Schwere und Dauer wird in Tabelle 6 gezeigt.
Die Ergebnisse wurden statistisch nach Student'sT- test, p = 0,05 analysiert. Variablen mit angenommener kontinuierlicher Verteilung wurden mit nicht-parametrischen Tests analysiert. Für Variablen mit nicht-kontinuierlicher Verteilung wurde die kategorische Datenanalyse benutzt. TABELLE 6 Symptome verbessert unverändert verschlimmert Regurgitation Sodbrennen Magenschmerzen Bauchschmerz Übeltkeit Erbrechen
Die Ergebnisse zeigen, daß während der zwei Wochen langen Testdauer Regurgitation, Magenschmerz und Übelkeit signifikant verringert worden waren (p < 0,01, während Sodbrennen, Bauchschmerz und Erbrechen sich verbesserten, aber nicht statistisch signifikant waren. Latenzzeiten und Wirkungsdauer gehen aus Tabellen 7 und 8 hervor. TABELLE 7 Latenzzeit (Minuten) Vorherige Behandlung Erfindungsgemäße Zusammensetzung Differenz Zahl der Patienten Durchschnittswert Mittlerer Wert Bereich TABELLE 8 Wirkungsdauer (Stunden) Vorherige Behandlung Erfindungsgemäße Zusammensetzung Differenz Zahl der Patienten Durchschnittswert Mittlerer Wert Bereich
Aus den Tabelle geht hervor, daß die aufgezeichneten Erfahrungswerte erheblich variierten, daß aber das Dauerprofil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mehr zur Erhöhung neigte als das der konventionellen Antacide, die als Kontrollen verwendet wurden.
Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß sich die Wirkung der Zusammensetzung im Vergleich mit der bisherigen antaciden Behandlung als vorteilhaft darstellt.

BEISPIEL 10

Klinischer Test der erfindungsgemäßen Zusammensetzung

Die Zusammensetzung nach Beispiel 3 wurde mit Indium- 113 m radiomarkiert und dann unter Verwendung der Gamma- Scintigraphie die Verteilung und Aufenthaltszeit der Zusammensetzung im Magen an sechs gesunden Testpersonen gemessen und die Auswirkung der Formulierung auf die Magenentleerung einer Testmahlzeit verfolgt.
Vier gesunde männliche und zwei gesunde weibliche Testpersonen zwischen 18 und 25 Jahren, nahmen an dem Versuch teil. Ausschlußkriterien beinhalteten: Gewicht außerhalb des Bereichs von ± 10 % des Gruppenmittelgewichts, Gebrauch von Medikamenten, die die Ergebnisse der Studie beeinflussen konnten, eine Vorgeschichte von gastrointestinalen Störungen, exzessiver Tabak- oder Alkoholverbrauch oder Teilnahme an einer ähnlichen Studie innerhalb der letzten 12 Monate. Weibliche Testpersonen, die innerhalb der vorigen 28 Tage nicht menstruiert hatten, wurden ebenfalls ausgeschlossen. Vor Eintritt in den Versuch wurde schriftliche Zustimmung von allen Testpersonen erhalten.
Die Testpersonen wurden über Nacht nüchtern gehalten und erhielten am Morgen der Studie ein Frühstück mit radiomarkiertem Rührei bestehend aus
2 Eiern (60 g) radiomarkiert mit 1 MBq Technetium-99m-Schwefel-Kolloid, das vor der Zubereitung zum Ei gegeben wurde 30 ml Milch, 25 g Butter, 2 Scheiben Toast, 200 ml ungesüßten Orangensaft Gesamtkalorienwert 1693 kJ.
Die Rühreier wurden durch Zugabe von Technetium-99m-Schwefel- Kolloid zu den Zutaten vor der Zubereitung markiert.
30 Minuten später wurden den Testpersonen zwei radiomarkierte zerdrückte Tabletten in 20 ml Wasser oder ein Placebo gegeben.
Die Tabletten waren durch Zugabe von 3 MBq Indium-113m in 1 ml 0,04 M Salzsäure auf zwei zerdrückte Tabletten der Zusammensetzung nach Beispiel 3 radiomarkiert worden; dies wurde solange gerührt bis eine gleichmäßige Paste entstanden war. Diese wurde zu 125 ml simuliertem Magensaft (USP Formulierung) bei 37 ºC gegeben. Die Mischung wurde gerührt bis sich in der Säure eine Suspension bildete. In Abständen wurden Proben von 2 ml der Mischung entnommen und bei 2500 u/min zentrifugiert. Das Pellet wurde durch erneutes Suspendieren in destilliertem Wasser und durch erneutes Zentrifugieren gewaschen. Proben des Pektins, Waschrückstände und überstehende Flüssigkeit wurden durchgemessen, um die Haltbarkeit der Radiomarkierung des Pektins abzuschätzen.
Getrennt durch ein einwöchiges Intervall wurde ein Kreuzversuch durchgeführt. Anatomische Referenzmarkierungen wurden dadurch hergestellt, daß kleine Mengen Technetium-99m auf 0,5 x 0,5 cm Stücke Filterpapier aufgetrocknet und mit wasserfestem Klebeband abgedeckt wurden. Die Markierungen wurden dem Magen gegenüber anterior und posterior auf die Haut der Testperson geklebt, um als Referenzpunkte für das Ausrichten der Bilder zu dienen.
Anteriore und posteriore Bilder von 30 Sekunden Dauer wurden in Abständen von 15 Minuten aufgenommen, bis der Magen leer war (ungefähr 5 Stunden). Die Technetium- und Indium- Bilder wurden gleichzeitig aufgenommen aber für die folgende Analyse im Computer getrennt gespeichert.
Jedes Bild wurde dadurch analysiert, daß drei Interessenbereiche festgelegt wurden. Einer um den gesamten Magen, der zweite um die obere Hälfte des Magens und der dritte zur Einschätzung der Gesamtaktivität. Die Zählraten aus den interessierenden Bereichen wurden im Hinblick auf Hintergrund und Zerfall korrigiert. Die Technetium-Zählraten wurden auch hinsichtlich der Überlappung von Indiumenergie in den Technetium-Kanal korrigiert. Bei den anterioren und posterioren Bildern wurde zur Abschwächungskorrektur das geometrische Mittel der Aktivität in den interessierenden Bereichen errechnet.
Es wurde gefunden, daß mehr als 86 % des Indium-113m nach zwei Stunden Inkubation mit simulierter Magen-Flüsskeit bei 37º C in vitro mit der Pektinphase assoziiert war. Dies bestätigte die Eignung der Markierung, das Verfolgen des Verhaltens dieser Formulierung durch Gamma-Scinitgraphie möglich zu machen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wurde signifikant später als die Testmahlzeit entleert und mehr als 50 % der Dosis blieb 3 Stunden lang im Fundus. Die Zeit, in der die Hälfte der Formulierung und Nahrung den Magen verlassen hatte (T&sub5;&sub0;), ist für jede Testperson in Tabelle 9 gezeigt und der mittlere T&sub5;&sub0;s + sd liegt jeweils bei 4,13 ± 0,69 und 2,17 ± 0,15 Stunden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung hatte, wie gefunden wurde, keine signifikante Auswirkung auf die Magenentleerung der Testmahlzeit, mit T&sub5;&sub0;s bei 2,17 ± 0,15 Stunden und 1,7 ± 0,32 Stunden jeweils für Arzneimittel und Placebo. TABELLE 9 Vergangene Zeit (Stunden) bis zur halben Entleerung des Magens Testperson Zusammensetzung Nahrung + Zusammensetzung Nahrung + Placebo Mittel

BEISPIEL 11

Eine erfindungsgemäße Sprudeltablette wurde aus den folgenden Bestandteilen zubereitet: Zitronensäure Kaliumbikarbonat Natriumbikarbonat Magnesiumkarbonat Pektin Casein Tabletten-Bindemittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Süßmittel
Die Menge des nach 30 Minuten gebildeten Schaums lag bei 35 ml, wenn die Zusammensetzung getestet wurde wie in den Beispielen 5 und 6 beschrieben.

LITERATURHINWEISE

1. H.A. May, C.G. Wilson, J.G. Hardy, Int. J. Pharm. 19, 1984, 169-176.
2. N. Washington, C. Washington, C.G. Wilson, Int. J. Pharm. 1987, im Druck.
3. B. Flourie, N. Vidon, J.A. Chayvialle et al., Am. J. Clin. Nutr. 42, 1985, 495-503.
4. M. Feldman, H.J. Smith, T.R. Simon, Gastroenterology 87, 1984, 895-902.
5. L.S. Malmud, N.D. Charkes, J. Littlefield et al., J. Nucl. Med. 20, 1979, 1023-1028.
6. L.S. Knight, A.H. Maurer, L.A. Anmar et al., J. Nucl. Med. 27, 1986, 1011-1012.
7. B. Flourie, N. Vidon, C. Florent, J.J. Bernier, Gut 25, 1984, 936-941.
8. S. Holt, R.C. Heading, D.C. Carter et al., Lancet i, 1981, 636-639.
9. A.R. Leeds, D.N. Ralphs, F. Ebied et al., Lancet i. 1981.
10. D.N.A. Ralphs, 0. Lawaetz, N.J.G. Brown, Gut 19, 1978, 986-7A, Zusammenfassung.

Claims

1. Antacide Zusammensetzung, enthaltend

a) ein Pektin oder ein Salz davon, welches fähig ist, ein fest zusammenhängendes Gel bei einem sauren pH zu bilden,

b) ein oder mehrere säureneutralisierende Mittel, welche fähig sind, in der durch die Substanz a) bei einem sauren pH gebildeten Gelstruktur eingeschlossen zu werden, wobei mindestens eines dieser Mittel das Gel bei Berührung mit einer Säure zum Schäumen bringt, und

c) eine Substanz, welche fähig ist, als Puffer zu wirken, und welche fähig ist, in der durch die Substanz a) bei saurem pH gebildeten Gelstruktur eingeschlossen zu werden,

wobei das Präparat flossbildende Eigenschaften in einer gastrischen Umgebung aufweist.

2. Antacide Zusammensetzung, enthaltend

a) ein nieder-methoxyliertes Pektin mit einem Methoxylierungsgrad von nicht über 15 % oder ein Salz davon, welches fähig ist, bei einem sauren pH ein fest zusammenhängendes Gel zu bilden,

c) gegebenfalls eine Substanz, welche fähig ist, als Puffer zu wirken, und welche fähig ist, in der durch die Substanz a) bei saurem pH gebildeten Gelstruktur eingeschlossen zu werden,

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz des niedermethoxylierten Pektins ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das niedermethoxylierte Pektin oder ein Salz davon einen Methoxylierungsgrad von weniger als 10 % aufweist, insbesondere weniger als oder gleich 5 %.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Pektin ein amidiertes Pektin ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das unter b) definierte säureneutralisierende Mittel eine Substanz ist, welche bei der Reaktion mit Säure das Schäumen der Substanz a) bewirkt.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz ausgewählt ist aus einem pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz oder Wismutsalz.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkalimetall oder Erdalkalimetall ausgewählt ist aus Natrium, Kalium, Magnesium und Kalzium.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz ein Karbonat, Bikarbonat oder basisches Karbonat oder eine Kombination davon mit einem Oxid oder Hydroxid eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie Natrium, Kalium, Magnesium oder Kalzium, oder von Aluminium ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eines der säureneutralisierenden Mittel, welches das Gel zum Schäumen bringt, wenn es mit einer Säure in Berührung kommt, ausgewählt ist aus Alkalimetallbikarbonaten oder -karbonaten.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Ammoniumsalz ausgewählt ist aus Ammoniumkarbonat oder Ammoniumbikarbonat.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Wismutsalz Wismutkarbonat ist.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die unter c) definierte Substanz ausserdem fähig ist, dem durch die Substanz a) bei einem sauren pH gebildeten Gel grössere Steifheit zu verleihen.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz eine proteinhaltige Substanz ist.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die unter c) definierte Substanz ein Phosphat ist.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Phosphat ausgewählt ist aus Natrium-, Kalzium-, Magnesium-, Ammonium-, Aluminiumund Kaliumphosphat.

17. Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz Casein oder ein Caseinat, wie Natrium-, Kalium- oder Ammoniumcaseinat, Milchpulver, Gelatine, ein pflanzliches Protein, wie Soyaprotein-Isolat oder eine Aminosäure (wie Glycin) oder ein Salz davon ist.

18. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als kaubare Tablette formuliert ist.

19. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als eine Flüssigkeit formuliert ist.

20. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz a) in einer Menge von 1 bis 50 Gewichtsprozent pro Einheitsdosis der Zusammensetzung zugegen ist.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz c) in einer Menge von 1 bis 50 Gewichtsprozent pro Einheitsdosis der Zusammensetzung zugegen ist.

22. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz a) und die Substanz c) in gleichen Mengen zugegen sind.

23. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das säureneutralisierende Mittel b) in einer Menge von 1 bis 30 Gewichtsprozent pro Einheitsdosis der Zusammensetzung zugegen ist.

24. Zusammensetzung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass das säureneutralisierende Mittel b) in einer Menge von mindestens 5 meq an Base pro Einheitsdosis der Zusammensetzung zugegen ist.