DE1967178C2 - Verfahren zur Herstellung von Chinuclidinyl-4-chinolinmethanolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Chinuclidinyl-4-chinolinmethanolderivatenInfo
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Description
worin Ri Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder Methylendioxy,
Ri eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe und m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei, wenn
Ri Methylendioxy bedeutet, m die Zahl 1 darstellt,
ihrer Antipoden, Racemate und Säureadditionssalze hiervon, durch Reduktion der entsprechenden
4-[Chinuclidln-2(R)-yl-carbonyl]- bzw. 4-[Chinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]-chinolindertvate der allgemeinen
Formeln
und
in
worin Ri, Rj und m die obige Bedeutung haben,
ihrer Antipoden oder Racemate hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel
Dinlederalkylaluminlumhydrid verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Diisobutylalumlnlumhydrld als Reduktionsmittel
verwendet.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ar(S)-[ChinuclIdin-2-(R)-yl]- und a(R)-tChlnuclldIn-2(S)-yl]-4-chlnolinmethanolderlvaten
der allgemeinen Formeln
und
(RJb
worin Ri Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe oder Methylendioxy,
R2 eine niedere Aikyl- oder niedere Alkenylgruppe und m die Zahl 1 oder 2 darstellen, wobei, wenn Ri Methylendloxy
darstellt m die Zahl 1 bedeutet,
Ihrer Antipoden und Racemate und Säureadditionssalze hiervon, durch Reduktion der entsprechenden
4-[Chlnuclldln-2(R)-yl-carbonyl]- bzw. 4-[Chlnuclldln-2(S)-ylcarbonyl]-chlnollnderlvate der allgemeinen Formeln
und
IV
worin Ri, R2 und m die obige Bedeutung haben, Ihrer Antipoden oder Racemate hiervon.
Der Ausdruck »niedere Alkylgruppe« bedeutet hierin eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
wie die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butylgruppe; die Aethylgruppe 1st bevorzugt. Der Ausdruck »niederes
Alkoxy« bedeutet niedere Alkyläthergruppen worin der Ausdruck »nieder Alkyl« die obige Bedeutung hat.
Niederes Alkenyl bedeutet eine Koiilenwassersto/fgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie die Vinyl-, Propenyl-,
Buienylgruppe; die Vinylgruppe ist bevorzugt. Der Ausdruck »Halogen« bedeutet die Halogenatome
Brom, Chlor, Fluor und Jod.
Das Verfahren zur Herstellung der obigen Chinolinderivate der Formeln I und II, ihrer Antipoden und Racemate
und Säureadditionssalze hiervon, ist dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Dl-niederalkylaluminlumhydrld
verwendet.
Die Verbindungen der obigen Formeln I und II sind neue Verbindungen ausgenommen diejenigen, worin
(Ri)m Wasserstoff oder eine Hydroxy- oder Methoxygruppe in Stellung 6' und R2 die Vinyl- oder Aethylgruppe
bedeutet.
Die Verbindungen der obigen Formeln I und II haben eine Antimalarla- und antiarrhytmlsche Wirkung.
Als Dialkylaluminiumhydrid wird vorzugsweise Dlisobutylaluminlumhydrid verwendet. Die Reduktion kann
bei Raumtemperatur durchgeführt werden obgleich höhere oder n.edere Temperaturen ebenfalls angewendet
werden können. Vorzugsweise werden Temperaturen zwischen 20° C und 50° C verwendet. Die Reduktion kann
in Gegenwart eines Inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes wie Benzol,
Toluol oder Xylol, oder eines Aethers, wie Dläthyläther, Tetrahydrofuran, Dloxan durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die stereoselektive Reduktion eines Ketons III oder IV zum
entsprechenden Alkohol I bzw. II, d. h. unter Beibehaltung des Chlnuclidinrlnges (keine Reduktion eines
ungesättigten Restes R2 in 5-Stellung, keine Inversion der Stereokonfiguration in 2-Stellung), in Ausbeuten von
bis zu 94%.
Hingegen wird nach dem In J.A.C.S. 67, 1945, 1428-1429 beschriebenen Verfahren Chininon mittels Platinoxyd
oder Palladlumchlovid unter gleichzeitiger Reduktion der Ketogruppe und des Vinylrestes in ein Gemisch
von Dlhydrochlnin und Dlhydrochlnidln übergeführt. Bei der Verwendung von Natriumisopropoxyd, Seite 1429,
findet zwar keine Reduktion des Vlnylrestes statt, aber Chininon wild zu einem Gemisch von 60% Chinldln
und nur 30% Chinin reduziert. In analoger Welse wird Chlnldlnon mittels Platlnoxyd, Palladiumchlorid oder
Natriumisopropoxyd zu einem Gemisch von Dlhydrochlnin und Dlhydrochlnidln bzw. von Chinin und Chinldln
reduziert. Bei der im Tetrahedron 23, 1967, 3261 beschriebenen Reduktion von Chlnidinon mittels Lithlumalumlniumdeuterid
beträgt die Ausbeute an Chinldln nur 49%. In analoger Welse Hegt die Ausbeute an Dihydrochinln
bei der Im obigen Artikel in J.A.C.S. beschriebenen Reduktion von Dlhydrochlnlnon mittels Palladiumchlorid
unter 50%.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Chinolinderivate der allgemeinen
Formeln III und IV können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
R2 H
N-X
worin Ri, R2 und m die obige Bedeutung haben und X Halogen bedeutet, wobei, wenn (Ri)m Wasserstoff oder
die Methoxygruppe In Stellung 6' und R2 die Vinyl- oder Aethylgruppe bedeuten, X von Brom verschieden Ist,
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Ihre Antipoden oder Racemate hiervon, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
R2' H
(RO,
N-H
worin Ri, X und m die obige Bedeutung haben und R'2 eine niedere Alkylgruppe darstellt,
Ihre Antipoden oder Racemate hiervon, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
X
Ihre Antipoden oder Racemate hiervon, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
X
Ν —Η
worin Ri, X und m die obige Bedeutung haben und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlen-
35 stoffatomen bedeutet,
oder Antipoden oder Racemate hiervon, mittels eines Cycllsierungsmittels cyclisiert, daß man bei Verwendung
einer Verbindung der Formel VII, Antipoden oder Racemate hiervon als Ausgangsmaterial, das Cycllsierungsprodukt
dehalogeniert und daß man gewünschtenfaüs so erhaltene Basen In Säureadditionssalze überführt.
Die folgenden Reaktionsschemata Ia und Ib stellen bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens der vorlie-
Die folgenden Reaktionsschemata Ia und Ib stellen bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens der vorlie-
40 genden Erfindung dar:
Schema Ia
CH3O
CH3O
IDa
CH=
IVa
CH3O
CH3O
CH3
Ia IIa
Schema la beschreibt die Herstellung von Dlhydrochlnldln Ia und Dihydrochlnin Ha, Antipoden oder Racematen
hiervon, ausgehend von Dlhydrochlnldlnon der Formel IHa, Antipoden oder Racematen hiervon bzw.
Dlhydrochlnldinon der Formel Ha, Antipoden oder Racematen hiervon.
Schema Ib
CH3O
HIb
CH3O
CH3O
CH3O
Ib
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Schema Ib beschreibt die Herstellung von Chinidin Ib und Chinin Hb, Antipoden und Racematen hiervon,
ausgehend von Chinidlnon der Formel IHb, Antipoden oder Racematen hiervon bzw. Chininon der Formel IVb,
Antipoden oder Racematen hiervon.
Herstellung von Dihydrochlnldln aus Dihydrochinidinon.
4,8 ml einer 25%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol werden unter Rühren bei 20° C in
einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zu einer Lösung von 2 g Dihydrochinidinon in 150 ml trockenem
Toluol gegeben. Sobald alles Keton verbraucht ist, wird die Reaktion durch Zugabe von 3 ml eines
Wasser/Methanolgemisches (1 : 1) abgebrochen. Das ausgefallene Aluminiumhydroxyd wird abfiltriert und mit
Benzol und Methanol gewaschen. DIs vereinten Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Die Kristallisation
des Rückstandes aus Aethanol ergibt 1,9 g Dihydrochlnidin in 3 Portionen welche nach Umkristalllsation aus
Aethanol einen Schmelzpunkt von 168 bis 169° C aufweisen; Ia]2J + 227,9° (c 0,896, Aethanol).
Herstellung von Dihydrochinidin und Dlhydrochinin aus einem Gemisch von Dihydrochinidinon und
Dlhydrochlninon.
Eine Lösung von 1,25 g Dihydrochinidinon In 50 ml Benzol welche 0,5 ml Methanol enthält wird 2'/2 Tage
unter Stickstoff bei 20° C stehen gelassen. Hierauf wird die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft, der
Rückstand wieder in Benzol gelöst und nochmals zur Trockene eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand
wird in 50 ml trockenem Benzol gelöst worauf 3 ml einer 25*igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in
Toluol tropfenweise und unter Rühren unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zugesetzt werden. Die
Reaktion wird nach etwa 30 Minuten durch Zugabe von 10 ml eines Wasser/Methanolgemisches (1 :1) abgebrochen
und das Gemisch noch 30 Minuten kräftig gerührt. Die Benzolschicht wird abgetrennt. Die wäßrige
Aiuminiumsuspension wird mehrere Maie mit Benzol gewaschen und die vereinten Benzolphasen über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt (1,25 g) stellt ein praktisch
reines Gemisch von Dihydrochinidin und Dihydrochinin (etwa 1 :1) dar, wie mittels Dünnschlchtchromatographle
festgestellt werden kann; Ia]Jj-* + 62,2° (c 1,64, Aethanol). Die Kristallisation aus Aethanol ergibt
490 mg reines Dihydrochinidin mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 169° C.
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Herstellung von racemlschem Dihydrochinin aus racemlschem Dlhydrochlninon.
2,5 ml einer 25%lgen Losung vos Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol werden tropfenweise unter Rohren
und unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zu einer Lösung von 1 g racemlschem Dlhydrochlninon
in 100 ml trockenem Benzol gegeben. Nach etwa 30 Minuten wird die Reaktion durch Zugabe von 2 ml Methanol/Wasser (1:1) abgebrochen. Das ausgefallene Aluminiumoxyd wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und
das Filtrat zur Trockene eingedampft Die Kristallisation des rohen Produktes (1,003 g) aus Aceton ergibt
718 mg racemlsches Dihydrochinin als Monohydrat, welches nach Umkristalllsation aus Aceton bei 174 bis
177° C schmilzt.
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Herstellung von wasserfreiem dJ-Dlhydrochlnin.
dJ-Dlhydrochlnlnmonohydrat ergibt nach wiederholtem Eindampfen aus einer Benzollösung d,l-Dlhydrochlnln
mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174° C.
Herstellung von racemlschem Dihydrochlnlnsulfat.
ίο Eine Lösung von 5,253 g d,l-Dlhydrochlnln in 20 ml Methanol und 16,1 ml 1 η wäßriger Schwefelsäure wird
auf 0° C abgekühlt. Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei 60° C/50 mm
während 20 Stunden getrocknet. Nach zusätzlichem Trocknen bei 80° C/0,01 mm, erhält man d,l-Dlhydrochlninsulfat
welches 0,5 Mol Wasser enthält und bei 210 bis 213° C schmilzt.
Herstellung von racemlschem Dlhydrochlnln und racemlschem Dlhydrochinldln aus einem Gemisch aus racemlschem
Dlhydrochinlnon und racemlschem Dihydrochinldlnon.
Die Reduktion von 5,06 g eines kristallinen Gemisches von racemlschem Dlhydrochinlnon und Dlhydrochlnldlnon
(Schmelzpunkt 76 bis 89° C) wird In trockenem Benzol mit Dlisobutylalumlnlumhydrid in zu Beispiel 1
analoger Welse durchgeführt. Die Methanolextrakte (3,87 g) werden aus Aceton kristallisiert und man erhält
3,14 g racemlsches Dlhydrochlnlnmonohydrat In 3 Portionen. Die Benzolextrakte (1,54 g) werden aus einer
konzentrierten Lösung In Aethanol kristallisiert und man erhält 579 mg racemlsches Dlhydrochinldln In 4
Portionen. Racemische Dlhydrochlnldin hat nach Umkristallisatlon aus Aethanol einen Schmelzpunkt von 152
« bis 154,5° C.
Herstellung von racemischem Dlhydrochinidinsulfat.
Zu 2,02 g d,l-Dlhydrochinldln in 25 ml absolutem Aethanol werden zuerst 6,2 ml 1 η wäßrige Schwefelsäure
w und dann 5 ml Wasser gegeben. Das Sulfat (2,03 g) kristallisiert nach Einengung des gesamten Volumens auf
20 ml aus. Nach Trocknen bei 80° C/0,01 mm während 70 Stunden erhält man das d,l-D!hydrochlnidinsulfat mit
3/< Mol Wasser und einem Schmelzpunkt von 208 bis 21Γ C.
Herstellung von Chlnidln aus Chinidlnon.
2,4 ml einer 25%igen Lösung von Diisobutylalumlnlumhydrld in Toluol werden tropfenweise zu einer Lösung
von 1 g Chinidlnon In 40 ml trockenem Benzol gegeben. Nach Rühren bei 20° C unter einer Atmosphäre von
trockenem Stickstoff werden 10 ml Wasser zugesetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem
"0 Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe kristalline Produkt (0,89 g) wird aus
Aethanol umkristallisiert und man erhält 0,646 g kristallines Chlnidln mit einem Schmelzpunkt von 169 bis
171° C; la]2 D 5 + 264,3° (c 0,98, Aethanol).
In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
7-Chlor-ar(S)-[5(R)-vinyl-4(:S)-qulnuclidln-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol welches aus Aethanol/Aeeton krlstalll-•»5
slert und einen Schmelzpunkt von 247 bis 250° C hat. [<x]% + 196°, (c = 0.88, Aethanol-methylenchlorid 4:1).
7-Chlor-a(R)-[5(R)-vinyl-4-(S)-qulnuclldln-2(S)-yl]-4-chinollnmethanol welches aus Aceton/Aether kristallisiert
und einen Schmelzpunkt von 165 bis 169° C hat. [a]% -67° (c 0,90, Aethanol).
Herstellung von 7'-Metho>:y-dlhydrocinchonin und 7'-Methoxy-dihydroclnchonidin aus einem Gemisch von
' -iviGiiiuAjuiiijrunjtiin-nuuiiiuu uiiu / -iviGiiiuAy-umyuiuciui.uuiiiuiiiuii.
3,75 ml einer 25%lgen Lösung von Diisobutylahiminlumhydrid in Toluol werden tropfenweise unter Rühren
und unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zu einer Lösung von 1,46 g eines Gemisches von T-Methoxy-dihydrocinchonlnon
und 7'-Methoxy-dihydroclnchonidinon In 50 ml trockenem Benzol gegeben. Nach
Verbrauch des gesamten Ketons werden 5 ml einer 50%igen wäßrigen Methanollösung zugesetzt. Das ausgefallene
Aluminiumoxyd wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wird mit Aceton
behandelt und die Kristallisation ergibt 7'-Methoxy-dlhydrocinchontn. Nach Umkristallisationen aus Chloroform/Petroläther
erhalt man 7'-Methoxydihydrocinchonln mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 233° C;
[a]%+169,5° (c 1,00, Aethanol). Durch fraktionierte Kristallisation der Mutterlauge aus Aceton erhält man
T'-Methoxydlhydrocinchonldln welches nach Umkristallisation einen Schmelzpunkt von 162 bis 165° C hat;
[a]% - 80,3° (c 0,98, Aethanol).
Beispiel 10
Herstellung von racemlschem 7'-Methoxy-dlhydrocinchonldin aus racemischem 7'-Methoxy-dihydroclnchonidinon.
6,5 ml einer 25%lgen Lösung von Dilsobutylalumlnlumhydrld In Toluol werden bei 20° C und unter
einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff tropfenweise zu einer Lösung von 2,32 g racemischem 7'-Methoxydlhydroclnchonldinon
(Schmelzpunkt 112 bis 1160C) In 50 ml trockenem Benzol gegeben. Nach Rühren
während etwa 30 Minuten bei 20° C werden 8 ml 50%lges wäßriges Methanol zugesetzt. Das ausgefallene Aluminiumoxyd
wird abflltrleu und mit Benzol gewaschen. Das Flltrat wird über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether behandelt und man erhält
1,78 g kristallines racemlsches 7'-Methoxy-dlhydroclnchonldin mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157° C.
Beispiel 11
Herstellung von racemischem 7'-Methoxy-dlhydroclnchonln und racemischem 7'-Methoxy-dlhydroclnchonldln
aus einem Gemisch von racemischem 7'-Methoxy-dlhydroclnchonlnon und 7'-Methoxy-dlhydroclnchonldlnon.
7,2 ml einer 25%lgen Lösung von Dilsobutylalumlnlumhydrld In Toluol werden tropfenweise bei 20° C und
unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zu einer Lösung von 2,52 g einer amorphen Mischung von
racem'schem 7'-MethQxyd!hydroc!nchon!non und racemischem 7'-Methoxy-d!hydroc!p.chor.!d!r.on in. 50 m! trok- ls
kenem Benzol gegeben. Nach Rühren während etwa 30 Minuten bei 20° C werden 8 ml 50%lges wäßriges
Methanol zugesetzt, das ausgefallene Aluminiumoxyd abfiltriert und dann mit Benzol gewaschen. Die Filtrate
werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit
Azeton behandelt und man erhält 1,01 g racemlsches 7'-Methoxy-dlhydroclnchonln welches nach Umkrlstallisation
aus Chloroform/Aceton bei 217 bis 219° C schmilzt. Aus den Mutterlaugen erhält man 0,63 g des tiefer
schmelzenden racemlschen 7'-Methoxy-dlhydroclnchonldln.
Beispiel 12
Hersteilung von 6',7'-Dimethoxy-dlhydroclnchonln und o'J'-Dimethoxy-dlhydroclnchonidin aus einem
Gemisch von ö'J'-Dlmethoxy-dihydroclnchoninon und o'J'-Dlmethoxy-dlhydroclnchonidinon.
1,5 ml einer 25%lgen Lösung von Dlisobutylaluminlumhydrld In Toluol werden unter Rühren und unter einer
Atmosphäre von trockenem Stickstoff bei 20° C tropfenweise zu einer Lösung von 0,745 g einer Mischung von
6',7'-Dlmethoxydihydroclnchoninon und 6'-7'-Dimethoxy-dlhydroclnchonldlnon In 20 ml trockenem Benzol
gegeben. Nach etwa 60 Minuten werden 5 ml eines Wasser/Methanolgemisches (2:3) zugesetzt. Das ausgefal-Iene
Aluminiumoxyd wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die vereinten Filtrate werden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wird mittels präparatlver
Dünnschichtchromatographie (Chloroform/Trfäthylamln/Methano! 85: 10:5) In zwei Isomere nümlich
6',7'-Dimethoxy-dihydroclnchonin und o'J'-Dimethoxy-dlhydrocinchonldin getrennt. Das weniger polare 6',T-Dimethoxy-dlhydroclnchonln
wird aus Aether kristallisiert und hat nach mehrmaligem Umkristallisieren aus
Aceton einen Schmelzpunkt von 116 bis 118° C; [ar]^ +182,2° (c 0,95, Aethanol). Das polarere 6',7'-Dimethoxydlhydrocinchonldin
konnte nicht kristallisiert werden; [a]% -87,3° (c 0,68, Aethanol).
Beispiel 13
Herstellung von racemischem 6',7'-Dimethoxydihydrocinchonidin und racemischem 6',7'-Dimethoxydlhydrocinchonin
aus einem Gemisch von racemischem 6\7'-Dlmethoxydihydrocinchonidinon und racemischem 6',7'-Dlmethoxydihydrocinchoninon.
Zu einer Lösung von 9,2 g eines Gemisches von racemischem o'J'-Dlmethoxydihydrocinchonldinon und
racemischem o'J'-Dlmethoxydlhydrocinchoninon In 200 ml trockenem Benzol wird unter Rühren und unter
einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff bei 20° C tropfenweise eine 25%lge Lösung von Dllsobutylalumlniumhydrid
In Toluol gegeben. Nach Zugabe von 17,5 ml ist die Reaktion beendet. Die Reaktion wird durch
Zugabe von 40 ml eines Methanol/Wassergemisches (3 : 2) abgebrochen. Das ausgefallene Aluminiumoxyd wird
abflltrlert und mit Benzol gewaschen. Die Filtrate werden vereint. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird mittels präparatlver
DOnnschichtchromatograph'e (Süicage!; Chloroforrn-triathylsminrnethanol, 85 :10 : 5) abgetrennt. Die weniger
polare Fraktion ergibt 4,4 g amorphes, racemlsches o'J'-Dlmethoxydlhydroclnchonin.
Zur weiteren Reinigung wird die Base in racemlsches o'J'-Dimethoxydlhydroclnchonln-dlhydrochlorld über
geführt, welches nach Umkristallisatlon aus Methanol einen Schmelzpunkt von 221 bis 225° C (Zers.) hat.
Die polarere Fraktion (3,4 g) welche racemlsches 6',7'-DimethoxydihydrocInchonidln enthält, ergibt Kristalle
aus Aceton mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157° C. Racemlsches o'J'-Dimethoxydlhydroclnchonldin-
dihydrochlorid wird nach Umkristallisatlon aus Methanol erhalten mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 210° C
(Zers.).
Beispiel 15
Herstellung von racemischem ö'-Chlordlhydroclnchonldln und racemischem o'-Cblordlhydrocinchonin aus
einem Gemisch von racemischem ö'-Chlordlhydrocinchonldlnon und racemischem o'-Chlordlhydrocinchoninon.
Zu einer Lösung von 6,73 g eines Gemisches von racemischem o'-Chlordlhydroclnchonidinon und racemischem o'-Chlordihydrocinchoninon (Schmelzpunkt 97,5 bis 1000C) in 200 ml trockenem Benzol, wird unter
Rühren und unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff bei 20° C tropfenweise eine 25%ige Lösung von.
Dlisobutylalumlnlumhydrid in Toluol gegeben. Nach Zugabe von 13 ml ist die Reaktion beendet. Die Reaktion,
wird durch Zugabe von 20 ml eines Methanol/Wassergemlsches (2:3) abgebrochen. Das ausgefallene Alumini-
umoxyd wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die Filtrate werden vereint. Die Benzolschicht wird abgetrennt,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Produkt (6,7 g) konnte
nicht kristallisiert werden und wird deshalb mittels präparatlver Dünnschichtchromatographie (Sillcagel; Chloroform-trläthylamln
9 : 1) In drei Fraktionen getrennt.
Die an wenigsten polare Fraktion (1,34 g) wird kristallisiert und die Umkristallisation aus Aceton ergibt racemlsches
ö'-Chlordlhydroclnchonln mit einem Schmelzpunkt von 172,5 bis 173,5° C. Racemisches 6'-Chlordlhydroclnchonln-dlhydrochlorld
hat einen Schmelzpunkt von 218 bis 221° C (Zers.).
Die mittlere Fraktion (2,83 g) wird aus Aceton kristallisiert und man erhält o'-Chlordlhydrocinchonidin mit
einem Schmelzpunkt von 100 bis 1020C.
ι« Racemlsches o'-Chlordlhydroclnchonldln-dihydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 219 bis 220° C (Zers.)
nach Umkristallisation aus Methanol/Aether.
Die polarste Fraktion (1,42 g) wird aus Aethanol kristallisiert und man erhält ein Gemisch von chlorfreiem
racemischem Dihydroclnchonln und racemischem Dlhydrocinchonidin mit einem Schmelzpunkt von 190 bis
1920C.
Beispiel !6
Herstellung von racemischem ö'-Methyl-dlhydroclnchonldln und racemischem 6'-Methyl-dihydroclnchonln
aus einem Gemisch von racemischem o'-Methyl-dihydroclnchonldlnon und racemischem 6'-Methyl-dihydroclnchoninon.
12,3 g eines Gemisches von racemischem o'-Methyl-dihydroclnchonldinon und racemischem 6'-Methyldlhydroclnchonlnon
wird in mehreren Teilen reduziert. Gemäß einer Ausführung werden 4 g kristallines
Gemisch in 125 ml trockenem Benzol gelöst und mit 9 ml einer 2596lgen Lösung von Dllsobutylalumlnlumhydrld
tropfenweise bei 20° C und unter Rühren unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff versetzt.
Nach etwa 30 Minuten wird die Reaktion durch Zugabe von 15 ml wäßrigem Methanol (2 : 3) abgebrochen. Das
ausgefallene Aluminiumoxyd wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die Filtrate werden vereint, die
Benzolschicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch
Behandlung mit Aceton erhält man kristallines o'-Methyl-dlhydroclnchonidln mit einem Schmelzpunkt von 216
bis 218° C nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran.
Racemlsches o'-Methyl-dihydroclnchonidln-dihydrochlorld wird aus Methanol/Aether kristallisiert und hat
einen Schmelzpunkt von 213 bis 216° C (Zers.).
Die Mutterlaugen werden In das Dlhydrochlorid übergeführt worauf man 2,8 g racemisches 6'-Methyldlhydroclnchonin-dlhydrochlorid
durch Kristallisation aus Methanol erhält mit einem Schmelzpunkt von 219 bis
220° C (Zers.).
Ein Teil wird In die freie Base übergeführt und aus Aceton kristallisiert und man erhält racemlsches
o'-Methyldihydroclnchonln mit einem Schmelzpunkt von 153,5 bis 155° C.
Verglelchsbelsplel
Herstellung eines Gemisches von racemischem 6'-Methyldihydroepiclnchonldin und racemischem 6'-Methyldlhydroeplclnchonln,
racemischem o'-Methyl-dlhydroclnchonidln und racemischem 6'-Methyldihydrocinchonin
aus einem Gemisch von racemischem o'-Methyl-dihydroclnchonldlnon und ö'-Methyl-dthydroclnchonlnon.
Zu einer eiskalten Lösung von 0,308 g eines Gemisches von racemischem o'-Methyl-dihydrocinchonidlnon
und racemischem o'-Met'nyl-dlhydroclnchonlnon In 20 ml Methanol werden 0,3 g festes Natriumborhydrid gegeben
und die erhaltene Lösung bei 0° C während 60 Minuten gerührt. 10 ml Wasser werden zugegeben und das
Methanol im Vakuum abgedampft. Der wäßrige Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen
Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 0,291 g
eines Produktes, welches mittels präparatlver Dünnschichtchromatographie (Slllcagel; Chloroform-triäthylamlnmethanol
89:10:1) in 0,157 g eines amorphen untrennbaren Gemisches von racemischem 6'-Methyl-dlhydroeplclnchonidln
und racemischem o'-Methyl-dlhydroepicinchonin, 0,020 g racemischem o'-Methyl-dihydrocinchonln
und 0,023 g racemischem 6'-Methyl-dlhydrocinchonldin getrennt wird.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von a(S)-[ChlnuclJdln-2-(R)-yl]- und ar(R)-[Chlnuclldln-2(S)-yl]-4-chlnollnmethanolderivaten
der allgemeinen Formeln
(RJb
HO
und
(RJb
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