DE3856430T2 - Herstellung von polymeren oberflächen - Google Patents
Herstellung von polymeren oberflächenInfo
- Publication number
- DE3856430T2 DE3856430T2 DE3856430T DE3856430T DE3856430T2 DE 3856430 T2 DE3856430 T2 DE 3856430T2 DE 3856430 T DE3856430 T DE 3856430T DE 3856430 T DE3856430 T DE 3856430T DE 3856430 T2 DE3856430 T2 DE 3856430T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- molecules
- polymer
- reactive
- substrate
- reactive groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 86
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 47
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 12
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 5
- IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 9
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- -1 polyhexamethylene dodecanediamide Polymers 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 13
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 13
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 10
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 9
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 9
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001616 Polymacon Polymers 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 8
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 6
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 5
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPHVRPCVNPHPBH-UHFFFAOYSA-N 4-benzylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 FPHVRPCVNPHPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012644 addition polymerization Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 3
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCTBSHQJICJJFV-UHFFFAOYSA-N 4-azido-1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(N=[N+]=[N-])=CC=C1F VCTBSHQJICJJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 2
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 2
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.OC(O)=O HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 210000000399 corneal endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- ZQMIGQNCOMNODD-UHFFFAOYSA-N diacetyl peroxide Chemical compound CC(=O)OOC(C)=O ZQMIGQNCOMNODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 2
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 2
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 2
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- SETGHOXIRKRIDF-IBGZPJMESA-N prop-2-enoyl (2S)-6-amino-2-[(4-benzoylbenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)OC(C=C)=O)C=C1 SETGHOXIRKRIDF-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUORGSXWPOMXJJ-UHFFFAOYSA-N 1-[azido(ethyl)phosphoryl]ethane Chemical compound CCP(=O)(CC)N=[N+]=[N-] UUORGSXWPOMXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRIMLDXJAPZHJE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC(O)CO QRIMLDXJAPZHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPUOLBODXJOKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl prop-2-enoate Chemical compound OCC(O)COC(=O)C=C OWPUOLBODXJOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCC(N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQNSWBRZIOYGAW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC(Cl)=C1 HQNSWBRZIOYGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFYSZYAVKZUZCM-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1,1,1-trifluorohex-2-en-3-olate Chemical compound CCCC(=O)C(=[N+]=[N-])C(F)(F)F QFYSZYAVKZUZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRGPNSFCLLXLJR-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxobut-1-en-1-olate Chemical compound CC(=O)C(=[N+]=[N-])C(=O)OC(C)(C)C FRGPNSFCLLXLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBVSBLLOZVDAAZ-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethenolate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=C[N+]#N JBVSBLLOZVDAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWBALSPTLHOGFE-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-phenoxyethenolate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)OC1=CC=CC=C1 UWBALSPTLHOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSTBZBURMWJKSQ-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-phenylethenolate Chemical compound N#[N+]C=C([O-])C1=CC=CC=C1 ZSTBZBURMWJKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXEVBKYJNFWMPR-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-3-(trifluoromethyl)diazirine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(F)(F)F)N=N1 IXEVBKYJNFWMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WISJLFUMYHMJGQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-nitrophenyl)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WISJLFUMYHMJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OZCULFZQSHFJNI-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OZCULFZQSHFJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTUYNYSPUHQITK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl azide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)N=[N+]=[N-])C=C1 RTUYNYSPUHQITK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000219173 Carica Species 0.000 description 1
- 235000009467 Carica papaya Nutrition 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-UHFFFAOYSA-N D-glucuronic acid gamma-lactone Natural products O=CC(O)C1OC(=O)C(O)C1O UYUXSRADSPPKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N D-glucurono-6,3-lactone Chemical compound O=C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002488 Hemicellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229920000299 Nylon 12 Polymers 0.000 description 1
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 1
- 229920002302 Nylon 6,6 Polymers 0.000 description 1
- BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C=[N+]=[N-] Chemical class OC(=O)C=[N+]=[N-] BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical group 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000002965 anti-thrombogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical group 0.000 description 1
- PJHUABJTDFXYRQ-UHFFFAOYSA-N benzoyl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)C1=CC=CC=C1 PJHUABJTDFXYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000003618 borate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 208000035196 congenital hypomyelinating 2 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- FYLJKQFMQFOLSZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexylperoxycyclohexane Chemical compound C1CCCCC1OOC1CCCCC1 FYLJKQFMQFOLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012933 diacyl peroxide Substances 0.000 description 1
- 150000004845 diazirines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIMFKMFUVZLIOO-UHFFFAOYSA-N ethyl benzenecarboperoxoate Chemical compound CCOOC(=O)C1=CC=CC=C1 KIMFKMFUVZLIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAHPOBLARATTK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-diazocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=[N+]=[N-] HZAHPOBLARATTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- VCJPGLFMFFFWFN-UHFFFAOYSA-N formic acid azide Chemical class [N-]=[N+]=[N-].C(=O)O VCJPGLFMFFFWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229950002441 glucurolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- RXPAJWPEYBDXOG-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 4-methoxypyridine-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC(OC)=CC=N1 RXPAJWPEYBDXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N phenyl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=CC=CC=C1 CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFJCUIGMJOFBRX-UHFFFAOYSA-N phenyl n-diazocarbamate Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)OC1=CC=CC=C1 UFJCUIGMJOFBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N phosphoryl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NP(=O)(N=[N+]=[N-])N=[N+]=[N-] CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 238000012643 polycondensation polymerization Methods 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920013730 reactive polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HSVFKFNNMLUVEY-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diazide Chemical class [N-]=[N+]=NS(=O)(=O)N=[N+]=[N-] HSVFKFNNMLUVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002348 vinylic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- G—PHYSICS
- G02—OPTICS
- G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
- G02B1/00—Optical elements characterised by the material of which they are made; Optical coatings for optical elements
- G02B1/04—Optical elements characterised by the material of which they are made; Optical coatings for optical elements made of organic materials, e.g. plastics
- G02B1/041—Lenses
- G02B1/043—Contact lenses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
Description
- Es ist häufig wünschenswert, die Oberfläche eines Gegenstandes bzw. Objekts mit einem Polymerüberzug zu versehen, um die Oberfläche zu schützen oder die Oberfläche mit Eigenschaften eines Polymerüberzugs auszustatten bzw. zu versehen. Beispielsweise werden verschiedene Anstrich-ähnliche Überzugs- bzw. Beschichtungszusammensetzungen verwendet, um die Oberflächen von Metallen, Holz und dergleichen, mit dünnen Polymerschutzfilmen zu versehen.
- Die Haftfähigkeit solcher vorstehend beschriebener Polymerfilme hinsichtlich den Oberflächen, auf die sie aufgetragen werden, ist im allgemeinen größtenteils mechanischer Natur. Die Oberflächen werden häufig aufgerauht oder in einer anderen Art und Weise bearbeitet, bevor ein Polymerüberzug aufgetragen wird, um die mechanische Haftfähigkeit zu erhöhen. Polymere werden im allgemeinen nicht chemisch an die Oberflächen, auf die sie aufgetragen bzw. aufgebracht werden, gebunden und Polymerüberzüge werden im allgemeinen nicht als Überzüge bzw. Beschichtungen für Vorrichtungen bzw. Teile verwendet, welche in einem menschlichen Körper implantiert werden können oder für Vorrichtungen bzw. Teile, die während der Verwendung in Kontakt mit Körperflüssigkeiten stehen bzw. gelangen, wie beispielsweise Kontaktlinsen. Beschichtungen für Objekte bzw. Gegenstände wie diese sollen fest an deren Oberflächen selbst in Gegenwart von Körperflüssigkeiten bzw. -fluiden und anderen Flüssigkeiten haften.
- Um die Haftfähigkeit bestimmter Polymertypen gegenüber tragenden Oberflächen (supporting surfaces) zu verbessern, lehren die US-Patente 4,663,232, 4,311,573, 4,595,632 und 4,589,964, daß zu beschichtende Oberflächen sorgfältig hergestellt werden müssen, beispielsweise durch eine Vorbeschichtung bzw. einen vorher aufgetragenen Überzug unter Anwendung sorgfältiger, oft zeitraubender Verfahren, um Polymertypen zu erhalten.
- Die internationale Patentanmeldung WO 88/02623 beschreibt ein Verfahren zur Verbesserung der Biokompatibilität einer festen Oberfläche, umfassend die Verwendung eines biokompatiblen Mittels und einer chemischen Verknüpfungseinheit, die eine photochemisch reaktive Gruppe besitzt.
- Das US-Patent 3,826,678 beschreibt Pfropf-Polymere oder -Copolymere an ein inertes polymeres Substrat unter Verwendung hochenergetischer Elektronen, Röntgenstrahlen oder Gammastrahlen.
- Wir haben festgestellt, daß Polymermoleküle und reaktive chemische Moleküle, wie Monomere und Oligomere, mit latent reaktiven Gruppen, weiche dazu kovalent gebunden sind, ausgestattet werden können, so daß, wenn die Moleküle mit einem Substrat, wie eine Oberfläche, in Bindungsabstand gebracht werden, die latent reaktiven Gruppen energetisch angeregt werden können, um über die Bildung einer freien aktiven Spezies kovalente Bindungen zwischen diesen Molekülen und dem Substrat zu bilden. Das Substrat, mit dem die Polymermoleküle gebunden bzw. verbunden werden, muß nicht besonders vorbehandelt werden, da funktionelle Gruppen, zu denen eine Bindung stattfindet, zugegeben bzw. addiert werden, und die Erfindung stellt ein Verfahren bereit, durch welches solche Moleküle einfach mit unbehandelten Substraten verschiedener Art verbunden werden können.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Bereitstellen eines Substrats, welches eine feste Oberfläche mit einem Polymerüberzug aufweist, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt:
- (a) das Bereitstellen eines Monomers, Oligomers oder einer anderen reaktiven chemischen Einheit, wobei jede mindestens eine an sie kovalent gebundene, latent reaktive Gruppe aufweist, welche befähigt ist, als Reaktion auf eine Bestrahlung mit ultravioletter, sichtbarer oder infraroter elektromagnetischer Strahlung, eine aktive Spezies zu generieren bzw. zu bilden,
- (b) das Kontaktieren der Substratoberfläche mit einer Zusammensetzung, umfassend eine Vielzahl von Molekülen des Monomers, Oligomers oder der anderen reaktiven chemischen Einheit, unter Bedingungen, welche es dem Monomer, Oligomer oder Molekülen der anderen reaktiven chemischen Einheit ermöglichen, sich räumlich derart auszurichten bzw. anzuordnen, daß es den latent reaktiven Gruppen ermöglicht wird, mit der Substratoberfläche in die Nähe einer kovalenten Bindung zu gelangen,
- (c) danach das Aktivieren der latent reaktiven Gruppen durch Einsatz ultravioletter, sichtbarer oder infraroter elektromagnetischer Strahlung, um das Monomer, Oligomer oder Moleküle der anderen reaktiven chemischen Einheit kovalent an die Substratoberfläche zu binden und
- (d) das kovalente Binden durch Polymerisieren weiterer Monomere oder Oligomere an das Monomer, Oligomer oder Moleküle der anderen reaktiven chemischen Einheit, welches kovalent an die Substratoberfläche gebunden sind. Eine latent reaktive Polymerzusammensetzung kann auf ein Substrat, wie eine Oberfläche, aufgetragen werden und daran durch Anlegen bzw. Anwenden einer äußeren Anregung kovalent gebunden werden. Die Polymerzusammensetzung umfaßt eine Vielzahl von Polymermolekülen, wobei jedes daran kovalent gebunden mindestens eine latent reaktive Gruppe aufweist, welche befähigt ist als Reaktion auf das Anlegen einer äußeren Anregung, kovalent an das Substrat zu binden, wobei sich die Polymermoleküle räumlich derart ausrichten, daß es den latent reaktiven Gruppen ermöglicht wird, mit einer Oberfläche oder einem anderen Substrat, auf die/das die Beschichtungs- bzw. Überzugszusammensetzung aufgetragen wird, in die Nähe einer kovalenten Bindung bzw. in kovalenten Bindungsabstand zu gelangen. Wünschenswerterweise schließt die Beschichtungszusammensetzung einen Träger ein, der die Polymermoleküle aufnimmt bzw. trägt und in/auf dem die Polymermoleküle sich ausreichend frei bewegen können, um es den latent reaktiven Gruppen der Polymermoleküle zu ermöglichen, sich mit dem Substrat, auf das die Beschichtungszusammensetzung aufgetragen wird, in Bindungsnähe anzuordnen.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine Oberfläche oder ein anderes Substrat bereit, die/das eine Vielzahl von Polymerketten aufweist bzw. trägt, wobei jede über einen Rest einer latent reaktiven Gruppe daran kovalent gebunden ist, wobei die latent reaktive Gruppe anfänglich befähigt war, eine aktive Spezies als Reaktion auf eine äußere Anregung zu generieren bzw. zu bilden, um an das Substrat kovalent zu binden; die Polymerketten sind in ausreichender Menge vorhanden, um die Oberfläche oder ein anderes Substrat, an die/das sie gebunden bzw. verbunden werden, mit einer oder mehreren Eigenschaften des Polymers zu versehen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Versehen bzw. Ausstatten einer Oberfläche eines Substrats mit einer Vielzahl von Polymerketten, die kovalent daran gebunden sind, wobei das Verfahren das Kontaktieren des Substrats mit polymerisierbaren reaktiven Einheiten, wie Monomeren oder Oligomeren, wobei jedes eine daran kovalent gebundene latent reaktive Gruppe aufweist, und die äußere Anregung der latent reaktiven Gruppe umfaßt, um diese dazu zu bringen, über die Generierung bzw. Bildung einer aktiven Spezies an das Substrat kovalent zu binden. An die derart gebundenen reaktiven Einheiten werden ein oder mehrere Monomere oder Oligomere über eine Polymerisation von Monomeren oder Oligomeren kovalent gebunden, um Polymerketten bereitzustellen, wobei die resultierenden Ketten daher 4 kovalent an das Substrat gebunden werden.
- Die Polymere können natürlichen oder synthetischen Ursprungs sein. Solche Polymere schließen Oligomere, Homopolymere und Copolymere, die aus einer Additions- oder Kondensationspolymerisation stammen, und natürliche Polymere, einschließlich Oligosaccharide, Polysaccharide, Peptide und Proteine, ein. Die Polymere können einige unterschiedliche Polymertypen einschließen, welche beispielsweise durch Endpfropfen oder Seitenkettenpfropfen hergestellt wurden. Die erfindungsgemäßen Polymere können Produkte auf Cellulosebasis, wie Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat und Cellulosebutyrat, acrylische Produkte (acrylics), wie solche, die aus Hydroxyethylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Glycerylacrylat, Glycerylmethacrylat, Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylamid und Methacrylamid polymerisiert wurden, vinylische Produkte, wie Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol, Nylonprodukte, wie Polycaprolactam, Polylauryllactam, Polyhexamethylenadipinamid (adipamide) und Polyhexamethylendodecandiamid, Polyurethane, Polymilchsäuren, lineare Polysaccharide, wie Amylose, Dextran, Chitosan und Hyaluronsäure, und verzweigte Polysaccharide, wie Amylopectin, Hyalorunsäure, und Halbcellulosen bzw. Hemicellulosen, einschließen. Die polymeren Spezies bzw. Produkte sind derart ausgewählt, daß sie eine oder mehrere Eigenschaften zeigen, die für eine Oberfläche oder andere Substrate gewünscht sind, an die die Polymermoleküle gebunden werden, zeigen. Beispielsweise kann es in einigen Fällen wünschenswert sein, Oberflächen mit sehr hydrophilen Eigenschaften bereitzustellen, wobei Polymerspezies bzw. Produkte, wie Hyaluronsäure, angewendet werden können. Das Polymer Polyethylenglycol kann angewendet werden, um Proteine von einer Kontaktlinsenoberfläche abzustoßen bzw. abzuweisen. Heparin, ein Polysaccharid, kann verwendet werden, um antithrombogene Eigenschaften (antithrombogenic characteristics) zu verleihen und Chitosan kann angewendet werden, um blutstillende Eigenschaften bereitzustellen.
- Die physikalischen Eigenschaften der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Polymermoleküle leiten sich im allgemeinen von der Natur bzw. Art der Molekülketten selbst ab. Daher stellt beispielsweise Polyvinylalkohol, welcher eine Vielzahl von Hydroxylgruppen trägt und welcher im allgemeinen wasserlöslich ist, hydrophile Eigenschaften bezüglich einer Oberfläche oder anderer Substrate, an die er durch das erfindungsgemäße Verfahren kovalent gebunden wird, bereit. Die erfindungsgemäßen Polymermoleküle sind wünschenswerterweise im wesentlichen frei von biologisch aktiven Gruppen, die den Polymermolekülen entweder nach der Polymerisation zugegeben werden oder die normalerweise nicht in den Vorläufermonomeren oder in identischen, sich wiederholenden Einheiten des Polymers enthalten sind. Die Polymermoleküle, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, weisen wünschenswerterweise eine verlängerte Kettenlänge von mindestens etwa 10 Angström, vorzugsweise mindestens 25 Ångström, und am meisten bevorzugt mindestens etwa 50 Ångström auf. Am meisten bevorzugt schließen die Polymermoleküle Endteile bzw. bereiche (end portions) ein, die frei von latent reaktiven Gruppen sind und wobei die Endteile bzw. -bereiche selbst eine verlängerte bzw. größere Länge (gemessen von der am nahesten gelegenen bzw. angeordneten latent reaktiven Gruppe) von mindestens 10 Ångström und vorzugsweise mindestens 25 Ångström und am meisten bevorzugt mindestens 50 Ångström aufweisen. In dieser Weise können sich die Endteile bzw. -bereiche (end portions) des freien Polymermoleküls wie gewünscht von der Oberfläche oder anderen Substraten, an die das Molekül gebunden ist, weg bzw. entfernt ausdehnen, um geeignete physikalische oder andere Eigenschaften bereitzustellen. Die Polymermoleküle selbst weisen vorzugsweise Molekulargewichte von mindestens etwa 400 auf und sind wünschenswerterweise im allgemeinen hydrophiler Natur, wobei die Polymere vorzugsweise in Wasser zu einem Ausmaß von mindestens ungefähr 0,5 Gew.-% bei 25ºC löslich sind. "Ausgedehnte bzw. verlängerte bzw. vergrößerte Länge (extended length)", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Länge, die eine Polymerkette hätte, wenn diese auf ihrer Maximallänge gestreckt würde, wobei richtige (proper) Bindungswinkel zwischen benachbarten Atomen angenommen werden.
- Polyethylenglycol, Hyaluronsäure, Collagen, Chitosan, Heparin und Polyvinylalkohol sind besonders bevorzugte Polymere.
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Polymermoleküle tragen eine oder mehrere latent reaktive Gruppen, die kovalent an diese gebunden sind. Nach einer breiten Definition sind die latent reaktiven Gruppen Gruppen, die auf eine spezifische angewendete äußere Anregung bzw. Stimulierung reagieren bzw. antworten, eine aktive Spezies bilden bzw. generieren und eine kovalente Bindung zu einer benachbarten Trägeroberfläche (support surface) bewirken. Latent reaktive Gruppen sind solche Gruppen von Atomen in Molekülen, deren kovalente Bindungen unter Lagerbedingungen unverändert beibehalten bleiben, aber die nach einer Aktivierung kovalente Bindungen mit anderen Molekülen bilden. Die latent reaktiven Gruppen generieren aktive Spezies, wie freie Radikale, Nitrene, Carbene und Ketone in angeregten Zuständen, infolge einer Absorption einer äußeren elektromagnetischen Strahlung bzw. Energie. Latent reaktive Gruppen können derart ausgewählt werden, daß sie gegenüber ultravioletten, sichtbaren oder infraroten Bereichen des elektromagnetischen Spektrums anregbar sind. Die beschriebenen latent reaktiven Gruppen sind im allgemeinen wohlbekannt.
- Azide stellen eine bevorzugte Klasse latent reaktiver Gruppen dar und schließen Arylazide
- wie Phenylazid und insbesondere 4-Fluor-3-nitrophenylazid, Acylazide
- wie Benzoylazid und p-Methylbenzoylazid, Azidformiate (Azidformates)
- wie Ethylazidoformiat, Phenylazidoformiat, Sulfonylazide
- wie Benzolsulfonylazid, und Phosphorylazide
- wie Diphenylphosphorylazid und Diethylphosphorylazid, ein. Diazoverbindungen stellen eine andere Klasse von latent reaktiven Gruppen dar und schließen Diazoalkane (-CHN&sub2;), wie Diazomethan und Diphenyldiazomethan, Diazoketone,
- wie Diazoacetophenon und 1-Trifluormethyl-1-diazo-2-pentanon, Diazoacetate
- wie t- Butyl-diazoacetat und Phenyldiazoacetat, und Beta-keto-alpha-diazoacetate
- wie t-Butyl-alpha-diazoacetoacetate, ein. Andere latent reaktive Gruppen schließen aliphatische Azoverbindungen, wie Azobisisobutyronitril, Diazirine
- wie 3-Trifluormethyl-3-phenyldiazirin, Ketene (-CH=C=O), wie Keten und 4 Diphenylketen und photoaktivierbare Ketone, wie Benzophenon und Acetophenon, ein. Peroxyverbindungen werden als eine andere Klasse latent reaktiver Gruppen angesehen und schließen Dialkylperoxide, wie Di-t-butyl-peroxid und Dicyclohexylperoxid, und Diacylperoxide, wie Dibenzoylperoxid und Diacetylperoxid, und Peroxyester, wie Ethylperoxybenzoat, ein.
- Nach der Aktivierung der latent reaktiven Gruppen, um die Bildung einer kovalenten Bindung zu den Oberflächen zu bewirken, an die die Polymermoleküle gebunden werden, werden die Polymermoleküle kovalent an die Oberflächen mittels eines Rests der latent reaktiven Gruppen gebunden.
- Beispiele für latent reaktive Gruppen und deren Reste nach einer Aktivierung sind nachfolgend angegeben:
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Polymere und Oligomere können eine oder mehrere latent reaktive Gruppen aufweisen.
- Wünschenswerterweise weisen die Polymere mindestens eine latent reaktive Gruppe pro Molekül mit einem Verhältnis der reaktiven Gruppen zu ausgedehnter bzw. verlängerter Polymerlänge, in Angström, in einem Bereich von etwa 1/10 bis etwa 1/700 und vorzugsweise von etwa 1/50 bis 1/400 auf.
- Wie aus der vorstehenden Beschreibung hervorgeht, sind photoreaktive, latent reaktive Gruppen größtenteils aromatisch und daher im allgemeinen eher hydrophob als hydrophiler Natur.
- Die latent reaktiven Gruppen und die Polymermoleküle, an die sie gebunden sind, können grundsätzlich unterschiedliche Lösungseigenschaften bzw. Löslichkeitseigenschaften aufweisen. Beispielsweise können die latent reaktiven Gruppen relativ hydrophob sein, wohingegen die Polymermoleküle relativ hydrophil sein können; wenn eine Lösung der Moleküle mit einer relativ hydrophoben Oberfläche in Kontakt gebracht wird, wird angenommen, daß die latent reaktiven Gruppen, welche hydrophob sind, dazu neigen, sich näher an die Oberfläche zu orientieren bzw. anzuordnen, um die Bindungswirkung bzw. -effizienz zu verbessern, wenn die latent reaktiven Gruppen aktiviert werden. Bevorzugte latent reaktive Gruppen sind Benzophenone, Acetophenone und Arylazide.
- Die Beladung bzw. Beladungsdichte des Polymers auf einer Oberfläche kann verbessert werden durch ein Verfahren, in dem ein latent reaktives Molekül (ein Molekül mit einer latent reaktiven Gruppe) zuerst in engen bzw. nahen Kontakt zu einer Oberfläche gebracht wird (beispielsweise mittels einer Lösungsmittellösung), und danach wird das an die Oberfläche zu bindende Polymer in Kontakt gebracht und wird kovalent an die latent reaktiven Moleküle gebunden, genauso wie an die Gruppen, die unterschiedlich zu den latent reaktiven Gruppen sind. Danach können die latent reaktiven Gruppen aktiviert werden, um zu bewirken, daß sie kovalent an die Oberfläche gebunden werden, um dadurch die Polymere mit der Oberfläche zu verbinden. Dieses Verfahren scheint besonders gut durchführbar zu sein, wenn die latent reaktive Gruppe hinsichtlich ihrer Löslichkeit kompatibel (z. B. ähnlich) ist (solvophilically compatible) mit der Oberfläche und wobei das Polymer hinsichtlich der Löslichkeit gegenüber der Oberfläche relativ wenig kompatibel ist (solvophilically incompatible), aber gegenüber einem Teil der latent reaktiven Gruppe mehr kompatibel ist. An dieser Stelle wird auf das nachfolgende Beispiel IX verwiesen, welches dieses Verfahren beschreibt.
- Polymerketten können auf einer Oberfläche oder einem anderen Substrat durch eine erste kovalente Bindung mittels einer latent reaktiven Gruppe eines Monomers, eines Oligomers oder einer anderen reaktiven chemischen Einheit an das Substrat, bereitgestellt werden. An die derart gebundenen reaktiven Einheiten werden durch eine Polymerisationsreaktion Monomere oder Oligomere kovalent gebunden.
- Die reaktiven chemischen Einheiten dieser Erfindung tragen, wie hierin beschrieben, daran kovalent gebundene latent reaktive Gruppen für eine kovalente Bindung an eine nicht vorbehandelte Oberfläche oder ein anderes Substrat. Diese Moleküle sind dadurch gekennzeichnet, daß sie reaktive Gruppen aufweisen, die befähigt sind, an Polymermoleküle eines Polymers mit gewünschten Eigenschaften kovalent zu binden oder welche befähigt sind, eine Polymerisationsreaktion mit zugegebenen Monomeren oder Oligomeren einzugehen, um Polymerketten mit gewünschten Eigenschaffen herzustellen. Reaktive chemische Moleküle, welche befähigt sind, an Polymermoleküle kovalent zu binden, schließen nicht nur Monomere und Oligomere verschiedener Arten ein, sondern auch Moleküle mit solchen funktionellen Gruppen, wie Carboxyl, Hydroxyl, Amino und N-Oxysuccinimid (N-Oxybernsteinsäureimid), wie solche Gruppen, die mit reaktiven Gruppen reaktiv sind, welche durch eine Polymerkette getragen werden, um an die Kette zu binden. Die reaktiven chemischen Moleküle sind vorzugsweise Monomere oder Oligomere und am meisten bevorzugt ethylenisch ungesättigte Monomere, die befähigt sind, eine Additionspolymerisationsreaktion mit anderen ethylenisch ungesättigten Monomeren einzugehen.
- Insbesondere bevorzugt sind Acrylat- und Methacrylatmonomere, die die Veresterungsprodukte der Acryl- oder Methacrylsäure und latent reaktiven Gruppen mit einer Hydroxy-Funktionalität sind. Beispiele solcher Moleküle schließen 4-Benzoylbenzoyl- Lysyl-Acrylat ein.
- Bei der Verwendung reaktiver chemischer Einheiten, die latent reaktive Gruppen tragen, wird man wünschenswerterweise zuerst eine Oberfläche oder andere Substrate mit einer Lösungsmittellösung solcher Moleküle beschichten. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird das Anlegen einer geeigneten äußeren Anregung bzw. Stimulierung, wie UV-Licht, bewirken, daß die Moleküle über die latent reaktiven Gruppen an das Substrat kovalent binden. Das Substrat kann dann in geeigneter Weise mit einer Lösung, enthaltend die gewünschten Monomer- oder Oligomermoleküle, in Kontakt gebracht werden, um eine Bindung an diese Moleküle zu bewirken. Wenn beispielsweise das reaktive chemische Molekül ein Monomer oder ein Oligomer ist, beispielsweise ein Methacrylatmonomer, kann das Substrat, an welches das Molekül kovalent gebunden wurde, mit einer Lösung von Additions-polymerisierbaren Monomeren, wie Hydroxyethylmethacrylat, und einem Additionspolymerisationsinitiator vom freie Radikale bildenden Typ, wie Dibenzoylperoxid, unter Additionspolymerisationsbedingungen in Kontakt gebracht werden, um ein Polymerkettenwachstum von den Monomermolekülen zu bewirken, die kovalent an das Substrat gebunden sind. Wenn die gewünschte Polymerisation stattgefunden hat, kann das Substrat abgewaschen werden, um restliches Monomer, Lösungsmittel und nicht gebundenes Polymer, welches gebildet wurde, zu entfernen.
- Der Ausdruck "Substrat" bezieht sich auf irgendeine chemische Einheit, an die Polymermoleküle mittels einer Aktivierung von latent reaktiven Gruppen gebunden werden. Das Substrat kann die Form von Molekülen in einer Lösung annehmen, aber es ist wünschenswerter, daß das Substrat eine definierbare Oberfläche, wie eine fühlbare Oberfläche einer Kontaktlinse oder chirurgischer Implantate umfaßt, oder daß die Oberfläche durch kleine Teilchen in einer Emulsion oder einer anderen Suspension oder als ein Pulver bereitgestellt wird, oder daß die Oberfläche, die als Zwischenfläche bzw. Grenzfläche zwischen zwei im wesentlichen klar unterscheidbaren Phasen, wie zwei nicht mischbare flüssige Phasen oder die Oberfläche eines Softgels, definiert ist. Obwohl die Polymermoleküle an die gleichen oder unterschiedliche Polymermoleküle in einer Lösung gebunden werden können, was nachfolgend genauer beschrieben wird, stellt die vorliegende Erfindung den besonderen Vorteil bereit, Mittel bereitzustellen, durch die nicht vorbehandelte definierbare (z. B. feste) Oberflächen einfach und rasch mit einer kovalent gebundenen Polymerbeschichtung bzw. mit daran kovalent gebundenen Polymerbeschichtungen in einer einfachen, raschen und daher wirtschaftlichen Art und Weise bereitgestellt werden.
- "Hydrophil" und "hydrophob" werden hierin verwendet, um Zusammensetzungen als wasserliebend bzw. wasserabweisend bzw. -hassend, in Übereinstimmung mit den folgenden Beobachtungen, zu beschreiben: Hydrophile Verbindungen sind im allgemeinen relativ polar und sind häufig ionisierbar. Solche Verbindungen binden Wassermoleküle im allgemeinen stark.
- Hydrophobe Verbindungen sind im allgemeinen relativ unpolar und nicht ionisierbar. Hydrophobe Oberflächen werden im allgemeinen bewirken, daß sich Wassermoleküle in einer eisähnlichen Konformation an oder nahe der Oberfläche anordnen bzw. aufbauen. "Hydrophob" und "hydrophil" sind selbstverständlich relative Ausdrücke und werden hier derart verwendet, daß verschiedene Zusammensetzungen, Flüssigkeiten und Oberflächen relativ zueinander hydrophob oder hydrophil sein können. Ein Diskurs zu diesem Thema bzw. Gegenstand wird in Hoffmann, "Letter to the Editor: A General Classification Scheme for "Hydrophilic" and "Hydrophobic" Biomaterial Surfaces, J. Biol. Mat. Res. 20. Seiten ix-xi (1986)" gefunden.
- Die Beladung bzw. Beladungsdichte (loading density), die sich aus der Bindung der Polymermoleküle an die Oberfläche oder ein anderes Substrat ergibt, kann in Übereinstimmung mit der Erfindung auf verschiedene Weise eingestellt werden. Der Aktivierungsgrad der latent reaktiven Gruppen ist im allgemeinen eine Funktion der Intensität (quantity) der angelegten bzw. angewendeten äußeren Anregung und daher kann das Ausmaß der kovalenten Bindung mittels der latent reaktiven Gruppen durch Einstellen der Intensität und der Zeit der Einwirkung der angewendeten Anregung eingestellt werden. Die Einstellung der angelegten bzw. angewendeten Anregung ist insbesondere dann einfach, wenn die Anregung eine photochemisch wirksame Bestrahlung ist (actinic radiation); man kann die Strahlungsmenge, der die latent reaktiven Gruppen ausgesetzt sind, rasch einstellen. Die Beladung bzw. Beladungsdichte kann auch durch Einstellen des Vermögens der erfindungsgemäßen Polymermoleküle, deren latent reaktive Gruppen in einen Bindungsabstand mit der Oberfläche zu bringen sind (bonding proximity with the surface), eingestellt werden. Daher kann man die Viskosität der Lösung der Polymermoleküle in einem geeigneten Lösungsmittel genauso wie die Löslichkeit des Polymers in dem Lösungsmittel einstellen. Eine weitere Einflußgröße ist die Konzentration der Polymermoleküle in der Beschichtungszusammensetzung.
- Aus der vorstehenden Diskussion und aus den nachfolgenden Beispielen wird klar, daß die Erfindung es einem Substrat, insbesondere einer festen Oberfläche, ermöglicht, mit kovalent gebundenen Polymermolekülen in ausreichender Beladung bzw. Beladungsdichte (loading density) oder Menge bereitstellt zu werden, um eine "wirksame" Oberfläche mit physikalischen Eigenschaften bereitzustellen, die denen des zugegebenen Polymers ähnlicher sind, als die davon unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften der unbeschichteten festen Oberfläche. In dieser Art und Weise kann beispielsweise die hydrophobe Oberfläche von Polystyrol mittels einer kovalenten Bindung, beispielsweise mittels dem hydrophilen Polymer Polyethylenglycol an einer Polystyroloberfläche, vergleichsweise hydrophil gemacht werden.
- In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren auf eine Oberfläche oder ein anderes Substrat, welches nicht vorbehandelt wurde, angewendet. Der hier verwendete Ausdruck "Vorbehandlung" und "vorbehandelt" betrifft die Addition bzw. das Anbringen von funktionellen Gruppen, die chemisch in die kovalenten Bindungen involviert sind, die nachfolgend nach Aktivierung der latent reaktiven Gruppen gebildet werden, an eine Oberfläche oder ein anderes Substrat. Substrate, wie feste Oberflächen, können selbstverständlich vorher gewaschen werden, um Kontaminationen der Oberfläche zu entfernen, und können wie gewünscht verändert bzw. modifiziert werden, um Lösungseigenschaften bzw. Löslichkeitseigenschaften (solvophilic characteristics) ohne die Addition bzw. das Anbringen bzw. die Zugabe funktioneller Gruppen, die in der Bildung einer kovalenten Bindung mit den latent reaktiven Gruppen involviert sind, zu verändern. Polystyroloberflächen können beispielsweise gewaschen werden und dann Hydroxylionen in bekannten 4 Wasserdampfplasmakontaktverfahren ausgesetzt werden, um Hydroxylgruppen an die Oberfläche einzig und allein für den Zweck anzubringen, die Oberfläche durch wässerige Lösungen leichter benetzbar zu machen, wobei die Hydroxylgruppen nicht in die darauffolgende Bildung einer kovalenten Bindung mit der Oberfläche nach der Aktivierung der latent reaktiven Gruppen involviert sind. Die Vermeidung von Vorbehandlungsschritten, wie vorstehend beschrieben, führt nicht nur zu einer wichtigen bzw. verbesserten Verfahrensökonomie, sondern vermeidet auch technische Probleme, die mit der Bindung von bindungsbildenden reaktiven Gruppen an die Oberflächen mit einer einheitlichen Beladung bzw. Beladungsdichte verbunden sind.
- Die Erfindung kann einfacher unter Bezugnahme auf die folgenden nicht beschränkenden Beispiele gewürdigt werden, in denen Teile durch Gewicht ausgedrückt werden, wenn nichts anderes angegeben ist.
- In den folgenden Beispielen wird die vorliegende Erfindung durch Beispiel VII veranschaulicht. Die verbleibenden Beispiele I bis VI, VIII und IX werden als allgemeine Information bereitgestellt bzw. angegeben.
- Die in diesem Beispiel beschriebenen Experimente schließen die Herstellung von hydrophilen Polymeren ein, die mittels Polymer-getragener latent reaktiver Gruppen, an die Oberfläche einer Kontaktlinse kovalent gebunden werden.
- Polyethylenglycole mit Molekulargewichten von 1000 (PEG-1000) und 4000 (PEG- 4000) werden mit Fluor-2-nitro-4-azidobenzol (FNAB) durch Modifizierung der Phasentransfermethode von Kimura und S. Regen, Journal of Organic Chemistry 48; 195 (1983) markiert. Die Phasen-Transfersynthese von 4-Azido-2-nitrophenylpolyethylenglycol (ANP-PEG) schließt eine Mischung aus 60% wässerigem Kaliumhydroxid ("KOH")/Toluol mit FNAB und PEG ein, gefolgt von einer Extraktion und 4 einer dünnschichtchromatographischen (TLC) Reinigung, wie nachfolgend beschrieben.
- ANP-PEG-1000 wurde durch Zugabe von 0,3 mmol PEG-1000 zu 5 ml 60%iger KOH und 0,15 mmol FNAB zu 10 ml Toluol hergestellt. Diese Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden intensiv bzw. schnell gerührt. Das Produkt wurde aus der organischen Schicht isoliert. Dünnschichtchromatographie (TLC) in 85/15/1/1 Chloroform/Methanol/H&sub2;O/Essigsäure oder Ammoniumhydroxid trennte mono- oder di-substituierte Derivate von ANP-PEG-1000 von unmarkiertem PEG.
- Die Bande, welche dem ANP-PEG-1000 entsprach (niedrigerer Rf Wert), wurde aus dem Silicagel mit Hilfe des Dünnschichtchromatographie-Lösungsmittels extrahiert und azeotrop entfernt (azeotrophed), um restliche Säure oder Base zu entfernen. Das Endprodukt war in Wasser löslich.
- ANP-PEG-4000 wurde durch das gleiche Verfahren, wie vorstehend beschrieben, hergestellt, außer daß die Reaktionsmischung bei 50ºC intensiv bzw. schnell gerührt wurde, um sicherzustellen, daß alle Reagenzien während des Verlaufs der Reaktion in der Lösung verblieben.
- Polyoxypropylenpolyamine und Polyoxyethylenpolyamine (auch als "Jeffamine" bezeichnet, ein Warenzeichen von Jefferson Chemical Co., Inc.) wurde durch Kupplung von N-Oxysuccinimid ("NOS") Ester von ANP-EACA (Epsilon-aminocapronsäure), BBA (4-Benzyl-benzoesäure) und nBBA (4-(3-Nitrobenzyl)benzoesäure) an die Polymere photomarkiert. Diese NOS-Derivate wurden zu einem zweimolaren Überschuß von "Jeffamin" in sehr trockenem (hohe Reinheit) Lösungsmitteln (ANP-EAC- NOS in trockenem Tetrahydrofuran, BBA-NOS in trockenem Dioxan oder Dimethylformamid und Nitro BBA-NOS in trockenem Dioxan oder Dimethylformamid) gegeben. Nach einer Reaktionszeit von 16 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln wurden die Produkte durch Dünnschichtchromatographie (TLC) in 85/15/1/1/Chloroform/Methanol/H&sub2;O/Essigsäure isoliert. Monosubstituierte Jeffamin-Derivate wurden mit Hilfe des Dünnschichtchromatographie-Lösungsmittels extrahiert und mit Wasser azeotrop entfernt (azeotrophed), um restliche Essigsäure zu entfernen. Die ANP-EAC-Jeffamin-, BBA-Jeffamin- und nBBA-Jeffamin-Produkte waren wasserlöslich.
- Der endständige Zucker menschlicher placentaler Hyaluronsäure (MWapp 100- 130000) wurde durch das in E. Junowicz und S. E. Charm, "The Derivatization of Oxidized Polysaccharides for Protein Immobilization and Affinity Chromatography", Biochimica et Biophysica Acta, Vol. 428: 157-165 (1976) beschriebene Periodat- Verfahren aktiviert. Dieses Verfahren erfordert die Zugabe von Natrium- oder Ka- Ilumperiodat zu einer Lösung von Hyaluronsäure, was den endständigen Zucker aktiviert. Die Hyaluronsäure wurde zu einem 10-fachen Überschuß an Jeffamin gegeben und vier Stunden lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Bindungen (linkages) wurden durch Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid stabilisiert, gefolgt von einer erschöpfenden Dialyse, um nicht gebundenes Jeffamin zu entfernen. Ein 10-facher molarer Überschuß von ANP-EAC-NOS in DMF wurde zu dem Jeffamin- Hyaluronat in 0,1 M Carbonat, pH 9,0 mittels einer Spritzenpumpe (syringe drive) zugegeben. Diese Zugabe erforderte 16 Stunden und wurde bei Raumtemperatur im Dunkeln durchgeführt. Der Überschuß an ANP-EAC-NOS und ANP-EAC-Jeffamin wurde durch Gelfiltrationschromatographie entfernt. Die Integrität der Azidgruppe, die für die Photokupplung der Hälfte bzw. Einheit an das Rückgrat des Kontaktlinsenpolymers erforderlich ist, wurde durch Infrarotspektroskopie analysiert, um die Azid-Funktionalität der ANP-Gruppe anzuzeigen bzw. nachzuweisen durch einen Polyethylenglycol-Assay bzw. -Test, um den Jeffamin-Spacer anzuzeigen bzw. nachzuweisen und durch einen modifizierten Carbazol-Assay, beschrieben in T. Bitter und H. Muir, Analvtical Biochemistry Vol. 4: 330-334 (1962), um den Uronsäuregehalt des Derivats anzuzeigen bzw. nachzuweisen.
- Der Polyethylenglycol-Assay wurde unter Verwendung von Dragendorffs Reagenz (Tetraiodbismuthsäure-Bariumchlorid (tetraiodobismuthic acid-barium chloride)) entwickelt. Ein 5-ml Teil des Ausgangsreagenzes (425-mg Bismutnitrat, 10 mg Kaliumiodid in Essigsäure und Wasser) wurden zu 10 ml 10% Bariumchlorid in Wasser gegeben und ein Hintergrundsignal bei 516/nm wurde beobachtet (background reading at 516/nm was noted). Dann wurden 0,1 ml der Probe zugegeben und die Inhalte wurden durch Umschütteln bzw. Umdrehen der Kuvette gemischt. Eine Aufzeichnung bzw. Aufnahme wurde bei 516/nm nach 1 Minute Inkubation aufgenommen. Die Werte wurden mit der Standardkurve verglichen.
- Der Carbazolassay wurde folgendermaßen durchgeführt.
- Ein 3 ml Teil des Schwefelsäurereagenzes (0,025M Natriumtetraborat in Schwefelsäure) wurde auf -70ºC gekühlt. Ein 0,5 ml Teil der Probe wurde auf die Säure überschichtet und die Mischung wurde gerührt (30 Minuten) bis sie Raumtemperatur erreichte. Die Röhrchen wurden auf 100ºC (10 Minuten) erhitzt, eine Teilmenge (Aliquot) von 0,1 ml Carbazolreagenz (0,125% Carbazol in absolutem Ethanol) wurde zugegeben, die Röhrcheninhalte wurden vermischt (5 Minuten), auf 100ºC (15 Minuten) erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur in einem Eisbad abgekühlt. Die Proben wurden spektrophotometrisch bei 530 nm gegen eine Schwefelsäurereagenzblindprobe analysiert. Die Ergebnisse wurden mit einer Standardkurve, die mit einem Standard mit 4-40 ug/ml Glucuronlacton aufgenommen wurde, verglichen. Der Assay war so empfindlich, daß 20 umol Hyaluronsäure angezeigt bzw. detektiert wurden.
- Die Fraktionen, die ein ANP, ein Jeffamin und ein Hyaluronatmolekül enthielten, wurden gesammelt (pooled) und verwendet.
- Natriumhyaluronat wurde in entionisiertem H&sub2;O gelöst, um eine 1%ige Polysaccharid w/v Lösung zu ergeben. Diese 1%ige Lösung wurde dann gegen 0,05M MES (2-(N- Morpholino)ethansulfonsäure), pH 4,0 dialysiert, um das Natriumsalz in die Säureform der Hyaluronsäure zu überführen. Ein 0,135 mmol Teil von ANP-EAC-Jeffamin- oder BBA-EAC-Jeffamin-Feststoff wurde zu den 10-ml 0,5%iger Hyaluronsäure gegeben und ein sorgfältiges Mischen der zwei Reagenzien wurde durch Rotationsrühren (rotary steering) für 30 Minuten durchgeführt. Zu dieser Mischung wurden 190 4 mg EDC (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodümid) und 40 mg Sulfo-NHS-(Nhydroxysulfonsuccinimid) in 30 Minutenintervallen bzw. -abständen über insgesamt 4 Zugaben zugegeben. 30 Minuten nach der letzten Zugabe wurde das Volumen um die Hälfte mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt und die Reaktion wurde belassen, um für zusätzliche 12 Stunden bei 4ºC weiter zu reagieren. Nach 12 Stunden der Inkubierung wurde die Reaktionsmischung in einen Dialysebehäfter (dialysis bag) von 12000 MW (cut-off) übertragen. Die Mischung wurde dann gegen vier Wechsel von entionisiertem H&sub2;O dialysiert, um nicht kovalent gebundenes ANP- EAC-Jeffamin zu entfernen, gefolgt von einer Dialyse gegen eine Kochsalzlösung, die 0,001% Thimerosal-Schutzmittel (thimerasol protective) enthält. Dieses Reaktionsprodukt wurde dann durch eine Carbazolreaktion analysiert, um die verbleibenden Uronsäurereste zu beurteilen, und durch UV-Spektroskopie, um die Beladung mit photoaktiven Gruppen auf dem Polysaccharid quantitativ zu bestimmen. Eine Beladung bzw. Beladungsdichte (loading density) einer von jeder zwanzigsten Carboxylgruppe, die mit einer Photogruppe modifiziert war, wurde durch dieses Verfahren erhalten. Photomarkierte Carboxymethylcellulose und Chondroitinsulfat können durch ähnliche Verfahren hergestellt werden.
- Menschliches placentales Typ IV Collagen (erhältlich von Sigma Pharmaceuticals) wurde bei einer Konzentration von 1 mg/ml in 0,1 M Borat, pH 9,0 gelöst. ANP-EAC- NOS in DMF, BBA-sulfo-NOS in Dioxan oder Nitro BBA-NOS in Dioxan wurde langsam zu einer Collagenlösung in einem 50fachen molaren Überschuß mittels einer Spritzenpumpe (syringe drive) bei 4ºC im Dunkeln über 16 Stunden zugegeben. Nach vollständiger Zugabe, wurde die Mischung 4 Stunden lang unter Kühlung gerührt. Das Collagenprodukt wurde gegen 4 Wechsel von PBS dialysiert, dann zentrifugiert, um unlösliches Material zu entfernen. Die überstehende Lösung wurde spektrophotometrisch bei 260 nm, 280 nm und 462 nm gemessen, um das Photogruppen/Protein-Verhältnis zu beurteilen bzw. zu bestimmen.
- ANP-EAC-NOS, BBA-NOS und nBBA-NOS Photogruppen, die in einem organischen Lösungsmittel bei einer Konzentration von 25 mg/ml gelöst waren, wurden in einem E 50-fachen molaren Überschuß zu Papain (Papaya, MW 23.426) mittels einer Spritzenpumpe (syringe drive) bei 4ºC in Dunklen über 16 Stunden zugegeben. Nach vollständiger Zugabe der Photogruppen wurde die Mischung für weitere 4 Stunden gerührt, dann in PBS dialysiert, um ungekuppelte Photogruppen zu entfernen. Nach der Dialyse wurde das Produkt zentrifugiert, um unlösliches Material zu entfernen. Die überstehende Lösung wurde spektrophotometrisch bei 260 nm, 280 nm und 462 nm gemessen, um das Photogruppen/Protein-Verhältnis abzuschätzen.
- Die vorstehend erhaltenen photomarkierten Polymermittel wurden zu dem in Tabelle 4 beschriebenen Kontaktlinsenmaterial (Kontaktlinsenmaterialien) bei einer Konzentration von 250-1000 umol Polymer/Kontaktlinse gegeben. Der Lösung wurde gestattet, auf den Kontaktlinsen bei Raumtemperatur im Dunkeln für 3 Stunden zu adsorbieren. Die Polymere wurden dann an den Kunststoff mittels Photolyse für 12 Stunden bei einer geeigneten Wellenlänge (450 nm für ANP- und 320 nm für BBA- und nBBA-Derivate) kovalent gebunden bzw. verbunden. Nach der Photolyse wurden die Kontaktlinsen mit 5 · 5 ml normaler Salzlösung (0,85% NaCl) gewaschen, um nicht kovalent gebundene Gruppen zu entfernen.
- Die radiomarkierten Gruppen können an die Linsenmaterialien gekuppelt werden und die Linsen (lens pieces) wurden mit Tetrahydrofuran, gefolgt von DMSO behandelt, um die Radiomarkierung von der festen Oberfläche zu entfernen. Szintillations- Fluor wird dann zugegeben und die Menge von Polymer/cm² wird mittels Flüssig- Szintillations-Spektroskopie bestimmt.
- Stellvertretende Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
- * Werte wurden aus 10 Wiederholungen gemittelt
- ** Polymaconbeladungen (Polymacon loads) basieren eher auf dem Gesamtvolumen cm³, als auf dem Oberflächenbereich
- Sofspinkontakte (softspin contacts) werden aus Polymacon mit etwa 38,6% Wasser hergestellt und sind ein warenzeichengeschütztes Produkt von Bausch & Lomb, Inc.
- Permaflexkontakte (Permaflex contacts) werden aus Poly(hydroxyethylmethacrylat) mit etwa 74% Wasser hergestellt und sind ein warenzeichengeschütztes Produkt von Coopervision, Inc.
- Vistamarc Kontakte (Vistamarc contacts) werden aus Poly(hydroxyethylmethacrylat) mit etwa 58% Wasser hergestellt und sind ein warenzeichengeschütztes Produkt von Johnson & Johnson.
- Lidoftkconkontakte (Lidofilcon contacts) werden aus Poly(hydroxyethylmethacrylat) mit etwa 70% Wasser hergestellt und sind ein Produkt von Bausch & Lomb, Inc.
- Die Werte in Tabelle 1 werden als ng Polymer pro Quadratzentimeter Oberfläche ausgedrückt. Die ANP-Derivate werden bei höherer Beladung bzw. Beladungsdichte (load densities) als die nBBA-Jeffauf den Hydrogelkontaktlinsenmaterialien gekuppelt.
- Diese Ergebnisse waren für die Silikonverbindungen umgekehrt.
- Künstliche menschliche Tränen wurden gemäß der in B. P. Gloor, "The Lacrimal Apparatus" in Adlers Physioloay of the Eye: Clinical Applications (R. A. Moses, ed.), C. V. Mosby Co., St. Louis, MO (1981) gefundenen Formel hergestellt. Wie in dieser Literaturstelle angegeben, sind die Hauptproteine, welche in menschlichen Tränen vorhanden sind Serumalbumin (HSA), Gamma-Globulin (HGG) und Lysozym (LYZ). Die Hauptsterole, die in menschlichen Tränen vorhanden sind, sind Cholesterin bzw. 4 Cholesterol und Cholesterolester bzw. Cholesterinester.
- Die Proteinverbindungen wurden durch reduktive Methylierung mit Formaldehyd und tritüertem Natriumborhydrid tritiiert, wie in N. Jentoft und D. C. Dearborn in Journal of Biochemistry, Vol. 254: 4359-4365 (1979) beschrieben.
- Die Proteine in Konzentrationen von 1 mg/ml in 0,1M HEPES, pH 7,4 wurden durch Umsetzung mit Formaldehyd und tritüertem Natriumborhydrid unter Schütteln (rocking) bei 22ºC für etwa 2 Stunden methyliert. Das Produkt wurde gegen PBS in 0,01M Phosphat, 0,15M Natriumchlorid, pH 7,4 dialysiert und auf Gelatin-Sepharose affinitäts-gereinigt (affinity purified on gelatine sepharose). Das gebundene Mittel (bound agent) wurde mit 1 M Natriumbromid, 0,02M Natriumacetat, pH 5,0 eluiert und dann gegen PBS, pH 7,4 dialysiert.
- Die vorstehend beschriebenen radiomarkierten Proteine wurden zur Herstellung künstlicher Tränen verwendet.
- Eines der radiomarkierten Proteine oder das tritiierte Cholesterin (Cholesterol) wurde in jede Tränenmischung eingeschlossen. Die anderen Verbindungen wurden nicht radiomarkiert. Die Kontaktlinsenmaterialien wurden in einer Lösung künstlicher Tränen für eine Woche bei 37ºC bei mäßiger Bewegung inkubiert. Am Ende dieses Zeitraums wurden die Linsenmaterialien mit 5 · 10 ml 0,85% NaCl gewaschen. Die Menge des an den Linsenmaterialien adsorbierten Proteins wurde dann mittels Flüssigszintillationszählung (liquid scintillation counting) bestimmt.
- Die Verringerung der Gesamtproteinabscheidung erreichte bei ANP-PEG-1000 modifizierten Sofspin Linsen 85%. Die Gesamtproteinmengen waren für alle Linsenmaterialien vermindert, außer für ANP-1000-OH beschichtete Polymacon Buttons, ANP- 4000-OH beschichtete Polymacon Buttons und ANP-Hyaluronat beschichtete Polymacon Buttons vermindert. Diese schlechten Ergebnisse wurden alle mit ursprünglichen Polymaconmaterialien (virgin polymacon materials) erhalten, die unterschiedlich zu reagieren scheinen, als Polymaconkontaktlinsen, wie Sofspin-Linsen. Diese in vitro Protein-Abscheidungs-Untersuchungen zeigen eine deutliche bis dramatische Abnahme der Proteinabscheidung aus künstlichen Tränen auf verschiedenen Kontaktlinsenmaterialien während eines Zeitraums von einer Woche.
- Kontrolllinsen und oberflächenmodifizierte Linsen wurden in einer Lösung künstlicher Tränen für eine Woche bei 37ºC unter mäßiger Bewegung inkubiert. Die Linsen wurden mit 5 · 10 ml Waschlösungen (washes) aus 0,85% NaCl gewaschen, dann mit 6N HCl hydrolisiert und die Hydrolysate Standardaminosäureanalysen auf einem Aminosäureanalysator unterzogen. Der Gesamtaminosäuregehalt der Kontrolllinsen und der oberflächenmodifizierten Linsen wurde miteinander verglichen. Die Verringerung des Gesamtaminosäuregehalts zeigte eine verminderte Proteinabsorption.
- Die Gesamtaminosäureanalysen der säurehydrolysierten Kontaktlinsen sind in Tabelle 2 angegeben. Diese Ergebnisse werden als Gesamtaminosäuren in nmol/ml ausgedrückt. Diese Ergebnisse zeigten erneut, daß die ANP-PEG-1000-, ANP-PEG- 4000- und nBBA-Jeff-Modifizierungen von Sofspin Polymacon-Linsen die Abscheidung von Proteinen auf den Linsen nach 7 Tagen Inkubation in künstlichen menschlichen Tränen verringert. Tabelle 2 Gesamtaminosäureanalysen von Abscheidungen künstlicher Tränen auf Kontaktlinsen
- 0,125 Mol Dihydroxy PEG 1450 wurden in 800 ml Toluol gelöst, anschließend wurden durch Destillation 200 ml Lösungsmittel entfernt, um eine azeotrope Entfernung von Wasser zu bewirken. 0,143 Mol Triethylamin wurden dann zugegeben, gefolgt von einer Zugabe von 0,0625 Mol des Säurechlorids der 4-Benzoylbenzoesäure (Aldrich B1, 240-7). Die Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Rohreaktionsmischung wurde durch eine Celite-Packung bzw. -Füllung (Celite pad) filtriert, um das Hydrochloridsalz von Triethylamin zu entfernen, und Toluol wurde unter reduziertem Druck entfernt.
- Das Rohprodukt wurde dann in Wasser gelöst (2 ml Wasser/l g Produkt) und festes Natriumchlorid wurde zugegeben (50 mg NaCl/l ml Wasser). Nach Einstellen des pH auf 7 unter Verwendung von festem Natriumbicarbonat (Natriumhydrogencarbonat) wurden Toluol (1 ml/l g Produkt) und Isopropylalkohol (1 ml/ 5 g Produkt) zugegeben und die Schichten wurden sorgfältig gemischt. Diese Extraktion wurde wiederholt, bis kein disubstituiertes PEG mehr in der organischen 4 Phase, angezeigt durch Dünnschichtchromatographie (TLC), erschien, wie in Beispiel I beschrieben. Die wässerige Phase wurde anschließend kurz unter vermindertem Druck verdampft bzw. abgezogen (5% Volumenverringerung), um organische Lösungsmittel zu entfernen. Die wässerige Lösung wurde dann mit Natriumchlorid gesättigt und mit Toluol extrahiert (1 ml/ 1 g Lösung), bis das gesamte monosubstituierte PEG entfernt war. Typischerweise waren 7 bis 8 Extraktionsschritte für eine vollständige Entfernung des monosubsituierten PEG erforderlich. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid bzw. einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, um alles zurückbleibende Dihydroxy-PEG zu entfernen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
- Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt wurde erneut in einem geringen Volumen von Toluol (1 ml Toluol/ 5 g Produkt) gelöst. Das Produkt wurde durch Zugabe von Diethylether (das fünffache Volumen von Toluol) und durch Kühlen in einem Eisbad ausgefällt. Eine abschließende Filtration und ein Trocknen der Probe ergab eine 48%ige Ausbeute eines weißen Feststoffs.
- Okularprothesen (künstliche Augen) werden im allgemeinen aus Polymethylmethacrylat hergestellt. Okularprothesen wurden untersucht, gereinigt und durch einen Okularist poliert und mit einer Methanollösung, die 0,3% BBA-PEG-1450 Derivat, wie in Beispiel 2 beschrieben, enthielt, besprüht. Das Sprühvolumen war gerade ausreichend, um die Oberfläche der Prothesen vollständig zu benetzen bzw. zu befeuchten.
- Die latent reaktiven BBA-Gruppen wurden durch UV-Bestrahlung aktiviert, um einen angeregten Zustand zu erzeugen, der ein Wasserstoffatom aus einem acrylischen Substrat abstrahiert, um PEG an die acrylische Oberfläche kovalent zu kuppeln. Diese UV-Aktivierung wurde unter einem "Electrolite Model ELC 4000" durchgeführt, welcher die Prothese bei 1,5 Mikrowatt/Quadratzentimeter für einen Zeitraum von drei Minuten belichtete bzw. bestrahlte. Die Prothese wurde gereinigt, um überschüssiges Reagenz zu entfernen und dann dem Patienten übergeben bzw. eingesetzt.
- Wenn die Prothese in das Auge des Patienten eingesetzt wurde, berichteten die Patienten, daß das anfängliche Empfinden "unterschiedlich bzw. anders", "komfortabler", "kühl" war und "sich wie deren natürliches Auge anfühlte". Die Patienten waren in der Lage, die Wirkung der Beschichtung nach drei Monaten ununterbrochenen Tragens zu unterscheiden.
- 0,041 Mol des Säurechlorids der 4-Benzoylbenzosäure wurden in 150 ml Toluol gelöst und zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 0,041 Mol 6-Aminocapronsäure in 125 ml 1 N Natriumhydroxid gegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur stark gerührt, wobei sich während dieser Zeit ein Niederschlag bzw. eine Ausfällung bildete. Das Produkt wurde anschließend mit 125 ml 1 N HCl angesäuert und mit 3 · 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde das Endprodukt aus Toluol-Ethylacetat umkristallisiert, um eine 84%ige Ausbeute eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzbereich von 106 - 109ºC zu ergeben. Ein Teil des vorstehend beschrieben Amidprodukts, 0,0147 Mol, wurden in 100 ml trockenem Dioxan gelöst, gefolgt von der Zugabe von 0,0270 Mol N-Hydroxysuccinimid. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Trockenrohr vor Feuchtigkeit geschützt und wurde auf 0ºC gekühlt. Ein Lösung von 0,0270 Mol Dicyclohexylcarbodümid in 3 ml trockenem Hexan wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde dann über Nacht unter langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt.
- Das Dicyclohexylharnstoffnebenprodukt wurde durch Filtration entfernt und das Dioxan wurde unter reduziertem bzw. vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde mit 50 ml Ethanol verdünnt und erneut unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um die Entfernung von Dioxan zu unterstützen. Der weiße Feststoff wurde anschließend zweimal aus Ethanol umkristallisiert, um in nahezu quantitativer Ausbeute den aktivierten Ester mit einem Schmelzbereich von 120 bis 122ºC zu ergeben.
- Die Verbindung von Beispiel IV wird mit tritüertem menschlichem Typ IV Collagen durch das folgende Verfahren umgesetzt: Tritiiertes Typ IV Collagen (im vornherein gegen eine Borat-gepufferte Kochsalzlösung mit einer Konzentration von 4 mg pro Millilitern dialysiert) wird mit einem Volumenverhältnis von 10/l mit 1 M Natriumcarbonat (pH 9) gemischt. Die Verbindung aus Beispiel IV wird in trockenem Dimethylformamid bei 6 mg pro Milliliter gelöst und 8,0 ml der resultierenden Lösung werden 4 (über drei Stunden) über eine Spritzenpumpe (syringe drive) zu 28 ml einer mäßig gerührten (4ºC) Lösung vom Typ IV Collagen, wie vorstehend beschrieben, gegeben. Der Mischung wird gestattet, für eine weitere Stunde gerührt zu werden. Alle Materialien, einschließlich des gebildeten Niederschlags, werden gegen verschiedentlich wechselnde phosphatgepufferte Kochalzlösungen dialysiert. Das resultierende Reagenz (welches unlöslich ist) wird in entionisiertem Wasser suspendiert und der pH wird mit verdünnter Salzsäure zu dem Zeitpunkt, bei dem das Material in Lösung geht, auf pH 4 eingestellt. Das resultierende Reagenz wird auf Polystyrolgewebekulturoberflächen (polystyrene tissue culture surfaces) bei einer Konzentration von 13 ug Collagen/Quadratzentimetern aufgetragen und in der gleichen Weise wie die Prothese in Beispiel II photoaktiviert. Als Kontrolle bzw. Kontrollexperiment werden identische Polystyrolgewebskulturoberflächen (polystyrene tissue cultures surfaces) mit der gleichen Konzentration von tritüertem menschlichem Typ IV Collagen ohne die gebundenen Photogruppen behandelt. Beide Oberflächengruppen wurden in gleicher Weise für 0,5 Stunden mit 5 Wechseln einer 0,1%igen Lösung von Tween 20 gewaschen, um ungebundenes Collagen zu entfernen.
- Die resultierenden gewaschenen Oberflächen wurden gezählt, um einige Zunahmen der Retention durch photoderivatisiertes Collagen, verglichen mit dem Kontrolltest mit underivatisiertem Collagen, zu zeigen.
- In gleicher Weise hergestellte Polystyrolgewebskulturoberflächen (polystyrene tissue culture surfaces), die aber nicht tritiiertes Collagen verwendeten, wurden in einer echten Gewebskultur unter Verwendung von "fetal bovine corneal Endothel "-Zellen beurteilt. Das Gewebewachstum ist mehrfach größer als das der Kontrolle bzw. des Kontrolltests, was die Bildung einer gewebskompatibleren Oberfläche zeigt.
- Das Vermögen Proteine von Oberflächen abzuweisen bzw. abzustoßen ist ein wünschenswertes Ziel für viele Anwendungen, die eine Blutkompatibilität voraussetzen (z. B. in vivo Blutsensoren) und Immunogammaglobulin (IgG) ist ein gewöhnliches Blutprotein, welches sehr stark an Kunststoffe, insbesondere Polystyrol, bindet.
- Das in Beispiel II beschriebene BBA-PEG-1450 wird in einer Methanollösung in 96 Vertiefungen (well) von Polystyrolmikrotiterplatten bei einer Konzentration von 3000 ng Reagenz pro Vertiefung (weil) gesprüht. Dem Methanol wird gestattet, zu verdampfen, bevor die Platten wie in Beispiel II photoaktiviert wurden.
- Die Vertiefungen (wells) wurden durch Absorption von Human IgG beurteilt und der Absorptionsgrad wurde durch Standard ELISA Methoden unter Verwendung eines an anti-IgG gekuppelten alkalischen Phosphataseenzyms beurteilt. Die PEG beschichteten Vertiefungen (wells) absorbieren nur 20% des IgG- Anteils von dem, der auf unbehandelten Vertiefungen (wells) absorbiert wird, was das Vermögen, ein sehr stark absorbierendes Blutprotein abzuweisen bzw. abzustoßen, zeigt.
- 4-Benzoylbenzoyl-lysyl-acrylat (BBA-LYS-AC) wird durch Umsetzen von N-Epsilon-t- BOC-L-Lysin mit 4-Benzoylbenzoylchlorid, anschließendem Entschützen der Epsilon-Aminogruppe mit 3 N HCl in Ethylacetat für eine Stunde bei Raumtemperatur, gefolgt von Umsetzung mit Acryloylchlorid bei pH 9,0 hergestellt. Dieses Reagenz wird auf Silikonkontaktlinsen durch Inkubieren der Reagenzlösung in 50% Ethanol in 0,1 M Bicarbonat- (Hydrogencarbonat) Puffer bei pH 9,5 für zwei Stunden bei Raumtemperatur beschichtet, anschließend Licht bei 305 nm mit einer starken Intensität ausgesetzt. Das Acrylat ist die "polymerization site". Eine Lösung von 5% Hydroxyethylmethacrylat in 0,1M Bicarbonat (Hydrogencarbonat) Puffer bei pH 9,0 wird dann auf den Linsen unter Verwendung von 2,2'-Azobisisobutyronitril als Katalysator polymerisiert. Der Polymerisationsreaktion wird gestattet, für eine Stunde bei Raumtemperatur fortzuschreiten, nachdem das ungekuppelte Polymer durch Waschen der Platten entfernt wurde. Dieses Verfahren verbessert die Benetzbarkeit bzw. Befeuchtbarkeit der Linsen.
- Hyaluronsäure wurde mit dem ANP-EAC-PEG-Amin aus Beispiel I derivatisiert, um ein Substitutionsniveau von einer Photogruppe pro 5 Carboxylgruppen auf dem Polysaccharid zu ergeben. Eine 0,5%ige Lösung dieses HA-Derivats wurde verwendet, um einen Film dieses Materials auf Glas oder Silikonmaterialien herzustellen. Nach der Auftragung und Trocknung wurde der Film durch Aussetzen von hochintensivem Licht bei 320 nm für 3 Minuten vernetzt. Nach der Photolyse wurde der Film durch Hydration bzw. Hydratisierung (hydration) mit entionisiertem Wasser von der Form abgezogen. Der Film behielt bzw. bewahrte seine Integrität in Wasser, war durchscheinend und behielt die mechanische Festigkeit bzw. Stabilität, was gestattete, ihn mit einer Zange bzw. Pinzette aufzunehmen und zu handhaben. Die photochemische Vernetzung dieses Materials resultierte in der Bildung eines Films mit einer stark verringerten bzw. verminderten Lösungsrate in wässerigen Systemen. Dieser Film ist nützlich in der Wundheilung und der Versorgung mit Wirkstoffen in ophthalmischen Anwendungen (ophthalmic applications).
- Es ist bekannt, daß kleine Polypeptiduntereinheiten von Zellbindefaktoren (cell attachment factors), wie solche, die in Beispiel V verwendet werden, tatsächlich für die Zellantwort (cell response) durch Aktivierung spezifischer zellulärer aktiver Rezeptorstellen (receptor sites) verantwortlich sind.
- Die Immobilisierung dieser Untereinheiten auf einer Oberfläche sollte ähnlich wie bei 4 tatsächlichen bzw. echten Zellbindefaktoren (cell attachment factors) eine Antwort hervorrufen, wenn sie ohne eine signifikante Veränderung von deren Stereochemie (chemical stereochemistry) immobilisiert werden, so daß sie die Eigenschaften, durch Zellen erkannt zu werden, beibehalten.
- Die Polystyrolgewebekultur "Streifen (slips)", die in Beispiel V verwendet wurden, wurden für zwei Stunden in einer Lösung, die 1,5 Mikrogramm der Verbindung aus Beispiel IV enthielt, in 133 Mikroliter Methanol gelöst. Die Streifen (slips) wurden entfernt und dem Methanollösungsmittel wurde gestattet, an Luft zu verdampfen.
- Eine Lösung von 200 Mikrogramm Fibronectinpeptid-(FP)-Untereinheiten pro Milliliter 0,1 M Bicarbonat (Hydrogencarbonat) (pH 9,0) wurde in Wasser hergestellt. Auf eine Seite der Polystyrolstreifen (slip) (0,5 · 1,0 cm) wurde genug Fibronectinpeptidlösung (75 Mikroliter) zugegeben, um die gesamte Oberfläche vollständig zu benetzen bzw. zu bedecken. Der Streifen (slip) wurde für 4 Stunden bei 4ºC belassen. Ohne Entfernung des Lösungsmittels wurde der Streifen (slip) wie in Beispiel III für drei Minuten photoaktiviert. Die Lösung wurde anschließend von dem Streifen (slip) entfernt. Der Streifen (slip) wurde anschließend in 1,5 ml 1,0% "Tween 20" in phosphatgepufferter Kochsalzlösung gegeben und es wurde ihm gestattet, in einer Umlaufschüttelvorrichtung (orbital shaker) zu rotieren. Die Waschlösung wurde alle 30 Minuten für 1,5 Stunden ersetzt und anschließend wurde gestattet, das Waschen für ungefähr 16 Stunden fortzuführen, bevor sie erschöpfend mit PBS abgewaschen wurden. Die Streifen wurden unter Verwendung einer Hornhautendothelzellengewebskultur (corneal endothelial cell tissue culture) wie in Beispiel V gegen Kontrollstreifen (slip) mit adsorbiertem FP und einem unbehandelten Kontrollstreifen (slip) beurteilt. Das adsorbierte FP und die Kontrollstreifen (slips) zeigten ein minimales Zellwachstum und das immobilisierte FP zeigte ein 28-faches Wachstum (outgrowth) der Kontrollstreifen (slips).
Claims (4)
1. Verfahren zum Bereitstellen eines Substrats, welches eine feste Oberfläche
mit einem Polymerüberzug aufweist, wobei das Verfahren die Schritte
umfaßt:
(a) das Bereitstellen eines Monomers, Oligomers oder einer anderen reaktiven
chemischen Einheit, wobei jede mindestens eine an sie kovalent
gebundene latent reaktive Gruppe aufweist, welche befähigt ist, als Reaktion auf
eine Bestrahlung mit ultravioletter, sichtbarer oder infraroter
elektromagnetischer Strahlung, eine aktive Spezies zu generieren,
(b) das Kontaktieren der Substratoberfläche mit einer Zusammensetzung,
umfassend eine Vielzahl von Molekülen des Monomers, Oligomers oder
der anderen reaktiven chemischen Einheit, unter Bedingungen, welche es
dem Monomer, Oligomer oder Molekülen der anderen reaktiven
chemischen Einheit ermöglichen, sich räumlich derart auszurichten, daß es den
latent reaktiven Gruppen ermöglicht wird, mit der Substratoberfläche in die
Nähe einer kovalenten Bindung zu gelangen,
(c) danach das Aktivieren der latent reaktiven Gruppen durch Einsatz
ultravioletter, sichtbarer oder infraroter elektromagnetischer Strahlung, um das
Monomer, Oligomer oder Moleküle der anderen reaktiven chemischen
Einheit kovalent an die Substratoberfläche zu binden, und
(d) das kovalente Binden durch Polymerisieren weiterer Monomere oder
Oligomere an das Monomer, Oligomer oder Moleküle der anderen reaktiven
chemischen Einheit, welche kovalent an die Substratoberfläche gebunden
sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die latent reaktive Gruppe aus der
Gruppe, bestehend aus Aziden und photoaktivierbaren Ketonen,
ausgewählt ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die latent reaktive Gruppe ein
photoaktivierbares Keton ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das latent reaktive Keton von 4-
Benzoylbenzoesäure abgeleitet ist.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22314988A | 1988-07-22 | 1988-07-22 | |
PCT/US1988/004487 WO1990000887A1 (en) | 1988-07-22 | 1988-12-15 | Preparation of polymeric surfaces |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3856430D1 DE3856430D1 (de) | 2000-11-09 |
DE3856430T2 true DE3856430T2 (de) | 2001-05-03 |
Family
ID=22835252
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3856430T Expired - Lifetime DE3856430T2 (de) | 1988-07-22 | 1988-12-15 | Herstellung von polymeren oberflächen |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0425485B1 (de) |
JP (1) | JP2855224B2 (de) |
AT (1) | ATE196728T1 (de) |
DE (1) | DE3856430T2 (de) |
WO (1) | WO1990000887A1 (de) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1335721C (en) * | 1987-12-24 | 1995-05-30 | Patrick E. Guire | Biomolecule attached to a solid surface by means of a spacer and methods of attaching biomolecules to surfaces |
US5192316A (en) * | 1988-02-16 | 1993-03-09 | Allergan, Inc. | Ocular device |
JP2620378B2 (ja) * | 1989-05-11 | 1997-06-11 | 鐘淵化学工業株式会社 | 生体適合性に優れた表面を有する医療用具の製造方法 |
US5143854A (en) * | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US5547839A (en) | 1989-06-07 | 1996-08-20 | Affymax Technologies N.V. | Sequencing of surface immobilized polymers utilizing microflourescence detection |
WO1991003990A1 (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for achieving epithelialization of synthetic lenses |
GB9113875D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Biointeractions Ltd | Polymer coatings |
US6743878B2 (en) | 1991-07-05 | 2004-06-01 | Biocompatibles Uk Limited | Polymeric surface coatings |
US5705583A (en) * | 1991-07-05 | 1998-01-06 | Biocompatibles Limited | Polymeric surface coatings |
US6090901A (en) * | 1991-07-05 | 2000-07-18 | Biocompatibles Limited | Polymeric surface coatings |
AU3469893A (en) * | 1992-01-15 | 1993-08-03 | Allergan, Inc. | Hydrogel compositions and structures made from same |
ES2145044T3 (es) * | 1992-02-13 | 2000-07-01 | Surmodics Inc | Inmovilizacion de especies quimicas en matrices reticuladas. |
US5292514A (en) * | 1992-06-24 | 1994-03-08 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Azlactone-functional substrates, corneal prostheses, and manufacture and use thereof |
US5824651A (en) * | 1993-05-10 | 1998-10-20 | Universite De Montreal | Process for modification of implant surface with bioactive conjugates for improved integration |
DE69415974T2 (de) * | 1993-05-10 | 1999-08-19 | Universite De Montreal | Inplantat ober flächen modifizierung mit bioaktiven konjugaten für verbesserte integration |
US5876454A (en) * | 1993-05-10 | 1999-03-02 | Universite De Montreal | Modified implant with bioactive conjugates on its surface for improved integration |
DE4444445C2 (de) * | 1994-12-14 | 1998-07-02 | Keller Ruprecht Priv Doz Dr Dr | Verfahren zur Herstellung gewebeverträglicher Substrate, gewebeverträgliches Substrat und seine Verwendung |
DE19724869C2 (de) * | 1997-06-12 | 1999-05-12 | Henkel Kgaa | Verwendung von Citosanderivaten zur Oberflächenbeschichtung |
US6121027A (en) * | 1997-08-15 | 2000-09-19 | Surmodics, Inc. | Polybifunctional reagent having a polymeric backbone and photoreactive moieties and bioactive groups |
JP2001517731A (ja) | 1997-09-23 | 2001-10-09 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ヒドロゲルの表面処理方法および同方法にて形成される物品 |
CA2376714A1 (en) | 1999-06-11 | 2001-01-04 | Shearwater Corporation | Hydrogels derived from chitosan and poly(ethylene glycol) or related polymers |
WO2001066605A1 (en) * | 2000-03-10 | 2001-09-13 | Novartis Ag | Reactive polymers |
US6835410B2 (en) * | 2001-05-21 | 2004-12-28 | Novartis Ag | Bottle-brush type coatings with entangled hydrophilic polymer |
US8101196B2 (en) | 2001-06-26 | 2012-01-24 | Biointeractions, Ltd. | Polysaccharide biomaterials and methods of use thereof |
US7348055B2 (en) | 2001-12-21 | 2008-03-25 | Surmodics, Inc. | Reagent and method for providing coatings on surfaces |
ATE548097T1 (de) | 2002-09-03 | 2012-03-15 | Whatman Ltd | Poröse verbundmembran und herstellungsverfahren dafür |
US7368127B2 (en) * | 2002-12-19 | 2008-05-06 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Biomedical devices with peptide containing coatings |
DE10328815A1 (de) * | 2003-06-21 | 2005-01-05 | Biotronik Meß- und Therapiegeräte GmbH & Co. Ingenieurbüro Berlin | Beschichtungssystem für Implantate zur Erhöhung der Gewebsverträglichkeit |
US8124188B2 (en) | 2006-08-18 | 2012-02-28 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Polymeric coatings and methods for forming them |
US8795782B2 (en) | 2006-08-18 | 2014-08-05 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Polymeric coatings and methods for forming them |
GB0616724D0 (en) | 2006-08-23 | 2006-10-04 | Isis Innovation | Surface adhesion using arylcarbene reactive intermediates |
JP5809986B2 (ja) | 2009-03-02 | 2015-11-11 | オックスフォード アドバンスト サーフィシズ リミテッド | 共有結合三次元ネットワークを形成することのできる化学薬品 |
US9108195B2 (en) | 2011-06-24 | 2015-08-18 | The Regents Of The University Of California | Microfluidic devices and methods for separating and detecting constituents in a fluid sample |
JP2015530451A (ja) | 2012-09-28 | 2015-10-15 | ソフィオン・バイオサイエンス・アクティーゼルスカブ | ポリマー基板にコーティングを適用するための方法 |
GB2517864B (en) | 2013-03-07 | 2015-12-09 | Univ California | Electrophoretic separation devices and methods for using the same |
WO2017221045A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Surface-modified polymeric implantable substrates grafted with a properties-imparting compound using clip chemistry |
JP7095292B2 (ja) * | 2017-09-29 | 2022-07-05 | 東ソー株式会社 | 表面修飾多孔質膜及びその製造方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3955012A (en) * | 1970-08-06 | 1976-05-04 | Zaidan Hojin, Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho | Method for manufacturing medical articles composed of silicone rubber coated with collagen |
US3826678A (en) * | 1972-06-06 | 1974-07-30 | Atomic Energy Commission | Method for preparation of biocompatible and biofunctional materials and product thereof |
US4373009A (en) * | 1981-05-18 | 1983-02-08 | International Silicone Corporation | Method of forming a hydrophilic coating on a substrate |
US4722906A (en) * | 1982-09-29 | 1988-02-02 | Bio-Metric Systems, Inc. | Binding reagents and methods |
JPS6145765A (ja) * | 1984-08-07 | 1986-03-05 | 宇部興産株式会社 | 血管補綴物及びその製造方法 |
EP0326579B1 (de) * | 1986-10-17 | 1995-01-11 | Bio-Metric Systems, Inc. | Bioverträglichkeit harter flächen |
-
1988
- 1988-12-15 EP EP89901480A patent/EP0425485B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-15 DE DE3856430T patent/DE3856430T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-15 WO PCT/US1988/004487 patent/WO1990000887A1/en active IP Right Grant
- 1988-12-15 JP JP1501785A patent/JP2855224B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-15 AT AT89901480T patent/ATE196728T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0425485A4 (en) | 1992-07-15 |
EP0425485B1 (de) | 2000-10-04 |
EP0425485A1 (de) | 1991-05-08 |
JP2855224B2 (ja) | 1999-02-10 |
DE3856430D1 (de) | 2000-11-09 |
JPH03505979A (ja) | 1991-12-26 |
ATE196728T1 (de) | 2000-10-15 |
WO1990000887A1 (en) | 1990-02-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3856430T2 (de) | Herstellung von polymeren oberflächen | |
US5002582A (en) | Preparation of polymeric surfaces via covalently attaching polymers | |
US5741551A (en) | Preparation of polymeric surfaces | |
DE69328523T2 (de) | Immobilisierung eines chemischen spezies in einer vernetzten matrix | |
DE3782394T2 (de) | Immobilisiertes, physiologisch aktives material. | |
DE69102062T2 (de) | Immobilisierte polyethylenoxyd-sternmoleküle für bioanwendungen. | |
DE60018010T2 (de) | Verfahren zur Modifikation einer Materialoberfläche | |
DE3855238T2 (de) | Biokompatible beschichtungen | |
RU2576803C2 (ru) | Новые гепариновые частицы и способы их применения | |
DE3855351T2 (de) | Wasserlösliche hyaluronsäurederivate | |
DE69429189T2 (de) | Mit polyäthylenoxid beschichtete intraokulare linse | |
DE3750989T2 (de) | Bioverträglichkeit harter flächen. | |
US5258041A (en) | Method of biomolecule attachment to hydrophobic surfaces | |
DE69310396T2 (de) | Photohärtbare Derivate von Glykosaminoglykan, vernetzte Glykosaminoglykane und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE60025427T2 (de) | Verfahren zur Oberflächenmodifizierung von Materialien | |
US5217492A (en) | Biomolecule attachment to hydrophobic surfaces | |
DE60103278T2 (de) | Beschichtete gegenstände | |
RU2230752C2 (ru) | Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине | |
US6509098B1 (en) | Poly(ethylene oxide) coated surfaces | |
DE69231155T2 (de) | Mit arzneimittel überzogenes lichtbrechendes implantat für die vordere augenkammer | |
DE69030730T2 (de) | Oberflächen mit wünschenswerten zellhaftungseffekten | |
EP1595899B1 (de) | Polymergel mit biokompatiblem material, trockengel und herstellungsverfahren für polymergel | |
Mirzadeh et al. | Cell attachment to laser-induced AAm-and HEMA-grafted ethylenepropylene rubber as biomaterial: in vivo study | |
DE102007034580A1 (de) | Biomaterial basierend auf einem hydrophilen polymeren Träger | |
US20230220166A1 (en) | In situ gelling zwitterionic hydrogel compositions, and methods of use thereof |