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DE3619413A1 - 9(alpha), 10(alpha)-methylen-estrene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

9(alpha), 10(alpha)-methylen-estrene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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Publication number
DE3619413A1
DE3619413A1 DE19863619413 DE3619413A DE3619413A1 DE 3619413 A1 DE3619413 A1 DE 3619413A1 DE 19863619413 DE19863619413 DE 19863619413 DE 3619413 A DE3619413 A DE 3619413A DE 3619413 A1 DE3619413 A1 DE 3619413A1
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DE
Germany
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methylene
hydrogen atom
hydroxy
radical
estren
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Granted
Application number
DE19863619413
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English (en)
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DE3619413C2 (de
Inventor
Guenter Dr Neef
Eckhard Dr Ottow
Sybille Dipl Biol Dr Beier
Walter Dr Elger
David Dr Henderson
Rudolf Prof Dr Wiechert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Publication of DE3619413A1 publication Critical patent/DE3619413A1/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
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    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, d. h. neue 11β-Phenyl-substituierte 9α,10α- Methylen-estrene sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I beschrieben
worin
R1 für eine
mit
X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines CN-Restes, eines gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- oder Alkanoyl- Restes mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 für ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R4 für ein Wasserstoffatom, -(CH2) n -CH2Z, -CH=CH-(CH2) m Z oder -C≡C-Y mit n = 0 bis 5 und m = 1 bis 4, wobei Z den CN-Rest, ein Wasserstoffatom oder die OR5-Gruppe mit R5 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl- oder Alkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor-, Jod- oder Brom-Atom, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Arylrest bedeutet, stehen, sowie, falls X für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht, deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Die in R1 bzw. R5 und Y enthaltenen Alkyl-, Alkanoyl- und Alkoxy-Gruppen sollen jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome haben, wobei die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl, die Methoxy- und Ethoxy-Gruppen bevorzugt sind.
Steht R3 für einen Acylrest, so ist die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl und Benzoylgruppe bevorzugt.
Von den allgemeinen Alkenylresten ist die Propenylgruppe, die in der E- oder Z-Konfiguration vorliegen kann, bevozugt, d. . wenn R4 für -CH=CH-(CH2) m Z steht, dann soll m bevorzugt 1 bedeuten.
Die neuen 11β-Phenyl-substituierten 9α,10α-Methylen-Estrene der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß nach dem Verfahren gemäß Anspruch 3 hergestellt.
Gemeinsames Edukt für alle erfindungsgemäßen Verbindungen sind die in der europäischen Patentschrift 82 40 025.1 (Publikations-Nr. 57 115) beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin
R2 die oben genannte Bedeutung hat und
K eine in Form des Ketals, des Thioketals, des Oxims oder des Methyloxims blockierte Ketogruppe bedeutet.
Sie werden durch Reaktion mit Bromcyan in aprotischen Lösungsmitteln wie z. B. Dioxan, Benzol oder Toluol bei erhöhter Temperatur (Amin-Abbau nach von Braun) analog den z. B. in Org. Reactions 7, 198 (1953), K. W. Bentley, Techniques of Organic Chemistry 11, 773 (1963) und Houben-Weyl, 5/4, 151 (1960) angegebenen Vorschriften in guter Ausbeute in die entsprechenden 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-9-estren-derivate überführt. Anschließende Methylenierung mit z. B. Methylenjodid oder Methylenbromid/ Zink (Simmons-Smith-Reaktion; s. z. B. Coll. Czechosl. Chem. Commun. 47, 130 (1982), J. Am. Oil Chem. Soc. 57, 363 (1980)) liefert die gewünschten 9α,10α-Methylenderivate der allgemeinen Formel III
worin R2 und K die oben genannte Bedeutung haben.
Diese werden je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1 im Endprodukt der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden N(CH3)2-Verbindungen (z. B. mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zu den N-Formyl-N-methylaminophenyl- Zwischenprodukten und anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid) bzw. HN(CH3)-Verbindungen reduziert (z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Lithium in flüssigem Ammoniak). Die letzteren werden anschließend gewünschtenfalls mit einer 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden Carbonsäure in literaturbekannter Weise zum entsprechenden N-Methyl Anilid acyliert und gegebenenfalls anschließend in bekannter Weise mit z. B. Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden N-Alkyl-N-methyl- derivat reduziert.
Die so - gegebenenfalls nach Umwandlung der C-17-Hydroxygruppe in das C-17-Substituentenmuster der letztlich gewünschten Bedeutung von R3 und R4 im Endprodukt der allgemeinen Formel I - erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
worin
R1, R2 und K die oben angegebene Bedeutung haben, R3′ und R4′ die gleiche Bedeutung haben wie R3 und R4, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppen geschützt sind, werden anschließend zur Wasserabspaltung unter Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung und zur gleichzeitigen Entfernung vorhandener Schutzgruppen mit Säure oder einem sauren Ionenaustauscher behandelt. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die Verbindung der Formel IV in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung katalytische Mengen Mineral- oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis Wasser abgespalten ist und Schutzgruppen entfernt sind. Die Umsetzung, die bei Temperaturen von 0 bis 100°C abläuft, kann auch mit einem sauren Ionenaustauscher vorgenommen werden. Der Verlauf der Umsetzung kann mit analytischen Methoden, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie entnommener Proben, verfolgt werden.
Die in den allgemeinen Formeln II bis IV von K bzw. von K, R3′ und R4′ umfaßten Schutzgruppen sind im sauren Milieu leicht abspaltbare Gruppen, wie z. B. die Ethylendioxyketal-, Ethylendithioketal-, 2,2-Dimethyltrimethylendioxyketal-, Hydroxyimino-, Methoxyimino-, Tetrahydropyranyl-, Methoxymethyl- oder Ethoxymethylgruppe.
Die Substitution des R4-Wasserstoffatoms durch die anderen für R4 angegebenen Reste erfolgt nach den üblichen Verfahren des C-17-Seitenkettenaufbaus durch nucleophile Addition an das z. B. Oppenauer-Oxidation der C-17-Hydroxygruppe erhaltene 17-Keton und Folgereaktionen ("Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-12)
Die nucleophile Addition von HC≡CY, in der Y Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Halogen bedeutet, erfolgt mit Hilfe einer Verbindung der allgemeinen Formel MC≡CY, in der Y die oben angegebene Bedeutung hat und M ein Alkalimetall darstellt.
Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkylimetall, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak einwirken lassen. Das Alkalimetall kann auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Als Lösungsmittel sind insbesondere Dialylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Toluol geeignet.
Zur Herstellung der 17-Chlorethinylverbindung wird die metallorganische Chlorethinylverbindung in situ aus 1,2-Dichlorethylen und einer etherischen Alkalimetall-Lösung, wie zum Beispiel Methyl- oder Butyllithiumlösung, gebildet und mit dem 17-Keton in Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, umgesetzt.
17-Bromethinylverbindungen können auch durch Bromierung des entsprechenden Ethinyl-Edukts hergestellt werden (Angw. Chem. 96, 720 (1984)).
Die Einführung von 3-Hydroxypropin, -propen bzw. -propan in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit metallierten Derivaten des Propargylalkohols, zum Beispiel mit 1-Lithium-3-tetrahydropyran-2′-yloxy-propin-1, zu den 17-(3- Hydroxy-1-propinyl)-17-(3-Hydroxy-1-propinyl)-17-hydroxy-Verbindunge-n, die anschließend zu den 17-(3-Hydroxypropyl- bzw. Hydroxypropenyl)-17-hydroxy-Verbindungen hydriert werden können. Das gelingt zum Beispiel durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydrofuran (THF) oder Essigester unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palladium.
Die Einführung der homologen Hydroxyalkin-, Hydroxyalken- und Hydroxyalkangruppen erfolgt in entsprechender Weise mit Homologen des Propargylalkohols.
Die Verbindung mit der Z-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxypropenylgruppe entsteht durch Hydrieren der acetylenischen Dreifachbindung mit einem desaktivierten Edelmetallkatalysator (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 134; und H. O. House: Modern Synthetic Reactions 1972, Seite 19). Als desaktivierte Edelmetallkatalysatoren kommen beispielsweise 10% Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart eines Amins oder 5% Palladium auf Calciumcarbonat unter Zusatz von Blei(II)-acetat infrage. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff abgebrochen.
Die Verbindung mit der E-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxypropenylgruppe entsteht durch Reduktion der acetylenischen Dreifachbindung in an sich bekannter Weise. In der Literatur sind eine ganze Reihe von Methoden zur Umwandlung von Alkinen in trans-Olefine beschrieben, beispielsweise die Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak (J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216), mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak (J. Chem. Soc. 1955, 3558), mit Lithium in niedermolekularen Aminen (J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 3378), mit Boranen (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 und 94 (1972) 6560), mit Diisobutylaluminiumhydrid und Methyl-Lithium (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) und insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid/Alkoholat (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245). Eine weitere Möglichkeit ist die Reduktion der Dreifachbindung mit Chrom(II)-sulfat in Gegenwart von Wasser oder Dimethylformamid in schwach saurem Milieu (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358) sowie allgemein die Reduktion durch Einwirkung von Übergangsmetallverbindungen unter Wechsel der Oxydationsstufe.
Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt in an sich bekannter Weise aus dem 17-Keton zum Beispiel über das 17-Spiroepoxid und Spaltung des Spiroepoxids mit HCN gemäß Z. Chem. 18 (1978) 259.
Freie Hydroxygruppen in 17-Stellung und in den für R4 stehenden Resten können in an sich bekannter Weise verestert oder verethert werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sind wertvolle Pharmaka. So verfügen sie über eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor, ohne selbst gestagene Aktivität zu besitzen. Sie sind kompetitive Antagonisten des Progesterons (Anti- Gestagene) und sind zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängen. Sie sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur postcoitalen Fertilitätskontrolle.
Sie können auch gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.
Außerdem können sie für die Behandlung von hormonabhängigen Carcinomen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren weisen auch eine antiglucocorticoide Aktivität auf und können somit auch als Arzneimittel zur Therapie corticoid-induzierter Störungen (Glaukom) sowie zur Bekämpfung von Nebenwirkungen, die bei langfristiger Behandlung mit Glucocorticoiden auftreten (Cushing-Syndrom), eingesetzt werden. Sie ermöglichen daher auch die auf eine Supersekretion der Glucocorticoide zurückzuführenden Störungen, vor allem die Adipositas, Arteriosklerose, Hypertension, Osteoporose, Diabetes sowie die Insomnie zu bekämpfen.
Es wurde auch gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren überraschenderweise nicht nur sehr gute antigestagene und antiglucocorticoide Wirkungen zeigen, sondern daß bei ihnen auch eine Trennung beider Effekte zu beobachten ist.
Weiterhin wurde festgestellt, daß bei ihnen östrogene Nebeneffekte, die bei der Anwendung als Antigestagen oder als Antiglucocorticoid therapeutisch unerwünscht sind, nicht in Erscheinung treten, während in der 4,9-Estradien-Reihe des Standes der Technik, z. B. bei 17α-Ethinyl-11β-(4-N-methylaminophenyl)- 17β-hydroxy-4,9-estradien-3-on und 11β-(4-N-Methylaminophenyl)- 17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on (europäische Patentschrift 82 40 025.1, DE-OS 35 23 297) deutlich sichtbare Östrogenwirkungen beobachtet werden.
Als weiterer Vorteil der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gegenüber den vorbekannten 11β-Phenyl-substiuierten- 4,9-estradien-derivaten ist ihre erhöhte chemische und biologische Stabilität hervorzuheben.
Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und gegebenenfalls der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, perkutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.
Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z. B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens® oder Myrj®, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht-wäßriggen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. ätherischen Ölen) gemischt werden.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung oder eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.
Als Additionssalze der erfindungsgemäßen Produkte mit Säuren sind insbesondere die Hydrochloride und die Methansulfonate zu nennen.
Eine Dosiseinheit enthält etwa 1-100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze liegen beim Menschen bei etwa 1-1000 mg pro Tag.
Beispiel 1
  • a) 11β-(4-N-Methylaminophenyl-17β-hydroxy-9α,10α-methylen-4- estren-3-on
    Eine Lösung von 30 g 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2- dimethyl-trimethylendioxy)-9-estren-5α,17β-diol in 900 ml Dioxan wird nach sukzessiver Zugabe von 66 g Kaliumcarbonat und 24,5 g Bromcyan 12 Stunden bei 50°C unter Argon gerührt. Danach gibt man erneut 17,0 g Bromcyan hinzu, rührt weitere 7 Stunden bei 50°C und 48 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung destilliert man überschüssiges Bromcyan im Wasserstrahlvakuum aus der Reaktionslösung ab und leitet das Destillat in handelsübliche Natriumhypochlorit-Lösung. Der Rückstand wird in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Chromatographie des Rohprodukts an AL2O3 (Merck, neutral, Stufe III) mit Hexan/Ethylacetat erhält man 26,5 g 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl- trimethylendioxy)-9-estren-5α,17β-diol als gelbliches Öl, 1H-NMR (CDCl3): δ =0,34 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 u. 1,02 (s. je 3H, Ketal-CH3), 3,30 (s. 3H, N-CH3), 4,17 (m, 1H, H-11).
  • b) Zu einer Suspension von 46,3 g Zinkstaub und 0,84 g Kupfer(II)-acetat in 145 ml THF tropft man bei 25°C zunächst 4,6 ml Eisessig, rührt 15 Minuten nach und gibt dann tropfenweise 1,62 ml Triethylamin hinzu. Anschließend wird eine Lösung von 6,6 g 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-3,3- (2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-9-estren-5α,17β-diol in 60 ml Tetrahydrofuran (THF) innerhalb von ca. 15 Minuten zur Reaktionssuspension gegeben. Danach tropft man 32,5 ml Dibrommethan so hinzu, daß sich die Reaktionslösung zum leichten Sieden erwärmt. Nach Zugabe erhitzt man weitere 6 Stunden unter Rückfluß. Zur Aufarbeitung kühlt man die Reaktionslösung auf ca. 5°C und gibt tropfenweise 140 ml gesättigtes NH4Cl-Lösung so hinzu, daß die Innentemperatur 10°C nicht übersteigt. Anschließend wird über Celite filtriert, das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt und mehrfach mit wäßriger Ammoniak-Lösung gewaschen. Nach Chromatographie des Rohprodukts an AL2O3 (neutr. Stufe III) mit Hexan/Ethylacetat erhält man 4,28 g ölige Hauptfraktion. Kristallisation aus Ethylacetat/Diisopropylether ergibt 3,56 g 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl- trimethylendioxy)-9α,10α-methylen-estran-5α,17β-diol vom Schmelzpunkt 204-206°C, [a] + 81,41(CH2Cl2, c = 0,5), 1H-NMR (CDCl3: δ = 0,30 ppm (s, 3H, H-18), 0,85 u. 1,04 (s, je 3H, Ketal-CH3), 3,31 (s, 3H, N-CH3), 3,2-3,8 (m, 6H, Ketal-CH2, H- 11, H-17)
  • c) Zu einer Suspension von 240 mg LiAlH4 in 12 ml abs. THF tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 500 mg 11β- (4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy) 9α,10α-methylen-estran-5α,17β-diol in 10 ml abs. THF und rührt 3 Stunden bei 50°C. Nach dem Abkühlen zersetzt man überschüssiges Reduktionsmittel durch vorsichtige Zugabe von Wasser, filtriert über Celite, wäscht den Filterrückstand gründlich mit Methylenchlorid und engt das Filtrat ein. Nach Filtration des Rohprodukts über Al2O3 erhält man 380 mg 11β-(4-N-Methylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)- 9α,10α-methylen-estran-5α,17β-diol als festen Schaum, 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,31 ppm (s, 3H, H-18), 0,80 u. 1,06 (s, je Ketal-CH3), 2,80 (s, 3H, N-CH3), 3,21-3,80 (m, 6H, Ketal-CH2, H-11, H-17).
  • d) Eine Lösung von 300 mg 11β-(4-N-Methylaminophenyl)-3,3-(2,2- dimethyl-trimethylendioxy)-9α,10α-methylen-estran-5α,17β- diol in 5 ml 70-proz. wäßriger Essigsäure wird 30 Minuten bei 50°C gerührt. Danach gießt man in Wasser, stellt durch Zugabe von konz. wäßriger Ammoniak-Lösung einen pH-Wert von ca. 10 ein und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat erhält man 190 mg 11β-(4-N-Methylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen- 4-estren-3-on vom Schmelzpunkt 228-230°C (aus Ethylacetat), 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,38 ppm (s, 3H, H-18), 2,81 (s, 3H, N-CH3), 3,50-3,90 (m, 2H, H-11, H-17), 5,88 (breites s, 1H, H-4), 6,35-6,75 u. 6,95-7,25 (AA′BB′, 4H, aromat. H).
Beispiel 2 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen-4- estren-3-on
  • a) Zu einer Lösung von 500 mg des nach Beispiel 1 b) erhaltenen 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-- 9α,10α-methylen-estran-5α,17β-diols in 20 ml Toluol und 2,5 ml Methylenchlorid tropft man unter Eiswasserkühlung 6,67 ml einer 20-proz. Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol. Anschließend wird 30 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt, danach tropfenweise mit 5 ml einer 5-proz. Lösung von Weinsäure in Wasser versetzt, 10 Minuten nachgerührt und über Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit wäßriger Ammoniak-Lösung gewaschen und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt 11β-(4-N-Formyl- N-methylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)- 9α,10α-methylen-estran-5α,17β-diol wird ohne weitere Reinigung in 10 ml THF gelöst und unter Eiswasserkühlung zu einer Suspension von 150 mg LiAlH4 in 10 ml THF getropft. Man rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur nach, arbeitet wie unter Beispiel 1 c) beschrieben auf und erhält nach Chromatographie an Al2O3 mit Hexan/Ethylacetat 260 mg 11β-(4-Dimethylaminophenyl)- 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-9α,10α-methylen- estran-5α,17β-diol vom Schmelzpunkt 176-178°C (aus Diisopropylether), 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,34 ppm (s, 3H, H-18), 0,82 u. 1,08 (s, je 3H, Ketal-CH3), 2,91 (s, 6H, NCH3).
  • b) Unter den Bedingungen des Beispiels 1d) werden 200 mg des unter a) erhaltenen Produkts mit 4 ml 70%iger Essigsäure behandelt. Nach analoger Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat erhält man 98 mg 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α- methylen-4-estren-3-on vom Schmelzpunkt 232-234°C (Ethylacetat).
Beispiel 3 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen- 17α-(1-propinyl)-4-estren-3-on
  • a) Eine Suspension von 6,25 g des nach Beispiel 1b erhaltenen 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)- 9α,10α-methylen-estran-5α,17β-diols, 36 ml Cyclohexanon, 3,4 g Aluminiumisopropylat und 250 ml Toluol wird 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei man ca. 30% der Lösungsmittelmenge abdestillieren läßt. Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Al2O3 mit Hexan/Ethylacetat und Kristallisation aus Ethylacetat/Diisopropylether erhält man 5,72 g 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)- 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5α-hydroxy- 9α,10α-methylen-estran-17-on vom Schmelzpunkt 244-247°C.
  • b) Durch 30-minütiges Einleiten von Propin bei 0°C wird abs. THF (210 ml) gesättigt. Anschließend tropft man bei 0 bis 5°C 17 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzu, rührt nach Zugabe 15 Minuten nach und versetzt dann tropfenweise mit einer Lösung von 4,0 g des unter a) erhaltenen Ketons in 30 ml THF. Man rührt danach 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Das Rohprodukt (4,15 g) wird ohne weitere Reinigung in die Folgestufen eingesetzt.
  • c) Unter den Bedingungen des Beispiels 1d) behandelt man 520 mg des unter b) erhaltenen Rohprodukts mit 7,3 ml 70%iger wäßriger Essigsäure. Nach Aufarbeitung und Chromatographie analog Beispiel 1d) erhält man 260 mg 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)- 17β-hydroxy-9α,10α-methylen-17α-(1-propinyl)- 4-estren-3-on vom Schmelzpunkt 227-230°C (aus Methylenchlorid/ Diisopropylether), 1H-NMR (CDCl3): w = 0,40 ppm (s, 3H, H-18), 1,89 (s, 3H, C=C-CH3), 3,28 (s, 3H, N-CH3), 5,90 (breites s, 1H, H-4), 6,85-7,30 (AA′BB′, 4H, aromat. H).
Beispiel 4 11β-(4-N-Methylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen-17α-(1- propinyl)-4-estren-3-on
  • a) Man kondensiert 90 ml Ammoniak bei -60°C und tropft dazu eine Lösung des unter Beispiel 3b) erhaltenen Rohprodukts (3,52 g in 39 ml THF und 4 ml tert.-Butanol). Anschließend gibt man bei -50°C 370 mg Lithium portionsweise hinzu und rührt 2,5 Stunden nach. Zur Aufarbeitung läßt man Ammoniak bei Raumtemperatur verdampfen, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat. Das Rohprodukt wird an Al2O3 mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 2,5 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-11β-(4-N-methylaminophenyl)- 9α,10α-methylen-17α-(1-propinyl)-estran-5α,17β- diol als farbloses Öl, 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,31 ppm (s, 3H, H-18), 0,81 u. 1,06 (s, je 3H, Ketal-CH3), 1,83 (s, 3H, C=C-CH3), 2,81 (s, 3H, N-CH3).
  • b) Unter den Bedingungen des Beispiels 1d) hydrolisiert man 700 mg des unter a) erhaltenen Produkts mit 17 ml 70%iger Essigsäure. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung erhält man 376 mg 17β-Hydroxy-(4-N-methylaminophenyl)- 9α,10α-methylen-17α-(1-propinyl)-4-estren-3-on vom Schmelzpunkt 222-224°C (aus Ethylacetat).
Beispiel 5 11β-(4-N-Ethyl-N-methylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen- 17α-(1-propinyl)-4-estren-3-on
Eine Lösung von 3,0 g des nach Beispiel 4a) erhaltenen 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-11β-(4-N-methylaminophenyl) 9α,10α-methylen-17α-(1-propinyl)-5α,17β-diols in 10 ml Pyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid wird 16 Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend tropft man die Reaktionslösung unter Eiswasserkühlung in konz. Ammoniak-Lösung, rührt 30 Minuten und extrahiert mit Ethylacetat. Das so erhaltene ölige Rohprodukt (3,3 g) wird ohne weitere Reinigung in 50 ml abs. THF gelöst und bei 0°C zu einer Suspension von 640 mg LiAlH4 in 30 ml abs. THF getropft. Man rührt danach 60 Minuten bei Raumtemperatur und arbeitet wie unter Beispiel 1c) beschrieben auf.
Das Reaktionsrohprodukt wird unter den Bedingungen des Beispiels 1d) mit 37 ml 70%iger Essigsäure hydrolysiert. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat erhält man 1,26 g 11β-(4-N-Ethyl-N-methylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α- methylen-17α-(1-propinyl)-4-estren-3-on vom Schmelzpunkt 198-201°C (aus Ethylacetat/Diisopropylether).
Beispiel 6 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy- prop-1(Z)-enyl)-9α,10α-methylen-4-estren-3-on
  • a) Eine Lösung von 1,07 g Propargyl-tetrahydropyranylether in 23 ml abs. THF wird unter Eiswasserkühlung mit 6,3 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt; 15 Minuten nach Zugabe tropft man eine Lösung von 520 mg 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-- 5α-hydroxy-9α,10α-methylen-estran-17-on (s. Beispiel 3a) in 11 ml THF hinzu und rührt dann zwei Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man in Eiswasser, extrahiert mit Ethylacetat und chromatographiert über Al2O3 mit Hexan/Ethylacetat. Man erhält 540 mg des Propargyladdukts als farbloses Öl.
  • b) Eine Lösung von 500 mg des unter a) erhaltenen Produkts in 8 ml THF und 0,75 ml Pyridin wird nach Zusatz von 75 mg Palladium auf Bariumsulfat (10%) bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Danach filtriert man vom Katalysator ab und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird unter den Bedingungen des Beispiels 1d) mit 6,8 ml 70%iger Essigsäure behandelt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Aceton und Kristallisation aus Ethylacetat/Diisopropylether erhält man 195 mg 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy- prop-1(Z)-enyl)-9α,10α-methylen-4-estren-3-on vom Schmelzpunkt 216-218°C 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,38 ppm (s, 33H, H-18) 3,29 (s, 3H, N-CH3), 5,89 (s, 1H, H-4).

Claims (6)

1. 9α,10α-Methylen-Estrene der allgemeinen Formel I worin
R1 für eine mit
X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines CN-Restes, eines gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- oder Alkanoyl- Restes mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 für ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R4 für ein Wasserstoffatom, -(CH2) n -CH2Z, -CH=CH-(CH2) m Z -oder -C≡C-Y mit n = 0 bis 5 und m = 1 bis 4, wobei Z den CN-Rest, ein Wasserstoffatom oder die OR5-Gruppe mit R5 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl- oder Alkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor-, Jod- oder Brom-Atom, ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Acylrest bedeutet.
stehen, sowie, falls X für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht, deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α- methylen-4-estren-3-on
11β-(4-N-Cyan-methylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen- 17α-(1-propinyl)-4-estren-3-on
11β-(4-N-Methylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen-4- estren-3-on
11β-(4-N-Methylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen-17α- (1propinyl)-4-estren-3-on
11β-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen- 4-estren-3-on
11β-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen- 17α-(1-propinyl)-4-estren-3-on
11β-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen- 17α-(3-hxdroxyprop-1(Z)-enyl)-4-estren-3-on
11β-(4-N-Methylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen-17α- (3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-estren-3-on
11β-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen- 17α-(3-hydroxylpropyl)-4-estren-3-on
11β-(4-N-Ethyl-N-methylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α- methylen-17α-(1-propinyl)-4-estren-3-on
11β-(4-N-Ethyl-N-methylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen- 17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-estren-3-on
11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy- prop-1(Z)-enyl-9α,10α-methylen-4-estren-3-on
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
R1 für eine mit
X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines CN-Restes, eines gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- oder Alkanoyl-Restes mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 für ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R4 für ein Wasserstoffatom, -(CH2) n -CH2Z, -CH=CH-(CH2) m Z -oder -C≡C-Y mit n = 0 bis 5 und m = 1 bis 4, wobei Z den CN-Rest, ein Wasserstoffatom oder die OR5-Gruppe mit R5 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eine Alkyl- oder Alkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor-, Jod- oder Brom-Atom, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Acylrest bedeutet.
stehen, sowie, falls X für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht, deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin
    R2 die oben genannte Bedeutung hat und
    K eine in Form des Ketals, des Thioketals, des Oxims oder des Methyloxims blockierte Ketogruppe bedeutet, mit Bromcyan umsetzt.
  • b) das so erhaltene 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-9- estren-derivat methyleniert.
  • c) das erhaltene 9α,10α-Methylenderivat der allgemeinen Formel III worin R2 und K die oben angegebene Bedeutung haben, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1 im Endprodukt der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls reduziert bzw. reduziert/acyliert bzw. reduziert/acyliert/ reduziert und anschließend, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R3 und R4 im Endprodukt der allgemeinen Formel I, die C-17-Hydroxygruppe gegebenenfalls in an sich bekannter Weise umwandelt,
  • d) die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV worin
    R1, R2 und K die oben angegebene Bedeutung haben, R3′ und R4′ die gleiche Bedeutung wie R3 und R4 haben, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppen geschützt sind, der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels, das auch zur Freisetzung der geschützten Funktion(en) befähigt ist, zur Wasserabspaltung unter gleichzeitiger Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung unterwirft und gewünschtenfalls die an C-17 und in R4 vorhandenen Hydroxygruppen verestert bzw. veräthert sowie, falls X für ein Wasserstoff oder einen Alkylrest steht, gewünschtenfalls eine pharmazeutisch verträgliche Säure addiert.
4. 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-9α,10α-methylen-estrane der allgemeinen Formel III worin
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
K eine in Form des Ketals, des Thioketals, des Oxims oder des Methyloxims blockierte Ketogruppe bedeutet.
5. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2.
6. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0414606A2 (de) * 1989-08-23 1991-02-27 Roussel-Uclaf Omega-Phenylaminoalkansäuren, die durch ein 19-nor-Steroidrest am Phenylrest substituiert sind, ihre Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Zwischenprodukte dieses Verfahrens, ihre Verwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Präparate davon
US5006518A (en) * 1987-12-30 1991-04-09 Roussel Uclaf Novel 17β-hydroxy-19-nor-steroids
DE19610667A1 (de) * 1996-03-08 1997-09-11 Schering Ag (Z)-11ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]17ß-hydroxy-17alpha-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on als kristallines Ansolvat
US6090798A (en) * 1997-12-19 2000-07-18 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with glucocorticoid antagonists

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3523297A1 (de) * 1984-06-29 1986-01-09 Roussel-Uclaf, Paris Neue, in 11(beta)-stellung substituierte steroidderivate, deren herstellungsverfahren und deren verwendung als arzneimittel

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3523297A1 (de) * 1984-06-29 1986-01-09 Roussel-Uclaf, Paris Neue, in 11(beta)-stellung substituierte steroidderivate, deren herstellungsverfahren und deren verwendung als arzneimittel

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5006518A (en) * 1987-12-30 1991-04-09 Roussel Uclaf Novel 17β-hydroxy-19-nor-steroids
EP0414606A2 (de) * 1989-08-23 1991-02-27 Roussel-Uclaf Omega-Phenylaminoalkansäuren, die durch ein 19-nor-Steroidrest am Phenylrest substituiert sind, ihre Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Zwischenprodukte dieses Verfahrens, ihre Verwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Präparate davon
FR2651233A1 (fr) * 1989-08-23 1991-03-01 Roussel Uclaf Nouveaux acides omega-phenylamino alcanouiques substitues sur le noyau aromatique par un radical derive de 19-norsterouides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
EP0414606A3 (en) * 1989-08-23 1991-07-24 Roussel-Uclaf Omega-phenyl amino alkanoic acids, substituted on the phenyl ring by a 19-nor steroid group, their salts, a process for their preparation and intermediates of this process, their use as medicines and pharmaceutical compositions thereof
DE19610667A1 (de) * 1996-03-08 1997-09-11 Schering Ag (Z)-11ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]17ß-hydroxy-17alpha-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on als kristallines Ansolvat
DE19610667C2 (de) * 1996-03-08 1998-04-09 Schering Ag (Z)-11ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]17ß-hydroxy-17alpha-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on als kristallines Ansolvat
US6090798A (en) * 1997-12-19 2000-07-18 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with glucocorticoid antagonists

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