DE3783821T2 - Tetracyclische indolderivate. - Google Patents
Tetracyclische indolderivate.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue tetrazyklische Indolderivate und ein Verfahren für ihre Herstellung.
- EP-A-0 126 968 offenbart Ergolinderivate mit Wirkung als Antiprolactinmittel und antihypertonisches Mittel. DE-OS-2 611 026 offenbart pharmakologisch aktive Abeo-Ergolinderivate, von denen gesagt wird, daß sie eine Wirkung als α-adrenergische Blockierungsmittel, hypotonische Mittel, Tranquilizer für das Zentralnervensystem, krampflösende Mittel, analgetische Mittel und Antiprolactinmittel aufweisen. EP-A-0 016 411 offenbart Abeo-Ergolinderivate, welche sich als antihypertonische Mittel eignen.
- Die vorliegende Erfindung liefert neue 5(10--> 9) Abeo- Ergolinderivate mit der allgemeinen Formel (I):
- wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, R&sub2; und R&sub3; jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine chemische Bindung darstellen, R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit ein bis 4 Kohlenstoffatomen, ausgewählt Alkyl, Cycloalkyl und ethylenisch und acetylenisch ungesattigten Gruppen darstellt, und n 1 oder 2 ist, und m 0 oder 1 ist.
- Pharmakologisch geeignete Salze dieser Ergolinderivate sind in der Erfindung mitinbegriffen.
- Repräsentative Reste der Gruppe R&sub4; umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Methyl-Cyclopropyl, Vinyl, Allyl und Propargyl.
- Pharmazeutisch geeignete Salze beziehen ,sich auf diejenigen Salze, die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Basen beibehalten, und welche nicht biologisch oder andererseits unerwünscht sind, gebildet mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure; und organischen Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salicylsäure.
- Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung von 5(10--> 9) Abeo-Ergolinderivaten der allgemeinen Formel (I), welches die Stufe Kondensieren eines 5(10--> 9) Abeo-Ergolins der Formel (II):
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und n wie zuvor angegeben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III), in der R&sub4; wie zuvor angegeben definiert ist, und die wahlfreie Stufe des N-Oxidierens der sich ergebenden zyklischen Verbindungen mit organischen Persäuren wie beispielsweise Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure unter Erhalt der Verbindungen der Formel (I), in der m 1 ist, umfaßt.
- Das Kondensations-Zyklisierungsverfahren kann in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser oder Ethanol unter Hinzufügung von Säure wie beispielsweise Salzsäure bei einer Temperatur von 50 bis 100ºC zwei bis zehn Stunden durchgeführt werden. Das wahlfreie N-Oxidationsverfahren kann in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform oder Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei einer Temperatur von 0 bis 25ºC zwei Stunden durchgeführt werden. Die 5(10--> 9) Abeo-Ergoline der allgemeinen Formel (II) können mittels etablierter Verfahren ausgehend von bekannten Verbindungen hergestellt werden.
- Die Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der n gleich 1 ist, kann mittels eines bevorzugten Verfahrens durch Umsetzen eines entsprechenden 5(10--> 9) Abeo-Ergolinmethanamins mit Ethylacrylat erhalten werden. Alternativ kann eine Verbindung der Formel Br(CH&sub2;)n COOC&sub2;H&sub5;, in der n wie zuvor angegeben definiert ist, dazu gebracht werden, mit einem entsprechenden 5(10--> 9) Abeo-Ergolinmethanamin in Anwesenheit von Säurescavenger wie beispielsweise Kaliumcarbonat unter Erhalt der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zu reagieren. Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannte Verbindungen und können, wenn R&sub4; gleich H ist, in situ durch Umsetzung eines entsprechenden Salzes davon mit einer Säure wie beispielsweise Salzsäure erzeugt werden. Freie Basenformen der Verbindungen der Formel (I) können in Säureadditionssalzformen auf übliche Weise und vice versa umgewandelt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze eignen sich als antihypertonische Mittel mit einem langsamen Wirkungsbeginn und lang andauernder Wirkung.
- Intraarterielle Messungen des Durchschnittsblutdruckes (MBP) wurden mittels Katheter (PE 50, Clay Adams), die in die rechte Karotisarterie in der Ratte (SHR) unter Alothananästhesie implantiert worden waren, durchgeführt. Vierundzwanzig Stunden nach der Operation wurden die Tiere in Ballman-Käfige gesetzt, und die Arterienkanüle wurde über einen Druckmeßwertaufnehmer mit einem Beckman-Blutdruckaufzeichnungsgerät zum kontinuierlichen Überwachen des Durchschnittsblutdrucks verbunden.
- Der Durchschnittsblutdruck wurde vor der oralen Verabreichung (Basalwerte) und 15-30-60-120-240 Minuten bis vierundzwanzig Stunden nach der Behandlung aufgezeichnet. Gruppen von sieben bis acht Ratten wurden oral mit einer einzelnen Dosis der Testverbindung oder des Vehikels, Methocel 0,5% G/V (0,2 ml/100 g B.G.) behandelt. Der ED&sub2;&sub5;-Wert wurde für jede Verbindung aus der Dosis-Antwort-Regressionslinie berechnet.
- Als Standardvergleichsarzneimittel wurde Captopril auch untersucht.
- Die mit den zu untersuchenden Verbindungen erhaltenen ED&sub2;&sub5;-Werte (Dosis, die den Durchschnittsblutdruck um 25 mm Quecksilber erniedrigt) sind in der Tabelle 1 dargestellt.
- Drei männliche Mäuse für jede Gruppe wurden oral mit Arzneimitteln von unterschiedlichen Dosierungsspiegeln zur Bestimmung der Orientierungstoxizität behandelt. Die Mäuse wurden nach Verabreichung sieben Tage lang beobachtet. Die erhaltenen Daten (LD&sub5;&sub0;) sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle I Verbindung LD&sub5;&sub0; ED&sub2;&sub5; und Grenzen FCE Beispiel Captopril (Standardarzneimittel)
- Die Erfindung umfaßt weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon in Mischung mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger enthält. Die Verabreichung von Verbindungen I und ihren nicht toxischen pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen oder Mischungen davon kann entweder parenteral oder oral, vorzugsweise oral durchgeführt werden.
- Der hier verwendete Ausdruck "wirksame Menge" umfaßt diejenigen Mengen, die die gewünschte Wirkung ohne Erzeugung von nachteiligen Nebenwirkungen ergeben. Jedoch liegt eine wirksame Dosis im Bereich von etwa 0,001 bis 0,5 mg/kg Tag, vorzugsweise 0,01 bis 0,25 mg/kg Tag.
- Die pharmazeutischen Träger, die typischerweise mit den Verbindungen gemäß der Erfindung verwendet werden, können fest oder flüssig sein und werden im allgemeinen in Abhängigkeit von der geplanten Verabreichungsart ausgewählt. So umfassen beispielsweise feste Träger Lactose, Sucrose, Gelatine und Agar und dergleichen, wohingegen flüssige Träger Wasser, Sirup, Erdnußöl und Olivenöl und dergleichen umfassen.
- Die Kombination aus der ausgewählten Verbindung und dem Träger kann in zahlreiche geeignete Formen wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsion, Pulver und Sirups gebracht werden.
- Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:
- a) 5-(10--> 9)Abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8β-methanamin 10,3 g Triphenylphosphin, 5,4 g Phthalimid und 6,9 g Ethylazodicarboxylat wurden unter Rühren bei 25ºC zu einer Lösung aus 5 g 5(10--> 9)Abeo-9,10- dedehydro-6-methylergolin-8β-methanol in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach einer Stunde wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in 10%-iger Weinsäure aufgenommen. Die Lösung wurde wiederholt mit Ethylacetat extrahiert, anschließend mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Verdampfung des Dichlormethans ließ einen Rohrückstand aus 6,3 g 2-[[5(10--> 9)Abeo-9,10- didehydro-6-methylergolin-8β-yl]-methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (Schmelzpunkt 174 bis 176ºC) zurück. Dieser wurde in 80 ml Ethanol gelöst, und 80 ml Tetrahydrofuran, 3,15 ml Hydrazinhydrat wurden hinzugegeben, und die Lösung wurde fünf Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser und Dichlormethan aufgenommen. Verdampfung der organischen Schicht ließ 4 g der Titelverbindung (amorph) zurück.
- Eine Mischung aus 3,25 g 5(10--> 9)Abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8β-methanamin und 1,45 ml Ethylacrylat in 50 ml Ethanol wurde sechs Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Ethylacetat mit ansteigenden Mengen Ethanol (von 0 bis 10%) als Elutionsmittel unter Erhalt von 3,3 g N-[[5-(10--> 9)Abeo-9,10-didehydro-6- methylergolin-8β-yl]methyl]-β-alaninethylester, welcher bei 128 bis 130ºC schmilzt, chromatographiert.
- Zu einer Lösung aus 1,53 g Kaliumcyanat in 15 ml Wasser wurde eine Lösung aus 3,3 g N-[[5-(10--> 9)Abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8βyl]methyl]-β-alaninethylester in 60 ml Wasser und 18,6 ml 1 N-Salzsäure gegeben. Die Mischung wurde neun Stunden bei 90ºC erhitzt, dann wurde der abgeschiedene Feststoff abfiltriert und es wurde mittels Chromatographie auf Kieselgelsäule unter Verwendung von Dichlormethan mit ansteigenden Mengen Methanol (von 0 bis 8%) als Elutionsmittel unter Erhalt von 2,1 g der Titelverbindung, die bei 234 bis 236ºC schmilzt, gereinigt.
- Eine Lösung aus 1,37 g 1-[[5-(10--> 9)Abeo-9,10-didehydro-6 methylergolin-8β-yl]methyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion in 80 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Dimethylformamid wurde mit 0,84 g m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Tetrahydrofuran behandelt. Man ließ diese Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur stehen, anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Hinzugabe von 6 ml Wasser, welches 0,42 g Natriumbicarbonat enthielt, ergab 1,1 g der Titelverbindung, welche mittels Filtration gewonnen wurde, Schmelzpunkt 198 bis 200ºC.
- Eine Lösung aus 1,93 ml Ethylbromacetat in 10 ml Dimethylformamid wurde zu einer gekühlten Suspension aus 4,3 g 5(10--> 9)Abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8β-methyl-amin und 2,4 g Kaliumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid gegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Volumen der Lösung durch Verdampfung im Vakuum reduziert, sie wurde in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert.
- Der Rückstand der organischen Schicht wurde mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat mit ansteigenden Mengen Ethanol (von 0 bis 10%) als Elutionsmittel unter Erhalt von 3,5 g N-[[5(10--> 9)Abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8β-yl]methyl]-glycinethylester, der bei 141 bis 142ºC schmilzt, gereinigt.
- 3,5 g N-[[5(10--> 9)Abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8βyl]methyl]-glycinethylester wurden mit 1,67 g Kaliumcyanat, wie in Beispiel 1b beschrieben, behandelt, und die Titelverbindung, Schmelzpunkt 170 bis 172ºC, wurde in 75%-iger Ausbeute erhalten.
- Es wurde die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1c angewendet, jedoch mit der Ausnahme, daß 1-[[5(10--> 9)Abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8β-yl]methyl]-2,4-imidazolidindion verwendet wurde, die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 218 bis 220ºC wurde in 75%-iger Ausbeute erhalten.
- Es wurde die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 verwendet, jedoch mit der Ausnahme, daß Trans-5(10--> 9)abeo-1,6-dimethylergolin-8βmethanamin anstelle von 5(10--> 9)Abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8βmethanamin verwendet wurde, die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 185 bis 187ºC wurde in 55%-iger Ausbeute erhalten.
- Es wurde die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 verwendet, jedoch mit der Ausnahme, daß 1-[[Trans-5(10--> 9)abeo-1,6-dimethylergolin- 8β-yl]methyl]2,4-(1H,3H)-pyrimidindion verwendet wurde, die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 204 bis 206ºC wurde in 83%-iger Ausbeute erhalten.
- Es wurde die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 2 verwendet, jedoch mit der Ausnahme, daß Trans-5(10--> 9)abeo-6-methylergolin-8βmethanamin, welches wie in Beispiel 1 ausgehend von Trans-5(10--> 9)abeo- 6-methylergolin-8β-methanol erhalten wurde, verwendet wurde, die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 168 bis 170ºC wurde in 55%-iger Ausbeute erhalten.
- Es wurde die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 2 verwendet, jedoch mit der Ausnahme, das 1-[[Trans-5(10--> 9)abeo-6-methylergolin-8βyl]methyl]-2,4-imidazolidindion verwendet wurde, die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 187 bis 189ºC wurde in 80%-iger Ausbeute erhalten.
Claims (10)
1. Verbindung
der Formel (I):
in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
ist, R&sub2; und R&sub3; jeweils ein Wasserstoffatom oder
zusammen eine chemische Bindung darstellen, R&sub4; ein
Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, ausgewählt aus Alkyl-,
Cycloalkyl- und ethylenisch und acetylenisch
ungesattigten Gruppen darstellt, und n 1 oder 2 ist,
und m 0 oder 1 ist, und deren pharmazeutisch geeignetes
Salz.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R&sub4;
Wasserstoffatom darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, welche 1[[5(10--> 9)Abeo-
9,10-didehydro-6-methylergolin-8β-yl]-methyl]-
2,4,(1H,3H)-pyridmidindion-N&sub6;-oxid ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, welche 1-[[5-(10--> 9)-Abeo-
9,10-didehydro-6-methylergolin-8β-yl]-methyl]-2,4-
(1H,3H)-pyrimidindion ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, welche ist:
1-[[5-(10-->
9)-Abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8βyl]-methyl]-2,4-imidazolidindion;
1-[[5-(10-->
9)-Abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8βyl]-methyl]-2,4-imidazolidindion-N&sub6;-oxid;
1-[Trans-5(10--> 9)Abeo-1,6-dimethylergol in-8β-yl]
methyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion;
1-[[Trans-5(10-->
9)Abeo-1,6-dimethylergolin-8βyl]methyl]-2,4-(1H,3H) pyrimidindion-N&sub6;-oxid;
1-[[Trans-5(10--> 9)Abeo-6-methylergolin-8β-yl]methyl]-
2,4-imidazolidindion; oder
1-[[Trans-5(10--> 9)Abeo-6-methylergolin-8β-yl]methyl]-
2,4-imidazolidindion-N&sub6;-oxid.
6. Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der
Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, welches umfaßt
Kondensieren einer Verbindung der Formel (II):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und n wie in Anspruch 1 definiert
sind, mit einer Verbindung der Formel (III):
O = C = N - R&sub4; (III)
in der R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert ist, und
gewünschtenfalls N-Oxidieren der sich ergebenden
zyklischen Verbindung mit einer organischen Persäure.
7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die Kondensation in
Wasser oder in Ethanol in Anwesenheit einer Säure bei
einer Temperatur von 50 bis 100ºC während einer Dauer
von zwei bis zehn Stunden durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, bei dem die N-
Oxidierung mit einer organischen Persäure in
Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei
einer Temperatur von 0 bis 25ºC während einer Dauer
von zwei Stunden durchgeführt wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder deren
pharmazeutisch geeignetes Salz in Mischung mit einem
pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder
Träger.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach
Anspruch 1 zum Herstellen einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, welche wirksam bei der Behandlung von
Hypertonie ist.
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