DE3203310C2

DE3203310C2 -

Info

Publication number: DE3203310C2
Application number: DE3203310A
Authority: DE
Inventors: John Cameron Wimbledon London Gb Turner; Lily Arkley Hertfordshire Gb Baxendale
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1981-02-06
Filing date: 1982-02-01
Publication date: 1993-03-18
Also published as: JPH0310608B2; DE3203310A1; ZA82361B; IT1151953B; BE891987A; AU7999782A; CA1171784A; AU552681B2; IT8219482A0; JPS57149222A; FR2499407B1; US4406882A; MY8600031A; HK32085A; FR2499407A1; SG7085G

Description

Die Erfindung betrifft eine teilchenförmige pharmazeutische Zubereitung, die in Wasser gelöst ein Mundwasser zur Behandlung von Geschwüren und Entzündungen der Mundhöhle ergibt.

Es ist bekannt, daß bestimmte Derivate der Glycyrrhetinsäure, wie z. B. das Dinatriumsalz des Hemisuccinats der Glycyrrhetinsäure, eine hervorragende antiinflammatorische Wirkung besitzen und für die Verwendung zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, sowie zur Behandlung der Refluxösophagitis geeignet sind.

Es sind auch nichtflüssige pharmazeutische Zusammensetzungen bekannt, die wenigstens ein hydrophiles Kolloid und das Dinatriumsalz des Hemisuccinats der Glycyrrhetinsäure enthalten. Diese Zusammensetzzungen haften gut auf feuchten Schleimhäuten und haben sich als geeignet erwiesen für die Behandlung von Geschwüren der Mundhöhle. Die Verwendung dieser Zusammensetzungen ist allerdings auf Fälle beschränkt, in denen der Grad der Geschwürbildung begrenzt ist und in denen die Geschwüre leicht zugänglich sind. Diese Zusammensetzungen können ferner nicht für die Behandlung einer allgemeinen Entzündung der Mundhöhle verwendet werden, wie z. B. Stomatitis, die die bukkale und labiale Schleimhaut, den Gaumen, die Zunge, den Mundboden und das Zahnfleisch betreffen kann.

Unglücklicherweise gibt es viele allgemeine und weit verbreitete entzündliche und geschwürige Erscheinungsformen der Mundhöhle, die erosives Lichen planus, rezidivierendes Aphthen und gutartige Schleimhautpemphigoidarten und primäre herpesartige Stomatitis umfassen, für die es bisher keine befriedigende Behandlung gab. Bei schweren Fällen von primären herpesartiger Stomatitis bei immunologisch unterdrückten Patienten wurde gelegentlich ein Idoxuridin enthaltendes Mundwasser verwendet; es besteht jedoch eine natürliche Abneigung gegen die Verwendung dieses radiomimetischen Arzneimittels.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die für die Herstellung eines Mundwassers zur Bbehandlung der oben angegebenen Erkrankungen der Mundhöhle verwendet werden kann, und für prophylaktische Zwecke in immunologisch unterdrückten Patienten.

Erfindungsgemäß wird eine in Wasser lösliche oder in Wasser dispergierbare teilchenförmige und vorzugsweise granulierte pharmazeutische Zusammensetzung geschaffen, die aus einem Gew.-Teil Glycyrrhetinsäure und/oder eines wie nachstehend definierten Glycyrrhetinsäurederivats, 10 bis 100 und vorzugsweise 30 bis 80 Gew.-Teilen Lactose und/oder Sorbit, 10 bis 50 und vorzugsweise 15 bis 25 Gew.-Teilen wenigstens eines Puffers aus der Gruppe Natriumcitrat, Kaliumcitrat, Natriumtartrat, Kaliumtartrat, Natriummalat und Kaliummalat, und 0,1 bis 10 Teilen und vorzugsweise 0,3 bis 1 Gew.-teilen Dinatriumedetat (Dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure) und gegebenenfalls einem geeigneten Farbstoff und/oder Geschmacksstoff besteht.

Die Auswahl der Bestandteile der erfindungsgemäßen neuen pharmazeutischen Zusammensetzung ist von höchster Bedeutung. Füllstoffe wie z. B. Stärke, die normalerweise in der Tablettenherstellung verwendet werden, sind offensichtlich nicht geeignet, weil sie in Wasser unlköslich oder im wesentlichen unlöslich sind und deshalb nicht zur Herstellung einer wäßrigen Lösung zur Verwendung als Mundwasser geeignet sind. Die Verwendung von Mono- und Disacchariden, wie z. B. Glucose und Saccharose, die ebenfalls in der Tablettenherstellung allgemein verwendet werden, ist wegen der bekannten kariösen Wirkung solcher Stoffe ebenfalls nicht angezeigt. Viele der anderen bekannten, in Wasser löslichen und ein niederes Molekulargewicht aufweisenden Saccharide, die im Prinzip in frage kommen könnten, können nicht verwendet werden, weil sie nicht leicht verfügbar und/oder zu teuer sind. Deshalb sind Sorbit und Lactose die einzigen Stoffe, die den wesentlichen Kriterien der Wasserlöslichkeit, der leichten Verfügbarkeit zu einem wirtschaftlichen Preis und der sehr geringen kariösen Wirkung entsprechen.

Es ist bekannt, daß frisch abgesonderter Speichel neutral oder nahezu neutral ist ebenfalls gut gepuffert. Es ist außerdem bekannt, daß eine deutliche Abweichung von der Neutralität aus der Lösung die Ausfällung vieler möglicherweise verwendbare Glycyrrhetinsäurederivate bewirken kann. Es ist deshalb erforderlich, in der erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung einen Puffer aufzunehmen, der nicht nur einen im wesentlichen neutralen pH-Wert gerwährleistet, sondern auch mit den anderen Komponenten verträglich ist, keinen unangenehmen Geschmack besitzt oder einen unangenehmen Nachgeschmack hinterläßt, eine sehr geringe Toxizität und einen hohen Grad an physiologischer und pharmakologischer Verträglichkeit besitzt. Es wurde gefunden, daß aus der großen Zahl der Puffersubstanzen, die für diesen Zweck in Frage kommen könnten, nur Natrium- und Kaliumcitrat, Natrium- und Kaliumtartrat und Natrium- und Kaliummalat die einzigen sind, die optimal die oben genannten wesentlichen Kriterien erfüllen.

Glycyrrhetinsäure und viele ihrer verwendbaren Derivate bilden unlösliche oder im wesentlichen unlösliche Magnesium- und Calciumsalze. Es ist jedoch gut bekannt, daß Leitungswasser variable Mengen an Magnesium und/oder Calciumsalzen enthält. Es ist deshalb für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wesentlich, daß sie eine Komponente enthält, die nicht nur zur Bildung eines wasserlöslichen Komplexes oder Chelats mit Magnesium- und Calciumionen befähigt ist, sondern auch physiologisch und pharmakologisch verträglich ist. Es wurde gefunden, daß nur Dinatriumedetat alle diese wesentlichen Kriterien ausreichend erfüllt.

Neben Glycyrrhetinsäure als solcher kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung auch ein oder mehrere Derivate davon enthalten. Erfindungsgemäß können das Dinatriumsalz der Mono-(glycyrrhet-3-yl)-cis-cyclohexan-1,2-dicarbonsäure und/oder Cynnamylglycyrrhetat verwendet werden.

Obgleich es bekannt ist, daß die erfindungsgemäß verwendeten Glycyrrhetinsäurederivate antiinflammatorische Eigenschaften besitzen, ist es überraschend, daß sie ebenfalls eine hohe Heilwirkung besitzen, wenn sie in einem Mundwasser, bei dem die Kontaktzeit sehr begrenzt ist, zur Behandlung der bisher schwer zu behandelnden Erkrankungen, wie z. B. erosivem Lichem planus, pemphigoidartigen Geschwüren, herpesartiger Stomatitis und Aphthengeschwüren verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Herstellung von Mundwasser für die Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Mundhöhle.

Als Derivat der Glycyrrhetinsäure kann hierbei auch das Dinatriumsalz des Glycyrrhetinsäurehemisuccinats verwendet werden.

Zur besseren Aufnahme der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen durch den Patienten ist es wünschenswert, einen geeigneten Farbstoff und/oder Geschmacksstoff zuzusetzen. Es wurde gefunden, daß Pfefferminze der am besten akzeptierte Geschmack für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist, aber es können natürlich auch andere Geschmacksrichtungen verwendet werden. Es wurde ferner gefunden, daß die am besten akzeptierte Farbe der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Grün ist. Dies kann z. B. durch Zumischen geeigneter Chlorophylline oder von Kalkgrün (permicol lime green) erreicht werden. Es kann jedoch auch jeder andere pharmazeutisch verträgliche Farbstoff verwendet werden.

Es wurde gefunden, daß ein ausreichendes Volumen für eine einzelne Mundwaschung 30 ml sind und daß ungefähr 2 g der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung für die gewünschte Wirkung ausreichen. Für den leichteren Gebrauch wird deshalb die Zusammensetzung vorzugsweise in einzeln verschlossenen Säckchen abgepackt, die jeweils 2 g der Zusammensetzung enthalten, und wobei mehrere solcher Säckchen in einem größeren Behälter verpackt werden, um einen angemessenen Behandlungsablauf für einen Patienten zu ermöglichen.

Zur Erzielung der gewünschten Wirkung wird empfohlen, daß der Patient den Mund nach dem Frühstück, dem Mittagessen und vor der Nachtruhe reinigt und das Mundwasser dann etwa 30 Sekunden lang im Mund gut verteilt, worauf sodann das Mundwasser ausgespuckt wird. Zur Erzielung der maximalen Wirkung wird empfohlen, nach der Verwendung des Mundwassers 30 Minuten lang keine Nahrung oder getränke zu sich zu nehmen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.

Beispiel 1
Bestandteile
Dinatriumsalz von Mono-(glycyrrhet-3-yl)-cis-cyclohexan-1,2-dicarbonsäure\|2,2 g
Granuliertes Kaliumcitrat	41,0 g
Dinatriumedetat	1,0 g
Sorbit	83,1 g
Pfefferminzöl	0,8 g
Natrium-Kupfer-Chlorophyllin	0,05 g
Gereinigtes Wasser	20 ml
Diethylether	4 ml

Das Dinatriumsalz von Mono-(glycyrrhet-3-yl)-cis-cyclohexan-1,2-dicarbonsäure und das Dinatriumedetat werden sorgfältig vermischt und dazu danach das Kaliumcitrat und dann das Sorbit zugefügt. Das Natrium-Kupfer-Chlorophyllin wird in 20 ml gereinigtem Wasser gelöst und zu der Mischung zugefügt, die dann mit einem Pistill granuliert wird und ein Sieb (1,20 mm Maschenweite (16 mesh)) passiert. nach dem Trocknen über Nacht bei 50°C wird das im Diethylether gelöste Pfefferminzöl zugegeben und damit sorgfältig vermischt, worauf der Diethylether verdampfen gelassen wird.

2 g der so erhaltenen Granulate werden in 30 ml Wasser gelöst und ergeben eine klare blau-grüne Lösung mit einem pH-Wert von 7,4.

Ein ähnliches Produkt wird erhalten, wenn eine äquivalente Menge von Cinnamylglycyrrhetat anstelle der Mono-(glycyrrhet-3-yl)-cis-cyclohexan-1,2-dicarbonsäure verwendet wird.

Beispiel 2
Bestandteile
Cinnamylglycyrrhetat\|2,2 g
Natriumtartrat	40,0 g
Dinatriumedetat	1,0 g
Lactose	140,0 g
Pfefferminzöl	0,8 g
Kalkgrün (permicol lime green colouring)	0,08 g
Gereinigtes Wasser	20 ml
Diethylether	4 ml

Die Bestandteile werden wie in Beispiel 1 beschrieben zum Granulat verarbeitet.

Beispiel 3
Bestandteile
Dinatriumsalz von Glycyrrhetinsäurehemisuccinat\|2,0 g
Kaliummalat	32,0 g
Dinatriumedetat	1,0 g
Sorbit	92,0 g
Pfefferminzöl	0,8 g
Natrium-Kupfer-Chlorophyllin	0,05 g
Gereinigtes Wasser	20 ml
Diethylether	4 ml

Die Bestandteile werden wie in Beispiel 1 beschrieben zum granulat verarbeitet.

Die folgende Tabelle stellt die Ergebnisse zusammen, die in einem begrenzten klinischen Versuch mit Mundwässern erhalten wurden unter Verwendung von zwei verschiedenen Glycyrrhetinsäurederivaten, nämlich (Viroxolon®) dem Dinatriumsalz von Glycyrrhetinsäure-hemisuccinat und von (Biociclon) dem Dinatriumsalz von Mono-(glycyrrhet-3-yl)-cis-cyclohexan-1,2-dicarbonsäure. Andere durchgeführte klinische Versuche zeigten deutlich, daß die erfindungsgemäßen Mundwasserzusammensetzungen eine hohe Heilung und Behebung von Erkrankungen der Mundhöhle bewirken, die sich bisher als unbehandelbar erwiesen haben. So wurde klinisch gezeigt, daß der Schmerz und das Fieber, welche häufig mit herpesartigen Erkrankungen der Mundhöhle verbunden sind, oft innerhalb von 24 bis 48 Stunden verschwinden, nach welcher Zeit sichtbare Anzeichen der Erkrankungen (Organveränderungen) oft nicht mehr länger auftreten.

Tabelle

Claims

1. In Wasser lösliche oder dispergierbare teilchenförmige Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Mundhöhle, bestehend aus einem Gew.-Teil Glycyrrhetinsäure und/oder Dinatriumsalz von Mono-(glycyrrhet-3-yl)-cis-cyclohexan-1,2-dicarbonsäure und/oder Cinnamylglycyrrhetat,
10 bis 100 Gew.-Teilen Lactose und/oder Sorbit,
10 bis 50 Gew.-Teilen wenigstens eines Pfuffers, ausgewählt aus der Gruppe Natriumcitrat, Kaliumcitrat, Natriumtartrat, Kaliumtartrat, Natriummalat und Kaliummalat, und
0,1 bis 10 Gew.-Teilen Dinatriumedetat sowie gegebenenfalls einem geeigneten farb- und/oder Geschmacksstoff.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem Gew.-Teil Glycyrrhetinsäure und/oder Dinatriumsalz von Mono-(glycyrrhet-3-yl)-cis-cyclohexan-1,2-dicarbonsäure und/oder Cinnamylglycyrrhetat, 30 bis 80 Gew.-Teilen Lactose und/oder Sorbit, 15 bis 25 Gew.-Teilen des Puffers oder die Puffer und 0,3 bis 1 Gew.-teil Dinatriumedetat besteht.

3. Verwendung einer in Wasser löslichen oder dispergierbaren teilchenförmigen Zusammensetzung, bestehend aus einem Gew.-Teil Glycyrrhetinsäure und/oder Dinatriumsalz von Glycyrrhetinsäurehemisuccinat und/oder Dinatriumsalz von Mono-(gllycyrrhet-3-yl)-cis-cyclohexan-1,2-dicarbonsäure und/oder Cinnamylglycyrrhetat, 10 bis 100 Gew.-Teilen Lactose und/oder Sorbit, 10 bis 50 Gew.-Teilen wenigstens eines Puffers, ausgewählt aus der Gruppe Natriumcitrat, Kaliumcitrat, Natriumtartrat, Kaliumtartrat, Natriummalat und Kaliummalat, und 0,1 bis 10 Gew.-Teilen Dinatriumedetat zur Herstellung von Mundwasser für die Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Mundhöhle.