JPS6145765A

JPS6145765A - 血管補綴物及びその製造方法

Info

Publication number: JPS6145765A
Application number: JP59165090A
Authority: JP
Inventors: 広吉　寿樹
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1984-08-07
Filing date: 1984-08-07
Publication date: 1986-03-05
Also published as: JPH0575429B2; US4678468A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は血管補綴物に関し、更に詳しくは長期開存性に
優れ、殊に中口径、小口径の人工血管として適用可能な
新しい血管補綴物に関する。

従来の技術一般に血管系の欠陥は縫合あるいは吻合技術によって矯
正される。すなわち、病理部分を切除した後、人工血管
を縫合あるいは吻合の手段により置換するものである。

血管、咽頭あるいは気管等の如き生体内の器官または真
皮あるいは脳膜等の如き薄膜組織のための人工器官が開
発されているが、それらが生体内に受は入れられて成功
する条件の一つば、移植された人工器官中に生体組織が
生長して行くことを可能ならしめるように、人工器官を
構成する壁が有孔性を有する事である。それ故、人体内
及び動物体内の血管の治療及び置換の５際に、種々の大
きさで、かつ種々の生体内の部位で使用される人工血管
移植体は、一般には通水性を有する組み合わされた繊維
、ストランド、又は糸から成る多孔性構造で、かつ可撓
性のある管から成り立っている。

従来より使用されている人工血管は、この様な構造を有
することによりそれが生体内の血管に縫合あるいは吻合
されると凝血によりこの内面に極めて薄い内膜が形成さ
れ、更に内膜への新生血管の浸入により、内膜に永続的
に栄養が補強され、内膜の器質化が進行する。即ち、血
栓の固着のためにも、又、人工血管内面に新生する内股
の器質化のための新生血管の浸入のためにも、人工血管
壁は、適切な編目もしくは織目等の有孔化が是非必要で
ある。この編目もしくは織目の網目構造は巨視的な網目
（例えば繊維の編んだ網目）であって１００μ〜１μの
間にある。

このような有孔性を有する人工血管として、現在ポリエ
ステル繊維の織物又は編物からなる人工血管や、延伸に
よって内表面をフィブリル化（小繊維構造化）した多孔
性四弗化エチレン人工血管が実用に供されている。

本発明が解決しようとする問題点これら現在実用に供せられている人工血管は内径が比較
的大きい時にはかなり高い成功率で実用化されている。

特に動脈への血管補綴では内径が約７顛以上になると、
良好な成績を治めている。

それにもかかわらず細い内径血管補綴物では臨床的に許
容できるものがない。特に静脈へ適用した時の成功率は
動脈の場合よりも更に悪い。動脈と比べて静脈の血液速
度が小さく、人工静脈においては抗血栓性を獲得するだ
めの血小板の粘着、凝集能を抑制することが特に重要と
なるがこれが十分には満足されていない。

適当な有孔性血管を動脈に移植すると、まず凝血でその
細孔か塞がり、血管の内面は凝血層でおおわれる。この
凝血層はフィブリンでできており血管の材料、表面構造
などによってその厚みが変化する。ポリエステル、四弗
化エチレン系の人工血管を用いた時のフィブリン厚みは
０．５〜１龍にも達するので、実際に安心して使用でき
るのは口径１０市以上の動脈用人工血管であり、これよ
り口径の小さい人工血管では、長期開存に不安がありこ
のフィブリン層厚化によっても閉塞しない程度の血管径
部ぢ内径５〜６ｆｉ以上の動脈でしか用いることができ
ないし、その長期開存成績も芳しくないのが現状である
。また人工血管の厚みが増す程内面にできるフィブリン
層が厚くなる傾向にあり径の細い血管では厚みの薄いも
の、あるいはデニール数の小さい細い繊維の編物、織物
を使用しなくではいりないが、その到達可能な繊維径に
は限界がある。

又静脈血管補綴の場合の開存成功率は動脈血管補綴の開
存成功率より溝かに低いことが知られており、静脈用人
工血管として使用出来るものは現在存在していない。動
脈用人工血管も口径６關以下で実用に供することが可能
なものは現在出現していない。人工血液としての必要要
件として（１）毒性のないこと、（２）異物反応がない
こと、（３）耐久性があり劣化しないこと、（４）弾性
、伸展性があること、（５）抗血栓性があること、（６
）器質化治療が良好であること、（７）縫合し易いこと
、（８）各種の形態がつくれること、（９）漏血が少な
いこと、（１０）滅菌が可能であることなど多くの要求
性能があるが、何よりも重要なのは長期に亘って血管と
しての機能を示すこと、即ち長期開存性である。

問題、壱を解決するための手段本発明者らは血管補綴物（人工血管や血管補綴バッチを
含む）の特殊な加工処理によって、優れた長期開存性を
イリ与する方法について鋭意研究を進め、現在実用段階
にある大口径人工血管の長期開存成績を大幅に向上させ
るとともに、中口径、小ロ径人工廂管への実用化、更に
静脈用血管の実用化への道を開くごとに成功したもので
ある。本発明は血管補綴物の少なくとも血管接触面の一
部にポリシロキサンの架橋網目に水溶性高分子を交絡さ
せて相互浸入網目構造を形成させたことを特徴とするも
のであり、又水溶性高分子を溶解してなる水系溶液に水
によって活性化する架橋性の含珪素化合物を混合して生
成した水系ゾルで血液補綴物を処理することを特徴とす
る生体適合性のよい血管補綴物の製造方法に関する。

本発明の第１は、ポリシロキサンの架橋網目構造の分子
ネットワークに水溶性高分子化合物を交絡させた組成物
を上記血管補綴物の少なくとも血液接触面に形成させる
特殊な処理をした血管補綴物にするものであり、ここで
いう水溶性高分子にはヘパリン、ポリエチレングリコー
ル、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ルーボリプロピレングリコール共重合体、又はブロック
共重合体（Ａ−Ｂ型、Ａ−Ｂ−Ａ型等を含む）、ポリヒ
ニルピロリドン、可溶性コラーゲン（アテロコラーゲン
）、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポ
リヒドロキシエチルメタクリル酸、ポリアクリルアミド
、ポリメタクリルアミドなどの親水性アクリル酸又はそ
の誘轟体、さらにポリビニルアルコール、２−アクリル
アミド−２−メチルプロパンスルホン酸、ジアセトンア
クリルアミド、アルギン酸、水溶性澱粉、メチルセルロ
ースなどの天然水溶性高分子等が含まれる。

本発明の第２はヘパリンを必須成分とし、これに加えて
水溶性高分子をポリシロキサンの架橋網目分子に交絡さ
せヘパリンの抗血栓機能をも充分に発揮させた特殊な加
工処理、血管補綴物に関するものである。

本発明の第３はヘパリンとポリビニルアルコールを必須
成分とするポリシロキサンの架橋網目分子ネソ１−ワー
クに水溶性高分子を交絡させた組成物で加工処理した血
管補綴物に関する。

血管補綴物において小口径の人工血管の実用化にたちは
だかる最大の問題は、内皮膜生成の前段階に住する血栓
層（〜１龍）や、内皮膜の胞原による閉塞である。これ
を防くために人工血管を予めヘパリン入り生理食塩水で
処理したり、第３級アンモニウム塩とヘパリンとをコン
プレックス（第４級アンモニウム塩）として含浸させる
などの方法も試のられているが、ヘパリン分子は容易に
流出してヘパリンの効果ば極く初期の短時間しかもたず
、−方ヘパリンの流出を防くために、何んらかの化学的
方法でヘパリン分子を血液接触面に化学結合させると、
化学的変性によってヘパリンの効果が激減することが知
られている。したがってヘパリン分子を人工血管の内腔
に有効に固定化する優れた方法は全くないといってよい
。

永田、伊予用らは特開昭５２−１１１２８９号で興味あ
る方法を提案している。即ち永田、伊予用らは室温硬化
型のシリコンゴムに使用する有機珪素重合体、中間体（
通常液状高分子で末端水酸基又はアセチル基のポリシロ
キサンであり水に全く不溶。これに室温硬化型のシラン
カップリング剤を加えて３次元構造としてシリコンゴム
とする）と第４級アンモニうム化合物と塩をつくらせる
ことによって有機溶媒に可溶化したヘパリンとを（通常
のヘパリンは水に易溶であるが有ａ’ｌＰｌ剤にとけな
い）、例えばジクロロメタン中において共存させ有機珪
素重合体中間体の縮合架橋反応を、シランカップリング
剤の作用で行いシリコーンゴムとし、その網目構造中に
ヘパリンを共有結合によって安定に保持しているとして
いる。この方法での特徴は利料に有機珪素重合体を中間
体として用いること、又この有機珪素重合体は水にとけ
ないため、ヘパリンを有機溶剤に可溶化する手段をとっ
ていること、反応によってヘパリンが有機珪素化合物と
反応して共有結合を生じ、ヘパリンが化学変性をうけて
いること等が示されている。すでに述べたようにヘパリ
ンは化学的に変性をうけることによってその硬化を激減
するので実際の効果はそれ程期特出来ない。

本発明者は人工血管の凝血を抑えるか表面に生じる凝血
層を出来るだけ薄くし、ひいては内皮膜の胞原を最小に
する手段を鋭意研究し、血管補綴物の少なくとも内表面
に水溶性高分子をポリシロキサン分子網目に交絡させて
交互浸入網目構造（Ｉ　ＰＮと略ず　Ｉｎｔｅｒｐｅｎ
ｅｔｒａｔｉｎｇ　ＰｏｌｙｍｅｒＮｅｔｗｏｒｋｓ　
Ｌ、Ｉｌ、Ｓｐｅｒｌｉｎｇ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉ
ａ　ＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｌ
＋ｎｏ１ｏｇｙ＋Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔνｏ１．１，２
８８゜１９７６１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）をつくらせることに
よりこの目的を達することを見出し本発明に到達しても
のである。ここで重要なのはポリシロキサンのＩＰＮを
つくらせることにあり、既述の永田、伊予用らの方法で
はこの交互浸入網目構造（ＪＰＮ）が有機珪素重合体（
中間体：高分子量）を用いているために、形成しないこ
とによる。交互浸入網目構造をとらせるには重合体に完
全に混じり合う状態で架橋反応をおこすことが必須で、
２種以上の重合体を混合すると完全にａの合わず巨視的
には一見混合しているようにみえても微視的にはミクロ
の相分離が生しており、換言すれば２種以上の重合体が
分子的に混じり合わず夫々間し組成の重合体がミクロの
集合体（アグレゲ−１−）をつくり、このミクロ集合体
が混じり合っている状態になっている。

理想的に交互浸入網目構造をとらせるには架橋性官能基
をもつ分子すなわち架橋性単量体ないしオリゴマーの状
態で用いこの単量体ないしはオリゴマーを架橋縮合させ
、縮合に際して共存する重合体分子を交絡しながら高分
子に生長させるのがよいことを本発明者らは見出し、こ
れに改良を加えて本発明に到達した。

以下本発明の第１の発明について詳述する。

第１の発明は血管補綴物の少なくとも内腔面を水溶性高
分子をポリシロキサン分子の網目に交絡させた交互浸入
綱目構造物で処理したものである。

水溶性高分子としてはすでに述べた高分子を含めて、水
溶性の合成高分子、天然高分子が広く用いられるが、殊
に好ましいものはポリエチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール−ポリプロピ
レングリコール共重合体、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコール、ゼラチン、ヘパリン、アテロコラー
ゲン、アルギン酸からなる群から選ばれた少なくとも一
つを用いることにある。本発明で用いる加工処理液は、
上述の水溶性高分子を用いるので水又は水系（水と有機
溶剤の混合系）を用いる点に特徴があり、従って既述の
水田、伊予用らの方法にいる水に不溶の有機珪素重合体
中間体を用いることは出来ない。

本発明で用いる珪素化合物は、重合体でなくモノマー（
単量体）であり、網目構造を有するポリシロキサンを形
成させるために、活性化処理によって架橋性官能基（水
酸基）を３ケ以上生しるような低分子の含珪素架橋剤を
必須成分として使用する。

ここでいう含珪素架橋剤とは珪素をその分子内に１ヶ以
上有し、適当な活性化手法によって架橋能を生じるよう
な官能基を有する化合物を指し、具体的にはシリコンゴ
ムやシリコン樹脂の室温架橋剤、シランカップリング剤
として知られている公知の化合物が広く用いられる。

これらの含珪素架橋剤として、水によって活性化される
官能基を有するものが好ましく用いられる。これらの代
表例は７Ｓ　ｉＯＣＯＲ＋うＳｉ　−０Ｒ（Ｒ：ＣＩＬ
＋、ＣＪｓ、Ｃ３ｔｈ、Ｃ４Ｈｑなどの炭化水素）、シ
Ｓｉ　−０×、ユＳｉ　−Ｘ（Ｘ：（Ｊ　、Ｂｒなどの
ハロゲン）、　　Ｓｉ　−ＮＲ２（＋？：上記と同し）
などがある。このような含珪素架橋剤を用いたときに生
成される架橋含珪素重合体はポリシロキサン構造をとる
。

水によって活性化して架橋能を発揮し、ポリシロキサン
架橋体を形成する分子内に珪素原子１ケを有する含珪素
架橋剤の例としては一般式ＲｎＳ＋Ｒ’　ａ−ｎ　　（
式中Ｒはアルキル基、アリール基などの炭化水素残基を
、Ｒ′はアルコキシ基、アシルオキシ基、ハロゲン又は
アミン残基を、ｎば０．１を表ず）で表される化合物が
ある。

具体的な例としては、たとえばテトラアセトキシシラン
、メチルトリアセトキシシラン、エチルトリアセトキシ
シラン、プロピルトリアセトキシシラン、ブチルトリア
セトキシシラン、フェニルトリアセトキシシラン、メチ
ルトリエトキシシラン、エチル１−リエ［キシシラン、
テトラエトキシシラン、フェニルトリエトキシシラン、
プロピルトリエトキシソラン、ブチルトリエトキシシラ
ン、メチルトリメトキシシラン、テトラメトキシシラン
、エチルトリメトキシシラントキシシラン、ブチルトリメトキシシランあるいはテト
ラクロロシラン、メチルトリクロロシラン、エチルトリ
クロロシラン、ブチルトリクロロシラン、ビニルトリア
セトキシシラン、ビス−（Ｎ−メチルペンシルアミド）
エトキシメチルシラン、トリス−（ジメチルアミノ）メ
チルシラン、ビニルトリクロロシラン、トリス−（シク
ロへキシルアミノ）メチルシラン、ビニルトリエＩ・キ
シシラン、γーグリシドキシプロビルトリメトキシシラ
ン、テトラプロポキシシラン、ジビニルジェトキシシラ
ンなどを代表例として挙げることができる。

又、珪素をその分子中に２ヶ含む含珪素架橋剤の代表例
としては、例えば、テトラアセトキシジシロキサン、１
，３−ジメチルテトラアセトキシジシロキサン、１．３
−ジビニルテトラエトキシジシロキサンのような一般式ＲｎＲ３−ｎ゛５ｉ−ｏ　−ＳｉＲ、Ｒ’ｓ−，（式中
ｎ１ｍ＝Ｑ、　　１．２．３、ｎ＋ｍ＝Ｑ、　１．２．
３のいずれか、Ｒは架橋能のない炭化水素残裁、Ｒ′、
Ｒ′は適当な活性化手段で架橋能を示す基を示す）で表
される化合物が挙げられる。

珪素をその分子中に３ヶ含む含珪素架橋剤の例としては
１，３．５−　）リメトキシーＬＬ３，５．５ペンクメ
チルトリシロキサン、１．Ｌ３，３，５．５−ヘキサア
セトキシ−１，５−メチルトリシロキザンなどを挙げる
ことが出来る。

これらの含珪素架橋剤としては公知の室温架橋型のシラ
ンカップリング剤が広く用いられ、例えばＰｅｔｒａｒ
ｃｈ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｉｎｃ、　（ペトラーチシステム
インコーポレイテノド）発行のカタログＳｉｌｉｃｏｎ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　、Ｒｅｇｊｓｔｅｒ　＆　Ｒｅｖ
ｉｅｗ　＠　１９７９や同社のＳｉ　ｌ１ｃｏｎｅｓ　
（ｇ）　１９８１に記載されているすべての含珪素架橋
剤を用いることが出来る。

以上に述べた架橋性（即ち３官能性）の含珪素化合物に
加えて２官能性の縮合によってＳｉ　−０−Ｓｉ結合を
順次化してポリシロキサンを住しるような低分子の含珪
素化合物を併用してよいことは勿論である。このような
２官能性の含珪素化合物とめて、珪素原子に２ケの炭化
水素基を有し、分子中に２ケの水によって活性化されて
架橋能を生じる官能基を有する、たとえば一般式Ｎ）（
式中Ｒ６〜Ｒ４は同種又は異種の炭化水素基、ｎは０、
　１．　２．　３等の正の整数、Ｙ及びＹ′は同種又は
異種の水によって活性化される架橋性官能基をそれぞれ
表す）で示される含珪素化合物がある。これらの化合物は、珪
素原子に２ケの架橋性のない炭化水素基と分子中に２ケ
の架橋性官能基を含有するものの例としてはジメチルジ
アセトキシシラン、ジエチルジアセトキシシラン、ジメ
チルジェトキシシランシエチルシェトキシシラン、メチ
ルエチルジメトキシシラン、ジエチルジメトキシシラン
、ジメチルジクロロシラン、メチルフェニルジアセトキ
シシラン、ジフェニルアセトキシシラン、ジヘンジルア
セトキシシラン、ジビニルジェトキシシランＬＬ、３．
３−テトラメチル−１，３−ジアセトキシシラン、Ｌｌ
、３．３−テトラメチル−１，３−ジメトキシシラン、
１、Ｌ３，３−テトラエチル−１，３−ジェトキシシラ
ン、１、Ｌ３，３．５．５−ヘキサメチル−１，５−ジ
アセトキシシラン、Ｌｌ３，３，５．５−へキシエチル
−１，５−ジエトキシシラン、Ｌｌ３，３，５．５−へ
キサメチル−１，５へジメトキシシラン、１’、Ｌｌ、
５，５．５−へキサメチル−３，３−ジアセトキシシラ
ン、１．ＬＬ、３，５．５−ヘキサメチル−３，５−ジ
アセトキシシランなどが挙げられる。

さて本発明の血管補綴物の少なくとも内面を木、発明の
親水性高分子の交互浸入網目構造に形成させるには、ま
ず加工用の処理液を調製するが、この調製方法は、まず
水溶性高分子を水、又は水系の溶剤に溶解し、均一の溶
液となし、この溶液に上述の含珪素化合物を添加する。

この順序が大切であって、この順序を逆にして、含珪素
化合物の縮合が先に進んで分子量が増大してから、水溶
性の高分子（又はその溶液）を加えると、夫々の分子が
同種間でミクロに集合体をつくって目的とする交互浸入
網目構造をつくらせることが出来ない。

含珪素化合物は水と反応してシラノールを生じるが低分
子であるためと生じた親水性−〇Ｈの作用で水系媒体中
で水溶性高分子と自由に混じり、その状態で縮合反応が
進み、水溶性高分子を交略し９つエマルジョンないし溶
液を形成する。系のｐＨは溶液もしくはエマルジョンの
安定性の面からみてｐＨ＝２〜４近郊が望ましい。ｐｎ
が４をこえると系がゲル化することがある。

この処理溶液での重要な特徴は縮合によって生成するポ
リシロキサンと水溶性高分子とは原則として化学的に反
応しておらず、分子に交絡していることである。これま
でに水溶性高分子、たとえばゼラチンをコーティングし
、これを水に不溶性にするためにホルムアルデヒドやグ
ルタルアルデヒトで架橋処理する方法などが試みられて
いるが、この場合には２官能のアルデヒド基が水溶性高
分子のセラチンと反応して架橋するものであり、架橋は
セラチン分子自身をとりこんだ架橋となっている。

本発明は架橋はポリシロキサン分子において生し水溶性
高分子は物理的な交絡によって不溶化している点に重要
な意義がある。この方法では水溶性高分子は化学変性を
受けていないので、たとえば水溶性高分子がヘパリンや
ゼラチンの場合、これらが固定化され不溶になっている
が本来の性能、生体適合性は全く失われておらず、しか
もこれらの化合物はポリシロキサン網目に包蔵されてい
るのではなく交絡しているため、これらの分子鎖は、血
液と接したときに自由に泳ぐように運動出来るものであ
る。換言すればこのような交互浸入網目分子に交絡した
水溶性分子は血液の流れに流出せず、しかも血管補綴物
の表面に高濃度に存在することになる。又ここで重要な
ことは縮合によって生じたポリシロキサンは疏水性とな
り交絡した水溶性高分子との間で疏水性−親水性のミク
ロ不均質構造を生し、このような構造は生体の血管壁の
ミクロ構造と酷似しており、生体適合性ないし抗血栓性
に大きい寄与をしていると本発明者は考えている。

本発明の第２は、ポリシロキサン分子の網目分子構造ネ
ットワークに交絡させる水溶性高分子としてヘパリンを
必須成分として用い、これに加えて水溶性高分子を併用
するものである。ここで用いるヘパリンは、＋１１１管
補綴物の内面に、ます生しる凝血を防止し、もしくは凝
血膜の生成のスピードを著しく遅延させるか、もしくは
生成した凝血栓膜の厚さを著しく薄＜抑制するのに卓効
があり、交絡した高分子化合物は、生体との親和性に富
み内皮細胞の生育を促進する。

中でも生体適合性のある高分子として、血液中のアルブ
ミンを選択的に吸着するポリエチ１／ンオキサイドや、
本来生体成分であるゼラチン、アテロコラーゲン、又は
代用血漿として用いられるポリビニルピロリドン、生体
適合性のよいポリビニルアルコールが特に好ましく用い
られる。

このようなヘパリンと水溶性高分子（いずれも親水性）
をポリシロキサン網目分子（疏水性）に交絡させたもの
で血液接触面を処理した血管補綴物はまず血栓を生し難
いこと、血栓膜を生じても非常に長時間を要し、しかも
血栓膜が薄いこと、内皮膜の生成にも時間を要するが、
その間に血栓の生長がなく、内皮膜の胞原がないことな
ど長い間垂泡の的であった小ロ径人工血管実用への道を
開いたものである。

本発明の第３は、本発明の加工処理液の調製の際にポリ
ビニルアルコールを共存させる、ヘパリンと水溶性高分
子のポリシロキサン交互浸入網目構造物によって処理し
た血管補綴物に関する。

カロエ処理液にポリビニルアルコールを共存させると、
今のところ理由はさだかでないが調製液の安定性が著し
く向上するのみならず、生体適合性も優れていることを
本発明者は見出した。ポリビニルアルコールが存在しな
い場合、加工処理液が不安定なことがあり、ポリシロキ
サン分子が分離して沈澱物となって系から分離する現象
が時としてみとめられることがあるが、この系にポリビ
ニルアルコールが存在すると、この現象がみられず、長
期に亘って加工処理液が安定である。

本発明に用いられるヘパリンはナトリウム塩、カルシウ
ム塩、リチウム塩であってよい。又、本発明で特に好ま
しい水溶性高分子化合物としてはゼラチン、アテロコラ
ーゲン、アルギン酸等の天然高分子がある。アテロコラ
ーゲンは本来不溶性のコラーゲンをペプシンで処理して
可溶性としたものであり、ゼラチンともども本来生体内
に存在するものであり、しかも抗原抗体反応はない。こ
れらの天然の化合物は、内皮膜の生成に有益な作用をす
るものと考えられる。

本発明に用いられる好適な水溶性の合成高分子化合物と
してはポリエチレングリコール又はその共重合体、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコールが殊に好まし
い。ポリエチレングリコールは血液中からアルブミンを
選択的に吸着する特殊性があり、吸着したアルブミンは
抗血栓付与に重要な役割を果たす上、ポリエチレングリ
コールは繊維の柔軟性を付与する性質があり、処理後の
血管補綴物が非常に柔軟性に冨み、取り扱い易く、血管
など生体組織への縫合も容易である。柔軟性を与えるに
はポリエチレングリコールは液状のもの（分子量６００
以下）のものを用いると最も効果があるが、螺状のもの
（分子量８００〜１５００）、フレーク状のものく分子
量１６００〜３０００）もいずれも用いることが出来る
、ポリビニルアルコールは分子量３００〜５０００まで
の間で用いることが出来るが鹸化度は９５％以上のもの
が好ましい。ポリビニルアルコールは生体に対し異常な
反応を全くおこさず、生体適合性がよいので好ましく用
いられる。ポリビニルピロリドンは、代用血漿としても
用いられるものであり分子量３００〜１０，０００まで
の間で好ましく用いられる。又ジアセトンアクリルアミ
ド重合体、ポリ−２−アクリルアミド−２−メチルプロ
パンスルホン酸（又はその塩）の如き水膨潤性の大きい
高分子も好ましく用いられる。

本発明に適用される人工血管は特に限定する必要はない
が、ポリエステル繊維編織物よりなる血管補綴物、延伸
フィブリル化処理した弗素樹脂系のいわゆるＥ　Ｐ　Ｔ
　Ｆ　Ｅ（Ｅｘｐａｎｄｅｄ　Ｐｏｂｙｔｅｔｒａｆｌ
ｕｏｒＥｈｙｌｅｎｅ　）血管補綴物が用いられる。前
者は手織とメリヤス編みがあり、ポリエステル繊維が夫
々網目構造をとり、有孔性を付与して編織されている。

後者は延伸によってフィブリル化（連結小繊維化）され
ていて小繊維のオーダーは１μ〜１００μ位になってい
るものである。本発明はこれ以外の人工血管に４〕適用
出来、例えばコラーゲン繊維の編織血管補綴物や動物の
生体の一部を利用した例えば豚の尿道組織を利用した人
工血管、生類動脈を利用したもの、人鯛帯静脈血管など
を利用したものにも適用出来る。血管補綴物としては人
工血管や心臓用パンチ、心臓血管系パンチ、抹消血管系
バッチなとも含まれる。

処理する方法は、本発明の処理液に、上記血管補綴物を
充分に浸漬し、血管補綴物の表面を充分に接触させて編
織網目、ないしフィブリル化した微細繊維部に充分にぬ
らして乾燥すればよい。又この浸漬の前に予めブロー放
電を行って処理液と血管補綴物の内面の親和性をあげて
もよい。溶剤の蒸発に伴って用いた高分子、シロキサン
成分は濃縮し、縮合架橋反応が進行して分子網目を逐次
完成し、本発明の加工処理が完成する。加工処理むき血
管補綴物が弗素樹脂系のＰＴＥＦの場合、処理表面の疏
水性を減じるために予め水溶性の有機溶剤、例えばテト
ラヒドロフラン、アセトン、アルコールなどで処理して
、これらの溶剤で加工表面をぬらした上で本発明の加工
処理を行うと、血管補綴物の表面を満遍なく行えて好ま
しい。

作用本発明の特徴は、すでに詳細にのべたように第１に、血
管補綴物の血栓膜の形成を遅延させかつ化成膜か薄いこ
と、第２に内生膜が薄く、この膜が胞原しないこと、し
たがって第３の特徴として小口径人工ｍｙが長期に亘っ
て開存性を保つこと、第４に本加工処理によって、ポリ
エステル編織物血管補綴物は漏血がほとんどな〈従来の
いわゆるプレクロッティングが不要であること、第５に
本加工処理によって編織物繊維同志が接着するために、
繊維のほつれがないことなどの特徴を有している。本発
明において従来ポリエステル繊維では、内皮膜生成を促
進するため有孔性が必要であり、一方この有孔性のため
に漏血が生じ、これを防ぐために、治療前に患者の血液
で処理してその孔を患者自身の血液で擬血させることに
よって穴ふさぎを行うプレクロッティングが不可欠とさ
れていた。本発明は水溶性の高分子を分子交絡によって
不溶化しているために、これらの水溶性分子は溶出しな
いが水を吸収して膨潤するために血液の漏出を防ぎプレ
クロノティングの必要をなくしたものでこの点のみをも
ってしても大きい意義を有するものである。

以下、本発明を更ムこ具体例によって詳細に説明する。

実施例１交互注入網目高分子溶液の調製１−（１）ポリエチレン
グリコール（分子量６０００）を水に溶解し、３０％溶
液として室温で激しく攪拌しながら、トリアセトキシシ
ランの３０％？容液を注意深く滴下した。ポリエチレン
グリコールと１〜リアセトキシシランの重量比は３／２
である。滴下終了後、ｐＨを３に調節して一時間攪拌を
続行して得た溶液を調製溶液（１−（１）　）　　１と
する。

交互浸入網目高分子溶液の調製１（２）ポリビニルアル
コール（重合度１８００、Ｍ化度９９．８％）を水にと
かし２０％溶液とした。３５ラン混合物（８：　２＞の
テトラヒドロフラン溶液を注意深く滴下した。溶液のｐ
Ｈは３に調節した。

溶液はやや乳白色気味のものである。これを調製？容液
（１−（２））とする。

熔交互浸入網目高分子溶液の調製１−（３）市販のゼラ
チンを水と混合し、昇温させて均一の溶液とした。これ
を７２℃に保ち、テトラメトキシシランとメチルトリメ
トキシシラン混合物（８：　２）を滴下し、塩酸でｐＨ
＝２．５とし、撹拌した。まずオイル状のシリコーンが
上層に分離するが攪拌を続行すると粘稠な均一ゾルとな
る。これを調製溶液１−（３）　とした。

交互浸入網目高分子溶液の調製１−（４）〜（７）ポリ
ビニルピロリドン、アテロコラーゲン、ポリエチレング
リコール、ポリプロビルグリコールブロソク共重合物、
ヘパリンを夫々用い、これらの水溶液をつくり、これに
用いた高分子と同量（重量）のテトラエトキシシラン−
ジェトキシジメチルシラン混合物（９：１）を滴下し、
３５℃で均一なゾル状物となるまで攪拌した。このよう
に調製した溶液を夫々調製液１−（４）　、１−（５）
、１−（６）　、１−（７）とした。

実施例２　含ヘパリン溶液の調製ヘパリン含有交互浸入網目高分子の調製１−（１）重合
度１２００、鹸化度９９．５％のポリビニルアルコール
の１０％水溶液に、ボリヒニルアルコール１００重量部
に対し５０重量部のヘパリンを加えて均一な溶液とした
。水溶液のｐＨを２．５に調節したのち、３００重量部
のテトラエトキシシランを加えて３０℃にて攪拌を続行
すると、６時間後に均一な淡い乳白色の均一溶液となっ
た。

交互浸入網目高分子とするには、架橋性の含珪素化合物
を一番あとで加える必要があり、この順序を間違えると
、例えば架橋性の含珪素化合物を加えた後にヘパリンを
加えると、ヘパリンは珪素の架橋ネットワークに交絡せ
ず、単なる混合物となるためこのような溶液で加工した
ものは容易にヘパリンは流出してしまう　（参考側参照
）。

参考例１　含ヘパリン溶液の調製−参考溶液（Ｒ重合度
１２００、鹸化度９９．５％のポリビニルアルコールの
１０％水溶液をｐＨ２，５に調節し、３００重量部のテ
トラエトキシシランを加え、３０℃で攪拌して均一なゾ
ルとした。こうして出来た均一な水性ゾルにポリビニル
アルコールの５０重４１Ｂのヘパリンを加えてよく混合
し、均一溶液とした（参考調製液（Ｒ−１）とする）。

−・バリン含有交互浸入網目高分子溶液２−（２）重合
度４０００のポリエチレングリコール（フレーク状）と
重合度５００のポリエチレングリコール（液状）の８０
：２０混合物を水にとかし、２０％溶液とした。これに
ポリエチレングリコール６０重量％に相当するヘパリン
を加えてよく混合し、均一な溶液とした。これＱこ用い
たポリエチレングリコールに対して８０重重量のテトラ
アセトキシシランを加えて、ｐｌ（を３に調節して、均
一なゾル状になるまで攪拌した。これを調製溶液２−（
２）とする。

ヘパリン含有交互浸入網目高分子の調製２−　（３）ポ
リエチレングリコールの代わりにゼラチンを用い濃度を
１．０％として反応温度を７０℃とした以外は上の例と
同じである。均一なゾルとなったあと、血管補綴物に加
工処理するまで５０℃以上に保温することが望ましい。

尚、実施例１．２の調製液は調製後６週間以内に使用す
ることが望ましい。時として長時間放置するとシリコー
ン化合物が分離することがある。

ヘパリン含有交互浸入網目高分子の調製２−（４）溶媒
としてテトラヒドロフラン−水（３０：７０）混合液を
用いた以外は２−（１）と同様である。この例の調製溶
液を２−　（４）　とする。

実施例３　　ＰＶＡ共存含ヘパリンの安定な交互浸入高
分子溶液の調製３−（１）（１）重合度２０００、鹸化度９９．５％のポリビニル
アルコール５％、ポリエチレングリコール（重合１ｉ１
３００）５％、ヘパリン１０％を含む水溶液を塩酸でｐ
Ｈ＝３とし、これにテトラエトキシシランをポリビニル
アルコールの３倍重量部添加し、４０°Ｃで激しく撹拌
を続行し４時間後均−なゾル溶液を得た（調製溶液３−
（１））。この溶液は２ケ月を経ても全く安定であった
。

（２）重合度１２００、鹸化度９９．８％のポリビニル
アルコール５％、重合度５５０のポリエチレングリコー
ル１％、重合度１８００のポリエチレングリコール５％
、ヘパリン８％を含む水溶液をｐＨ＝２とし、これに上
記ポリマーの総重量と同量のトリアセトキシソラン−ジ
アセトキシジメチルシラン混合物（７：　３）のテトラ
ヒドロフラン溶液を攪拌下に滴下し、均一なゾルになる
まで撹拌を続行した。約５時間後、安定なゾル状溶液と
なった。この溶液は６週間も安定であった（調製溶液３
〜（２））。

（３）重合度８００あ鹸化度９９．８％のポリビニルア
ルコール７％、重合度１６００のポリビニルピロリドン
５％、ヘパリン７％を含む水溶液に、テトラアセトキシ
シラン−ジアセトキシジメチルシラン（１：１）混合物
のジオキサン溶液を添加し、ｐＨ＝　２．８にして（Ｗ
拌し、均一なゾル溶液を得た（調製溶液３−（３））。

（４）　重合度１６００のポリビニルアルコール６％、
セラチンとアテ１１　：’ｍｌラーゲン（１：　１）混
合物１．５％、ヘパリン５％を含む水溶液を６０℃に保
って均一の溶液とし、これにテトラメトキシシラン−ト
リメトキシシランの混合物（６：４．）を添加し、５０
℃で攪拌し均一なゾルを得た（調製溶液３−（４））。

実施例４　加工処理−ポリエステル系人工血管内径１０
　龍、４關、３Ｉ、２關のポリエステル繊維（テトロン
　Ｑ）の手織による、蛇腹加工を（２）４龍　　同上　
　１−（２）　　　◎　　◎　　○（３）　　　　　４
鰭　　　　同」−１−（３）　　　　　◎　　　　◎　
　　　○（４）４開　　同１　　１−（４）　　　◎　
　◎　　○（５）４龍　　同上　　１−　（５）　　　
◎　　◎　　○（６）４鮭　　同上　　１−（６）　　
　◎　　◎　　○（７）４關　　同上　　１’−（７）
　　　◎　　◎　　○（８）　　　　３　ｍ１１　　大
腿動脈　２−　（１）　　　◎　　◎　　○（９）　　
　　３ｍ■　　同上　　２−　（２）　　　◎　　◎　
　○（１０）　　　　　　３　　朋　　　　同一ヒ　　
　　　２−　（３）　　　　　◎　　　　◎　　　　○
（１１）　　　２祁　　同上　　２−　（１）　　　◎
　　◎　　○（１２）　　　２ｍ＋＋　　　同上　　２
−　（１）　　　◎　　◎　　○（１３）　　　２ｍｍ
　　　同上　　２−　（１）　　　◎　　◎　　○（１
４）　　　２龍　　同上　　３−（］）　　　◎　　◎
　　○（１５）　　　２龍　　同上　　３−　（２）　
　　◎　　◎　　○（１，６）　　　２龍　　同上　　
３−　（３）　　　◎　　◎　　○（１７）　　　２＋
＋ｍ＋　　　同上　　　Ｒ−Ｉ　　　　Ｘ　　　Ｘ　　
　Ｘ（１８）　　　３１　　同上　　　Ｒ−１０×　　
×（１９）　　　３　＊ｖｈ　　　同上　　　−（−）
　　（−）　　（−）（２０）　　　２龍　　同上　　
　　　　　（−）　　（−）　　（−）◎８０％以１−
開メＹ、　０６０％以上開存、×閉鎖間存６０％以下、
（−）全部閉鎖実施例７実施例５でつくった３１血管を用いて雑種成人の大腿動
脈に移植とまた結果を下記に示す。各１０例づつ行った
。

処理液　　　　　　１０例中の開存例数−一一一−−−
−ｙ矢几鍛−−−−Ｖ氾後Ｒ−（１）　　　　　　　　
　４　　　　　　２ｌ−（１）　　　　　　　　　９　
　　　　　９ｌ−（２）　　　　　　　　’８　　　　
　、　　８ｌ−（５）　　　　　　　　１０　　　　　
　９ｌ−（６）　　　　　　　　１０　　　　　　９ｌ
−（７）　　　　　　　　　９　　　　　　９２−（４
）　　　　　　　　　　　Ｉ　　０　　　　　　　　　
　９３−（］）　　　　　　９　　　　９ −　′１０＊　未処理のもの実施例８市販のダクロン織物製及びテフロンフェルト製のパッチ
を夫々処理液１（１）　、２−（２）　、３−（１）で
処理し、雑種成人の下向大動脈に補綴した。

３ケ月後取り出してみる。はとんど血栓がなく内皮細胞
も幼若であった。

一方、処理しないものは一面に血栓が覆っており、内皮
細胞が生育していたがその厚みは約１　ｍｓに辻してい
た。

尚、短期での比較のために全く同し条件で実験して一週
間後に取り出したものを比べると未処理のものは一面に
血栓が生じていたが、上記の処理を行ったものは全く血
栓がみられなかった。

比較例２実施例２の２−（１）溶液と参考例Ｒ−’ｌ熔液で処理
した人工血管（ダクロン製４龍）を用いて３７℃の流れ
中でヘパリンの脱落量を調べた。経時的にとったデータ
をまとめると次のようである。

２−（１）　　　１２％　２６％　２６％　２９％　２
９％　３１％　３４％Ｒ−（１）　　　２３％　３５％
　４２％　５０％　５４％　８０％　９７％Ｒ−（１）
はＩＩ）Ｎになっていないので１ケ月後には８０％の・
＼バリンが流出してしまうが２−　（１）はＩＰＮを形
成するのでヘパリンは長時間保持されることが示されて
いる。

Claims

【特許請求の範囲】１、血管補綴物の少なくとも血液接触部の一部にポリシ
ロキサンの架橋網目に水溶性高分子を交絡させて相互浸
入網目構造を形成させたことを特徴とする生体適合性に
優れた血管補綴物。２、水溶性高分子を溶解してなる水系溶液に水によって
活性化する架橋性の含珪素化合物を混合して生成する水
系ゾルで人工血管補綴物を処理することを特徴とする生
体適合性に優れた血管補綴物の製造方法。